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ACADÉMIEDEPARISAnnée20152016

MÉMOIRE

pourl’obtentionduDESd’Anesthésie-Réanimation

Coordonnateur:MonsieurleProfesseurBenoîtPlaud

parAmbreTiepolo

Présentéetsoutenule01/04/2016

TauxdechangementcritiqueduNGALplasmatiqueeturinaireenchirurgie

cardiaqueaveccirculationextracorporelle

TravaileffectuésousladirectionduProfesseurDanLongroisetduDocteurSophieProvenchère

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SOMMAIRE

I. LISTE DES ABRÉVIATIONS ......................................................................................................... 3II. RÉSUME ........................................................................................................................................ 4III. INTRODUCTION ............................................................................................................................ 61. Insuffisance rénale post opératoire de chirurgie cardiaque ........................................................... 6

1.1 Épidémiologie ......................................................................................................................... 61.2 Physiopathologie et facteurs de risque ................................................................................... 61.3 Prévention et traitement .......................................................................................................... 7

2. Diagnostic : biomarqueurs de dysfonction rénale .......................................................................... 82.1 Créatinine plasmatique ........................................................................................................... 8

2.1.1 Insuffisance rénale chronique : Estimation du débit de filtration glomérulaire ................ 82.1.2 Insuffisance rénale aiguë ................................................................................................ 92.1.2.1 Interprétation des variations de créatininémie à travers la classification RIFLE .............. 92.1.2.2 Interprétation des variations de créatininémie à travers la classification AKIN .............. 102.1.2.3 Interprétation des variations de créatininémie à travers la classification KDIGO ........... 112.1.2.4 Delta créatininémie ......................................................................................................... 12

2.2 Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin (NGAL) ................................................................. 122.2.1 Physiopathologie ........................................................................................................... 122.2.2 Performances diagnostiques ........................................................................................ 132.2.3 Interprétation des variations du NGAL .......................................................................... 14

3. Taux de changement critique et index d’individualité ................................................................... 143.1 Taux de changement critique ................................................................................................ 14

3.1.1 Coefficient de variation ................................................................................................. 153.1.2 Variation biologique ...................................................................................................... 153.1.3 Variation pré-analytique ................................................................................................ 153.1.4 Variation analytique ...................................................................................................... 163.1.5 Coefficient de variation total .......................................................................................... 163.1.6 Calcul du taux de changement critique ......................................................................... 17

3.2 Index d’individualité ............................................................................................................... 173.3 Taux de changement critique du NGAL .................................................................................... 18

4. Hypothèse et objectif de l’étude ................................................................................................... 19IV. MATÉRIEL ET MÉTHODE ........................................................................................................... 191. Définitions .................................................................................................................................... 192. Conception de l’étude .................................................................................................................. 203. Critères d’inclusion ....................................................................................................................... 204. Critères de non inclusion .............................................................................................................. 205. Critères d’exclusion a posteriori ................................................................................................... 216. Mesure du NGAL plasmatique et urinaire .................................................................................... 217. Calcul du taux de changement critique et index d’individualité .................................................... 228. Critères de jugements .................................................................................................................. 229. Recueil de données ..................................................................................................................... 2310. Ethique et consentements ........................................................................................................ 2311. Analyse statistique .................................................................................................................... 23

11.1 Analyse des données ............................................................................................................ 2311.2 Hypothèses statistiques ........................................................................................................ 24

V. Résultats ...................................................................................................................................... 241. Diagramme de flux ....................................................................................................................... 242. Démographie ................................................................................................................................ 253. Résultats ...................................................................................................................................... 28VI. Discussion .................................................................................................................................... 301. Variations intra-individuelles et taux de changement critique élevés ........................................... 302. Utilisation d’un intervalle de de référence population ................................................................... 313. Variabilité peu atténuée par la normalisation du NGAL ............................................................... 314. Corrélation entre variabilité et fonction rénale préopératoire ....................................................... 32

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5. Variabilité du NGAL dans la littérature ......................................................................................... 326. Limites .......................................................................................................................................... 33

6.1 Définition de l’insuffisance rénale et choix d’une population à la fonction rénale stable ....... 336.2 Normalisation du NGAL urinaire à la créatininurie ................................................................ 356.3 Validité externe et représentativité de la population ............................................................. 35

7. Un nouveau regard sur la littérature du NGAL ............................................................................. 35VII. Conclusion ................................................................................................................................ 37VIII. Références ................................................................................................................................ 39

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I. LISTEDESABRÉVIATIONS

AKIN AcuteKidneyInjuryNetworkCKDEPI KidneyDiseaseEpidemiologyCollaborationEquationCV CoefficientdevariationCVa CoefficientdevariationanalytiqueCVi CoefficientdevariationintraindividuelleCVg CoefficientdevariationinterindividuelleCVt CoefficientdevariationtotaleDFG DébitdefiltrationglomérulaireEER EpurationextrarénaleII Indexd’individualitéIRPO InsuffisancerénalepréopératoireKDIGO KidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomesMDRD ModificationofdietinrenaldiseaseNGAL NeutrophilGelatinaseAssociatedLipocalinpNGAL NGALplasmatiquepNGAL/prot RatioduNGALplasmatiquesurlaprotidémieRIFLE Riskofrenaldysfunction,Injurytothekidney,Failureof

kidneyfunction,Lossofkidneyfunction,EndofstageTCC TauxdechangementcritiqueuNGAL NGALurinaireuNGAL/uCréatinineRatioduNGALurinairesurlacréatininurie

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II. RÉSUME

INTRODUCTIONLeNeutrophilGelatinaseAssociatedLipocalin(NGAL)estproposécommebiomarqueurprécocededysfonctionrénale,avecdesperformancesvariablesselonlessituationscliniques.L’interprétationdesvariationsduNGALdoittenircomptedutauxdechangementcritique(TCC)quiintègrel’ensembledesvariationsbiologiquesetanalytiquesd’unbiomarqueur.Soninterprétationparrapportàdesvaleursderéférenced’unepopulationdépenddesonindexd’individualité(II).L’objectifdecetteétudeestdecalculerleTCCetl’IIduNGALplasmatiqueeturinairedanslecontextedelachirurgiecardiaquechezdespatientsindemnesd’insuffisancerénalesévère.MATÉRIELETMÉTHODESAprèsaccordduCEERBetconsentementsécritsdespatients,cetteétudeprospectiveobservationnellemonocentriqueainclusdespatientsayantundébitdefiltrationglomérulairesupérieurà30ml/min/1,73m²,bénéficiantd’unechirurgiedepontagecoronaireprogramméeaveccirculationextracorporelleetindemnesdedysfonctionrénalepostopératoire(non-AKI)selonlescritèresKDIGOouavecunΔcréatininémie<0(Δ=créatininémieàJ1-créatininémieàl'induction).LesconcentrationsdeNGALplasmatique(pNGAL)eturinaire(uNGAL)ontétémesuréesàl’aidedesréactifsEurobiosurl’analyseurArchitect(coefficientdevariationanalytique(CVa)de5%)àl’induction,4heuresaprèsl’arrivéeenréanimation,aux1eret2èmejourspostopératoiresetontétérapportéesauxprotéinesplasmatiquesouàlacréatinineurinairerespectivement.LeCVtotal(CVt)aétécalculépourchaquepatientaveclesrésultatsobtenusaux4tempsdeprélèvementparlaformuleσ/μx100,oùσestl'écart-typeetµlamoyennedesrésultatsindividuels.LeCVinter-individuelaétécalculéparlamêmeformuleappliquéeàl’ensembledesrésultatsdetouslespatients.LeCVintra-individuel(CVi)aétécalculéselonlaformule:CVi=(CVtmoyen²-CVa²)1/2,leTCCparlaformuleTCC=21/2x1,96x(Cva²+CVi²)1/2etl'IIparCVi/CVg.

RÉSULTATSSur100patientsinclusdansl'étude,73patients(73%)n'ontpasprésentéd'agressionrénaleselonlescritèresKDIGOet25patients(25%)selonledeltadecréatinine.LeTCCdepNGALestde104%et321%,celuid’uNGALde109%et608%,respectivementchezlespatientsnon-AKIselonKDIGOetnon-AKIselonΔcréatininémie.LeTCCduratiodepNGALsurlaprotidémieestde145%(non-AKIselonKDIGO)et153%(non-AKIselonΔcréatininémie)etceluiduNGALsurlacréatininurieestde927%(non-AKIselonKDIGO)329%(non-AKIselonΔ

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créatininémie).Danslegroupenon-AKIselonKDIGOl’IIestde0.56pourpNGALet0,50pouruNGAL;danslegroupenon-AKIselonΔcréatininémiel’IIestde0,65pourpNGAL0,87pouruNGAL.CONCLUSIONLesvariationsdepNGALetuNGALdanslecontextepost-opératoiredechirurgiecardiaquesontimportantesetnesontpasatténuéesaprèsnormalisation.Desvariations2à6foissupérieuresauxconcentrationsbasalessontnécessairespourconclureàunedysfonctionrénaledanslecontextedechirurgiecardiaquechezlespatientsindemnesdedysfonctionrénalesévèrepré-opératoire.Lesvaleursdel’IIpermettentd’utiliserunintervallederéférencedepopulation.

MOTSCLEF:NGAL,chirurgiecardiaque,tauxdechangementcritique,indexd’individualité,variationsbiologiques,variationsanalytiques,insuffisancerénalepost-opératoire

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III. INTRODUCTION

1. Insuffisancerénalepostopératoiredechirurgiecardiaque

1.1 Épidémiologie

Lasurvenued’uneinsuffisancerénaleaiguëpostopératoire(IRPO)estunecomplicationgraveaprèschirurgiecardiaquedel’adulte.L’incidenceexactedecettecomplicationrestedébattueetceprincipalementpourunproblèmededéfinition:1à3%sil’onneprendencomptequelesinsuffisancesrénalesaiguëssévèresnécessitantuneépurationextrarénale(EER),15à25%sil’onprendledépassementd’unseuildecréatininémie,oudevariationsrelativesouabsolues[1,2].Cettecomplicationestassociéeàunpronosticdéfavorable:ilaétédémontré[3]quel’insuffisancerénaleaiguësoussaformelaplusgravec'est-à-direnécessitantuneEERestassociéeàuntauxdemortalitésupérieurà50%.Plusieursétudessuggèrentquemêmeunealtérationmodéréedelafonctionrénaleestassociéedefaçonsignificativeàlamortalité[4].Uneaugmentationde1,5foislacréatininémieaprèspontageaorto-coronarienaveccirculationextracorporelle(CEC)élèvelamortalitéhospitalièreà10%(7-14%),alorsquecelle-ciestde1-2%lorsquelafonctionrénalerestenormale[5].C’estaussiunedescomplicationsàl’origined’uneduréedeséjourprolongéeenréanimationetd’unsurcoûthospitalier,s’élevantproportionnellementaudegrédegravité[2].Àdistancedel’interventiondechirurgiecardiaque,lescomplicationsrénalespost-opératoiressontassociéesàunealtérationchroniquedelafonctionrénale.Aprèsuneinsuffisancerénaleaiguëpost-opératoireavecEER,16.2%despatientsresterontdépendantsdel’épurationextrarénale,et3à41%présenterontuneinsuffisancerénalechroniqueterminale[6].Pourcesraisons,ilestimportantpourlescliniciensdepouvoirfaireundiagnosticprécocededysfonctionrénaleenpostopératoiredechirurgiecardiaqueafind’intervenirrapidementpouroptimiserlapriseenchargethérapeutiquedespatients.

