THESE DE DOCTORAT EN SCIENCES MEDICALES Spécialité : … · Iv. Analyse de la cohorte de L’Ouest Algérien 170 1. Nombre de patients 171 2. Caractéristiques générales de la

MINISTÈRE DE L’ENSEIGNEMENT SUPERIEUR ET DE LA RECHERCHE

SCIENTIFIQUE

UNIVERSITE D’ORAN

FACULTE DE MEDECINE D’ORAN

DEPARTEMENT DE MEDECINE

THESE DE DOCTORAT EN SCIENCES MEDICALES

Spécialité : Pédiatrie

Présentée par

Dr. RADOUI Abdelkarim

Maître-Assistant en Pédiatrie

Soutenue publiquement le 17 Avril 2012 devant le jury :

Président Pr Jean Paul GRANGAUD Faculté de Médecine d’Alger

Membres Pr Yahia BERRABAH Faculté de Médecin d’Oran

Pr Ghazalia BOUDRAA Faculté de Médecine d’Oran

Pr Zahia CHENTOUF-MENTOURI Faculté de Médecin d’Oran

Conseiller Professeur Pr Gabriel BELLON Faculté de Médecine de Lyon

Directeur de thèse Pr Mahmoud TOUHAMI Faculté de Médecin d’Oran

LA MUCOVISCIDOSE DE L’ENFANT

« Approche épidémiologique et étude clinique dans l’Ouest Algérien »

DEDICACES

A la mémoire de ma mère

Tu es toujours dans mon esprit et dans mon cœur.

Ton amour et ton soutien m'ont conduit là où je suis.

En espérant d'être digne des espoirs que tu as porté en moi.

Je te dédie particulièrement ce travail

A mon père

Tu m'as tout donné et toujours poussé à évoluer et à donner le meilleur de moi-même

sans rien attendre en retour.

Puisse le tout puissant te donner santé, bonheur et longue vie

afin que je puisse te combler à mon tour.

A ma femme

Tu as toujours su comment être à mes cotés et m'encourager

pour accomplir au mieux mon travail.

Merci pour toute la joie de vivre et tout le bonheur que tu apportes dans ma vie.

A ma famille

Pour leur affection

A ma Belle-Famille

Merci pour ce que vous êtes.

A mes petites filles

En vous voyant grandir, j‟ai bénéficié d‟un bel enseignement en pédiatrie.

Je dédie aussi ce travail:

A mon ami Abdelkader Attia

Merci pour votre soutien et vos précieux conseils. C'est grâce à vos conseils que ce travail a pu

voir le jour. Que cette thèse soit la marque de notre amitié.

A mon ami Farouk Benallégue

Merci de votre chaleureux accueil lyonnais, de votre aide précieuse, de votre soutien et de votre

constante disponibilité pour me faciliter la concrétisation de notre projet. Pour tout cela, je vous

en suis reconnaissant.

A ma consœur Faiza Bey Omar

Merci d'avoir accepté de réaliser l'étude génétique chez mes patients. Je vous assure de ma

respectueuse considération.

A ma consœur Sara Bouameur

Merci de m'avoir aidé à mettre en place le test de la sueur dans la région. Il était agréable de

travailler avec vous.

A ma consœur Leila Guerguer

Merci pour votre soutien et votre aide considérable pour prendre en charge les malades du

service. Soyez assuré de mon profond respect.

Aux pédiatres actifs de la Société de Pédiatrie de l'Ouest.

Qu'ils soient assurés de mon estime et qu'ils sachent

que leur dynamisme et leur constante volonté d'évolué ont été très appréciés.

A l'ensemble des maitres de la faculté de médecine d'Oran et de Tlemcen,

à qui je dois tout mon savoir médical.

A tout le personnel médical, paramédical et administratif

de l'EHS pédiatrique "Boukhroufa Abdelkader" d'Oran.

Qu'ils soient remerciés.

A tous ceux qui m'ont apporté aide pour développer notre

projet de la mucoviscidose en Algérie.

"En témoignage de ma profonde affection"

REMERCIMENTS

A notre Président de thèse, Monsieur le Professeur Jean Paul GRANGAUD

Nous connaissons vos qualités humaines et votre grande compétence.

Nous sommes profondément reconnaissant pour l'honneur de présider notre jury de thèse

Veuillez trouver ici le témoignage de notre profond respect.

A notre Directeur de thèse, Monsieur le Professeur Mahmoud TOUHAMI

Vous nous avez fait l'honneur de nous guider durant la réalisation de ce travail.

Nous tenons à vous témoigner notre estime et notre gratitude.

Nous vous en remercions profondément.

A Madame le Professeur Ghazalia BOUDRAA

Nous vous remercions de l'intérêt que vous avez porté à ce travail, de votre disponibilité,

de vos précieux conseils et de votre gentillesse.

Veuillez trouvez ici notre sincère reconnaissance.

A Madame le Professeur Zahia CHENTOUF-MENTOURI

Vous nous avez toujours soutenu.

Vous avez spontanément accepté de prendre sur votre temps pour juger ce travail et

rehausser de votre autorité scientifique le jury de la thèse.

Nous vous prions de trouver ici le témoignage de notre sincère reconnaissance.

A Monsieur le Professeur Yahia BERRABAH

Vous nous avez toujours encouragé.

Vous nous faites l'honneur de juger ce travail et vous devinez le plaisir de vous avoir comme jury.

Nous vous prions de croire en notre profond respect.

A Monsieur le Professeur le professeur Gabriel BELLON

Vous nous avez guidé et encouragé pendant toute l'élaboration de ce travail lors de nombreux

séjours dans votre service.

Nous avons pu bénéficier de vos grandes connaissances, de votre rigueur scientifique et de

vos qualités humaines.

Vous avez toujours été d'une grande disponibilité.

Puisse ce travail répondre à votre attente.

Soyez assuré de notre indéfectible admiration.

Ce travail a pu être réalisé grâce à l'aide financière de :

- L'Agence Nationale pour le Développement de la Recherche en Santé.

- La Société de pédiatrie de l'Ouest.

- Le laboratoire Erempharma.

- La Société Française de Mucoviscidose

- Les Hospices Civils de Lyon

TABLES DES MATIERES

TABLES DES MATIERES

LISTE DES ABREVIATIONS

LISTE DES TABLEAUX

LISTE DES FIGURES

INTRODUCTION 17

ETUDE DE LA LITTERATURE 23

I. Historique 25

Ii. Données épidémiologiques 25

Iii. Génétique 28 1. Le gène de la mucoviscidose 28 2. La Protéine CFTR 28 3. Mutations 30 4. Les incertitudes 34

Iv. Manifestations respiratoires 35 1. Clinique 35 2. Imagerie 36 3. Explorations fonctionnelles 37 4. Microbiologie 37 5. Complications 39 6. Diagnostic différentiel 41

V. Manifestations digestives 43 1. Atteinte gastro-intestinale 43 2. Atteinte pancréatique exocrine 45 3. Atteinte hépatobiliaire 46 4. Douleurs abdominales 46

Vi. Nutrition, diabète et métabolisme 47 1. Dénutrition 47 2. Carences spécifiques 48 3. Diabète 49 4. Déshydratation 50

Vii. Autres manifestations 51 1. Pathologie Orl 51 2. Puberté et fertilité 51 3. Manifestations ostéo-articulaires. 51 4. Atteinte cardiaque 52 5. Conséquences psychologiques st sociales 52

Viii. Diagnostic positif et dépistage 53 1. Le Dépistage néonatal 53 2. Le Test de la sueur 55 3. Le diagnostic génotypique 57 4. La différence de potentiel trans-épithélial nasal 58 5. Le conseil génétique et diagnostic anténatal 58

Ix. Prise en charge 60 1. Organisation générale 60 2. Information sur la maladie et annonce du diagnostic 61 3. Surveillance 62 4. Traitements à visée respiratoire 64 5. Traitements à visée digestive et nutritionnelle 81 6. Atteinte hépatobiliaire 87 7. Diabète 88 8. Ostéoporose 89

X. Perspectives thérapeutiques 89 1. La thérapie génique 90 2. La thérapie cellulaire 90 3. La thérapie protéique 90 4. Traitements symptomatiques à visée respiratoire 92 5. Traitements symptomatiques à visée digestive 93

POPULATIONS ET METHODES D’ETUDES 95

I. Préparation de l’étude 97 1. Formation et information 97 2. Mise en place du test de la sueur 99 3. Prise en charge des malades atteints de mucoviscidose dans un centre spécialisé 100 4. Organisation et structuration d’un réseau de diagnostic et de soins spécifiques autour de la mucoviscidose 101

Ii. Populations et methodes d’étude 101 1. Etude De la cohorte de l’Ouest Algérien atteinte de mucoviscidose suivie dans le service de pneumologie et allergologie pédiatriques de l’EHS "boukhroufa abdelkader" d’Oran 101 2. Etude de la cohorte Maghrébine atteinte de mucoviscidose suivie au centre de référence de la mucoviscidose de Lyon 105

Iii. Analyse des résultats 106

RESULTATS 107

I. Etude de la cohorte de l’Ouest Algérien 109 1. Caractéristiques générales de la population 109 2. Antécédents 113 3. Examen clinique 115 4. Test de la sueur 118 5. Etude génétique 124 6. Examens paracliniques complémentaires 125 7. Prise en charge thérapeutique 128 8. Evolution – Suivi des patients jusqu’au 31 décembre 2010 130

Ii. Etude de la cohorte Maghréebine atteinte de mucoviscidose suivie au centre de référence de la mucoviscidose de Lyon 134

1. Caractéristiquegénérales de la population etudiée 134 2. Examen Clinique a la première consultation au centre de référence de la mucoviscidose de Lyon 138 3. Diagnostic 140 4. Evaluation initiale 142 5. Prise en charge thérapeutique 143 6. Evolution – Suivi des malades jusqu’au 31 décembre 2010 143

Iii. Etude comparative entre la cohorte d'Ouest Algérien et la cohorte Maghrébine de Lyon 148 1. Caractéristiques Générales des deux cohortes 148 2. Circonstances du diagnostic 149

3. Etat Clinique et para clinique à l'inclusion 150 4. Prise en charge thérapeutique 151 5. Evolution – Complications – Suivi des patients 152

DISCUSSION 155

I. Analyse méthodologique : forces et faiblesses de l’étude 157

Ii. Les étapes accomplies 158 1. Formation 158 2. Information 160 3. Centre de référence de la mucoviscidose 161

Iii. Test de la sueur 164 1. Choix de la technique 164 2. Nombre de tests de la sueur réalisés 165 3. Motifs de demandes de test de la sueur 165 4. Poids de sueur recueillie 167 5. Dosage des chlorures dans la sueur 167

Iv. Analyse de la cohorte de L’Ouest Algérien 170 1. Nombre de patients 171 2. Caractéristiques générales de la population 171 3. Circonstances de diagnostic et d’hospitalisation 173 4. Etat Clinique des patients à l'inclusion 177 5. Données paracliniques 178 6. Prise en charge thérapeutique 185 7. Suivi – Complications - Evolution 192

V. Etude comparative entre la cohorte d'Ouest Algérien et la cohorte Maghrébine de Lyon 195 1. Caractéristiques générales des deux cohortes (tableau 48) 195 2. Circonstances du diagnostic (tableau 49) 196 3. Etat Clinique et para clinique à l'inclusion (tableau 50) 197 4. Prise en charge thérapeutique (tableau 51) 197 5. Evolution – Complications – Suivi des patients (tableau 52) 199 6. Couverture sociale 199

CONCLUSIONS 201

BIBLIOGRAPHIE 207

ANNEXES 245

1. Materiel necessaire pour le test de la sueur 247 2. Recueil de la sueur par iontophorése à la pilocarpine 248 3. Dosage des chlorures dans la sueur 249 4. Fiche de recueil pour test de la sueur 253 5. Fiche d'information sur le test de la sueur 254 6. Dossier clinique 255 7. Formulaire de consentement pour une étude génétique 266 8. Etude génétique du géne CFTR 267 9. Registre Algerien de la mucoviscidose 274 10. Score de Shwachman 287 11. Score de Brasfield 288

12. Registre de la mucoviscidose de l'Ouest Algerien. Resumé des données 2010 289

RESUME 291

293

LISTE DES ABREVIATIONS

ABPA : Aspergillose Broncho-Pulmonaire Allergique

A. fumigatus : Aspergillus fumigatus

A. xylosoxidans : Alcaligenes xylosoxidans

AMP : Adénosine MonoPhosphate

ANDRS : Agence Nationale pour le Développement de la Recherche en Santé

ARN : Acide RiboNucléique

ATP : Adénosique Triphosphate

B. cepacia : Burkholderia cepacia

CF : Cystic Fibrosis

CFTR : Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator

CHU : Centre Hospitalo-Universitaire

CRCM : Centre de Ressources et de Compétence de la Mucoviscidose

CVF : Capacité Virale Forcée

DDP : Différences De Potentiel

DEM 25-75 : Débit Expiratoire Médian entre 25 et 75 % de la CVF

EBC : Etude Bactériologique des Crachats

EFR : Exploration Fonctionnelle Respiratoire

EHS : Etablissement Hospitalier Spécialisé

EP : Extraits Pancréatiques

EPH : Etablissement Périphérique Hospitalier

ET : Ecart Type

H. influenzae : Hémophilus influenzae

HTAP : Hypertension Artérielle Pulmonaire

OMS : Organisation Mondiale de Santé

P. aeruginosa : Pseudomonas aeruginosa

S. aureus : Staphylococcus aureus

S. maltophilia : Stenotrophomonas maltophilia

SaO2 : Saturation oxyhémoglobinique transcutanée ().