1.2 Physiopathologieetfacteursderisque

Denombreusesétudesontanalysélesfacteursderisquededévelopperunedysfonctionrénaleaudécoursd’unechirurgiecardiaqueavecCEC.Leprincipalfacteurfavorisantestlasurvenued’unbasdébitcardiaqueetsaduréeperetpostopératoireentrainantdeslésionsd’hypoperfusionetd’ischémie-reperfusion[7].

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Àcelas’ajoutetoutecausedediminutiondutransportenoxygèneauxreins:anémie,hypotensionartérielle,duréedeclampageaortiqueprolongée.Lacongestionveineuseestégalementencausedanscertainscas.Récemment,l’équipedeKristovic[8]reprenddansuneétude,lesfacteursderisquepré-opératoiresassociésaudéveloppementd’uneinsuffisancerénaledéfinieselonlescritèresKDIGO.Lesfacteursprédictifssontl’obésité,l’âgeavancé,lesexeféminin,unebronchopneumopathieobstructivechronique,desantécédentsdechirurgiecardiaque,unscoreNYHAsupérieurouégalàIII,unefibrillationatriale,etdeschiffresdecréatinineplasmatiqueélevésenpré-opératoire.

1.3 Préventionettraitement

Plusieursapprochespourraientpermettredediminuerl’incidencedesIRPOaprèschirurgiecardiaque.Ellespeuventêtreclasséesenpréventivesetthérapeutiques,enpharmacologiquesetnonpharmacologiques.Auplannonpharmacologique,laprotectionrénaleconsisteàoptimiseraumaximuml’hémodynamiquerénaleparlemaintiend’uneeuvolémieetd’unepressionartérielleadaptée.Eneffet,90%desIRPOsontd’originepré-rénale.Aprèsl’agressioninitiale,l’autorégulationrénaledevientdéfectueuseetprédisposelesreinsàsubirdesdégâtssupplémentairescauséslorsd’épisodesrépétitifsd’hypotensionoud’hypovolémie.Auplanpharmacologique,denombreusespossibilitésdeprotectioncontrel’IRPOontétéexploréesen30ans.Plusieursmoléculesontétéproposées(mannitol,dopamine,Nacétylcystéine,facteuratrialnatriurétique)maisaucuned’entreellesn’adémontrésonefficacitédefaçoncertaine,notammentchezlespatientsdontlafonctionrénalepréopératoireestnormale[9,10].L’approchethérapeutiquepharmacologiquenécessiteundiagnosticprécocedeladysfonctionrénalepost-opératoireSurlesmodèlesanimaux,l’efficacitédesinterventionstientdufaitdeleurmiseenrouteprécoce.SelonP.Deverajanetsonéquipe[11],cemanquedereproductibilitéchezl’hommeseraitdûàunretardàlamiseenœuvredecesthérapeutiques,ceciayantpourcauseledélaidiagnostiquedeladéfaillancerénale.Ceretarddiagnostiqueestenpartieexpliquépardesdéfinitionsdel’insuffisancerénalemultiplesetnonconsensuelles.Bienquelaphysiologierénaleneserésumepasàlafonctiondefiltration(rôleendocrinien,barorécepteur…),ilestadmisqueledébitdefiltrationglomérulaire(DFG)estlemeilleurtémoindelafonctionrénale.Legoldstandarddel’évaluationdelafonctionrénaleestlamesuredirecteduDFGgrâceauxmarqueursisotopiques.Cettepratiqueestinapplicableenpratiquecliniquequotidiennecomptetenudesacomplexitéetdesoncoût.Desmarqueurs

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indirectsestimantleDFGsontdoncutilisés,notammentlacréatinineplasmatique.Or,cemarqueur,bienquelargementutilisé,faittoujoursl’objetdecontroverses,cequiaconduitlarecherchedenouveauxbiomarqueursdedysfonctionrénale.

2. Diagnostic:biomarqueursdedysfonctionrénale

2.1 Créatinineplasmatique

Ilestimportantderappelerladifférenceexistanteentrelescritèresvalidéspourdiagnostiqueretsurveillerlesinsuffisancesrénaleschroniquesetlesinsuffisancesrénalesaiguës

2.1.1 Insuffisancerénalechronique:Estimationdudébitdefiltrationglomérulaire

L’estimationdelafonctionrénalechezlespatientsavecuneinsuffisancerénalechroniquesupposeunefonctionrénaledéfaillantemaisrelativementstable.C’estpourquoiuneestimationdudébitdefiltrationglomérulairepeutêtreréaliséesurlabased’unprélèvementuniqued’unmarqueurdefiltrationrénaletelquelacréatinine.LesformulesvalidéesdeModificationofdietinrenaldisease(MDRD)etCockroftetGaultutiliséesdemanièreadaptéen’utilisantqu’undosagedecréatinineplasmatiqueetl’intégrantauxdonnéesbiométriquesdupatient(âge,poids,sexe)ontmontrédesperformancesdiagnostiquesavecdessensibilitésallantde65à97%etdesspécificitésautoursde90%.[12,13].Cesdeuxformulesontnéanmoinstendanceàsous-estimerleDFG,principalementlorsqu’ilestélevéets’avèrentinapplicablespourcertainespopulationauxcaractéristiquesbiométriquesextrêmestelqu’unBMIsupérieurà30ouunâgesupérieurà65ans.En2009voitlejourlaformuledeKidneyDiseaseEpidemiologyCollaborationEquation(CKD-EPI)quiestimeleDFGdemanièreplusprécise,surtoutchezlespatientsayantunDFGsupérieurà60mL/mn/1,73m²[14].

Enrevanche,cesformulesnepeuventpasêtreutiliséespourl’évaluationd’unchangementaiguduDFG.D’autresméthodesontdûêtredéveloppéespourestimerl’apparitionetsurtoutledegrédesévéritéd’unedysfonctionrénaleaiguë.

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2.1.2 Insuffisancerénaleaiguë

Cesméthodesreposentsurlamesuredelacréatinineplasmatiqueetplusprécisémentsursesvariations:l’importantétantdesavoirsilafonctionrénaleeststableousielles’aggrave.Eneffet,lacréatinineestunmarqueurspécifiqueetfacileàdoser.BienquelavariationdelacréatinineplasmatiqueparrapportàsavaleurdebasenesoitpasunrefletexactdelavariationduDFG(pasderelationlinéaireentrevaleurdecréatinineetDFG)touteaugmentationdecréatininereflèteunebaisseduDFG.IladoncétéproposédesvaleursseuilenpourcentagedevariationdecréatininémieouduDFGestiméàpartirdeséquationsproposées,enutilisantlepicdecréatinineplasmatiquepostopératoire.

2.1.2.1InterprétationdesvariationsdecréatininémieàtraverslaclassificationRIFLEEn2004,legrouped’expertsdel’AcuteDiaysisQualityInitiative(ADQI))aproposélaclassification«RIFLE»pourRiskofrenaldysfunction,Injurytothekidney,Failureofkidneyfunction,Lossofkidneyfunction,Endofstage[15].Cetteméthodeproposed’interpréterlesmouvementsdecréatinineplasmatiqueparrapportàsaconcentrationbasale,ainsiqueladiurèse.Les3premiersstadess’interprètentbiologiquementavecdesseuilschiffrésd’évolutiondecréatinineetdediurèse,tandisqueles2derniersstadessontcliniques.Silacréatininémiebasaledupatientn’estpasconnue,ladéterminationdustadeRIFLEsupposeunefonctionrénaleantérieurenormale,avecunDFGévaluéparlaformuleMDRDen75et100mL/min/1,73m².

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Cettepremièrestratificationdel’insuffisancerénaleaiguëaétélargementétudiéeenréanimationaumilieudesannées2000maisprésententl’inconvénientd’uneassociationfaibleaveclamorbi-mortalitédespatients.Ainsi,en2009,HaaseetBellomoconcluentquecetteclassificationn’offrepasplusd’intérêtquelesanciennesméthodesdanslediagnosticdesinsuffisancesrénalesaiguësenpostopératoiredechirurgiecardiaque[16].Partantduprincipequ’uneaugmentationminimedelacréatininepouvaitavoirdesconséquencesimportantessurlamorbi-mortalité,l’AcuteKidneyInjuryNetwork(AKIN)[17]adéveloppéunenouvelleclassificationenmodifiantcinqpointsdeRIFLE.

2.1.2.2InterprétationdesvariationsdecréatininémieàtraverslaclassificationAKINLes5modificationsdeRIFLEsontfaites:

– Enintégrantuneaugmentationabsoluetrèsminimedelacréatininebasalepourfairerentrerunpatientdanslestade1d’insuffisancerénaleaigue(26,4μmol/Lsoit0,3mg/dl)

– Enmettantenplacelanotiond’undélaide48Hpourdéfinirlecaractèreaigudel’insuffisancerénale

– EnéliminantlescritèresdeDFGestimé– Enéliminantl’hypothèsed’unefonctionrénalebasalenormaleenl’absence

dechiffredecréatininémiebasale– Enintroduisantlanotiond’épurationextrarénaledèsletroisièmestade

delaclassification

Cesdeuxclassificationsontététestéesdanslecontextedelachirurgiecardiaque[18]:ellesprésententdesperformancessimilairespourdéterminerlepronosticdespatients.Haaseen2009retrouveunevaleurprédictivepositivedemortalitépostchirurgiecardiaquede0,91pourRIFLEet0,94pourAKIN(p=0,6)[16].Yan

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en2010retrouveunevaleurprédictivemoindremaiséquivalentedesdeuxclassifications(VVPRIFLE=0,74;VVPAKIN=0,80;p<0.001)[21].SeulsBastinetalontrapportéen2013quelaclassificationAKINpréditmieuxlamortalitéqueRIFLEenpostopératoiredechirurgiecardiaqueavecCEC[22].Enrevanche,ladifférencenotableentrelesdeuxclassificationssetrouvedansleclassementdespatientsentrelesdifférentsstades.UnegrandepartiedespatientsclassésstadeFdeRIFLEseretrouventstade3d’AKIN,stadeultimed’insuffisancerénaleseloncettedéfinition,alorsquecertainsd’entreeuxneserontpourtantdialysésquetemporairement.C’esten2012qu’apparaitlaclassificationKDIGO(KidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes).

2.1.2.3InterprétationdesvariationsdecréatininémieàtraverslaclassificationKDIGOC’estaujourd’huilaplusutiliséenotammentpourl’étudedesdéfaillancesrénalesenpostopératoiredechirurgiecardiaque[23,24].ElleconfondlesclassificationsRIFLEetAKINetrajouteunefenêtrede7jourspourl’augmentationdelacréatinineainsiqu’unedéfinitionadaptéeauxmoinsde18ans.

Lescomparaisonsdecettenouvelleclassificationaveclesdeuxanciennesenchirurgiecardiaquenemontrentpasnonplusdedifférencedeperformancepronostiqueentermedemorbi-mortalité[18].Afind’êtreplussensibleenmatièrededétectiond’unedysfonctionrénale,uneautredéfinitionaétéproposéepourlapriseenchargedespatientsenpostopératoiredechirurgiecardiaque.Ils’agitdudeltadecréatininémie.[19],

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2.1.2.4DeltacréatininémieLedeltadecréatininémiesedéfinitparladifférenceentrelacréatinineplasmatiqueaupremierjour(J1)post-opératoireetcellepré-opératoire.Eneffet,enpostopératoireimmédiatdechirurgiecardiaque,ilestattenduquelacréatininémiesoitabaissée(deltadecréatininémienégatif)comptetenudel’hémodilution.Undeltapositif(créatinineJ1–créatininepréopératoire>0)peutêtrealorsinterprétécommeuneanomalie.Ainsi,estconsidéréecommedysfonctionrénaletouteélévationdecréatinineàJ1.En2015,Mcllroyapubliéunessaiprospectifmontrantqu’undeltadecréatininémiesupérieurà0enpostopératoiredechirurgiecardiaqueestunmoyenefficaceetplusprécocededétectiondedysfonctionrénalequelaclassificationKDIGO[20].L’inconvénientmajeurdecesclassificationsestquel’élévationdelacréatinineplasmatiqueprésentedesvariationsinteretintra-individuellesliéesàd’autresétatsphysiologiquesqu’unedysfonctionrénale(âgesetpoidsextrêmes,fontemusculaire,traumatisme,fièvre).D’autrepart,lapertenéphroniquedoitêtreimportanteavantquelestauxdecréatininesanguinss’élèvent.Eneffetuneaugmentationdelacréatininedanslesangn’estvisualisablequ’aprèsqueleDFGestpassésouslabarredes75ml/mn/1,73m2ouque25%desnéphronssontlésés.Cetteélévationn’estdoncdosablequ’aprèsledélaid’apparitiond’uneéventuellefenêtrethérapeutique,c'est-à-dire2à3joursaprèsagressionrénale(marqueurpassifdefiltrationglomérulaire).C’estdanscecontextequ’ontcommencélesrecherchessurdenouveauxbiomarqueursd’insuffisancerénale.Parmieux,leNeurophilGelatinaseAssocietedLipocalinestceluiquiafaitl’objetduplusgrandnombredepublications.

2.2 NeutrophilGelatinaseAssociatedLipocalin(NGAL)

2.2.1 Physiopathologie

LeNeutrophilGelatinaseAssociatedLipocalin(NGAL)estunepetiteprotéinede26kDaappartenantàlasuperfamilledeslipocalines.Initialement,saproductionaétéidentifiéedanslespolynucléairesneutrophilesactivés.Dansundesmodèlesd’ischémie-reperfusionréaliséssurlasouris,legèneduNGALestl’undeceuxlesplusfortementinduitsdanslerein.[26,27].Dansd’autresmodèlesexpérimentauxd’agressionrénale(perfusiond’angiotensineII,decisplatine,obstructionurétraleunilatérale)legèneduNGALestégalementfortementinduit.LesétudesréaliséesauniveauembryonnairemontrentqueleNGALauraitun

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rôledansledéveloppementdesstructurestubulaires.Ilauraitunrôleprotecteurdevantdeslésionsprécocesd’ischémie-reperfusionetunrôlederégénération[29].

2.2.2 Performancesdiagnostiques

Lapremièrepublicationenmédecinehumainequiproposel’utilisationduNGAL commemarqueurd’agressionrénaledatede2005[23].CetteétuderapportelamesureduNGALplasmatiqueeturinairedurantlapériodepost-opératoiredechirurgiecardiaquedansunecohorted’enfantsayantunefonctionrénalepré-opératoirenormale.Sespropriétésdiagnostiquespourl’insuffisancerénaleaiguëétaientexcellentesdanscettepopulationavecunesensibilitéde99%etunespécificitéde100%pourunseuilde50μg/ml.Sonélévationprécédaitde24heurescelledelacréatinineplasmatique.Cetteprécocitépermettraituneinterventionthérapeutiqueprécoce,rapprochéedumomentdel’agression.Enmêmetempsqu’ilssesontintéressésauNGALplasmatique,lesauteursontaussieffectuéleursrecherchessurleNGALurinaire[24,28].LeNGALestlibrementfiltréparlesglomérulesetréabsorbéauniveaudutubuleproximal.Ensituationnormale,iln’yapasdepassageurinairedeNGAL:duNGALmarqué,lorsqu’ilestinjecté,n’estpasretrouvédanslesurines[29].LaprésencedanslesurinesdeNGALsigneuneatteintetubulaireproximaleaffectantlaréabsorptionoulasynthèsedenovodeNGAL[30].LenombredepublicationssurleNGALplasmatiqueeturinaireaétéimportantdepuis2005.Notammentdanslecontextedelachirurgiecardiaque,leNGALamontrédesrésultatstrèsvariablesentermedeperformancesdiagnostiques,selonlapopulationétudiée,letypedechirurgie,lafonctionrénalepréopératoire[31,32].Ainsi,suivantlesétudes,lasensibilitédecemarqueurd’IRPOvariede39à73¨%etsaspécificitéde63à82%.Leshypothèsesquantàlavariabilitédesesperformancesdiagnostiquessontnombreuses.Parmielles,Glassfordetal.soulignentlefaitquesesperformancessontinfluencéesparlaformemoléculairedelaNGALmesurée(monomérique,homodimériqueouhétérodimérique)quidiffèreselonletestutilisé[33].Cesdifférentesformessontsusceptiblesdevarierselonl’étiologiedel’agressionrénale(ischémique,congestive,toxique).Cettepisteaunintérêtimportantcarsil’existenced’uneformedeNGALspécifiquedel’atteinterénaleseconfirmeetqu’onamélioresadétection,onpourraitalorsoptimiserlestestsenlesrendantplusspécifiques,nemélangeantplusl’élévationduNGALliéeàl’insuffisancerénaleelle-même,dusepsisoud’unecausetoxique.L’interprétationdel’augmentationdeNGALdanslesangoulesurinesestdoncdifficiletantquelemécanismeprécisàl’originedesonélévationneserapasparfaitementconnu.

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2.2.3 InterprétationdesvariationsduNGAL

LesmodificationsdevaleursdeNGAL,commetoutmarqueurbiologique,nepeuventêtreinterprétéesqu’enconnaissantsesvariationsbiologiquesinteretintra-individuellesainsisesvariationsanalytiquesenconditionsphysiologiques.Ceconceptintégrantl’ensembledesvariationsd’undosagebiologiqueenconditionsphysiologiquesestestiméparcequ’onappelleletauxdechangementcritique(TCC)oureferencechangevalue(RCV).Ainsi,l’élévationd’unmarqueurbiologiquenepeutêtreinterprétéecommebiologiquementpertinenteenconditionpathologiquequesielleestsupérieureàceTCC,c'est-à-diresupérieureàlavariationglobaleenconditionsphysiologiques.Or,leTCCduNGALn’ajamaisétécalculédansuncontextedechirurgiecardiaque.

3. Tauxdechangementcritiqueetindexd’individualité

3.1 Tauxdechangementcritique

LespremiersàfaireconnaîtrelanotiondetauxdechangementcritiqueetàproposeruneméthodedecalculontétéHarrisetYasakaen1983[34].IlsdéfinissentleTCCcommeunedifférencesignificativeentredeuxmesuressuccessiveschezunmêmeindividu.Eneffet,pourdiversesraisons,lavariationd’unbiomarqueurchezunpatientpeutserévélerphysiologiqueetdoncnonpertinentebiologiquementetcliniquement.LeTCCnousrenseignesurlepourcentaged’augmentationoudediminutionquedoitconnaitreunbiomarqueurdosésuccessivementchezunmêmeindividupourêtrerelevant(variationsupérieureau«bruit»biologiqueetanalytique)..Ils’agitd’unindexnouspermettantunecomparaisonlongitudinale(unindividuaucoursdutemps).L’équipedeRicosen2009aréaliséuntravailencalculantleTCCde316marqueursbiologiques[38],remettantenperspectivedenombreusesconclusionscliniquesportéesàpartird’unemauvaiseinterprétationderésultatsbiologiques.LecalculduTCCnécessitedeconnaîtrelesvariationsphysiologiquesd’unbiomarqueuretplusprécisémentsescoefficientsdevariation.

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3.1.1 Coefficientdevariation

Lecoefficientdevariation(CV)estlerapportdel'écart-typeàlamoyenne.Pluslavaleurducoefficientdevariationestélevée,plusladispersionautourdelamoyenneestgrande.Lecoefficientdevariationestgénéralementexpriméenpourcentage.

3.1.2 Variationbiologique

Lavaleurd’unbiomarqueurmesuréelorsd’unprélèvementbiologiqueestunereprésentationàpeuprèsexactedelaconcentrationintra-individuellepuisquelecorpshumainobéitauprinciped’homéostasie.Néanmoinslavaleurdubiomarqueurfluctueautourdecepointd’homéostasiesurplusieursmesuresréaliséesàquelquesheures,joursousemainesd’intervalle.Ils’agitdelavariationintra-individuelle,estiméemathématiquementparlecoefficientdevariationintra-individuelle(CVi).Biendescausesadditionnellespeuventinfluencerlavariationd’unmarqueurbiologiquechezunmêmeindividu,tellesquesatempérature,sonpoids,sonalimentation,sonactivitéetbiensûrunprocessuspathologique. Parailleurs,chaqueindividuestisolémentstablemaisdiffèred’unautreindividu.Lepointd’homéostasied’unbiomarqueurentredeuxindividuspeutdoncêtredifférent.Ils’agitdelavariationinterindividuelle,estiméemathématiquementparlecoefficientdevariationinterindividuelle(CVg).

3.1.3 Variationpré-analytique

Entrelemomentduprélèvementsanguinetlamesuresuranalyseur,ilexisteunepériodedetransportetconservationduprélèvementconsidéréecommepériodepré -analytiqueetàhautrisquedemodificationdesrésultats.Néanmoins,unestandardisationdesmodesdeprélèvements,transportetconservationpermetlaminimisationducoefficientdevariationpré -analytique(CVp).

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3.1.4 Variationanalytique

Lesanalysesbiologiquesobtenuesàpartird’unprélèvementnesontjamaisdesvaleursparfaites.Lavaleurmesuréeestuneestimationdelavaleurréelle.Cettedifférenceestàconsidérercommeuneerreursystématique,autrementditcommeunbiaisdemesure.Toutrésultatrenduparunlaboratoirecontientdoncuncertaindegréd’imprécisionappelévariationanalytique.L’erreursystématiqueautourdelavaleurréelleestdueauhasardetestdonclogiquementconsidéréecommegaussienne.Ainsil’amplitudedelavariationanalytiquepeutêtreestiméeenrépétantplusieursfoisunemesuresurlemêmeprélèvementetencalculantalorslecoefficientdevariationanalytique(CVa)àpartirdelamoyenneetdel’écarttype.DoncplusleCVaestpetit,etpluslerésultatrenduparlelaboratoireserapprochedelavaleurréelle.