SAP : Société Algérienne de Pédiatrie

SAPP : Société Algérienne de PneumoPhysiologie

SOID : Syndrome d‟obstruction intestinale distale

SPO : Société de Pédiatrie de l‟Ouest (Algérien)

TDM : Tomodensitométrie

TIR : Trypsinogène Immuno-Réactif

VEMS : Volume Maximal Expiré en une Seconde

LISTE DES TABLEAUX

Tableau 1 : Incidence de la mucoviscidose dans le monde en 2004 selon l‟OMS .......................................... 27

Tableau 2: Définition des exacerbations aigües .............................................................................................. 36

Tableau 3 : Principales causes de bronchites récidivantes............................................................................... 42

Tableau 4 : Critères du diagnostic positif de la mucoviscidose ..................................................................... 53

Tableau 5 : Recommandations pour le test de la sueur .................................................................................... 57

Tableau 6 : Examens complémentaires réalisés au moment du diagnostic ..................................................... 62

Tableau 7 : Examens complémentaires de surveillance périodique ................................................................ 64

Tableau 8 : Principaux antibiotiques actifs sur S aureus et H. influenza dans la mucoviscidose .................... 72

Tableau 9 : Principaux antibiotiques actifs sur P. aeruginosa ......................................................................... 74

Tableau 10 : Age des patients au début des symptômes (cohorte de l‟Ouest Algérien) ................................ 110

Tableau 11 : Age des patients au moment du diagnostic (cohorte de l‟Ouest Algérien) ............................... 111

Tableau 12 : Age des patients au début du suivi dans le service (cohorte de l‟Ouest Algérien) ................... 112

Tableau 13 : Age des patients au 31 décembre 2010 (cohorte de l‟Ouest Algérien) ..................................... 112

Tableau 14: Signes cliniques néonataux (cohorte de l‟Ouest Algérien) ........................................................ 114

Tableau 15 : Données anthropométriques (cohorte de l‟Ouest Algérien)...................................................... 115

Tableau 16 : Données de l'examen clinique des patients (cohorte de l‟Ouest Algérien) ............................... 117

Tableau 17 : Test de la sueur : répartition des patients selon le sexe ............................................................ 118

Tableau 18 : Test de la sueur : répartition des patients en fonction du lieu de domicile ............................... 119

Tableau 19 : Test de la sueur : répartition en fonction du lieu d‟exercice des médecins prescripteurs du test de

la sueur .......................................................................................................................................................... 121

Tableau 20 : Test de la sueur : répartition des malades selon les antécédents d‟hospitalisation ................... 122

Tableau 21 : Etude comparative de poids de sueur recueillie par stimulation par l‟iontophorèse et par la

chaleur chez 112 patients............................................................................................................................... 124

Tableau 22 : Etude comparative du poids de sueur recueilli après stimulation par iontophorèse ou par la

chaleur chez un jeune nourrisson et un adolescent ........................................................................................ 124

Tableau 23 : Fréquence des mutations du gène CFTR chez 16 patients de la cohorte de l‟Ouest Algérien .. 125

Tableau 24 : Résultats de la TDM thoracique chez 17 patients ..................................................................... 126

Tableau 25 : Résultats de la spirométrie (cohorte de l‟Ouest Algérien) ........................................................ 126

Tableau 26 : Résultats de la gazométrie artérielle (cohorte de l‟Ouest Algérien) ......................................... 127

Tableau 27 : Résultats de l'échographie abdominale (cohorte de l‟Ouest Algérien) ..................................... 127

Tableau 28 : Actions thérapeutiques (cohorte de l‟Ouest Algérien) .............................................................. 128

Tableau 29 : Consultations et hospitalisations par patient en 2010 ............................................................... 130

Tableau 30 : Résultats du dernier EBC (cohorte de l‟Ouest Algérien) .......................................................... 131

Tableau 31 : Complications et événements intercurrents relevés .................................................................. 132

Tableau 32 : Age et causes de décès des patients de la cohorte de l‟Ouest Algérien .................................... 133

Tableau 33 : Age des patients vivants (cohorte de l‟Ouest Algérien) ........................................................... 133

Tableau 34 : Age des patients vus à la première consultation au centre de référence ................................... 136

Tableau 35 : Age des patients de la cohorte Maghrébine au 31 décembre 2010 ........................................... 136

Tableau 36 : Signes cliniques néonataux (cohorte Maghrébine de Lyon)...................................................... 137

Tableau 37 : Données anthropométriques (cohorte Maghrébine de Lyon) .................................................... 138

Tableau 38 : Données de l'examen clinique des patients (cohorte Maghrébine de Lyon) .............................. 139

Tableau 39 : Tableaux cliniques présentés par les patients lors de la première consultation (cohorte

Maghrébine de Lyon) ..................................................................................................................................... 139

Tableau 40 : Résultats du test de la sueur (cohorte Maghrébine de Lyon)..................................................... 140

Tableau 41 : Fréquence des mutations du gène CFTR chez les 25 patients de la cohorte Maghrébine ......... 141

Tableau 42 : Exploration fonctionnelle respiratoire (cohorte Maghrébine de Lyon) ..................................... 142

Tableau 43 : Actions thérapeutiques instituées pour les malades de la cohorte Maghrébine ......................... 143

Tableau 44 : Consultations et hospitalisations en 2010 ................................................................................. 144

Tableau 45 : Données anthropométriques en 2010 (cohorte Maghrébine de Lyon) ...................................... 144

Tableau 46 : Résultats de la dernière exploration fonctionnelle respiratoire (cohorte Maghrébine de Lyon) 146

Tableau 47 : Complications et événements intercurrents (cohorte Maghrébine de Lyon) ............................. 147

Tableau 48 : Caractéristiques générales des deux cohortes de l'Ouest Algérien ............................................ 148

Tableau 49 : Etude comparative des circonstances de diagnostic entre les deux cohortes de l'Ouest Algérien

et Maghrébine de Lyon .................................................................................................................................. 149

Tableau 50 : Etude comparative à l‟inclusion des patients entre les deux cohortes de l'Ouest Algérien et

Maghrébine de Lyon ...................................................................................................................................... 150

Tableau 51 : Etude comparative de la prise en charge thérapeutique entre les deux cohortes de l'Ouest

Algérien et Maghrébine de Lyon ................................................................................................................... 151

Tableau 52 : Etude comparative de l'évolution des patients entre les deux cohortes ..................................... 152

Tableau 53 : Le « Centre de référence de la mucoviscidose » ...................................................................... 163

LISTE DES FIGURES

Figure 1 : Incidence de la mucoviscidose dans le monde selon l‟OMS en 2004 ---------------------------------- 26

Figure 2 : Structure du gène CFTR --------------------------------------------------------------------------------------- 29

Figure 3 : Mutations de la protéine CFTR ------------------------------------------------------------------------------- 32

Figure 4 : Organigramme du dépistage de la mucoviscidose ---------------------------------------------------------- 54

Figure 5 : Organigramme du diagnostic de la mucoviscidose -------------------------------------------------------- 59

Figure 6 : Villes d‟Algérie concernées par les journées scientifiques sur la mucoviscidose --------------------- 99

Figure 7 : Villes d‟Algérie couvertes par l‟étude ----------------------------------------------------------------------- 103

Figure 8 : Répartition des patients de la cohorte de l‟Ouest Algérien selon le lieu de résidence --------------- 109

Figure 13 : Répartition des patients selon l'année de recrutement dans le service ------------------------------ 113

Figure 14 : Circonstances de diagnostic de la mucoviscidose (cohorte de l‟Ouest Algérien)------------------- 114

Figure 15 : Motif d‟hospitalisation des patients (cohorte de l‟Ouest Algérien) ----------------------------------- 115

Figure 16 : Etat nutritionnel à l'inclusion des patients (cohorte de l‟Ouest Algérien) ---------------------------- 116

Figure 17 : Répartition des signes cliniques lors de la première consultation ------------------------------------ 117

Figure 18 : Test de la sueur : répartition des patients par tranche d'âge -------------------------------------------- 118

Figure 19 : Test de la sueur : lieu du domicile des patients où le test de la sueur a été demandé. -------------- 120

Figure 20 : Test de la sueur : répartition en fonction du lieu d‟exercice des médecins -------------------------- 121

Figure 21 : Test de la sueur : motif de demande de test de la sueur ------------------------------------------------- 122

Figure 22 : Résultats du test de la sueur ---------------------------------------------------------------------------------- 123

Figure 23 : Résultats de la bactériologie des crachats à l'inclusion -------------------------------------------------- 126

Figure 24 : Pourcentage du VEMS dans la cohorte de l‟Ouest Algérien ------------------------------------------- 127

Figure 25 : Répartition par tranches d‟âge des patients vivants (cohorte de l‟Ouest Algérien)----------------- 134

Figure 26 : Répartition des patients de la cohorte Maghrébine de Lyon selon leur pays d‟origine ------------ 135

Figure 27 : Répartition des patients de la cohorte Maghrébine de Lyon en fonction de l'âge du diagnostic - 135

Figure 28 : Circonstances du diagnostic (cohorte Maghrébine de Lyon) ------------------------------------------- 137

Figure 29 : Etat nutritionnel à l'inclusion (cohorte Maghrébine de Lyon) ----------------------------------------- 138

Figure 30 : Tableaux cliniques lors de la première consultation (cohorte Maghrébine de Lyon) -------------- 140

Figure 31 : Résultats du test de la sueur (cohorte Maghrébine de Lyon) ------------------------------------------- 140

Figure 32 : Résultats de l‟EBC initial (cohorte Maghrébine de Lyon) ---------------------------------------------- 142

Figure 33 : Résultats du dernier EBC (cohorte Maghrébine de Lyon) ---------------------------------------------- 145

Figure 34 : Les antibiotiques intraveineux utilisés en 2010 contre P. Aeruginosa -------------------------------- 146

Figure 35 : Villes d‟origine des patients de la cohorte de l'Ouest Algérien. --------------------------------------- 172

Figure 36 : Amplification par méthode PCR ---------------------------------------------------------------------------- 268

INTRODUCTION

19

INTRODUCTION

La mucoviscidose est la plus fréquente des maladies génétiques potentiellement graves dès

l‟âge pédiatrique dans les populations blanches d‟Europe et d‟Amérique du Nord.

Autosomique récessive, elle est liée à des mutations du gène CFTR (Cystic Fibrosis

Transmembrane conductance Regulator) situé sur le bras long du chromosome 7. La

protéine codée par le gène est exprimée au niveau des membranes des cellules épithéliales.

Ses fonctions sont multiples, la mieux évaluée est celle de canal chlorure. Plus de 1500

mutations ont été identifiées, la plus fréquente étant F508del (1). Leur distribution varie de

manière importante d'un groupe ethnique ou géographique à l‟autre.

Individualisée anatomiquement en 1936, cliniquement en 1953 et génétiquement en 1989,

la mucoviscidose occupe depuis une trentaine d‟années une place importante dans

l‟actualité médicale (2).

La maladie, systémique, touche de nombreux organes. L‟expression est polymorphe, de la

forme mineure, peu symptomatique, qui échappe souvent au diagnostic, à la plus grave,

entraînant le décès en période néonatale ou dans la petite enfance. Toutefois les

manifestations bronchopulmonaires sont au premier plan, elles sont responsables de

l‟essentiel de la morbidité et de la mortalité (3). Cette hétérogénéité ne relève pas

totalement de la très grande variété des mutations ; elle est aussi liée à des facteurs

environnementaux et très certainement au patrimoine génétique global et au

polymorphisme de gènes modificateurs (3,4).

Le test de la sueur, 50 ans après sa mise au point, reste le test diagnostique de référence.

Possible dès l‟âge d'un mois, rapide et inoffensif, il consiste à mesurer la concentration des

chlorures dans un échantillon de sueur.

Bien qu‟aucun traitement étiologique ne soit encore susceptible de guérir la maladie, la

meilleure compréhension de la physiopathologie et l‟amélioration des traitements

symptomatiques qui en découle, le diagnostic précoce et l‟organisation des soins autour de

centres de référence ont permis des progrès spectaculaires au cours des dernières

décennies : réduction importante de la mortalité infantile, augmentation significative de la

durée et de la qualité de vie. Ainsi dans les pays occidentaux la durée médiane de vie,

voisine de 5 ans en 1963, est actuellement supérieure à 38. La majorité des enfants touchés

deviennent adultes, entament une carrière professionnelle, fondent une famille et mènent

une vie tout à fait acceptable.

La maladie existe certainement dans le monde entier. Sa prévalence en Afrique du Nord

n’est pas connue, comme dans la plupart des pays en développement où, sans être

identifiée, elle contribue vraisemblablement à la forte mortalité infantile avec d'autres

affections pulmonaires et gastro-intestinales plus fréquentes.

Des études récentes montrent que, lorsqu'on dispose des moyens adéquats, le diagnostic de

mucoviscidose est souvent porté dans des populations où la maladie était réputée

exceptionnelle. C‟est le cas par exemple dans des populations migrantes d‟origine indienne

ou pakistanaise.

Introduction

20

La mucoviscidose souffre en Algérie d’un retard considérable en matière de diagnostic et

d’accès aux soins. Nous ne connaissons pas sa fréquence. Il n’existe pas de registre

national. Les premiers travaux sur la maladie ont été publiés par les professeurs

Benallègue et Grangaud en 1969. L'équipe du professeur Baghriche a rapporté 45 cas

observés en une quinzaine d'année en 2006 (5). Loumi a publié en 2008 les mutations du

CFTR observées chez 36 patients algériens (6).

Nous avons été confrontés au début de notre carrière professionnelle à quelques rares cas

de mucoviscidose (5 patients sur une période de 9 ans). Le diagnostic était souvent tardif.

Faute de possibilité locale, le test de la sueur était réalisé à Alger, dans le laboratoire mère

- enfant du CHU de Beni Messous, seul centre Algérien équipé. Pour deux malades, les

parents avaient préféré se rendre en France.

La difficulté d’accès au test sudoral explique en partie la faible demande des cliniciens à

cet égard. De ce fait, dans notre région, le diagnostic était rarement porté et certains

malades suspects de mucoviscidose sont morts sans diagnostic précis ou bien ont vu leur

morbidité aggravée par retard de la prise en charge.

Enfin l’insuffisance de formation des pédiatres et des médecins généralistes à la

mucoviscidose contribue à la méconnaissance de la maladie. Celle-là n‟est pas

individualisée dans l‟enseignement universitaire, seulement citée comme diagnostic

différentiel d‟autres pathologies respiratoires ou digestives chroniques. De nombreux

médecins ne connaissent que la forme classique, ou bien sont convaincus que la maladie

n‟existe pas dans notre pays et ne touche que les enfants d‟origine Européenne.

Les enfants atteints de mucoviscidose que nous avons eu l‟occasion de soigner étaient

gravement atteints avec un pronostic différent que celui qui est décrit dans la littérature.

Chez la plupart la morbidité était importante (malnutrition grave, insuffisance respiratoire

chronique, infection chronique par P. aeruginosa…). Ces enfants ne bénéficiaient pas des

thérapeutiques recommandées, les médicaments essentiels n‟étant d‟ailleurs pas

disponibles (extraits pancréatiques, vitamines, antibiotiques actifs sur P. aeruginosa …) et

la kinésithérapie respiratoire n‟étant pas assurée faute de professionnel.

En l’absence de clinicien formé et de centre spécialisé, les familles ne savaient pas à qui

s‟adresser, errant souvent d‟un hôpital ou d‟un cabinet de ville à l‟autre. La prise en charge

globale multidisciplinaire, l'accès aux soins de qualité, coordonnés entre l‟hôpital et la ville

restent insuffisants dans notre pays.

Imene est un exemple caricatural. Alors qu‟elle déclinait toutes les manifestations classiques

de la mucoviscidose depuis l‟âge de 2 mois, qu‟une de ses sœurs était décédée à l‟âge de 4

mois d‟une pathologie respiratoire chronique, qu‟elle avait consulté de nombreux médecins

sans résultat, le diagnostic n‟a été fait qu‟à l‟âge de 8 ans, en France. Aucune prise en charge

réelle n‟a été assurée avant l‟âge de 13,5 ans où, colonisée par P. aeruginosa, elle a été

admise dans le service de pneumologie et allergologie pédiatriques de l‟EHS "Boukhroufa

Abdelkader" d‟Oran à l‟occasion d‟un épisode d‟insuffisance respiratoire aigüe. Très

dénutrie (taille à - 4 DS, poids/poids idéal pour la taille à 78 %), elle présentait une dilatation

des bronches diffuse et une insuffisance respiratoire chronique avancée avec hypertension

artérielle pulmonaire. A ce stade les possibilités thérapeutiques étaient limitées, la

transplantation pulmonaire ne pouvant être raisonnablement envisagée. Le pronostic était

d‟emblée réservé et l‟espérance de vie très réduite.

Introduction

21

Au total, le manque d’outils diagnostiques, de médicaments et de centres spécialisés dans

la prise en charge contribuait dans notre pays à l’importance de la morbidité et de la

mortalité chez les enfants touchés par cette maladie.

De ce fait, nous nous sommes intéressés à la mucoviscidose et avons décidé d‟effectuer un

stage de formation chez notre Maître, le professeur Gabriel Bellon, chef du service de

pneumologie et allergologie pédiatriques de l‟hôpital Femme Mère Enfant à Lyon et

Président de la Société Française de la Mucoviscidose. Son service est l‟un des deux

centres de référence de la mucoviscidose en France. Il apparaît que près de 10 % des

patients qui y sont suivis sont d‟origine Maghrébine et que leur état clinique est

complètement différent de celui que nous observons en Algérie.

Nous sommes arrivés aux conclusions suivantes :

- La mucoviscidose existe réellement dans le Maghreb et donc en Algérie.

- Pour un diagnostic précoce, il est nécessaire de développer dans la région une technique

sûre et fiable, pour le test de la sueur.

- Pour améliorer la prise en charge des enfants malades, il faut mettre en place dans

l‟Ouest Algérien un centre spécialisé, animé par une équipe multidisciplinaire formée à

la maladie et collaborant de façon étroite avec les médecins de proximité.

- Enfin, il faut sensibiliser et former les cliniciens à cette pathologie.

L’objectif principal de notre travail est d’améliorer les conditions de diagnostic et la

prise en charge de la mucoviscidose dans l’Ouest Algérien.

Les objectifs secondaires sont les suivants :

1- Organiser et structurer un réseau de diagnostic et de soins spécifiques autour de la

mucoviscidose dans l‟Ouest Algérien.

2- Développer des activités de formation continue sur cette maladie au profit des

personnels médicaux et paramédicaux.

3- Mettre en place un observatoire colligeant les données médicales des patients atteints de

mucoviscidose dans l‟Ouest Algérien.

4- Décrire les aspects cliniques de la cohorte de l‟Ouest Algérien et les comparer avec ceux

de la cohorte Maghrébine de Lyon.

Dans le premier chapitre nous ferons le point sur les données épidémiologiques, la

physiopathologie, les manifestations cliniques, le diagnostic, la prise en charge et les

perspectives thérapeutiques concernant la mucoviscidose.

Nous exposerons dans le deuxième chapitre le contexte dans lequel nous avons effectué

cette étude et la méthodologie utilisée.

Dans le troisième, nous développerons les résultats.

Enfin nous présenterons des éléments de discussion relatifs à ce travail.

ETUDE DE LA LITTERATURE

25

ETUDE DE LA LITTERATURE

I. Historique

Comme le laisse penser le très vieux dicton "Malheur à l'enfant qui laisse un goût de sel

lorsqu‟'on l'embrasse sur le front. On lui a jeté un sort, et il mourra bientôt", la maladie est

très ancienne même si elle n'a été individualisée qu'au début du siècle dernier.

En 1936, Guido Fanconi (7) établit la relation entre malabsorption intestinale,

bronchectasies et aspect anatomique particulier du pancréas et en 1938 Dorothy Anderson

(8) authentifie définitivement la maladie qu‟elle dénomme fibrose kystique du pancréas,

(appellation rapidement abrégée en fibrose kystique ou Cystic Fibrosis des anglo-saxons).

Entre 1940 et 1945, les observations cliniques montrent que l'affection touche l'ensemble

des glandes muqueuses et Farber (9) propose l‟appellation "mucoviscidose" habituellement

utilisée en France.

En 1953, Paul Di Sant‟Agnese (10) et ses collaborateurs mettent en évidence la

concentration élevée de sel dans la sueur. A partir de 1958, la technique de Gibson et

Cooke (11), dosage des chlorures dans la sueur recueillie après iontophorèse à la

pilocarpine (test sudoral) permet facilement le diagnostic du vivant du malade. La

connaissance clinique progresse alors plus vite que celle des mécanismes

physiopathologiques. Le lien entre anomalie des glandes sudorales séreuses et pathologie

liée à l‟atteinte des glandes muqueuses reste longtemps incertain, jusqu‟à ce qu‟au début

des années 1980 on identifie le défaut de fonctionnement de divers canaux chlorures au

niveau des membranes épithéliales, puis en août 1989, le gène en cause (12). Les

recherches en cours laissent aujourd'hui espérer des traitements « étiologiques »,

pharmacologiques ou par thérapie génique.

II. Données épidémiologiques

Bien que rare, la mucoviscidose est la plus fréquente des maladies génétiques

potentiellement graves dès l‟âge pédiatrique dans les populations blanches d‟Europe et

d‟Amérique du Nord. L'incidence varie d'un cas sur 1 800 en Irlande à un cas sur 8 000 en

Suède (tableau 1) (13). En France, selon les données du dépistage néonatal systématique

du 2006, son incidence se situe entre 1/4 000 et 1/5 000 naissances (180 à 200 nouveaux

cas par an) ; sa prévalence est d‟environ 6 000, la part des adultes (patients âgés de 18 ans

ou plus) représente 41,3 % et une personne sur 33 est hétérozygote c'est-à-dire porteur

sain (14). La maladie est beaucoup plus rare dans les populations d'Asie ou d'Afrique

noire.

Il n'y a pas de chiffre précis concernant la prévalence en Afrique du Nord, bien que

quelques études de détection de mutations de CFTR aient été réalisées sur des effectifs

réduits en Algérie (5, 6), en Tunisie (15, 16) et au Maroc (17). Pour la plupart les

mutations sont celles rencontrées en Europe telles F508del, G542X et N1303K, quoiqu'à

des fréquences différentes. Quelques mutations sont plus spécifiques à la population

Maghrébine (T665S, 2766del8, F1166C, L1043R, A141D ) (15, 18, 19).

Etude de la littérature

26

Globalement la mucoviscidose affectait 60 000 patients en 2004 en Amérique du Nord et

en Europe, 40 % sont des adultes (figure 1) (13, 20).

Figure 1 : Incidence de la mucoviscidose dans le monde selon l’OMS en 2004 (13)


27

Tableau 1 : Incidence de la mucoviscidose dans le monde en 2004 selon l’OMS (13)

Pays Incidence (cas par x naissances)

Europe

Finlande 25.000

Turquie <10.000

Suède 7.300

Pologne 6.000

Irlande du Nord (Royaume-Uni) 5.350

Fédération de Russie 4.900

Danemark 4.700

Estonie 4.500

Norvège 4.500

Hollande 3.650

Grèce 3.500

Espagne 3.500

Allemagne 3.300

République Tchèque 2.833

Royaume-Uni 2.600

Italie 2.438

France 2.350 (*)

Suisse 2.000

Ecosse (Royaume-Uni) 1.984

Irlande 1.800

USA 3.500

Amérique Latine

Mexique 8.500

Brésil 6.902

Chili 4.000

Cuba 3.900

Moyen Orient

Emirats Arabes Unis 15.876

Bahreïn 5.800

Asie

Inde 40.000 - 100.000

Japon 1.000.000 - 350.000

Afrique

Afrique du sud (population africaine) 7.056

Australie 2.500

(*) : actuellement, selon les données du dépistage, l'incidence se situe à 1/4500 naissances (14)


28

III. Génétique

Monogénique autosomique récessive, la mucoviscidose touche également les deux sexes.

Les malades sont homozygotes pour une mutation ou hétérozygotes composites, porteurs

de 2 mutations différentes.

Les parents, hétérozygotes obligatoires (les mutations de novo sont exceptionnelles) ont un

phénotype normal, et ne présentent aucun signe de la maladie.

Pour un couple d‟hétérozygotes, lors de chaque procréation, la probabilité de donner

naissance à un enfant malade est de 25 %, à un enfant phénotypiquement sain de 75 %,

avec alors une chance sur 3 qu‟il soit homozygote sain et 2 chances sur 3 qu‟il soit

hétérozygote, porteur sain d‟une mutation héritée de l‟un ou l‟autre de ses parents.

1. Le gène de la mucoviscidose

Découvert en 1989 (12, 21, 22), le gène CFTR est situé sur le bras long du chromosome 7,

dans la région q31-q32. Il pèse 250 kb et comporte 27 exons (23). L‟ARN messager

transcrit comporte 6,5 kb (12). Gène « domestique », il est exprimé dans une majorité de

tissus.

2. La protéine CFTR

2.1. Structure

La protéine CFTR, produit du gène, est un polypeptide monobrin glycosylé de 1480 acides

aminés. Son poids moléculaire est de 170 kilodaltons. Elle comprend entre ses extrémités

N et C terminales intracytoplasmiques, un premier domaine transmembranaire lui-même

composé de six segments, un premier récepteur potentiel pour l'ATP, un grand domaine R

(régulateur) qui contient de nombreux sites potentiels de phosphorylation, un deuxième

domaine transmembranaire puis un deuxième récepteur potentiel pour l'ATP, tous deux

comparables aux premiers (figure 2) (12).

Cette protéine appartient à la famille « traffic ATPases » ou « ABC (ATP Binding

Cassette) transporters » (24, 25). Elle se localise au niveau des membranes cytoplasmiques

du pôle apical des cellules épithéliales, en particulier des canaux excréteurs des glandes

sudorales, de l‟épithélium de surface et des glandes sous-muqueuses du tractus respiratoire,

du tube digestif, du pancréas, des voies biliaires et, chez les sujets de sexe masculin, des

canaux déférents (26, 27). En dehors des épithéliums, CFTR a été détectée dans de

nombreuses autres cellules, lymphocytes, fibroblastes et cellules de l‟épendyme (28, 29).

La protéine est également identifiée au niveau de structures membranaires intracellulaires,

réticulum endoplasmique et appareil de Golgi (30). En fait, dans les cellules qui

normalement expriment le gène, la protéine CFTR native est un polypeptide non glycosylé.

La glycosylation survient secondairement au niveau du réticulum endoplasmique, puis de

l'appareil de Golgi où elle acquiert sa forme mature avant de rejoindre la membrane apicale

(26, 31).


29

Figure 2 : Structure du gène CFTR (20)

Le gène CFTR, Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator, est un grand

gène constitué d'environ 250 000 paires de bases répartis en 27 exons. Il code la synthèse

d'une protéine transmembranaire de 1 482 acides aminés appelée CFTR. Cette protéine

est formée par deux domaines hydrophobe transmembranaires comportant chacun six

segments transmembranaire en hélice alpha, deux domaines hydrophile d'interaction avec

les nucléotides (nucleotide-binding fold, NBF) et un domaine cytoplasmique de

régulation (regulatory domain, R).

2.2. Fonctions

Canal chlorure de faible conductance contrôlé par l‟AMP cyclique (32, 33), CFTR joue un

rôle capital dans l‟équilibre hydro-électrolytique et rhéologique des sécrétions exocrines.

Les mécanismes de régulation font intervenir la phosphorylation du domaine R (33, 34).

Lorsque la concentration intracellulaire de l‟AMP cyclique augmente, le canal s‟ouvre et

laisse passer les ions chlorures de façon bidirectionnelle en fonction des gradients de

concentration et des gradients électriques.

La concentration en ions chlorures de la sueur primitive produite par le glomérule des

glandes sudoripares est proche de celle du plasma. Au fur et à mesure de la progression de

la sueur le long du canal excréteur ces ions sont réabsorbés via les canaux CFTR de telle

sorte que leur concentration dans la sueur définitive délivrée à la peau est inférieure à 30

millimoles par litre.

Au niveau respiratoire, la protéine CFTR régule aussi le fonctionnement d‟autres canaux

ioniques largement impliqués dans l'hydratation des sécrétions. Elle freine l‟activité d‟un

canal sodium (ENac, Epithélial Na+ Chanel) et stimule d‟autres canaux chlorures

(notamment le canal calcium dépendant et le canal chlorure rectifiant sortant ORCC


30

(Outward Rectifying Chloride Channel)(35). Les mouvements de l‟eau étant directement

dépendants de ceux des ions, la protéine CFTR contrôle l‟hydratation du film de surface

qui tapisse l‟épithélium respiratoire. L‟épaisseur de la phase sol (hydro-électrolytique) sur

laquelle flotte la phase gel (mucus) fait l‟objet d‟une régulation fine telle qu‟en

permanence elle est à peine inférieure à la longueur des cils des cellules ciliées. Dans la

phase antérograde du cycle du battement ciliaire, le cil en extension accroche la partie

inférieure de la phase gel qu‟elle propulse des bronchioles vers les voies aériennes

centrales, la trachée et le larynx. Pour ne pas entraver la progression du mucus, le cil

s‟infléchit en arrière, au sein de la phase sol, sans aucun contact avec la phase gel, avant de

se redresser pour une nouvelle phase de propulsion. Le mucus et les microparticules

inhalées, organiques ou non, qu‟il a impacté sont ainsi rejetés hors du tractus respiratoire.

Cet escalator mucociliaire est un élément déterminant de la défense des voies aériennes

contre l‟infection microbienne (36).