Fig1:Toutmarqueurbiologiqueestsoumisàunbiaisdemesureetlerésultatestrenduavecundegréd’imprécision(CVa).Lescausesdevariationsanalytiquescomprennentlefaitquechaquelaboratoiren’utilisepaslesmêmesméthodesdedosage,lesmêmesanalyseurs,lesmêmesréactifs.Chaquelaboratoirepossèdeainsisonpropreintervallederéférencepourchaquebiomarqueur,communémentappelénormesdelaboratoire.FigureempruntéeàEssentiallaboratoryknowledgefortheclinicianLaboratorytestingformsanintegralpartofpatientmanagement,FierdozOmar[35]

3.1.5 Coefficientdevariationtotal

Puisquecommenousl’avonsvucesvariationssuiventuneloinormale,lavariancetotaleassociéeàunrésultatrenduparunlaboratoireestlasommedes

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variancesexposéesplushautetestdoncexpriméeparlaformulesuivante:S²t=S²p+S²a+S²i,oùS²testlavariancetotale,S²plavariancepré-analytique,S²alavarianceanalytiqueetS²ilavarianceintra-individuelle.Sousformedecoefficientdevariation,celadonne:CVt=(Cvp²+CVa²+CVi²)1/2Puisquelavariationpré-analytiquepeutêtreminimiséeparlaformationdeséquipes,etl’adhérenceàdesprotocolesdebonnepratiquelaformulepeutseréduireà:CVt=(CVa²+CVi²)1/2Ainsidonc,pluslecoefficientdevariationtotald’unmarqueurestbas,plusunefaiblevariationdecemarqueurchezunindividuestbiologiquementpertinente.

3.1.6 Calculdutauxdechangementcritique

Puisquelesvariationssuiventuneloigaussiennesymétriquementdistribuée,ilestpossibled’exprimerl’écarttypeendéviationnormalestandard(Zscore)[36,37].TCC=Zpx[(CV²a+CV²i)+(CV²a+CV²i)]1/2=Zpx21/2x(CV²a+CV²i)1/2OùZpestl’écarttypechoisienfonctiondurisqued’erreur.Pourunintervalledeconfianceà95%,oualphaà5%,Zp=1,96.

3.2 Indexd’individualité

Enpratiqueclinique,nousavonssouventaffaireàunseuldosagechezunindividumisencomparaisonavecdesnormesdelaboratoirespourconsidérersavaleurcommenormaleouanormale.Lesextrêmesdesnormesdelaboratoiressontappeléesintervallederéférenceetsontcensésencadrerlesvaleursnormalesdetoutindividu.C'est-à-direlamiseencommundesvaleursindividuellesnormales.Or,pourcertainsbiomarqueursunevariationestbiologiquementpertinenteetcliniquementpathologiquechezunindividualorsmêmequesavaleurabsoluerestecomprisedansl’intervallederéférencedelapopulation.Pournepassefairepiégerparcerisquedefauxnégatifs,ilestimportantdecomprendrelanotiond’indexd’individualité(II).Ils’agitd’unindexnousindiquantsiunecomparaisonhorizontaleestpossible(unindividucomparéàd’autresindividus).Pourpouvoirutiliserunintervallederéférencedepopulationilfautconnaîtrelesvariationsbiologiquesintraetinter-individuellesd’unmarqueurainsiquesonimprécisionanalytique.L’IIestunemesurequantitativepermettantdeprédirel’utilitéd’unintervallederéférencedelapopulationpourunmarqueur.Ils’agitduratiodelavariation

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intra-individuelleetanalytiqued’unmarqueursursavariationinter -individuelle.Ilpeutdoncêtrereprésentéparlaformule(CVi²+CVa²)^1/2/CVg.NéanmoinspourlaplupartdesanalyseursCVa<Cvi[39]etlaformulepeutdoncsesimplifierparCVi/CVg[40].Quandl’IId’unmarqueurestbas(<0,6)onditquecemarqueurauneindividualitémarquée[40].Lesvariationsenamplitudeaucoursdutempsd’unmarqueurchezunmêmeindividusontlaplupartdutempspluspetitesqueladispersiondel’intervallederéférence.End’autrestermes,lesvariationsintra-individuellessontsouventpluspetitesquelesvariationsinter -individuelles(CVi<CVg)etilestdonchabitueldevoirdesbiomarqueursàindividualitémarquée[38,39].Dansuneétudevétérinairesurlesvariationsbiologiques,11marqueurssur13ontétérecensésàindividualitémarquée[39,41].Pourcesmarqueursàindividualitémarquée,ilpeutexisterunevariationjusqu’àunpointpathologiquedelavaleurhoméostatiqued’unindividuetpourtantresterdansl’intervallederéférence.Etced’autantplusquelavaleurhoméostatiquedel’individuestprochedelamoyennedel’intervallederéférence.Pourlesmarqueursàindividualitétrèsmarquée(CVi<<CVg),l’utilisationd’intervallederéférencedepopulationpeutdoncs’avérerdangereuse.Eneffetdanscescas-là,unefaiblemodificationdupointd’homéostasied’unindividuestpertinentequellequesoitlesvaleursnormalesdesautresindividus.Pourdéterminerquandunintervallederéférencebasésurlapopulationgénéralenepeutplusêtreutilisé,oncalculel’indexd’individualité.Sil’IIestinférieurà0,6,alorsilnefautpasutiliserd’intervallederéférencedepopulationmaisunintervallederéférenceindividuel.[42,43].Néanmoinscettepratiquesembleirréalisableenpratiquequotidienne.Acontrario,lorsquel’IIestsupérieurà1,4,l’utilisationd’unintervalleindividueln’apporteaucunavantagesupplémentaireàunintervalledepopulation.Enfin,pourunIIcomprisentre0,6et1,4,l’intervallederéférencedepopulationpeutêtreutilisé[42],engardantàl’esprituneinterprétationcritique.

3.3TauxdechangementcritiqueduNGAL

LeTCCduNGALadéjàétéexplorédansdeprécédentesétudesneconcernantpaslachirurgiecardiaque.CarteretsonéquipeonttrouvédestauxdechangementscritiqueélevéspourleNGALplasmatiqueeturinairechez40patientsprésentantuneinsuffisancerénalechronique,avecnéanmoinsuneréductiondesvariationsbiologiquesetdoncduTCCaprèsajustementduNGALurinairesurlacréatinineurinaire.Lesrésultatsdeleurétudesontprésentéstableau4.

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Tableau4.Partiedesrésultatsdel’étudeBiologicalvariationofneutrophilgelatinase-associatedlipocalin(NGAL)andkidneyinjurymolecule1(KIM-1)inchronickidneydisease(CKD)patient.pNGALNGALplasmatique;uNGALNGALurinaire;uNGAL/créatinineNGALurinaireindexéàlacréatininurie;CVicoefficientdevariationintraindividuelle;CVacoefficientdevariationanalytique,RCVReferenceChangeValue(ouTCCTauxdeChangementCritique).LeTCCetl’IIn’ontjamaisétécalculésdanslecontextedelachirurgiecardiaque.OrleNGALestbeaucouputilisésurdesétudesdechirurgiecardiaque,puisquec’estdanscecontextequ’uneinsuffisancerénaleaiguëdoitêtrerapidementdiagnostiquéedansunbutthérapeutiqueprécoce.C’estmêmedanscedomainequ’ilaoriginairementmontrésesmeilleuresperformances[23,24].

4. Hypothèseetobjectifdel’étude

L’hypothèsedenotretravailestqueleTCCduNGALenchirurgiecardiaqueestsupérieureauxvariationsretrouvéesdanslesétudesdéterminantsaperformancediagnostique,expliquantsesfaiblesperformances.L’objectifprimairedenotreétudeestdecalculerleTCCduNGALplasmatiqueeturinairedanslecadredelachirurgiecardiaqueavecCEC.LesobjectifssecondairessontdecalculerleTCCpourleratioduNGALplasmatiqueàlaprotidémieetduNGALurinaireàlacréatininurie,desavoirsiunintervalledepopulationestutilisableparlecalculdel’indexd’individualité,etd’analyserlacorrélationdelavariabilitéduNGALplasmatiqueeturinaireaveclafonctionrénalepré-opératoire.

IV. MATÉRIELETMÉTHODE

1. Définitions

• L’IRPOselonKDIGOrépondàladéfinitiondustade1ouplusdelaclassificationKDIGO,àsavoirl’augmentationd’aumoins1,5foislacréatinineplasmatiquedebaseoul’augmentationdeplusde26,5

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micromolesparlitredelacréatinine.Lesdifférentsstadesd’insuffisancerénalesontensuiteidentifiablesselonleniveaud’augmentationdelacréatininémie.[tableau3]

• L’IRPOselonledeltadecréatininémiecorrespondàundeltadecréatinine

plasmatique>0;oùledeltadecréatinineplasmatiqueestégalàlasoustractiondelacréatinineplasmatiquepré-opératoireàlacréatinineplasmatiqueàJ1postopératoire(Δcréatininémie=créatininémieJ1–créatininémieInduction)

• LadysfonctionrénaleaiguëouAcuteKidneyInjury(AKI)étaitdéfinie

commel’apparitiond’uneIRPOselonlescritèresKDIGOouselonledeltadecréatininémie.Lespatientsexemptsdedysfonctionrénaleaiguëétaientdésignéscommenon-AKI.

2. Conceptiondel’étude

Ils’agitd’uneétudeprospectivedecohorte,observationnelle,descriptive,monocentriqueréaliséedansledépartementd’Anesthésie-Réanimationdel’hôpitalBichat(Paris,France)quiprendenchargelatotalitédespatientsenpost-opératoiredechirurgiecardiaque.Lerecueildesdonnéess’estopérésurunepériodede8mois,entrefévrieretoctobre2013.

3. Critèresd’inclusion

Ontétéincluslespatientsd’âgesupérieurà18ans,devantbénéficierd’unechirurgieprogramméepourpontagecoronaireuniquement,avecCEC,ayantundébitdefiltrationglomérulairepréopératoireestiméparlaformuleCKD-EPIsupérieurà30ml/kg/min/1.73m².

4. Critèresdenoninclusion

Lescritèresdenoninclusionontétéunechirurgieurgente(<48H),uneinterventionaortiqueouvalvulaireassociéeaugestedepontagecoronaire,uneendocarditeaiguë,uneinjectiondeproduitdecontrasteiodésurvenuedansles72Hprécédantlachirurgiecardiaque,uneinsuffisancerénaleaiguëpréopératoiredéfiniecommeunépisodederecoursàl’épurationextrarénaleou

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lamajorationdelacréatinineplasmatiquesupérieureà1,5foislavaleurbasaledanslessixmoisprécédantlachirurgie,uncancernoncontrôlédéfiniparlediagnosticoularécidived’uncancerdanslescinqannéesquiprécédentlachirurgiecardiaque,unétatdechocrécentdéfiniparunrecoursàdescatécholaminessurvenudansles3derniersmois.

5. Critèresd’exclusionaposteriori

Unefoisinclusdansl’étude,lespatientsontétéexcluss’ilsprésentaientuneIRPOdéfinieparundeltadecréatininémie>0àJ1,uneIRPOdéfinieparuneaugmentationdecréatininémiesupérieureà1,5foislacréatinineplasmatiquedebaseoul’augmentationde26,5micromoles/Lenvaleurabsolueaucoursdelasurveillancepost-opératoire.