Les mouvements ioniques génèrent des différences de potentiel (DDP) entre la surface de

la membrane cytoplasmique et le cytoplasme d‟une part, la surface de la muqueuse et le

tissu interstitiel sous-jacent d‟autre part. La signification physiologique de ces DDP reste

incertaine, mais leur mesure in vitro ou in vivo permet une approche objective de la

présence et du fonctionnement de CFTR. À l‟état basal chez un sujet sain la DDP entre la

surface de la muqueuse nasale et le tissu interstitiel sous-cutané est comprise entre moins

10 et moins 15 millivolts. Après ajout d‟amiloride, qui bloque le canal ENac, la variation

est faible dans la mesure où ce canal est contrôlé par CFTR. La DDP remonte entre moins

5 et moins 10 mV. Par contre les bêta-2-mimétiques qui augmentent la concentration

intracellulaire d‟AMP cyclique stimulent CFTR et induisent une variation négative de

quelques millivolts (37).

D‟autres fonctions moins bien précisées ou encore discutées sont probablement tout aussi

importantes dans la physiologie cellulaire : transport de molécules à travers les membranes

cellulaires (ATP, glutathion, macromolécules dont les phospholipides…), régulation

intracellulaire du trafic vésiculaire, recyclage des membranes cytoplasmiques cellulaires

par inhibition de l'endocytose et stimulation de l'exocytose, régulation de la sécrétion et de

la localisation de diverses protéines au niveau et à travers la membrane cellulaire, contrôle

du pH (acidification) des organelles intracytoplasmiques (et de ce fait de la glycosylation

et de la progression des protéines intracellulaires comme les mucines), synthèse et

sécrétion de cytokines de l‟inflammation, régulation du métabolisme des jonctions

cellulaires, modulation du processus de l‟apoptose cellulaire, intervention dans les

phénomènes d‟endocytose et de destruction de P. aeruginosa par les cellules épithéliales

(30, 38-46).

3. Mutations

Les mutations du gène CFTR décrites par une centaine de laboratoires de par le monde,

sont regroupées par un consortium international coordonné par LC Tsui à Toronto (Cystic

Fibrosis Genetic Analysis Consortium). Plus de 1800 mutations réparties le long du gène

sont répertoriées (1). La majorité implique moins de quatre nucléotides, avec pour

conséquences la substitution ou la délétion d‟un acide aminé, le déplacement du cadre de

lecture, une anomalie d‟épissage ou l‟interruption prématurée de la synthèse protéique

(mutation non sens).


31

La distribution des mutations varie d'une manière importante d'une population à l‟autre.

Première reconnue, la mutation F508del est aussi la plus commune. La délétion de trois

nucléotides dans l'exon 10 aboutit à la perte d‟un résidu phénylalanine en position 508, au

niveau du premier récepteur pour l'ATP. En France F508del représente plus de 60 % des

allèles mutés, G551D, S549I, A455E et G542X, environ 15 % (14, 47). Les autres allèles

sont beaucoup plus rares, souvent le fait de quelques exemples isolés. Dans la population

maghrébine, la fréquence de F508del ne dépasse pas 30 % en Algérie (5,6), alors qu'elle

est de 50,8% en Tunisie (15), celle de N1303K, W1282X, G542X, 711+1G>A et R1162X

approche 35 % (48).

Les mutations de novo sont exceptionnelles et le niveau élevé de prévalence de cette

maladie longtemps létale dans l‟enfance reste mal expliqué. La possibilité d‟un avantage

adaptatif chez les hétérozygotes n‟est pas clairement démontrée. Plus grande fertilité ?

Résistance au choléra ? Protection contre l‟asthme ? Moindre susceptibilité à la fièvre

typhoïde ? (49, 50)

Quelle que soit la mutation, la conséquence est un déficit de fonction CFTR au niveau des

membranes des cellules épithéliales, que ce soit par absence totale de protéine ou du fait de

l‟activité insuffisante d‟une protéine mutée physiquement présente.

3.1. Les 5 classes de mutations

La disparition d‟un résidu phénylalanine dans la protéine F508del s'accompagne d'une

glycosylation incomplète. La molécule, incapable de migrer vers l'appareil de Golgi puis la

membrane apicale (26, 51, 52), est détruite par le protéasome au niveau du réticulum

endoplasmique (contrôle qualité). Ce défaut de glycosylation qui touche d'autres protéines

mutées comme I507del ou S549I ne concerne pas toutes les mutations (26, 31).

In vitro, la diminution de la température d'incubation corrige le défaut de progression

intracellulaire de la protéine F508del (53) et redonne à la cellule la capacité de sécréter les

chlorures après stimulation par l'AMP cyclique. L‟activité de la protéine mutée reste

cependant inférieure à celle de la protéine sauvage (54, 55). D‟autres mutations associées à

la mucoviscidose génèrent des protéines dont la migration intracellulaire n'est pas

perturbée. Mais bien que localisées au niveau de la membrane cellulaire leur activité est

altérée (26, 31, 56).

On a défini 5 classes de mutations en fonction de leurs répercussions sur la synthèse, la

progression intracellulaire et la fonction de la protéine (1, 57). Dans la classe I, mutations

non sens (G 542 X) ou générant un déplacement du cadre de lecture, la synthèse protéique

est gravement compromise. Dans la classe II, la protéine anormale ne peut progresser vers

la membrane cellulaire (F508del). Dans la classe III, la protéine mutée gagne la membrane

cellulaire mais régulation et ouverture du canal sont compromises (G 551 D). Dans la

classe IV, la protéine est présente mais sa conductance des chlorures est réduite (R 117 H,

R 792 G…). Dans la classe V, la protéine qui a gagné la membrane est instable (figure 3).

Les trois premières sont réputées « graves », les deux dernières plus « bénignes ». Mais à

l‟échelon individuel il n‟y a pas de corrélation fiable entre phénotype et génotype sur le

plan respiratoire en particulier, même si l'insuffisance pancréatique semble plus marquée

chez les homozygotes F508del (58). Quelle que soit leur classe, les mutations sont

nécessaires pour que la maladie se manifeste mais insuffisantes pour tout expliquer. Les


32

mutations entraînant l'absence totale de protéine sont d‟ailleurs compatibles avec une

expression clinique modérée (59-63). Des mutations multiples dans le même gène ou

certains polymorphismes sont à même de moduler les conséquences de la mutation

« principale ». Par exemple une séquence 5 T plutôt que 7 ou 9 T dans l‟intron 8 est

susceptible, par altération de l‟épissage, d'amplifier les effets délétères d‟une mutation

« bénigne » (64), à fortiori si elle est associée à 12 ou 13 répétitions du tandem TG plutôt

que de 9 (65).

Figure 3 : Mutations de la protéine CFTR (20)

3.2. Les conséquences au niveau des organes

- Glandes sudoripares

Par défaut de réabsorption le long du canal excréteur des glandes sudorales

morphologiquement normales, la sueur définitive est excessivement riche en chlorures

(concentration supérieure à 60 millimoles par litre) et en sodium. Le dosage des chlorures

dans la sueur permet le diagnostic de la maladie (test sudoral).


33

- Tissus exocrines

La diminution de la sécrétion des chlorures et, au niveau respiratoire en particulier, la

réabsorption exagérée de sodium, modifient les caractéristiques rhéologiques des

sécrétions qui déshydratées et anormalement visqueuses sont difficilement évacuées. La

stase, associée ou non à la surinfection, génère un dysfonctionnement puis une destruction

fibreuse progressive des organes concernés.

- Tractus respiratoire

A ce niveau la déshydratation du liquide épithélial de surface et la réduction de l'épaisseur

de sa phase sol perturbent le système d'épuration mucociliaire (3, 66, 67). Les lésions

anatomiques les plus précoces sont l‟obstruction des voies aériennes de petit calibre par les

sécrétions muqueuses (68) et l‟inflammation dominée par la production explosive de

cytokines pro-inflammatoires et un afflux considérable de polynucléaires neutrophiles qui,

altérés libèrent radicaux libres de l‟oxygène et protéases (69-71). La stase favorise

l‟infection elle-même à l‟origine d‟un emballement de la réaction inflammatoire qui

augmente le volume des sécrétions…

Le caractère primitif (avant l‟infection bactérienne spécifique) ou secondaire de cet

emballement reste discuté ; mais rapidement l‟inflammation déborde les capacités des

systèmes de régulation et contribue à l'exagération de l'encombrement bronchique en

stimulant la sécrétion des cellules à mucus. L‟excès d‟activité protéasique et le stress

oxydant sont largement partie prenante dans le cercle vicieux qui aboutit à la dégradation

plus ou moins rapide du poumon cliniquement normal à la naissance : destruction des voies

aériennes avec obstruction bronchiolaire et bronchiectasies, destruction pulmonaire avec

alternance de territoires emphysémateux ou atélectasiques, nodules bronchopneumoniques

et micro-abcès (20, 36, 72-75).

Parallèlement les anomalies des mouvements ioniques modifient les DDP au niveau des

cellules et des tissus qui expriment CFTR, en particulier au niveau respiratoire (76). Les

DDP de part et d'autre des muqueuses respiratoires nasale, trachéale et bronchique sont

anormalement négatives à l‟état basal (en deçà de moins 40 ou 50 mV). L‟effet de

l‟amiloride est accru, bloquant un canal sodium fonctionnant sans entrave ; la variation de

potentiel est supérieure à 20 mV. A l‟inverse, l‟ajout de bêta-2-mimétiques reste sans effet

(37).

- Appareil digestif et autres viscères

L‟obstruction des canaux excréteurs entraîne la dégénérescence fibrokystique du pancréas,

avec une insuffisance exocrine dans un premier temps, puis un diabète insulinopénique

quand le tissu endocrine est touché. Son début in utero explique les taux sanguins élevés de

trypsinogène à la naissance (par reflux) et permet le dépistage néonatal. Ensuite le taux

décroît progressivement pour devenir inférieur à la normale au prorata de la destruction

glandulaire. La sécrétion enzymatique insuffisante génère une maldigestion portant

essentiellement sur les graisses. Le phénomène est aggravé par la réduction de la

production locale de bicarbonates et d‟eau. L‟acidité du bol alimentaire dans le duodénum


34

et le jéjunum proximal dégrade les enzymes résiduelles, lipase en particulier. La

maldigestion et la malabsorption qui s‟en suit peuvent être amplifiées par le déficit en sels

biliaires en cas d‟atteinte hépatique associée (défaut de micellisation) et par des anomalies

spécifiques du transport des acides gras à travers la muqueuse (77). Cette association

maldigestion – malabsorption est le principal facteur de malnutrition chez le nourrisson.

La déshydratation des sécrétions intestinales et l‟insuffisance pancréatique exocrine

favorisent la production de bouchons méconiaux ou stercoraux. La déshydratation de la

bile favorise la lithiase vésiculaire, l‟obstruction des voies biliaires intra hépatiques,

l‟angiocholite, qui conduisent parfois à la cirrhose biliaire et à l‟hypertension portale.

De la même manière on rattache à la viscosité des sécrétions épididymaires l‟agénésie des

canaux déférents responsable de stérilités masculines obstructives.

4. Les incertitudes

La localisation et la gravité des atteintes, très variables d‟un patient à l‟autre, ne dépendent

pas directement des mutations. On ne peut pas non plus expliquer l‟ensemble des

manifestations pathologiques par la viscosité du mucus. L‟importance de la fibrose du

pancréas ou du foie lorsque ces organes sont concernés et au niveau bronchopulmonaire les

spécificités de l‟infection et de la réaction inflammatoire par rapport aux bronchites

d'étiologies différentes ne relèvent manifestement pas de la seule stase. L‟infection

bronchique est particulière par sa précocité, sa ténacité, la relative spécificité bactérienne

(Staphylococcus aureus, et germes opportunistes comme Pseudomonas aeruginosa,

Burkholderia cepacia, Alcaligenes xylosoxidans, Stenotrophomonas maltophilia, voire,

dans certaines situations, Aspergillus fumigatus ou mycobactéries atypiques) et sa stricte

localisation au tractus respiratoire ; la suppuration, souvent très importante, ne diffuse

jamais ailleurs dans l'organisme (36).

Cela implique l‟altération de fonctions de CFTR distinctes des transports ioniques,

l‟intervention d‟autres facteurs, liés à l‟environnement, à l‟hôte (gènes modificateurs,

indépendants du gène CFTR, siège de polymorphismes qui à eux seuls n‟ont pas

obligatoirement d‟effet délétère) ou à l‟interaction hôte – environnement (pathogènes) (3,

4). Par exemple, la pyocyanine produite par P. aeruginosa altère la clairance des

neutrophiles par le macrophage et les systèmes d‟oxydoréduction de défense

antimicrobienne des cellules épithéliales (78, 79). La faible tension d‟oxygène dans les

sécrétions bronchiques conduit P. aeruginosa à survivre en anaérobiose tout en le rendant

moins sensible aux antibiotiques (80).

Plus récemment l‟accent a été émis sur le déficit en hypothiocyanite (puissant bactéricide

non spécifique) dans la lumière des bronches, lui-même secondaire au défaut de transport

transmembranaire du thiocyanate par absence ou anomalie de la protéine CFTR mutée

(81).

De nombreuses questions concernant les relations entre le désordre biochimique et la

physiopathologie de la maladie restent en suspens.


35

IV. Manifestations respiratoires

1. Clinique

Les manifestations broncho-pulmonaires sont au premier plan de la maladie. L‟atteinte

respiratoire est pratiquement constante au cours de l'évolution naturelle. Elle est

responsable de l'essentiel de la morbidité et de la mortalité. La majorité des décès lui est

imputable. Les premières manifestations, surviennent avant un an 9 fois sur 10. Toutefois,

elles peuvent manquer longtemps, notamment avec les traitements préventifs, mais une

apparition tardive est toujours possible.

Elles sont rarement spécifiques, bronchites récidivantes parfois sifflantes au décours de

rhinopharyngites. Leur caractère traînant, la répétition trop fréquente sont peu

discriminants. Elles sont plus suggestives lorsqu‟elles s‟accompagnent d‟atélectasies

récidivantes, de troubles nutritionnels et digestifs ou de difficultés de croissance staturo-

pondérale.

La toux est évocatrice quand, grasse, productive, facilement émétisante, elle persiste entre

les accès, qu‟elle simule une coqueluche ou se limite à un simple raclement de gorge.

L‟expectoration est volontiers mucopurulente (alors qu‟elle est muqueuse dans

« l‟asthme » du nourrisson). L‟auscultation souvent très pauvre contrastant avec

l‟importance des anomalies radiologiques, peut objectiver des râles de tous calibres, diffus

ou en foyer, une asymétrie, avec des territoires silencieux. Elle est volontiers pauvre.

L'atteinte pulmonaire est évolutive mais très diverse d‟un patient à l‟autre. Avec la prise en

charge actuelle la latence est fréquente, souvent prolongée, ou bien les bronchites se

répètent à intervalles très variables. Ces exacerbations jouent un rôle essentiel dans

l‟évolution. Leur survenue, tantôt déclenchée par des événements intercurrents, viroses,

allergies, difficultés de drainage (pneumothorax, douleurs thoraciques ou abdominales,

sécheresse des sécrétions par déshydratation), est le plus souvent mal expliquée. La rupture

de l‟équilibre instable entre la flore microbienne des bronches et la réponse immunitaire et

inflammatoire du patient aboutit à une multiplication bactérienne très importante et à une

augmentation majeure des concentrations bronchiques de polynucléaires neutrophiles, de

cytokines pro-inflammatoires, de leucotriènes et d‟élastase leucocytaire (3, 36).

L'exacerbation est la principale cause d'hospitalisation (82). Elle contribue à la dégradation

progressive de l‟état respiratoire (83), qu‟elle soit bruyante, fébrile ou non, parfois

accompagnée d‟hémoptysie ou d‟insuffisance respiratoire aigüe, ou moins spectaculaire,

simple modification de la séméiologie respiratoire (augmentation de la toux, de la dyspnée,

du volume ou de la purulence de l‟expectoration, des signes d'auscultation ou des

anomalies radiologiques), diminution de l'appétit, perte de poids, dégradation isolée des

paramètres ventilatoires. Fièvre et signes biologiques d'inflammation manquent souvent

(tableau 2).

A terme, la toux et l‟expectoration persistent entre les exacerbations ; la broncho-

pneumopathie chronique obstructive hypersécrétante et suppurée s‟installe, précédant

l‟insuffisance respiratoire de quelques mois ou plusieurs dizaines d‟années, actuellement

chez des patients de plus en plus âgés. La survenue d‟une hypoventilation nocturne

(céphalées matinales, troubles du sommeil, baisse des performances intellectuelles)


36

concerne surtout les adolescents atteints de forme grave ou les adultes. La dystrophie

thoracique (distension, saillie sternale, cyphose, épaules enroulées en avant) et

l‟hippocratisme digital ne sont pas directement liés à la gravité de l‟atteinte respiratoire.

Souvent précoces, ils sont très évocateurs. A l‟inverse l‟hypertension artérielle pulmonaire

et le cœur pulmonaire chronique sont des complications rares ou tout du moins très

tardives dans l‟évolution et de mauvais pronostic à court terme.

Tableau 2: Définition des exacerbations aigües (84, 85)

Symptômes :

perte de poids,

apparition ou recrudescence de la toux,

modification de l'aspect de l‟expectoration (plus colorée) et/ou de son volume,

sensation d'encombrement bronchique,

modification de la dyspnée,

asthénie, diminution de la tolérance à l‟exercice,

anorexie, perte de l'appétit,

modification de l'auscultation.

Signes inconstants :

fièvre ≥ à 38°C,

amaigrissement,

hyperleucocytose,

élévation du taux de la CRP,

diminution du débit de pointe (DEP),

diminution de la saturation oxyhémoglobinique transcutanée (SaO2),

altération des paramètres fonctionnels respiratoires.

2. Imagerie

Les anomalies radiologiques, qui manquent parfois, n‟ont de spécifiques que leur précocité

d'apparition, leur persistance, leur diffusion, leur importance, leur topographie

(préférentiellement lobaire supérieure, droite en particulier) et leur contraste avec une

tolérance clinique relativement bonne. Elles traduisent l‟obstruction bronchique ou

bronchiolaire diffuse ou localisée. La surdistension peut être majeure, associée ou non à

des troubles de ventilation localisés. Les images nodulaires, linéaires, en rail, cavitaires ou

kystiques, tantôt pleines, tantôt vides traduisent les bronchiectasies cylindriques ou

kystiques, les impactions mucoïdes et les foyers d‟encombrement alvéolaire. Les

adénopathies hilaires sont fréquentes.

Ces anomalies radiologiques sont très variables d'un patient à un autre. Chez un même

patient, la surveillance dans le temps est importante pour les indications et l‟évaluation des

traitements et le pronostic. Les images peuvent être quantifiées par divers scores

(Brasfield, Wisconsin) et précisées par tomodensitométrie où les aspects de mosaïque


37

traduisant l‟obstruction bronchiolaire sur les clichés en expiration apparaissent parfois très

tôt (86-88).

3. Explorations fonctionnelles

Les anomalies fonctionnelles témoignent de l‟obstruction bronchique qui débute au niveau

des voies aériennes périphériques bien avant la dégradation du VEMS (attestant de

l‟atteinte des voies aériennes de gros calibre) et s‟accompagne précocement d‟une

distension thoracique. La destruction parenchymateuse secondaire génère un syndrome

mixte, obstructif et restrictif.

Ces anomalies fonctionnelles sont précoces et existent à l‟âge scolaire malgré les

traitements actuels chez un grand nombre d‟enfants (89, 90) et la question reste posée du

caractère primitif ou secondaire des toutes premières modifications (91). La courbe débit –

volume par compression extrathoracique après insufflation est normale avant l‟âge de 6

mois chez des nourrissons dépistés (92), mais la technique utilisée est probablement

insuffisamment sensible pour dépister des altérations minimes. On sait par exemple que la

mesure de l‟index de clairance pulmonaire détecte des anomalies chez des patients dont la

spirométrie est normale (93).

La répétition des explorations fonctionnelles est fondamentale, pour suivre l‟évolution et

évaluer l‟effet des thérapeutiques. Elle aide à la définition des exacerbations de la

bronchite. Une diminution de 10 % du volume maximal expiré par seconde (VEMS) et/ou

de la capacité vitale forcée (CVF) par rapport aux valeurs précédentes est un critère

diagnostique habituellement retenu.

La chute annuelle moyenne du VEMS se situe aux alentours de 2 % chez les enfants et les

adolescents (94).

L‟insuffisance respiratoire, beaucoup plus tardive, apparaît d‟abord au cours du sommeil,

puis de l‟exercice avant d‟être permanente (95).

En cas d‟atteinte évoluée, l'exploration fonctionnelle a un intérêt pronostique évident ; un

VEMS < 30 % de la valeur théorique est associé à un risque de 50 % de décès dans les 2

ans (96).

Force est de constater que les stratégies thérapeutiques actuelles n‟empêchent pas chez les

enfants dépistés à la naissance la dégradation de la fonction respiratoire normale ou

subnormale au moment du diagnostic.

4. Microbiologie

L‟infection broncho-pulmonaire joue un rôle majeure dans la détérioration de la fonction

respiratoire et constitue la principale cause de mortalité et de morbidité (3, 97). L'écologie

microbienne est propre à la mucoviscidose et la nature de la colonisation varie avec l'âge

selon une séquence souvent stéréotypée. Les germes initialement rencontrés sont S. aureus

et H. influenzae. En cours d‟évolution apparaît P. aeruginosa. Plus rarement B. cepacia,

S. maltophilia, ou encore Alcaligenes xylosoxidans.


38

Le staphylocoque doré peut être associé à des atteintes respiratoires graves en l‟absence de

bacille pyocyanique. La colonisation chronique par des souches résistantes à la méticilline,

de plus en plus fréquente, concerne les patients les plus atteints (98) et contribue à la

dégradation de la fonction pulmonaire (94).

P. aeruginosa est l‟agent le plus spécifique. Il apparaît souvent entre 6 et 10 ans pour

atteindre 70 à 80 % des patients adultes (99, 100). Il n'est pourtant pas rare de l‟isoler dès

les premiers mois de vie. La prévention de la colonisation par ce germe très répandu, aussi

bien dans l‟environnement naturel (en particulier dans les endroits humides) qu‟hospitalier.

La colonisation chronique par P. aeruginosa marque habituellement un tournant dans le

cours évolutif et la prise en charge de la maladie (101). Elle relève de l‟adaptation

phénotypique du germe à l‟environnement spécifique des bronches des patients et de sa

capacité à survivre dans un environnement très défavorable : émergence de souches

mucoïdes productrices de quantités importantes d‟alginates, exopolysaccharides du slime

qui entoure des microcolonies bactériennes, favorisant leur adhésion aux structures

contaminées et gênant la pénétration des antibiotiques.

H. influenzae est moins délétère que les bactéries précédentes à qui il cède rapidement la

place.

S. maltophilia n‟est isolé que chez des patients manifestement symptomatiques, mais son

rôle réel dans la détérioration des bronches et du poumon est incertain (102), alors que le

complexe B. cepacia a clairement la capacité d‟accélérer le cours évolutif de la maladie et

d‟en augmenter la mortalité.

Les mycobactéries atypiques font partie des germes émergeants susceptibles de contribuer

à la dégradation de la fonction pulmonaire (103). Leur prévalence est de 6,6 % dans une

étude multicentrique réalisée en France (104). Chez un individu donné le pouvoir

pathogène, simple colonisation ou véritable infection, est difficile à préciser (105).

La place des nombreux agents microbiens non obligatoirement détectés par les techniques

de routine reste à déterminer (106, 107). C‟est le cas des germes anaérobies qui ne sont pas

toujours sensibles aux antibiotiques actifs contre les bactéries habituellement identifiées

(108).

L‟examen cytobactériologique des crachats tient donc une place particulière dans la

mucoviscidose ; à la différence de la plupart des autres pathologies infectieuses

bronchopulmonaires il fournit des renseignements utiles sur la colonisation bactérienne de

l‟arbre trachéobronchique, l'information principale étant relative à la colonisation ou non

par P. aeruginosa (109).

Dans le cas particulier de P. aeruginosa, la place des sérologies (arcs de précipitation vis-

à-vis d‟antigènes microbiens multiples en immunoélectrophorèse, anticorps spécifiques de

l‟élastase, de la protéase et de l‟exotoxine A en immunofluorescence indirecte) n‟est pas

définitivement consensuelle.

Chez les patients qui expectorent, le prélèvement doit porter sur la partie la plus purulente

du crachat émis spontanément ou lors d‟une séance de kinésithérapie. S‟il n‟y a pas

d‟expectoration extériorisée, chez le petit nourrisson notamment, le prélèvement se fait sur


39

écouvillonnage pharyngé (après kinésithérapie). Le recours à des techniques plus

agressives (aspiration bronchique, lavage broncho-alvéolaire, expectoration induite par un

aérosol hypertonique) relève d‟indications particulières.

Le laboratoire, informé du statut du patient, doit utiliser un protocole d‟identification de

tous les pathogènes significatifs et étudier leur sensibilité aux antibiotiques. Il est

recommandé (110) :

Une évaluation de la qualité du prélèvement par un examen direct après coloration de

gram (compte des polynucléaires neutrophiles – plus de 25 PN par champ – et des

cellules épithéliales) pour interpréter les résultats en cas de contamination salivaire

importante ;

Une mise en culture, éventuellement après traitement par N acétylcystéine, en

prolongeant l‟incubation au moins 72 heures surtout chez les patients traités par

antibiotiques ;

Pour l‟identification et le comptage des germes (numération ou cultures quantitatives),

un ensemencement de milieux sélectifs standards adaptés à la culture de P. aeruginosa,

d'H. influenzae, de S. aureus, et de B. cepacia. L‟agent dominant est en général

quantifié à plus de 106 CFU /mL, mais une numération entre 10

2 et 10

6 CFU /mL est à

prendre en considération au cours des primocolonisations par P. aeruginosa ;

La notification du caractère mucoïde ou non des souches de P. aeruginosa ;

Une confirmation par des tests biochimiques en cas d‟identification de B. cepacia,

d‟autres espèces de Pseudomonas (finalement reconnus comme P. aeruginosa dans 1

cas sur 3), de S. maltophilia ou d‟ A. xylosoxidans (de préférence au laboratoire de

référence pour B. cepacia, où peuvent être faites aussi des études génotypiques à visée

épidémiologique);

La réalisation d‟un antibiogramme sur toutes les colonies de morphotypes différents

comportant pour H. influenzae, la recherche d‟une production de bêtalactamases et

pour S. aureus d‟une résistance à l‟oxacilline, pour P. aeruginosa, B. cepacia et les

autres bacilles gram négatif, la détermination du caractère sensible, résistant ou

intermédiaire aux différents antibiotiques, et éventuellement de la concentration

minimale inhibitrice (la méthode des disques paraît bien adaptée).

5. Complications

Plusieurs complications, qui relèvent de traitements adaptés, peuvent émailler le cours

évolutif de la bronchopathie, en assombrir le pronostic ou simplement aggraver la

morbidité : hémoptysies, pneumothorax et pneumomédiastin, abcès fongiques ou

bactériens, pathologie aspergillaire (asthme aspergillaire, aspergillose bronchopulmonaire

allergique ou invasive), infection par une mycobactérie atypique plus que tuberculeuse

(que l‟on recherche de façon systématique une fois par an ou en cas de dégradation mal

expliquée).


40

5.1. Hyperréactivité bronchique

Elle est fréquente, infraclinique ou responsable d‟un asthme paroxystique, allergique ou

non. Elle touche plus d‟un patient sur trois.

5.2. Pneumothorax

Le pneumothorax est spontané ou iatrogène à la suite de la mise en place d‟une voie

veineuse centrale (technique difficile chez ces patients dont les poumons sont très

distendus). Sa prévalence, faible chez l‟enfant, augmente à partir de 10 ans pour approcher

20 % chez l‟adulte. Il touche essentiellement les patients les plus atteints, colonisés par P.

aeruginosa, surdistendus et obstructifs (VEMS inférieur à 50 % de la valeur prédite). Il est

lié à la rupture de bulles ou d‟alvéoles sous pression dans les tissus interstitiels ou

directement dans la cavité pleurale. Kinésithérapie, ventilation nasale non invasive ou

manœuvres d‟expiration forcée parfois incriminées ne sont pas des facteurs déclenchants

déterminants. La récidive, pneumothorax homolatéral plus de 7 jours après la résolution du

précédent, est fréquente. Une atteinte controlatérale dans les mois ultérieurs survient près

d‟une fois sur deux. Un patient concerné présente en moyenne 2 pneumothorax au cours de

sa vie. Selon les données du registre Nord Américain la survenue d‟un pneumothorax est

associée à une augmentation de la mortalité dans les 2 ans qui suivent, mais cela semble

davantage le reflet de la gravité de la maladie pulmonaire qu‟un facteur de risque

indépendant.