6. MesureduNGALplasmatiqueeturinaire

L’étudeaconsistéàdoserleNGALà4horairesdifférentsdanslesang(pNGAL)etdanslesurines(uNGAL):

• Audébutdel’anesthésie:induction• 4heuresaprèsl’arrivéedupatientenréanimation:H4• Aumatindes1er,2èmejourspostopératoires:J1,J2

Lesitedeprélèvementsanguinaétélecathéterartérielradialmisenplaceavantl’inductionanesthésique.Latubulureaétépurgéede2foissonvolumemortavantlaréalisationdubilan(protocoledesoinstandarddansleservice)afindediminuerlessourcesd’erreurspré-analytiques.Unesondeurinaireposéeaprèsl’inductionanesthésiqueetretiréeàlasortiederéanimationapermislesprélèvementsdeNGALetcréatinineurinairedurantladuréed’hospitalisationenréanimation.Lesprélèvementsspécifiquesàl’étudeontétéeffectuésenmêmetempsquelesbilansnécessairesàlapriseenchargehabituelledupatient,iln’yadoncpaseudemodificationsdespratiquesdesoinscourantspourlespatientsparticipantàl’étude.Lesprélèvementsontétédirectementenvoyésenlaboratoiredebiochimiedusitehospitalier.Leséchantillonsplasmatiqueseturinairesrecueillisontétécentrifugésetrépartisen2aliquotesde300à500microlitresetconservésparcongélationà-20°C.Lesdosagessanguinseturinairesd’intérêtontétéeffectuésultérieurementàpartirdeséchantillonscongelés.LesdosagesplasmatiqueseturinairesduNGALontétéréaliséspar

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méthodeimmunoturbidimétriqueaumoyendekitsBioPorto(BioportoDiagnostics,Hellerup,Denmark)fournisparleslaboratoiresEuroBio,suranalyseurARCHITECT(Abbott,ChicagoIL,USA),quimesurelesformesmonoethomodimériquesduNGAL.Ledosagedelacréatininesurleplasmaetl’urineaétéréalisédefaçonconcomitanteparméthodeenzymatiquesuranalyseurVISTA1500(Siemens,Germany).LesprotéinesplasmatiquesontétédoséessurlesprélèvementsH0etH2.Aucunéchantillonn’aétégardéaprèslafindel’étude.L’hypothèsedeladilutionduNGALplasmatiquedueauremplissageper-etpost-opératoirenousafaitanalyserparallèlementlerapportdeNGALplasmatiquesurlaprotidémie(uNGAL/prot).Demêmeuneconcentrationurinaired’unmarqueurprélevésuréchantillond’urinen’étantpasunbonrefletd’unefonctionrénalejournalière,nousavonsnormalisénosvaleursdeNGALurinaireenfaisantlerapportdeNGALurinairesurcréatinineurinaire(uNGAL/uCréatinine).

7. Calculdutauxdechangementcritiqueetindexd’individualité

• Commenousl’avonsvu,pourunrisquedepremièreespècede5%TCC=21/2x1,96xCVt

• PourchaquepatientleCVtaétécalculéaveclesrésultatsobtenusaux4tempsdeprélèvementsparlaformuleσ/μx100,oùσestl'écart-typeetμlamoyennedes4résultatsindividuels

• PourcalculerleCVi,nousnoussommesservisduCVtmoyen.NousavonsdoncfaitlamoyennedesCVtcalculéspourchaqueindividu.CVi=(CVtmoyen2–CVa2)1/2

• LeCVasurnotreanalyseur(ARCHITECT)étaitde5%.CVa=0,05• LeCVgaétécalculéavecl'ensembledesrésultatsobtenusauxquatres

tempspourtouslespatientsparlaformuleσ/μx100,oùùσestl'écart-typeetμlamoyennedel'ensembledesrésultatsobtenuscheztouslespatients

• L’indexd’individualitéaétécalculéparlaformuleCVi/CVg.

8. Critèresdejugements

LecritèredejugementprincipalestleTCCduNGALplasmatiqueeturinairecalculéchezlespatientsindemnesdedéfaillancerénaleenpost-opératoiredechirurgiecardiaqueavecCEC.Lescritèresdejugementsecondairessont:

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• leTCCpourlerapportpNGAL/protetpourlerapportuNGAL/uCréatinine

• l’IIpourchacundecesquatreparamètres• lacorrélationentrefonctionrénalepré-opératoireetCVtduNGAL

plasmatiqueeturinaire

9. Recueildedonnées

L’inclusiondansl’étudeaétéréaliséeparlesmédecinsdudépartementd’anesthésieréanimation,laveilledel’interventionchirurgicale.Lerecueildesdonnéescliniquesaétéassuréparlesmédecinsenchargedespatientsaublocpuisenréanimationetlesinformationsontétécolligéesdansunebasededonnéesspécifiqueetdéjàexistantedesopéréscardiaquesdel’hôpitalBichat.Afind’êtreleplusexhaustifpossible,lescompte-rendusopératoiresetd’hospitalisationenservicedecardiologiepost-réanimationontaussipermislarécupérationdesdonnéescliniquesetdémographiques.Letraitementdetouteslesdonnéespatientaétéanonymisé.

10. Éthiqueetconsentements

L’informationaupatientaétéfournieàl’oraletparécritparlemédecinenchargedel’inclusion.Undélaideréflexionaétélaisséjusqu’aumatindelachirurgie,momentauquellafeuilledeconsentementsignéeparlepatientcandidataétérécupéréeetgardéeavectouslesautresconsentementspatients(basedeconsentementconsultable).Leconsentementétaitrévocableàtoutmoment.Leprojetaétésoumisetvalidéparlecomitéd’évaluationdel’éthiquedesprojetsderecherchebiomédicale(CEERB)duGHUNord.Aucuninvestigateurn’adéclarédeconflitd’intérêt.

11. Analysestatistique

11.1 Analysedesdonnées

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Lesanalysesontétéréaliséesàl’aideduprogrammeRversion2.14.1(R:LanguageandEnvironmentforStatisticalComputing,RDevelopmentCoreTeam,RFoundationforStatisticalComputing,Vienne,Autriche,2011ISBN3-900051-07-0).LecoefficientdecorrélationdePearsonaétéutiliséafind’évaluerlescorrélationsinter -variables.Lesdonnéescatégoriellessontprésentéesenfréquenceetpourcentages,lesdonnéesquantitativesenmédianes,1eret3èmequartiles[Q1;Q3].

11.2 Hypothèsesstatistiques

Danslapopulationétudiée,onpouvaits’attendreàuneincidencede15%d’insuffisancerénaleaiguëdéfinieparuneaugmentationde50%delacréatinineplasmatiqueparrapportàsontauxpréopératoire(stade1delaclassificationK-DIGO).Onasouhaitépouvoirdétecterunedifférencede50ng/mlentrelesgroupesdepatients.Enprenantcommehypothèseunécarttypecommunde60ng/ml,etconsidérantunrisquedepremièreespècede0.05etunepuissancede0.8,ilafalluunecohortede14patientsdanslegroupeinsuffisancerénale.Auvudel’incidenceattendue,ilaétéprévud’inclure100patientsdanscetteétude.

V. Résultats

1. Diagrammedeflux

Lesinclusionssesontdérouléesentrefévrieretoctobre2013.Surcettepériode,224patientsontétéévalués;78n’ontpaspuêtreinclusoun’étaientpasenétatdecomprendrel’information,4ontrefusélaparticipationàl’étude,7avaientunDFGàl’inclusionhorslimite.Aprèsévaluation,135patientsontsignéleformulairedeconsentementetétéinclus.Uneexclusionaétéenregistréepourrévocationduconsentement.Dix-huitontétéexclusdel’étudedèslepremieretdeuxièmejourparmanquedeprélèvements(13n’avaientpaspuavoirinduction,5sontsortisderéanimationcardiaqueavantledeuxièmejourdont4ensalledecardiologie,1enréanimationmédicalepourêtredialysé).Surles116patientsrestants,16patientsontétéexclusaumomentdel’analysedesdonnéespourmanquededonnées,dont14parmanquededonnéesbiologiques(erreurdecomptabilisationinitialeoupertedetubesaliquotes),et2pourdesraisonscliniques.100patientsontdoncétéprisencomptedansnotreanalysestatistique.

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Fig.2.Diagrammedeflux

2. Démographie

Surles100patients,oncomptabilise12femmes(12%)et88hommes(88%).L’âgemédianestde65ans[59-72]etl’EuroSCOREmédianestà2,05[1,3-3,7].LesduréesdeCECsontde43minutes[38-50]etcellesdeclampageaortiquede37minutes[31-41].Lenombredepontagescoronariensestde4[3-4],uniquementàpartirdeprélèvementsartérielsmammairesinternes.Ilyaeu9(9%)repriseschirurgicales,dont7(7%)reprisesdecicatricesimpleset2(2%)nouvellessternotomiespourmédiastinites(2;2%)ettamponnades(2,2%)avérées.Lesduréesdeséjourontétéde3[2-5]joursenréanimationet9[7-13]joursenhospitalier.Troisdécès(3%)ontétéconstatés.Unpatient(1%)adûsubiruneépurationextrarénale.

Nousretrouvonsuneprévalencemoinsélevéedediabète,devasculopathieetfonctionrénalepréopératoirealtéréechezlespatientsindemnesd’IRPO.L’administrationdecatécholaminesper-opératoireetdemanièreprolongéeenpost-opératoireaétéassociéeàuneplusgrandeincidenced’IRPO.

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KDIGO ΔCréat

100(100%) 73(73%) 25(25%)Féminin 12(12%) 10(14%) 4(16%)Masculin 88(88%) 63(86%) 21(84%)

65(59;72) 66(60;72) 65(60;72)83(75;90) 85(76;90) 80(75;90)

172(167;177) 172(168;176) 170(167;176)sevré 30(32%) 22(32%) 8(32%)actif 22(24%) 14(20%) 5(20%)BPCOtraitée 4(4%) 1(1%) 1(4%)

77(83%) 57(83%) 21(84%)Type1 1(1%) 1(1%) 1(4%)Type2DID 15(16%) 9(13%) 2(8%)Type2DNID 25(27%) 17(25%) 5(20%)

70(77%) 53(77%) 21(84%)51(54%) 38(54%) 16(64%)64(67%) 46(66%) 17(68%)31(33%) 22(32%) 6(25%)4(4%) 3(4%) 0(0%)11(12%) 6(9%) 1(4%)10(11%) 8(12%) 3(12%)

Coro. 1(1%) 1(1%) 0(0%)Valve 1(1%) 1(1%) 0(0%)

1(1%) 1(1%) 0(0%)7(8%) 6(9%) 3(12%)

I 12(33%) 9(31%) 2(22%)II 16(44%) 13(45%) 6(67%)III 5(14%) 5(17%) 1(11%)IV 3(8%) 2(7%) 0(0%)