Une fois sur deux la présentation est classique : douleur brutale, dyspnée et toux, jusqu‟à

mettre en jeu le pronostic vital. Elle peut se limiter à la majoration des signes respiratoires

habituels. La latence peut être complète, ou les signes modérés, d‟interprétation difficile

tant pour le patient que pour le médecin. L‟asymétrie à l‟inspection, la percussion ou

l‟auscultation est fonction de l‟importance de l‟épanchement. Le diagnostic repose sur la

radiographie thoracique. Le scanner peut être nécessaire lorsque le volume est minime (85,

111, 112).

5.3. Hémoptysies

Les hémoptysies sont dues à la rupture de veines superficielles ou d‟artères systémiques

plus ou moins hypertrophiés de la muqueuse et de la paroi bronchiques remaniées. Les

formes graves concernent essentiellement l‟adolescent et l‟adulte dont l‟atteinte

pulmonaire est avancée. La thrombopénie (hypertension portale) ou la diminution des

facteurs de la coagulation (insuffisance hépatique plus que déficit en vitamine K) peuvent

favoriser. Le diagnostic se discute alors particulièrement avec l‟hématémèse.

Les hémoptysies sont minimes (les crachats striés de sang sont très banals lors des

exacerbations de la bronchite), modérées (quelques millilitres de sang rouge spumeux –

moins de 100 – sont émis à l‟occasion d‟une secousse de toux, sans retentissement

hémodynamique), de moyenne abondance (100 à 240 mL) ou massives (plus de 240 mL).

Les plus graves peuvent entraîner une insuffisance respiratoire aigüe par inondation

bronchopulmonaire, un choc hémorragique, un décès rapide ; leur prévalence à l‟âge adulte

est comprise entre 4 et 7 %. Modérées elles altèrent la qualité de vie, gênent ou empêchent

la réalisation des traitements (aérosols et kinésithérapie) (85, 111, 112).


41

5.4. Surinfection à Aspergillus fumigatus

A. fumigatus peut être en cause dans l‟aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA),

l‟asthme aspergillaire ou plus rarement l‟aspergillose invasive ou l‟aspergillome (113). La

prévalence de l'ABPA est diversement appréciée selon les pays, elle est estimée à 7,8 % en

Europe (114).

L‟ABPA n‟est pas toujours de diagnostic facile. Les critères habituellement retenus sont :

(1) une détérioration clinique aigüe ou subaigüe sans autre étiologie, (2) un taux d‟IgE

totales supérieur à 1000 UI/mL, (3) pricks test à A. fumigatus > 3 mm ou IgE spécifiques à

A. fumigatus élevés, (4) précipitines ou anticorps de type IgG anti-aspergillaires, (5)

anomalies radiologiques récentes non modifiés par une antibiothérapie adaptée (113, 115).

6. Diagnostic différentiel

Les bronchites récidivantes ne sont pas spécifiques à la mucoviscidose. Elles peuvent être

secondaires à d'autres causes (Tableau 3). L'enquête étiologique nécessite un recueil précis

de l‟historique, un examen clinique méticuleux et souvent des investigations

complémentaires dont certaines sont incontournables : radiographie thoracique de face si

possible en inspiration et expiration, hémogramme, dosage pondéral des

immunoglobulines sériques, test de la sueur, examen bactériologique des crachats ; chez le

tout-petit le prélèvement peut être effectué par aspiration au décours d‟une séance de

kinésithérapie respiratoire.

D‟autres examens peuvent être indiqués et nécessiteront alors le recours à un centre

spécialisé. On discutera l‟intérêt d'un scanner thoracique lors d‟anomalies à la radiographie

thoracique, d‟une bronchofibroscopie particulièrement lors de bruit respiratoire anormal

persistant associé à une toux, d'une pH-métrie, de prélèvements des sécrétions

nasopharyngées ou bronchiques (virologie, mycoplasme, chlamydia), d'un examen

ultrastructural d‟une biopsie de la muqueuse bronchique ou nasale, etc.


42

Tableau 3 : Principales causes de bronchites récidivantes

Corps étranger

endobronchique

Notion d‟un syndrome de pénétration

Début brutal des symptômes respiratoires

Toux chronique, bronchorrhée ± wheezing

Anomalies radiologiques localisées persistantes

Tuberculose pulmonaire

Notion de contage tuberculeux

Fièvre, sueur, amaigrissement

IDR à la tuberculine positive

Asthme (bouchon

muqueux du lobe moyen)

Antécédents d‟asthme

Toux chronique + encombrement et

hypersécrétion

Anomalie radio du lobe moyen (atélectasie)

Déficit immunitaire

Infections respiratoires récidivantes, infections

ORL, infections à pyogènes

Rechutes à l‟arrêt des antibiotiques

Diarrhée chronique, signes cutanés

Hypotrophie pondérale

Pathologie d‟inhalation

(RGO, fistules)

Troubles de la déglutition, fausses routes

Toux de décubitus, vomissements

Malformations

congénitales

(bronchomalacie

généralisée, séquestration,

kyste bronchogénique)

Dyspnée progressive

Infections pulmonaires récidivantes

Anomalies à la radio du thorax

Dyskinésie ciliaire

primitive

Consanguinité, cas familiaux de DDB

Détresse respiratoire néonatale transitoire

Symptômes ORL chroniques

± situs inversus

Séquelle de virose

respiratoire

Antécédent de bronchiolite ou

bronchopneumopathie sévère la 1ère année de vie

Toux + encombrement ± wheezing

Symptômes permanents


43

V. Manifestations digestives

Bruyantes chez le nourrisson, leur fréquence augmente avec l'âge.

1. Atteinte gastro-intestinale

1.1. Iléus méconial

L'iléus méconial est la manifestation la plus précoce de la mucoviscidose survenant chez

10 à 15 % des nouveau-nés atteints. Il peut déjà exister in utero. L‟échographie anténatale

au cours du troisième trimestre de gestation évoque parfois le diagnostic en montrant une

anse hyperéchogène en aval d‟un grêle distendu. Ce signe n‟est pas spécifique de la

mucoviscidose (116).

Il réalise une occlusion intestinale basse avec ballonnement abdominal, vomissements et

absence d‟émission de selle méconiale au-delà de 48 heures. La partie terminale de l‟iléon,

obstruée par le méconium épais et adhérent, peut être le siège d‟un volvulus, se nécroser et

entraîner une péritonite méconiale, parfois avant la naissance. Sur la radiographie de

l‟abdomen sans préparation (ASP) les anses grêles sont distendues alors que le colon n‟est

pas aéré, la fosse iliaque droite est le siège d‟une plage de grisaille d‟aspect moucheté

traduisant l‟accumulation du méconium impacté de bulles gazeuses au dessus de la zone

d‟occlusion.

L‟iléus en soi n‟est pas un facteur de mauvais pronostic, sauf si l‟intervention implique une

résection significative du grêle terminal et génère des difficultés nutritionnelles (117-119).

Après la naissance enfin, les formes mineures, retard de l‟émission du méconium (après 24

heures) ou lenteur de l‟évacuation (au delà de 5 jours) doivent attirer l‟attention.

1.2. Syndrome d’obstruction intestinale distale (SOID) et constipation

Le SOID, équivalent tardif de l‟iléus méconial, est une pathologie récurrente spécifique à

la mucoviscidose. Il résulte à la fois de l‟accumulation de matières fécales déshydratées,

d‟anomalie de la viscosité du mucus et d‟une motricité intestinale perturbée au niveau de

l‟iléon terminal, du caecum et du colon ascendant. Les patients présentent ou non une

insuffisance pancréatique. La survenue est favorisée par la déshydratation ou l‟alitement

prolongé. Le risque est majeur dans les suites d‟une transplantation pulmonaire (120).

Incidence et prévalence ont été évaluées respectivement à 6,2 épisodes pour 1000 patients

année et à 15 % par le groupe de travail mucoviscidose de la Société Européenne de

Gastroentérologie, Hépatologie et Nutrition Pédiatrique en 2010 (121).

Le plus souvent incomplet, le SOID entraîne simplement des douleurs récidivantes et des

épisodes de constipation opiniâtre avec empâtement de la fosse iliaque droite, sans

vomissement ni d‟arrêt du transit. Parfois il évolue vers un syndrome occlusif du grêle

terminal avec arrêt des matières et des gaz, douleurs et distension abdominale,

vomissement bilieux et niveaux hydro-aériques sur la radiographie de l'abdomen sans

préparation avec accumulation de matières d'aspect granité dans la fosse iliaque droite

associée à un colon gauche vide.


44

Le SOID doit être distingué de la constipation « banale », fréquente et parfois tenace chez

ces patients, caractérisée par des douleurs abdominales, sans signe obstructif avec des

impactions fécales diffuses à l‟ensemble du colon.

Le diagnostic repose sur (1) l‟anamnèse, les formes récidivantes étant fréquentes, (2)

l‟ASP qui précise le degré d‟obstruction, la distension sus-jacente et écarte l‟hypothèse

d‟occlusion sur bride chez les patients ayant des antécédents chirurgicaux ou de

constipation banale, (3) l‟échographie abdominale qui élimine d‟autres possibilités comme

le mucocèle appendiculaire, l‟appendicite aigüe ou l‟invagination intestinale possible y

compris chez l‟adulte, (4) le lavement à la Gastrografine® dont l‟intérêt est à la fois

diagnostique et thérapeutique, permettant généralement de lever l‟obstruction (85).

1.3. Reflux gastro-œsophagien

La prévalence du reflux gastro-œsophagien (RGO) dans la mucoviscidose s‟établit entre 27

et 76 % selon l‟âge et les moyens diagnostiques utilisés (122-124). Il peut contribuer à la

diminution des prises alimentaires et à la dégradation de l'état nutritionnel et majorer la

symptomatologie respiratoire (97).

Le RGO peut-être favorisé par une anomalie primitive de la motricité du tube digestif

(perturbation de la relaxation du sphincter inférieur de l'œsophage par un mécanisme vagal

plutôt qu‟une hypotonie du sphincter inférieur de l'œsophage), par la surdistension

pulmonaire qui raccourcit la portion abdominale de l‟œsophage et par la toux qui modifie

le gradient de pression entre l‟abdomen et le thorax (122). Sa traduction clinique n'est pas

spécifique mais nécessite une prise en charge efficace, il peut s'agir de régurgitations, de

vomissements, de douleurs épigastriques, de pyrosis, de malaises et de signes respiratoires

qui répondent mal à la thérapeutique habituelle (125). Les conséquences potentielles sont

nutritionnelles (vomissements, anorexie) ou respiratoire, le reflux contribuant à

l‟aggravation de la bronchopathie.

Il n‟y a pas de relation entre fréquence du RGO et génotype ou degré d‟insuffisance

pancréatique. Il n‟y a pas non plus de corrélation entre la gravité de la maladie respiratoire

et le RGO.

1.4. Prolapsus rectal

Le prolapsus rectal peut survenir chez près de 20 % des enfants de moins de cinq ans

atteints da la mucoviscidose (126). Il peut d'ailleurs révéler la maladie ce qui justifie,

même isolé, un test de la sueur. La constipation, la diarrhée et la malnutrition sont des

facteurs favorisants, de même que des efforts de toux (127).

1.5. Autres

Certaines pathologies gastro-intestinales semblent plus fréquentes chez les patients atteints

de mucoviscidose. C'est le cas de la maladie cœliaque et l'intolérance aux protéines du lait

de vache, sans que les mécanismes de cette association soient bien compris (128). En

pratique, une diarrhée qui se prolonge, une cassure de la courbe de poids malgré une bonne

adaptation des enzymes pancréatiques doivent soulever cette hypothèse (recherche

d‟anticorps spécifiques, biopsie intestinale). Il est de même pour la maladie de Crohn dont

l'incidence serait 5 à 6 fois plus élevée que dans la population générale (129).


45

En résumé, la notion de retard d‟émission du méconium, d‟occlusion intestinale en période

néonatale, de syndrome d‟obstruction intestinale distale chez l‟enfant ou de prolapsus

rectal justifie la réalisation d'un test de la sueur.

2. Atteinte pancréatique exocrine

L‟insuffisance pancréatique est une manifestation classique. Elle touche près de neuf

patients sur dix. Elle ne s‟exprime cliniquement que lorsque la destruction concerne plus

de 90 % du tissu exocrine (127) ; le processus est évolutif, et son absence initiale n'exclut

pas une apparition ultérieure d‟où la nécessité d‟une recherche périodique chez les patients

(encore) indemnes (130, 131). Elle ne manque que chez 10 à 15 % des adultes.

L‟essentiel des symptômes est lié à la maldigestion lipidique. La séméiologie peut être

bruyante avec diarrhée graisseuse (selles nombreuses, volumineuses, brillantes voire

véritablement huileuses, d‟odeur nauséabonde, aigrelette, fétide), flatulence, inconfort ou

douleurs abdominales. Elle est largement influencée par la quantité de graisse ingérée. La

traduction peut n‟être que biologique (débit fécal des graisses), les selles étant subnormales

(parfois un peu luisantes ou flottantes).

Les « deux maladies » digestives, intestinale et pancréatique, concomitantes et

« contradictoires » expliquent la fréquence de l‟alternance de périodes de diarrhée et de

constipation, la coexistence dans la même journée sinon dans la même exonération de

selles grasses et de selles dures, ou bien la présence de fécalomes dans la fosse iliaque

droite alors que les fèces émises sont molles et huileuses. Il n‟est pas rare non plus que la

« constipation », révélée par la suppression de l‟effet laxatif de la stéatorrhée, se manifeste

à l‟introduction des extraits pancréatiques. Il ne faut pas en déduire que les extraits

pancréatiques constipent et traiter le ralentissement du transit par l‟insuffisance

pancréatique en les supprimant. Chacune des deux « maladies » relève d‟un traitement

spécifique.

La maldigestion responsable de malabsorption est le principal facteur de malnutrition chez

le petit enfant. Le tableau le plus caractéristique associe difficultés de croissance,

pondérale plus que staturale, contrastant avec un appétit conservé ou exagéré,

ballonnement abdominal, et selles évocatrices. Il peut se résumer à la prise pondérale

insuffisante, le nourrisson tardant à retrouver son poids de naissance. Bien que d‟autres

facteurs s‟ajoutent, l‟insuffisance pancréatique exocrine non maîtrisée reste un élément

important de l‟équilibre nutritionnel du grand enfant et de l‟adulte.

La pancréatite aigüe se voit chez 15 % des patients. Elle constitue un mode de révélation

de la mucoviscidose chez l'adulte. Elle peut générer une séméiologie aigüe grave ou au

contraire des douleurs abdominales récurrentes. Elle survient chez des patients gardant une

fonction pancréatique exocrine, même si celle-là est insuffisante.

Le diagnostic de l‟insuffisance pancréatique repose sur le débit fécal des graisses sur les

selles recueillies trois jours consécutifs. La stéatorrhée est pathologique au-delà de 4g/24h.

Le coefficient d‟utilisation digestive des graisses (CUD : [graisses ingérées – graisses

excrétées)/ graisses ingérées] x 100) est anormalement bas lorsqu‟il est inférieur à 90 %.

Les tests dynamiques (PABA tests et pancréolauryl test) sont de moins en moins utilisés en

pratique.


46

La plupart des enzymes pancréatiques sont dégradées au cours de leur transit intestinal. Le

taux d'enzymes résistantes comme l'élastase est considérée comme un bon reflet de la

sécrétion pancréatique exocrine (132). Les valeurs normales se situent au dessus de 200

µg/g de selles sèches ; le déficit est avéré au dessous de 100. La sensibilité est de l‟ordre de

98 %. Le dosage n‟est pas influencé par la prise d‟extraits pancréatiques (127).

En pratique, le dosage de l'élastase fécale est le test diagnostic de l'insuffisance

pancréatique exocrine, alors que la mesure de la stéatorrhée permet d'évaluer

objectivement l'efficacité des extraits pancréatiques. Une stéatorrhée significative peut

persister alors que les signes cliniques sont contrôlés.

3. Atteinte hépatobiliaire

L'atteinte hépatobiliaire est très fréquente, présente jusqu'à 3 fois sur 4 à l'autopsie de

patients décédés d'une autre cause. Elle apparaît le plus souvent au cours de la première

décennie (133, 134). Le plus souvent asymptomatique, elle peut se limiter indéfiniment à

des perturbations biologiques (élévation du taux des transaminases et/ou des gamma-GT).

La microvésicule et la lithiase sur vésicule scléro-atrophique sont souvent

asymptomatiques. Cholécystite et lithiase cholédocienne sont plus rares. La choléstase

néonatale (incidence 0,5 %), globalement de bon pronostic, ne témoigne pas d‟un risque

particulier de cirrhose ultérieur (135).

L‟hépatomégalie est très fréquente, souvent liée à une stéatose (homogène, ferme), plus

rarement à une cirrhose (dure, irrégulière, prédominant sur le lobe gauche) (136).

La cirrhose multinodulaire concerne 5 à 6 % des patients. Elle débute toujours dans

l‟enfance, aux alentours de 10 ans. Sa prévalence n‟augmente pas avec la longévité, mais

son rôle s‟accentue dans la mortalité quand celui de l‟atteinte pulmonaire recule. Elle peut

rester longtemps latente (hépatosplénomégalie isolée).

Sa principale complication est l‟hypertension portale. La splénomégalie, volumineuse,

génère hypersplénisme (thrombopénie) et distension abdominale. Les hémorragies

digestives hautes par rupture de varices œsophagiennes révèlent parfois l‟hépatopathie qui

évoluait à bas bruit. Leur prévalence avoisine 2 %. Elles engagent le pronostic vital

souvent bien avant l‟installation de l‟insuffisance hépatocellulaire terminale et l‟indication

formelle de transplantation (137, 138).

En présence d‟anomalie des paramètres biologiques, aucun test simple ne permet de

préciser la présence ou non d‟une cirrhose, ni de prédire l‟évolution de cette dernière si elle

est présente. La biopsie hépatique n‟est pas utilisée en pratique courante - d‟autant que la

répartition des lésions est hétérogène - et le FibroScan est en cours d‟évaluation.

4. Douleurs abdominales

Les douleurs abdominales, spécifiques ou non, très fréquentes, contribuent largement à la

morbidité et à la dégradation de la qualité de vie.

Aigües, elles impliquent la recherche d‟une cause chirurgicale y compris chez les patients

présentant des douleurs chroniques ou récidivantes, en particulier si celles-là ne répondent


47

pas aux traitements usuels. L‟appendicite est souvent refroidie par une antibiothérapie à

visée respiratoire. Son diagnostic n‟est pas facile. L‟invagination intestinale (dont

l‟incidence serait proche de 1 % et qui touche préférentiellement l‟enfant de 9 à 12 ans)

peut survenir de façon spontanée ou compliquer un SOID. Le mucocèle appendiculaire

sous tension, l‟occlusion sur bride, la lithiase biliaire (compliquée ou non de cholécystite,

même si elle est souvent asymptomatique), la pancréatite aigüe font partie des diagnostics

potentiels, tout comme, plus banal, la gastro-entérite aigüe, l‟infection pulmonaire,

l‟infection urinaire, la lithiase rénale, le purpura rhumatoïde, les douleurs musculaires ou

squelettiques, l‟allergie alimentaire, la pathologie tubaire ou ovarienne… La colopathie

fibrosante décrite dans les pays anglo-saxons chez de jeunes enfants absorbant des doses

d‟extraits pancréatiques extrêmement élevées n‟a jamais été observée en France.

L‟étiologie des douleurs abdominales récurrentes ou chroniques va du reflux gastro-

œsophagien à la gastrite associée à Helicobacter pylori (dont l‟incidence n‟est pas

supérieure à celle de la population générale (139)) en passant par l‟ulcère gastrique (sans

caractère spécifique), la constipation, le SOID incomplet, l‟intolérance aux protéines du

lait de vache, la maladie cœliaque, la maladie de Crohn, voire les cancers digestifs chez

l‟adulte. Les douleurs peuvent être totalement fonctionnelles. Elles relèvent souvent d‟un

mauvais contrôle de l‟insuffisance pancréatique (posologie non adaptée, mauvaise

observance thérapeutique…) (140).

VI. Nutrition, diabète et métabolisme

1. Dénutrition

La dénutrition, fréquente, est un élément important du pronostic. Le lien entre degré de

malnutrition et gravité de la maladie est clairement établi (141). Lorsqu‟elle s‟installe, elle

est la conséquence d‟un déséquilibre de la balance énergétique : (1) pertes fécales

exagérées, liées à la maladie intestinale, à l'insuffisance pancréatique externe, à l'atteinte

hépatobiliaire, et aux perturbations de la flore microbienne intestinale ; (2) autres pertes

digestives, secondaires aux vomissements, fréquents en période d'encombrement,

déclenchés par la toux, souvent favorisés par une malposition cardiotubérositaire ou une

incontinence du cardia ; (3) pertes urinaires en cas de diabète ; (4) surcroît de dépenses

propre à la mucoviscidose par augmentation du métabolisme de base et de la dépense

énergétique liée à l'alimentation ; (5) coût de la suppuration bronchique, de l'inflammation

et de l'augmentation du travail ventilatoire ; (6) déficit des apports, l'anorexie, plus ou

moins marquée, survenant fréquemment au cours de l'évolution ; elle est le fait de

l'infection, de l'inflammation, ou encore d'une œsophagite, des douleurs abdominales, de

l'encombrement broncho-pulmonaire, voire d'un état dépressif (142).

Les principaux critères d‟évaluation de l'état nutritionnel sont cliniques : poids, taille,

indice de masse corporelle (IMC) et rapport poids sur poids idéal pour la taille. Ce dernier

normalement situé entre 90 et 110 % témoigne chez l‟enfant d‟un déficit pondéral entre 85

et 89 %, d‟une malnutrition légère entre 80 et 84 %, d‟une malnutrition modérée entre 75 à

79 % et d‟une malnutrition grave en dessous de 75 %. Chez l‟adulte la malnutrition est

avérée lorsque l‟indice de masse corporelle est inférieur à 18,5.

Les conséquences multiples de la dénutrition s‟inscrivent dans le cercle vicieux de la

dégradation de la fonction respiratoire avec la faiblesse des muscles (qui complique le


48

drainage des sécrétions bronchiques) et l‟altération des moyens de défense et des processus

de réparation tissulaire. Non seulement la malnutrition favorise les infections, mais elle

réduit l‟espérance de vie indépendamment de l‟altération de la fonction respiratoire (143).

2. Carences spécifiques

A coté de la malnutrition globale, il existe des risques de déficits spécifiques.

Les acides gras essentiels sont indispensables au bon équilibre des phospholipides

membranaires. Leur carence pourrait aggraver infection et inflammation bronchiques en

perturbant la fluidité et la perméabilité des membranes cellulaires, la synthèse des

prostaglandines (déficit en prostaglandines E qui ont un effet bronchodilatateur et

vasodilatateur, excès de prostaglandines F dont l‟effet est inverse), en altérant l‟équilibre

immunitaire général et pulmonaire et en modifiant la composition du surfactant.

Même si tous les travaux ne sont pas concordants, on peut retenir qu‟il existe chez une

majorité de patients un déficit en acides gras essentiels, acides alpha linolénique et li-

noléique, susceptible de participer à la dégradation de la fonction respiratoire. Ce déficit ne

dépend pas seulement de la maldigestion – malabsorption. De nombreux facteurs

contribuent aux perturbations du profil des acides gras du plasma et des membranes

cellulaires : carences d‟apport et malabsorption, augmentation des dépenses énergétiques et

du métabolisme des acides gras essentiels, surproduction des éicosanoïdes

(prostaglandines, prostacycline, thromboxanes, leucotriènes et lipoxines), accélération du

turnover des acides gras membranaires, augmentation de la peroxydation des acides gras

poly-insaturés, défaut d‟activité des désaturases ou autre conséquence directe de

l‟anomalie génétique. Les carences sont plus fortement liées à la fonction respiratoire et à

l‟état inflammatoire qu‟à l‟état nutritionnel (144, 145). Tout cela plaide en faveur d‟une

surveillance des concentrations plasmatiques des acides gras essentiels et pour une

substitution en cas de carence démontrée. Néanmoins des études complémentaires sont

nécessaires pour préciser les doses. Un apport excessif d‟acides gras poly-insaturés à

longue chaîne peut avoir des effets délétères, peroxydation accrue des lipides et synthèse

déséquilibrée des éicosanoïdes.

De la même manière il existe dans la mucoviscidose un déséquilibre entre agents oxydants

et antioxydants (vitamines A et E, caroténoïdes, et glutathion) au détriment des

antioxydants, responsable sur les sites de l‟inflammation de lésions tissulaires par

oxydation. Ce déficit, présent chez les enfants les plus jeunes, s‟exagère en cas

d‟exacerbation de la bronchite et diminue après traitement antibiotique. Il est corrélé

positivement à la fonction respiratoire plus qu‟à l‟état nutritionnel. La surveillance des

concentrations plasmatiques des vitamines anti-oxydantes est recommandée pour une

substitution en cas de carence avérée bien que les effets bénéfiques d‟un apport

supplémentaire n‟aient jamais été directement démontrés (144, 145).

Le déficit en facteurs de la coagulation dépendants de la vitamine K n‟existe pas en dehors

de la cirrhose décompensée (si la prévention usuelle est bien faite chez les nouveau-nés

nourris au sein). Le rôle d‟une carence relative, favorisée par les antibiothérapies répétées

affectant la production endogène, dans les anomalies de la minéralisation osseuse reste

discuté.


49

On a longtemps considéré que les apports de vitamine D recommandés dans la population

générale étaient suffisants chez les patients atteints de mucoviscidose. Compte tenu de la

fréquence de l‟ostéoporose et de l‟ostéopénie à l‟âge adulte et des relations établies avec

les taux plasmatiques de vitamine D, une surveillance plus précise et une optimisation des

apports sont recommandées. La carence en vitamine B12 rapportée avant l‟apparition des

extraits pancréatiques efficaces a totalement disparu, sauf en cas de résection iléale

étendue. Enfin les carences en oligo-éléments (fer, magnésium, zinc, sélénium) ne se

rencontrent pas en dehors de grandes dénutritions ou de cause spécifique (carence

d‟apport, hémorragies répétées…).

3. Diabète

L‟allongement de l‟espérance de vie des patients atteints de mucoviscidose a fait émerger

de nouveaux aspects de la maladie, au premier rang desquelles les anomalies de la

tolérance glucidique et le diabète (146).

On admet qu'au-delà de 20 ans plus de 60 % des patients présentent une intolérance

glucidique, souvent asymptomatique et précédant le diabète de plusieurs années. Les

chiffres sont moins précis chez les enfants plus jeunes, probablement aussi importants. La

prévalence du diabète augmente régulièrement avec l‟âge (4,5 % à 10-14 ans, 28 % chez

les adultes de 25 ans et plus) (147).

La prévalence du diabète lui-même, proche de 10 % avant 20 ans dépasse 50 % après 30

ans. En pratique, cette manifestation de la maladie touche exclusivement les patients

présentant une insuffisance pancréatique exocrine.

La nature du diabète est multifactorielle (148, 149). Insulinopénique, il est différent du

classique diabète de type 1 : l‟hyperglycémie à jeûn est absente ou tardive, l‟acidocétose

est exceptionnelle, l‟augmentation du taux d‟hémoglobine glycosylée peut manquer, les

anticorps anti-cellule des îlots de Langherans sont absents. Ce diabète n‟a pas de liaison

directe avec un génotype CFTR particulier, même si, comme l‟insuffisance pancréatiques

exocrine, il est plus fréquent chez les patients porteurs de mutations « graves ».

L‟intervention du polymorphisme de gènes modificateurs est vraisemblable (gène calpain

par exemple). Le facteur principal d'installation des anomalies glucidiques dans la

mucoviscidose est la diminution et l'altération de la sécrétion de l'insuline (150). La fibrose

progressive du pancréas est responsable d'une désorganisation et d'une destruction des îlots

de Langherans, ce qui provoque une diminution et une inadaptation de la sécrétion de

l'insuline. Il existe parallèlement une réduction de la sensibilité périphérique à l‟insuline au

moins en partie en relation avec l‟atteinte respiratoire (hypoxie et état inflammatoire) et

peut être une augmentation de la clairance de l‟insuline.

Le plus souvent le diabète de la mucoviscidose est asymptomatique et n'est diagnostiqué

qu‟à la suite d‟une recherche systématique (151). Il peut se manifester cliniquement par un

syndrome polyuropolydipsique, et d'un amaigrissement ou l'absence de prise de poids

malgré une intervention nutritionnelle agressive. L'apparition des symptômes peut être

précipitée par un facteur aggravant l'hyperglycémie : surinfection, corticothérapie ou

suralimentation

Négligés, les troubles du métabolisme glucidique peuvent non seulement peser sur la

qualité de vie par leurs complications tardives (micro-angiopathie responsable de


50

néphropathie, de rétinopathie ou de neuropathie), mais aussi précipiter la détérioration

respiratoire et nutritionnelle (146, 152, 153). Les effets délétères peuvent précéder le

diabète avéré et s‟installer dès le stade de l‟intolérance glucidique (150).