2,05(1,32;3,73) 2,05(1,32;3,73) 2,03(1,09;3,9)FEVG(%)0-30 10(11%) 7(10%) 1(4%)31-50 24(26%) 19(27%) 6(25%)51-75 57(61%) 42(60%) 16(66%)>75(nb,%) 2(2%) 2(3%) 1(4%)PAPS(mmHg)<30 26(35%) 19(32%) 4(22%)30-55 23(31%) 17(28%) 6(33%)

nonévaluée 26(35%) 24(40%) 8(44%)AthérTSAnormal 9(11%) 8(14%) 5(25%)

AthéromeNS 59(72%) 42(72%) 11(55%)Athérsignsanschir 10(12%) 5(9%) 4(20%)Athérsignavecchir 4(5%) 3(5%) 0(0%)

14,2(13,2;14,9) 14,3(13,7;15) 14,2(13,7;14,7)Total 0(0%) 0(0%) 0(0%)SansEER 0(0%) 0(0%) 0(0%)EER 0(0%) 0(0%) 0(0%)30-60 14(14%) 9(12%) 5(20%)60-90 49(49%) 34(46%) 14(56%)>90 37(37%) 30(41%) 6(24%)

8(9%) 8(12%) 3(12%)6(6%) 4(6%) 2(8%)1(1%) 1(1%) 0(0%)

Aucun 4(4%) 3(4%) 0(0%)Mono 68(68%) 51(70%) 20(80%)Double 27(27%) 19(27%) 5(20%)

74(88%) 54(87%) 20(87%)51(61%) 36(58%) 13(57%)75(89%) 55(89%) 22(96%)14(17%) 10(16%) 3(13%)

4(3;4) 4(3;4) 4(4;4)43(38;50) 43(38;49) 43(40;49)

Duréeclampagemed(Q1;Q3) 37(31;41) 37(31;40) 37(34;41)Duréechirurgiemed(Q1;Q3) 190(180;224) 180(173,8;221,2) 200(180;217,5)

8(8%) 4(5%) 1(4%)2(2%) 1(1%) 0(0%)4(4%) 2(3%) 0(0%)23(23%) 15(20%) 4(16%)12(12%) 8(11%) 2(8%)0(0%) 0(0%) 0(0%)76(76%) 58(79%) 20(80%)2(2%) 1(1%) 0(0%)

Totalnon-AKI

Caracgénérales

Nombrepatientsnb(%)

Sexenb(%)

Age(med,Q1Q3)Poids(med,Q1Q3)Taille(medQ1Q3)

PREOPERATOIRE

FDRCV

Tabacnb(%)

HTAnb(%)

Diabètenb(%)

Dyslipidémienb(%)

ATCDCV

SCAnb(%)Angornb(%)Angioplastiecoronairenb(%)AOMItttmednb(%)AOMItttchirnb(%)AVCischémiquenb(%)

Chircardnb(%)

ACFA(nb,%)permanenteACFA(nb,%)paroxystique

ClasseNYHAnb(%)

Euroscoremed(Q1;Q3)

Echonb(%)

Hémoglobinepréopmed(Q1Q3)

FDRrénaux

ATCDIRAnb(%)

DFG(CKDEPI)(ml/min)nb(%)

ATCDhorsCVNéoplasienb(%)Handicapneurologiquenb(%)Cirrhosenb(%)

Traitements

Antiaggrégantnb(%)

Betabloquantnb(%)IEC/ARA2nb(%)Statinesnb(%)Diurétiquesnb(%)

Chirurgie

Nbpontagemed(Q1;Q3)DuréeCECmed(Q1;Q3)

TransfusionCGRnb(%)PFCnb(%)Plaquettesnb(%)

PEROPERATOIRE

InotropesNoadrénalinenb(%)Dobutaminenb(%)Adrénlinenb(%)

ATBKefandolenb(%)Vancomycinenb(%)

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Tableau5.Caractéristiquesdémographiques.

4(3;4) 4(3;4) 4(4;4)43(38;50) 43(38;49) 43(40;49)

Duréeclampagemed(Q1;Q3) 37(31;41) 37(31;40) 37(34;41)Duréechirurgiemed(Q1;Q3) 190(180;224) 180(173,8;221,2) 200(180;217,5)

8(8%) 4(5%) 1(4%)2(2%) 1(1%) 0(0%)4(4%) 2(3%) 0(0%)23(23%) 15(20%) 4(16%)12(12%) 8(11%) 2(8%)0(0%) 0(0%) 0(0%)76(76%) 58(79%) 20(80%)2(2%) 1(1%) 0(0%)

Catécholamines>J1 21(21%) 13(18%) 2(8%)ECMO 2(2%) 0(0%) 0(0%)BCPIA 0(0%) 0(0%) 0(0%)Tamponnade 2(2%) 1(1%) 0(0%)AVC 0(0%) 0(0%) 0(0%)SCA 1(1%) 0(0%) 0(0%)IAMI 0(0%) 0(0%) 0(0%)Auriculaire 33(33%) 27(37%) 9(36%)Ventriculaire 3(3%) 2(3%) 0(0%)Sternite 7(7%) 5(7%) 1(4%)Médiastinite 2(2%) 1(1%) 0(0%)Urinaire 2(2%) 1(1%) 0(0%)Septicémie 1(1%) 0(0%) 0(0%)Pneumopathie 10(10%) 0(0%) 1(4%)Autre 4(4%) 2(3%) 0(0%)ventilationprolongée 10(10%) 6(8%) 2(8%)Re-iot 9(9%) 6(8%) 2(8%)Pneumopathie 9(9%) 4(5%) 1(4%)DécompensationBPCO 8(8%) 3(4%) 2(8%)CGR 5(5%) 3(4%) 0(0%)PFC 2(2%) 1(1%) 0(0%)Plaquettes 7(7%) 6(8%) 2(8%)Sternotomie 2(2%) 0(0%) 0(0%)Cicatrice 7(7%) 7(9%) 1(%)

1(1%) 0(0%) 0(0%)2(2%) 1(1%) 0(0%)3(2;5) 2(2;5) 2(2;5)9(7;13) 9(7;12) 9(7;11)3(3%) 0(0%) 0(0%)

Chirurgie

Nbpontagemed(Q1;Q3)DuréeCECmed(Q1;Q3)

TransfusionCGRnb(%)PFCnb(%)Plaquettesnb(%)

PEROPERATOIRE

InotropesNoadrénalinenb(%)Dobutaminenb(%)Adrénlinenb(%)

ATBKefandolenb(%)Vancomycinenb(%)

Complic.générale

Hémodynamiquenb(%)

Vasculairenb(%)

Troublesdurythmenb(%)

Infectieusenb(%)

Respiratoirenb(%)

Transfusionnb(%)

Reprisechirurgicalenb(%)

POSTOPERATOIRE

Mortalité

Complic.rénale EERnb(%)Hyperkaliémienb(%)

Duréedeséjour Réamed(Q1;Q3)Hôpitalmed(Q1Q3)

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3. Résultats

Soixante-treizepatients(73%),n'ontpasprésentéd'agressionrénaleselonlescritèresKDIGO.Vingt-cinq(25%)patientsontprésentéundeltadecréatininémieinférieurouégalà0àJ1.Quarante-huit(48%del’échantillontotal,66%despatientsnonAKIselonKDIGO)patientsontdoncprésentéunedysfonctionrénalepost-opératoireselonladéfinitiondeltacréatininesansprésenterdedysfonctionrénaleselonladéfinitionKDIGO.Cespatientsonteuuneélévationdecréatinineplasmatiquemaisinférieureà50%delacréatininebasaleetinférieureàuneaugmentationabsoluede26,5micromoles/L.

Lestauxdechangementcritiqueetindexd’individualitésontprésentésdansletableau6.

Tableau6.TCCTauxdechangementcritique;CViCoefficientdevariationintra-individuel;CVgCoefficientdevariationinterindividuel;IIIndexd’individualité;pNGALNGALplasmatique;pNGAL/protindexationduNGALplasmatiqueparlaconcentrationdeprotéinesplasmatiques;

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uNGALNGALurinaire;uNGAL/uCréatinineindexationduNGALurinaireparlacréatinineurinaireLesTCC,CVi,CVgetIIontétécalculéschezlespatientsindemnesd’insuffisancerénalepost-opératoire(non-AKI)selonKDIGOetselondeltadecréatininémie.LecoefficientdevariationtotaleduNGALplasmatiquepourchaquepatientestsignificativementcorréléàlafonctionrénalepréopératoire.Pluslacréatininémieestélevéeàl’inductionplusleCVtduNGALplasmatiqueestluiaussiélevé,mêmeaprèsnormalisationàlaprotidémie.Delamêmemanière,ilexisteunecorrélationinverseentreleDFGestiméparCKD-EPIetleCVtduNGALplasmatiqueetdurapportpNGAL/prot.Lesrésultatssontprésentésdansletableau7.LeNGALurinairen’estpasoupeucorréléàlafonctionrénalepré-opératoire.SeulleNGALurinairedespatientsindemnesd’insuffisancerénaleselonKDIGOaunecorrélationfaibleavecleDFGpré-opératoire.CritèreIRPO Fcorrélation1:CVt Fcorrélation2 pvalue Corrélation(Pearson)r

DeltaCréatinine

pNGALpCréat <0,01 0,555DFGCKD-EPI 0,01 -0,4878

pNGAL/protpCréat <0,01 0,621DFGCKD-EPI <0,01 -0,5228

uNGALpCréat 0,935 0,0168DFGCKD-EPI 0,4386 -0,158

uNGAL/uCreatininepCréat 0,4802 0,1479DFGCKD-EPI 0,4587 -0,155

KDIGO

pNGALpCréat 0,02 0,27469DFGCKD-EPI 0,04 -0,239

pNGAL/protpCréat 0,02 0,2825DFGCKD-EPI 0,02 -0,2674

uNGALpCréat 0,0708 0,2126DFGCKD-EPI 0,02812 -0,25707

uNGAL/uCreatininepCréat 0,9073 -0,014DFGCKD-EPI 0,8575 0,0216

Tableau7.CorrélationentrefonctionrénalepréopératoireetcoefficientdevariationtotaleduNGAL.Fcorrélation1CVt=CVtpourchaqueparamètre;Fcorrélation2=facteurcorréléauCVt;pNGAL=NGALplasmatique;pNGAL/prot=NGALplasmatiqueindexéàlaprotidémie;pCréat=fonctionrénalepréopératoireévaluéeparlacréatininémieàl’induction;DFGCKD-EPI=fonctionrénalepréopératoireévaluéeparunlaformuleCKD-EPIàl’induction

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VI. Discussion

L’insuffisancerénalepostopératoireresteàcejourunenjeumajeurdanslepronosticdespatientsenpostopératoiredechirurgiecardiaque.Eneffet,uneinsuffisancerénale,mêmeminime,estàl’originedeconséquencesimportantessurlamorbiditéetlamortalité.L’incapacitéduclinicienaujourd’huireposesurunedoubleproblématique.D’abordladéfinitiond’insuffisancerénalen’estpasconsensuelle.Lediagnosticreposesurdesméthodesdemesureindirectedudébitdefiltrationglomérulaire,dontlaplusutiliséeestlavariationdecréatinineplasmatique.Ladeuxièmeproblématiqueportesurledélaidecediagnosticetlesconséquencesd’unretardthérapeutique.Eneffet,lacréatinineplasmatiqueestunbiomarqueurinterprétableetutilisableenpratiquecliniquequotidiennecarsaphysiopathologieainsiquesonévolutiondansdifférentstypesdepopulationontétébienétudiées.Sonprincipalinconvénientestsondélaidemodificationtroplong(24à48haprèsagressionrénale).C’estpourquoi,lesdernièresannéesontvuapparaîtredenouveauxbiomarqueursd’insuffisancerénale,dontlebutestd’êtresensiblesetprécoces.Sensiblesdansunbutdedépistaged’insuffisancerénale,etprécocesafindepouvoiragirefficacementavantl’installationdéfinitivedeslésionsrénales.C’estdanscecadreques’inscritl’avènementduNGAL,notammentencontextedechirurgiecardiaque,oùsesperformancesfontdébat.Etpourcause,alorsquelesvariationsbiologiquesetanalytiquesduNGALontétéétudiéesdansplusieursdomaines,ellesnel’ontjamaisétéenchirurgiecardiaque.

1. Variationsintra-individuellesettauxdechangementcritiqueélevés

NotreétudeacalculéletauxdechangementcritiqueduNGALplasmatiqueetduNGALurinaireenpost-opératoiredechirurgiecardiaqueavecCECetatrouvédesrésultatsparticulièrementélevés[45].Chezdespatientsbénéficiantd’unechirurgiedepontagecoronaireavecCEC,uneélévationdetroisàsixfoislavaleurdeNGALurinaireetundoublementdelavaleurdeNGALplasmatiquepré -opératoirespeuventsurvenirsansrévélerunealtérationdelafonctionrénaledéfinieparlescritèresvalidéshabituels.Ainsi,pourpouvoiraffirmerunedéfaillancerénalepost -opératoireaveccertitudegrâceauNGALilfautuneélévationdedeuxàsixfoislavaleurbasaledeNGAL.

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2. Utilisationd’unintervallederéférencedepopulation

LepNGALetleuNGALchezles73%desujetsindemnesd’IRPOselonKDIGOontunIIinférieurà0,6maisapprochantcettevaleur.L’IIs’élèveaveclanormalisationdepNGALauxprotidesplasmatiquesetdeuNGALàlacréatinineurinaire,lesfaisantpasserdanslazoned’utilisationpossibled’unréférentieldepopulation.C’estlecasaussipourpNGAL,uNGALetpNGAL/protchezles25%depatientsindemnesd’insuffisancerénaleutilisantladéfinitiondudeltadecréatininémie.Nousconsidéronsdoncquel’individualitéduNGALn’estpasmarquéeetquel’utilisationd’unintervallederéférencedepopulationestfiablepourleNGALenpost-opératoiredechirurgiecardiaqueavecCEC.

3. VariabilitépeuatténuéeparlanormalisationduNGALCertainsauteurspartentduprincipequ’ilexisteuneffetdeladilutionoudelaconcentrationduNGAL,principalementdanslesurines.Enchirurgiecardiaque,ilestaiséd’imaginerlesvariationsdevolémieduesàlaCECetauremplissageenréanimation.C’estnotammentlecasdeWegeneretsonéquipe,quiétudientsystématiquementlanormalisationduNGALurinairesurlacréatininurie[48].Bienquelesopinionsetlesrésultatsdivergentquantàl’indexationduNGALplasmatiqueeturinairerespectivementàlaprotidémieetàlacréatininurie,laplupartdesauteursréalisantdesétudessurlesperformancesduNGALétudientcettenormalisationdansl’espoird’améliorerlesperformancesduNGAL[45,49].NousaussiavonstenuàvérifierletauxdechangementcritiquedelanormalisationduNGALàlaprotidémieetlacréatininurie.SelonladéfinitionKDIGOdel’IRPO,nosrésultatsmontrentunCVietunTCCplusélevépourlerapportdepNGAL/prot.Ilfautqu’ilaugmentede50%depluspourpouvoirparlerd’uneélévationsignificative.ConcernantleNGALurinaire,sonindexationàlacréatininurieélèvesontauxdechangementcritiquede321%à927%.Ilfautdoncunemultiplicationpar9foisdelavaleurdebaseuNGAL/créatininuriepourparlerd’uneaugmentationbiologiquementsignificative.Ledeltadecréatininémie>0permetunemeilleuresensibilitédansladétectiondesIRPO,ilyadoncmoinsdepatientsindemnesd’IRPOseloncettedéfinition.Ordanscegroupe,l’indexationduNGALurinairesurlacréatinineurinairepermetunediminutiondelaCVietduTCC.IlsrestentnéanmoinsélevéspuisqueunemultiplicationdurapportuNGAL/uCreatininede3,3estnécessairepourconclureàuneélévationsignificative.

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4. Corrélationentrevariabilitéetfonctionrénalepréopératoire

NoustrouvonsunecorrélationentrelecoefficientdevariationtotalduNGALplasmatiqueetdurapportpNGAL/protaveclafonctionrénalepré-opératoire.Pluslafiltrationrénaleestaltérée,pluslavariabilitéduNGALplasmatiqueaugmente.Cetteobservationnousamèneàpenserqu’ilseraitutiledecalculerunTCCstratifiésurlafonctionrénalepré-opératoire,telquel’estlebiomarqueurbrainnatriureticpeptide(BNP)surl’âge[54].

5. VariabilitéduNGALdanslalittérature

Lalittératurerécentes’estintéresséeàl’analyseetl’interprétationdesnouveauxbiomarqueurs.Danscecadre,leNGALafaitl’objetdel’explorationdesesvariationsetdesonbruitdemesure.Néanmoins,noussommeslespremiersàanalysersavariabilitédanslecontextedechirurgiecardiaque.L’équipebritanniquedeCarteraexploréleTCC,leCVietCvaduNGALplasmatique,urinaireetdurapportNGALurinairesurcréatininurie,chezquarantepatientsinsuffisantsrénauxchroniques[46].LeCVaaétésensiblementidentiqueaunôtre(5%).IlsretrouventpourleNGALplasmatiqueunTCCde43%etunCvide14.7%,etunTCCetunCVIrespectivementde223%et80.2%pourleNGALurinaire.Chezeux,ilexisteunediminutiondelavariabilitéaprèsnormalisationduNGALurinaireàlacréatininurieavecunTCCde165%etunCvide59,2%.Lestauxdevariationsquenoustrouvonschezdespatientsneprésentantpasd’insuffisancerénalesontplusélevésquedansleurpopulationd’insuffisantsrénauxchroniques.LeursrésultatsnecorroborentdoncpasnotrecorrélationinverseentrefonctionrénalepréopératoireetCVt.Nousexpliquonscettecontradictionparuneprobabledifférencededéfinitiond’insuffisancerénalepréetpost-opératoireentreleurétudeetlanôtre.ConcernantleTCCdurapportuNGAL/uCréatinine,leursrésultatssontlàaussicontradictoiresavecnotreétudeainsiqu’avecdesétudesrécentessurlesujet.Eneffet,Helmersson-Karlqvistetalontpubliéen2013uneétudecomparantleNGALurinaire(uNGLAL)etlerapportNGALurinairesurcréatininurie(uNGAL/uCréatinine)[47].Pourcefaireilsontcalculélecoefficientdevariationsbiologiquesdecesdeuxparamètreschezunepopulationde13adultesjeunes(âgemoyen29ans)etde400âgés(âgemoyen78ans).LamesureduNGALaétéfaitedansleurétudegrâceàuneméthoded’immuno-enzymatiqueavecELISAkit,(DY1757,R&DSystems,Minneapolis,MN).IlsretrouventunebonnecorrélationentreleuNGALetcréatininurieainsiqu’uncoefficientdevariationde27%pourleuNGAL.Bienquelescoefficientsde

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variationsqu’ilscalculentsontmoindrequelesnôtres,ilsretrouventeuxaussiunevariabilitéplusgrandepourlerapportuNGAL/uCréatininequepourleuNGALisolé,avecuncoefficientdevariationde101%pouruNGAL/uCréatinine,dévoilantdoncuneinversiondecorrélationentrelerapportuNGAL/uCréatinineetlacréatinineurinaire.L’hypothèsequel’indexationduNGALurinaireparlacréatininuriepermetdecompenserl’effetdesvariationsdeconcentrationurinaire(ensupposantlaconcentrationdecréatinineurinairecommestable)estinfirméedansleurétude.Ilsconcluentalorsàunsur-ajustementduNGALurinaire.Cesur-ajustementn’estpasretrouvédanstouteslesétudes[45,46],faisantconclureHelmersson-KarlqvistàlanécessitépourlelaboratoiredeprésenterlesdeuxrésultatsuNGALetuNGAL/uCréatinine.Delanayeen2011ontaussisouhaitéétudierl’influencedel’indexationduNGALurinaireàlacréatininuriesurlavariabilitédecemarqueur[45].Ilsontinclusunecohortedevolontairesàlafonctionrénalenormale.LeNGALurinaireaétémesurépardosageimmunologiqueavecunautomateARCHITECT(AbottLaboatories,IL)dontleCvaestde3%.Unprélèvementd’urineaétéprélevélematindupremierjour.IlstrouventunCVibasalpourleuNGALde84%etde81%pourleratiouNGAL/uCréatinine(p0,05).Lesvolontairesontétélibresdeboireounonaucoursdelajournée,durantlaquelleundeuxièmeprélèvementd’urineaétérécupéré.LeCVidusecondprélèvementestde124%pourleuNGALetde88%pourleratiouNGAL/UCréatinine(p<0,05).IlsconcluentàunevariabilitéimportanteduNGALurinairemêmeaprèsnormalisation,nécessitantuneattentionparticulièredanssoninterprétationlongitudinale.

6. Limites

6.1 Définitiondel’insuffisancerénaleetchoixd’unepopulationàlafonctionrénalestable

NousavonsdécidédecalculerlesvariationsduNGALchezungroupedepatientàlafonctionrénalepré -opératoiredéfinieetstable.Ils’estavéréquelesDFGcalculéspouvaientvarierdemanièretrèsimportanteentrelemomentdel’inclusiondupatientetlamesureàl’induction,sanspourautantqu’unévènementhémodynamiqueourénalmajeurnesoitparvenu.CelafaitposerlaquestiondelaréellestabilitédelafonctionrénaledenotrepopulationetsesconséquencessurnosrésultatsconcernantlavariabilitéduNGAL.Malgréleslimitesd’évaluationdelafonctionrénalepré -opératoire,nousavonsseulement

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inclusdespatientsprésentantunDFGestimésupérieurà30mL/kg/1,73m²,notrebutétantdoncdecalculerdesTCCpourdespatientsconsidérésindemnesd’insuffisancerénale.Lediagnosticd’IRPOreposantsurlesvariationsdecréatinineplasmatiqueestacceptémaispasidéal,etunedeslimitesdel’étudeestunpossiblebiaisdeclassement.D’unepart,nousnoussommesservisdeladéfinitionKDIGOpourdéfinirnospatientseninsuffisancerénale.Bienquesoumiseàcontroversepuisqu’utilisantlacréatininecommemarqueur,elleresteladéfinitionlaplusvalidéeetrépanduedesétudesrécentessurlesujet,permettantunbonmoyendecomparaisondenotreétudeaveclalittérature.Néanmoins,n’ayantpasaccèsàladiurèsedenospatientsniauxduréesdurantlesquellesletauxdecréatinineplasmatiqueestrestéaugmenté,nousn’avonspassuivistrictosensuladéfinitiondonnéeparlegroupeAKIN,etdescasd’insuffisancerénaleontainsipunouséchapper.Ainsiafind’êtreplussensibledansladétectiondel’IRPOnousavonsutiliséunedeuxièmedéfinition:ledeltadecréatininémie.L’incidencedel’IRPOdansnotrepopulationestpasséede25%à73%..LesvariationsduNGALontétéanalyséeschezlespatientsindemnesd’IRPOseloncesdeuxdéfinitions.Malgrécettedifférence,lecoefficientdevariationduNGALplasmatiqueestsensiblementlemêmedanslesdeuxgroupes.LavariabilitéduNGALurinaireestplusélevéechezles25%indemnesd’IRPOselondeltacréatinine,maislavariabilitédeuNGAL/uCréatinineestquantàelleplusélevéechezles73%indemnesd’IRPOselonKDIGO.CesrésultatslaissentàpenserquelavariabilitéduNGALrestegrandequelquesoitl’importancedesmouvementsaigusdecréatinine.

Lestempsdeprélèvementsontétéchoisiscarilsreprésententlespointsclésdeladétectiond’unedysfonctionrénalepost-opératoire.Wegeneren2006eten2008[24,28]atrouvéuneélévationduNGALurinaireimmédiatementaprèslachirurgieavecunmaximum3haprèsetunepersistancedel’élévationdurantles24Hsuivantes.Doietalen2015ontmontrépourleNGALplasmatiqueunesensibilitémaximalede90%chezlespatientsexemptsd’insuffisancerénalepré -opératoireà4Haprèschirurgie[44].Dansl’étudedeMishrade2005réaliséesurdesenfantsexemptsdetoutenéphropathiechronique,ledélaidepicdeNGALplasmatiqueestde2heures,etdanscelledeParikh[31]ilapparaitdansles6heures.Danscesétudesl’élévationdelacréatinines’estfaitedansles24à48Hsuivantl’interventionchirurgicale.

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6.2 NormalisationduNGALurinaireàlacréatininurie

NousobtenonsdesrésultatsdiscordantsconcernantlanormalisationduNGALurinaireàlacréatininurie.EneffetleTCCduuNGAL/uCréatinineestabaisséparrapportauuNGALisolédanslegroupedepatientsindemned’IRPOselonledeltadecréatininealorsqu’ilestaugmentédanslegroupedepatientsindemnesd’IRPOselonKDIGO.Lamêmediscordanceestretrouvéedanslalittérature[45,47].KaiWen[53]donneunepotentielleexplicationàcephénomène.AlorsquelerapportuNGAL/uCréatinineestvalidéparplusieursétudeschezdespatientsprésentantunedysfonctionrénalechronique,ilpourraitnepasêtreappropriédansladétectiondesinsuffisancesrénalesaiguëscarleNGALetlacréatinineurinairesévoluentindépendammentencasd’atteinterénale.

6.3 Validitéexterneetreprésentativitédelapopulation

Parrapportauxétudessimilaires,lescritèresdémographiquesn’ontpasdifféré.Enrevanchenosduréesdecirculationextracorporelleetdeséjourenréanimationremarquablementontétépluscourtes[24,44].Cecis’expliqueparlefaitquenotrepopulationnecomportequedeschirurgiesdepontagescoronaires,sanschirurgievalvulairequisontenmoyennepluslongue.Pourautantnoschiffresd’incidencededysfonctionrénalepostopératoiresontaussiceuxretrouvésdanslalittérature[8,50]avecunpourcentagede28%selonlaclassificationKDIGOdont25%austade1.Bienquenotreétudesoitdenaturemonocentrique,Kartouki,en2009,retrouveaveclamêmeclassificationlorsd’uneétudemulticentriqueavecunecohortede3500patientsuneincidencede24%[50],suggérantlabonnereprésentativitédenotrepopulationetdonclapossibilitéd’extrapolernotrecalculdeTCCàd’autresétudesduNGALenchirurgiecardiaque.

7. UnnouveauregardsurlalittératureduNGAL

LapremièreétudeayantmontrédesperformancesduNGALenchirurgiecardiaqueestcelledeMishraen2005[26].Leurpopulationsecomposed’enfantsbénéficiantd’unechirurgiedepontagecoronaire,exemptsdetouteagressionrénaleantérieure.LesprélèvementsontétéanalysésparWesternBlotetElisa.LesrésultatsmontrentuneconcentrationdeNGALurinaireaugmentantde1,6à

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147ng.ml,etuneconcentrationdeNGALplasmatiqueaugmentantde3,2à61ng/ml.Dansleurpopulationcestauxd’élévationsontsignificativementcorrélésàundiagnosticd’IRPOdéfinieparKDIGO.LeseuildeNGALurinairechoisichezlesenfantsdeMishraestde50µg/l(0,05mg/lou50ng/ml)pourl’obtentiond’unesensibilitéde100%.Partantd’unNGALbasalquasimentnul,unseuilde50ng/mlcorrespondàuneélévationd’environ5000%,cequiestbiensupérieurauTCCquenousavonscalculé.Maisleurpopulationexclusivementpédiatriquerendlesrésultatsdenotreétudedifficilementextrapolableàlaleur.Wageneretsonéquipe,enrevanche,onttravaillésurdesadultes[24].LeNGALurinaireaétéanalyséparméthodeELISAavecunkitutilisantAntibodyshop(Gentofte,Denmark).Dansleurétudede2006,ilstrouventqueleNGALurinairepassede0à6000ng/mldansles24premièresheurespostopératoireschezlespatientsprésentantuneinsuffisancerénaleaiguëselonKDIGO.Cesvaleurssontstatistiquementsignificatives(p=0,0014)etcorrespondentàuneélévationdeplusde600000pourcents.Lavariationdansleurpopulationenpost -opératoiredechirurgiecardiaqueavecCECestdoncplusgrandequeleTCCquenousavonscalculé.Leursrésultatssontconfirmésen2008[28].Doialuiaussitravaillésurunepopulationd’adultesbénéficiantd’unechirurgiecardiaqueen2015[44].IlamesuréleNGALplasmatiqueparméthodeimmuno-enzymatique(Triage;AlereMedicalInc.,SanDiego,CA,USA).IltrouvequeleNGALplasmatiqueestunbonmarqueurdiagnosticd’IRPOpourlespopulationsàhautrisqued’AKI,c'est-à-direnotammentlespatientsayantdéjàuneinsuffisancerénalepréopératoire.Chezcespatients,leNGALpré -opératoiremédianestde209.0(106.5–492.0)ng/ml.LeseuildeNGALassociéàlameilleureairesouslacourbeReceiverOperatingCharacteristic(AUCROC)danscegroupeestde241ng/mlà24hpostopératoires.Ilsprésententdoncuneélévationde15%deleurNGALbasal,cequiestbienendeçàduTCCquenousavonscalculé.Danslegroupeindemned’insuffisancerénalepréopératoireetquiprésententuneIRPO,leNGALmédianpré-opératoireestde75.5(61.0–121.0)ng/ml.LeseuildeNGALassociéàlameilleureAUCROCdanscegroupeestde72ng/mlà4heurespost-opératoires.LeNGALplasmatiquen’adoncpasaugmentéparrapportàsavaleurdebase.Doiconclutàlanécessitéd’uneaugmentationduseuildeNGALplasmatiquechezlespatientsprésentantundébitdefiltrationglomérulairealtérépourdiagnostiqueruneIRPOcariltrouvedesvaleursdeNGALplasmatiqueplusélevéeschezlespatientsprésentantuneinsuffisancerénalepré-opératoiresansIRPO.Leurconclusioncorroborelesrésultatsdenotreétudequantàl’accentuationdelavariabilitédeNGALchezlespatientsàlafonctionrénalepré-opératoirealtérée.ParailleursleurétudemontreunefaiblevaleurprédictivepositiveduNGALplasmatique(spécificité60%pourunesensibilitéde90%)ettrouvedoncunnombreélevédefauxpositifs.Cequi

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nousfaitpenserques’ilsavaientcalculéunTCCcelui-ciauraitétéélevé.CesétudesutilisentpourlaplupartuneméthodededosagedeNGALmanuelle(ELISA)avecunCVaafortioriplusélevéqu’avecnotreméthodeautomatisée[51,52].IlestdoncprobablequeleTCCduNGALs’ilavaitétécalculéauraitétéencoreplusélevé,imposantd’encoreplusgrandesvariationsdeNGALpourpouvoirconclureàuneélévationbiologiquementpertinente.Autotal,aprèsrévisiondesétudesparues,l’élévationdeNGALsembleêtresupérieureàsonTCCpourdespatientsayantunNGALpréopératoirebas,c'est-à-direchezdespatientsàlafonctionrénalepré-opératoirenormale.Enrevanche,chezlespatientsàlafonctionrénalepré-opératoirealtérée,lesseuilsdécritspourcertifieruneIRPOenchirurgiecardiaquesontinférieursauTCC.LecliniciennedoitdoncpasutilisercesseuilspourdiagnostiqueruneIRPOdanscettepopulation.

VII. Conclusion

L’insuffisancerénalepost-opératoireestunenjeumajeurdechirurgiecardiaqueentermesdemorbi-mortalité.Desstratégiespréventivesvoirethérapeutiquesefficacespourraientsuivreundiagnosticprécoce.C’estdanscecadrequ’apparaissentdenouveauxbiomarqueursd’insuffisancerénale,dontleNGALestlechefdefile.Touteinterprétationd’unbiomarqueurdoitprendreenconsidérationsonTCCetsonII.LeTCCestlavariationquedoitconnaîtreunbiomarqueurpourêtrebiologiquementpertinente,ilestspécifiqueducontexteclinique.L’IIindiquesiunréférentieldepopulationestutilisablepourunbiomarqueur.NoussommeslespremiersàcalculerleTCCetl’IIduNGALplasmatiqueeturinaireenpost-opératoiredechirurgiecardiaqueaveccirculationextracorporelledansunepopulationdepatientsayantunealtérationmodéréeduDFG.NosrésultatsmontrentunTCCduNGALélevé.Ainsilavaleurdebasedoitêtremultipliéededeuxàsixfoispourquel’élévationpuisseêtreinterprétéecommebiologiquementsignificative.Cettevariabilitén’estpasatténuéeparlanormalisationduNGAL(plasmatiqueparlaprotidémie,urinaireparlacréatininurie).UnintervallederéférencedepopulationsemblefiablepourinterpréterdesvaleursdeNGALplasmatiqueeturinaireindividuellescarl’indexd’individualitéestautourde0,6.Parailleurs,nousobservonsunecorrélationentrefonctionrénalepré-opératoireetvariablitéduNGALplasmatique,laissantsupposerqueleTCCduNGALplasmatiquedoitfairel’objetd’unestratification

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surlafonctionrénalepré-opératoire.Enfin,àlalumièredenosrésultats,lesseuilsproposésparlalittératurepourlediagnosticd’IRPOenchirurgiecardiaquesemblentadaptésetutilisableschezlespatientsindemnesdedysfonctionrénalepré-opératoiremaispaschezlesinsuffisantsrénauxchroniques.

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