Compte tenu de la phase de latence habituelle du diabète, il est recommandé de dépister les

troubles de la tolérance glucidique de manière systématique annuelle à partir de 15 voire

10 ans (154). La mesure de la glycémie à jeun et le dosage de l'hémoglobine glyquée ne

sont pas de bons tests diagnostiques car ils ne s'altèrent que tardivement (155, 156). Le test

de référence reste l'hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) (157) même si de

plus en plus les travaux confirment la variabilité du diagnostic sur cette base, un patient

passant en un ou deux ans du diabète à l‟intolérance voire à la normalité, ou inversement.

Le diagnostic de diabète est retenu (84) en cas de glycémie à jeun supérieure ou égale à

1,26 g/L (7 mmol/L) à au moins 2 reprises et/ou de glycémie 2 heures après charge orale

en glucose supérieure ou égale à 2 g/L (11,1 mmol/L) et/ou glycémie supérieure ou égale 2

g/L quelle que soit l'heure de prélèvement (glycémie « au hasard ») en présence de signes

cliniques de diabète. On parle d'intolérance au glucose quand la glycémie dépasse 1,40 g/L

(7,8 mmol/L) 2 heures après charge orale en glucose ou 1,1 g/L (6,1 mmol/L) à jeun, sans

atteindre les valeurs du diabète.

4. Déshydratation

En cas de transpiration abondante, du fait de la concentration importante des chlorures et

du sodium dans la sueur, il existe, quel que soit l‟âge, un risque de déshydratation hypo-

natrémique, avec des conséquences générales (asthénie, apathie, crampes, céphalées,

fièvre, perte de poids, voire coma et convulsions…), mais aussi respiratoires et intestinales

par augmentation de la viscosité des sécrétions. La déshydratation aigüe peut être le mode

de révélation de la mucoviscidose (plus chez le nourrisson que chez l‟enfant plus grand ou

l‟adulte). Le risque est d‟autant plus important que l‟hyponatrémie annihile la sensation de

soif ou même génère vomissements et dégoût de l‟eau. L‟apport de sel et d‟eau doit être

systématiquement adapté aux conditions environnementales.

Les signes cliniques et biologiques associent ceux de la déshydratation extra cellulaire (pli

cutané, hypotonie des globes oculaires, hémoconcentration, insuffisance rénale

fonctionnelle voire hypotension) et de l‟hyperhydratation intracellulaire (absence de

sécheresse des muqueuse). L‟hypokaliémie, parfois très prononcée, est le fait de

l‟hyperaldostéronisme secondaire.


51

VII. Autres manifestations

1. Pathologie ORL

Parallèlement à l‟atteinte bronchopulmonaire, l'incidence de la pathologie rhinosinusienne

augmente avec l'âge. La sinusite chronique, souvent asymptomatique, est pratiquement

constante sur le plan radiologique. La radiographie standard, peu spécifique, est inutile ; la

tomodensitométrie est réalisée en cas de sinusite récidivante ; l‟agénésie du sinus frontal

est fréquente, souvent associées à une hypoplasie du sinus sphénoïdal (158).

La polypose nasale (qui peut être inaugurale) est présente chez 20 à 30 % des patients,

essentiellement au cours de la deuxième décade de leur vie (159, 160).

2. Puberté et fertilité

Le développement pubertaire se fait normalement lorsque la fonction respiratoire et l‟état

général sont conservés. Il peut être décalé chez les patients les plus atteints.

Les hommes sont stériles dans 98 % des cas en raison d'une azoospermie obstructive par

agénésie bilatérale des canaux déférents (ABCD). Elle est parfois la manifestation

principale ou isolée de la maladie. Cependant les testicules sont normaux et la

spermatogenèse reste active. Aujourd'hui ces patients peuvent bénéficier d'une procréation

médicalement assistée (prélèvement de sperme épididymaire et fécondation in vitro).

La fertilité féminine, parfois diminuée du fait de la viscosité de la glaire cervicale, est

normale dans la majorité des cas. La contraception orale lorsqu‟elle est nécessaire est bien

tolérée. Le nombre de grossesse a augmenté rapidement avec l'amélioration de l'espérance

de vie. La grossesse n'accélère pas le processus de dégradation respiratoire, n'augmente pas

le risque de complications lorsque les états nutritionnel et pulmonaire sont stables, avec un

VEMS supérieur à 30 %. Le seul facteur pronostic péjoratif est l'existence d'un diabète

insulinodépendant avant la grossesse.

Par contre l‟accouchement est souvent prématuré. Les traitements habituels doivent être

poursuivis, à l‟exception de l‟acide ursodésoxycholique ou des anti-inflammatoires non

stéroïdiens.

Tout projet de procréation mérite bien entendu une réflexion éclairée, une évaluation

clinique précise et un conseil génétique.

3. Manifestations ostéo-articulaires.

Comme le diabète, les troubles de la minéralisation osseuse (ostéogénie, voire ostéoporose)

sont des manifestations de plus en plus fréquente de la mucoviscidose. La diminution de la

densité osseuse, habituelle chez les adultes peut s'observer précocement dès l'enfance

même si les données de la littérature sont discordantes du fait de l'hétérogénéité des valeurs

de référence (154, 161, 162).


52

La dénutrition, l‟inflammation, les déficits en vitamine D ou K et en hormones sexuelles,

la corticothérapie et la sédentarité sont autant de facteurs de risque. La période de

l‟adolescence est particulièrement critique pour la constitution de la masse osseuse (163).

Parmi les nombreuses manifestations ostéo-articulaires associées à la mucoviscidose, les

plus fréquentes sont les douleurs thoraciques, liées à la dystrophie du thorax et à la raideur

de la colonne. Les autres, arthrites épisodiques, ostéo-arthropathie hypertrophiante

pneumique, arthralgies secondaires aux antibiotiques (quinolones) et rhumatismes

inflammatoires sont beaucoup plus rares, voire exceptionnelles (164). Les mécanismes qui

les unissent à la maladie ne sont pas toujours clairs. Ils sont globalement liés à l‟état

infectieux et leur fréquence augmente avec l‟âge.

4. Atteinte cardiaque

L‟apparition d‟une hypertension artérielle pulmonaire est possible, mais tardive et de

mauvais pronostic à court terme. Contrairement à ce qui se passe dans la bronchopathie

chronique obstructive de l‟adulte, l‟insuffisance cardiaque droite congestive est

inhabituelle dans la mucoviscidose.

La myocardiopathie spécifique, caractérisée par une fibrose multifocale du ventricule

gauche, concerne essentiellement le petit nourrisson chez qui elle entraîne le plus souvent

une mort subite ou une insuffisance cardiaque rapidement mortelle. Possible chez l‟enfant

plus grand ou l‟adolescent, elle est responsable d‟une insuffisance cardiaque gauche

dilatée, de troubles du rythme ou de mort brutale.

5. Conséquences psychologiques et sociales

Le déni de la maladie peut entraîner un rejet de la prise en charge médicale et représente un

facteur important de non observance du traitement. L‟aspect répétitif, lourd et quotidien

des soins ne manque pas de retentir sur l‟enfant et tout son entourage.

Malgré les contraintes liées à la maladie et aux traitements un grand nombre de patients

mène une vie longtemps « normale » en termes de scolarité, d‟activité physique et sportive,

de formation et d‟exercice professionnels, d‟insertion sociale et familiale… jusqu‟à ce que

la dégradation, puis le décès prématuré ne remettent tout en cause. Souvent, néanmoins, de

part son caractère chronique, sa gravité, sa nature génétique, la mucoviscidose est source

d‟importantes difficultés psychologiques et sociales pour le patient et sa famille.

Pour les parents le pronostic incertain, les contraintes thérapeutiques, le sentiment de

responsabilité coupable lié au mode de transmission peuvent conduire à un

surinvestissement protecteur, souvent alors au détriment de la fratrie ou du couple parental,

parfois à un rejet ou à un déni complet de la maladie. Les desseins à court et moyen terme,

mode de vie, loisirs, vacances, mobilité et projets professionnels, désir d‟autres enfants…

sont profondément remis en question. Pour la fratrie, lorsqu‟elle est en âge de comprendre,

la satisfaction plus ou moins consciente d‟avoir échappé à la maladie génétique est souvent

culpabilisante, d‟autant que les sources possibles de frustration sont multiples entre

l‟attention détournée des parents et les restrictions de tous genres relatives à l‟état de santé

et au traitement du frère ou de la sœur malades.


53

Pour le patient enfin les causes sont multiples d‟une qualité de vie dégradée : symptômes,

contraintes thérapeutiques avec des mesures qui s‟additionnent plus souvent qu‟elles ne

s‟allègent alors que l‟efficacité s‟estompe, ce qui obère l‟observance thérapeutique.

L‟exaspération, la perspective d‟une vie raccourcie s‟expriment parfois sous forme de déni

complet, de conduite à risque ou de syndrome dépressif.

VIII. Diagnostic positif et dépistage

Le diagnostic de mucoviscidose est évoqué sur des critères cliniques et biologiques. Il

s‟agit de critères validés en 1998 par la conférence de consensus de la CFF (Cystic Fibrosis

Foundation) (tableau 4). Il est confirmé par le test sudoral et/ou la mise en évidence de

mutations caractéristiques.

Tableau 4 : Critères du diagnostic positif de la mucoviscidose (165)

Il faut réunir :

une ou plusieurs caractéristiques phénotypiques

ou antécédent familial de mucoviscidose dans la fratrie

ou résultats positifs du test de dépistage néonatal

Et la démonstration d'une anomalie liée au dysfonctionnement de la protéine CFTR

test de la sueur positif au moins à deux reprises

ou 2 mutations identifiées du gène CFTR

ou différence de potentiel trans-épithélial nasal pathologique

1. Le dépistage néonatal

En France et dans d‟autres pays, le dépistage néonatal permet le diagnostic dans près de 95

% des cas. Il repose sur le dosage du trypsinogène immunoréactif (TIR) à partir du sang

recueilli sur papier buvard à 3 jours de vie complété en cas d‟anomalie par la recherche des

principales mutations, ou par un contrôle de la TIR à 3 semaines de vie si aucune mutation

n‟a été identifiée.

Les enfants dont le test de dépistage est positif (présence d‟au moins une mutation ou TIR

élevée à 3 semaines) sont adressés au Centre de Ressources et de Compétence de la

Mucoviscidose (CRCM) pour confirmation ou infirmation du diagnostic, prise en charge

des malades, conseil génétique pour les familles des malades et des hétérozygotes. Compte

tenu des investigations génétiques, ce test impose le recueil du consentement écrit des

parents. Il est important de retenir que la sensibilité n‟est pas de 100 % et que le diagnostic

de mucoviscidose doit être évoqué en cas de symptômes compatibles même chez les

enfants ayant fait l‟objet d‟un dépistage. A l‟inverse, le test est peu spécifique (valeur

prédictive positive de moins de 10 %). Un taux élevé de TIR peut s'observer en cas de

prématurité, d'insuffisance rénale ou simplement chez des hétérozygotes pour les mutations

du gène CFTR. (Figure 4).


54

Figure 4 : Organigramme du dépistage de la mucoviscidose

Lorsque le test de dépistage est positif, la probabilité de mucoviscidose confirmée est de

100 % si deux mutations ont été identifiées (homozygote ou hétérozygote composite), elle

n‟est que de 10 % si l‟on ne met en évidence qu‟une seule mutation et de 1 % lorsque

aucune des trente mutations n‟est présente.

Mais il est évident que ce dépistage n'a d'intérêt que si une prise en charge spécialisée est

proposée aux enfants malades. C'est dans cette optique qu'ont été créés en France les

Centres de Ressources et de Compétence de la Mucoviscidose (CRCM). Chaque centre

regroupe une équipe multidisciplinaire. Une fois le diagnostic posé, une relation

personnalisée est instaurée entre le pédiatre référent du centre et la famille du patient. Il est

fondamental que les parents comprennent l'importance d'un suivi régulier et rigoureux pour

leur enfant.

* si TIR_J3 ≥ 100μg/L

Contrôle TIR-J21

Dosage TIR-J3

TIR-J3 ≥ seuil

(0,5 % population)

Étude de gène CFTR

2 mutations 1 mutation 0 mutation

s

Test de la sueur

Anormal Normal

Prise en charge

de la maladie

Conseil génétique

si 1 mutation

TIR-J21 < seuil

TIR-J21 > seuil

TIR-J3 < seuil

STOP Absence de consentement

pour génotypage

Laboratoire de

biologie moléculaire

Laboratoire de

dépistage

Centre de référence

de Mucoviscidose


55

Les bénéfices du dépistage sont maintenant bien établis à court et moyen terme : réduction

de façon significative de l‟âge au diagnostic, diminution du nombre d‟hospitalisations,

amélioration de l‟état nutritionnel, par référence aux enfants chez qui le diagnostic a été

porté de façon retardée, devant des manifestations cliniques (166, 167). Cependant des

résultats sont discordants d‟un centre à l‟autre au niveau de l‟atteinte pulmonaire (risque de

colonisation plus précoce par P. aeruginosa si les règles d‟hygiène ne sont pas strictes lors

du passage des patients à l‟hôpital). Les bénéfices relèvent autant de l‟organisation des

soins et de la prise en charge des patients dans des centres spécialisés que de la précocité

du diagnostic (168).

2. Le test de la sueur

Le test de la sueur reste le test de référence, il doit être réalisé dans tous les cas, même si

deux mutations ont été identifiées lors du dépistage néonatal.

Le recueil de sueur est de concept simple, cependant les difficultés rencontrées en pratique,

ont conduit à la mise au point de différentes méthodes.

La première, proposée par Shwachman en 1955, consistait à recueillir la sueur dans le sac

plastique étanche enveloppant l‟enfant, la transpiration étant induite par des moyens

physiques (lampe chauffante chambre à 35°C). La durée du réchauffement nécessaire

pour obtenir un volume suffisant de sueur engendrait des accidents, parfois graves (coup de

chaleur, déshydratation) ; la procédure a été abandonnée (169).

En 1956, Mauer et Best ont stimulé la sudation par injection intradermique d‟analogues

cholinergique, la sueur étant épongée par un tampon de gaz en regard (170).

Colin et Polonovski proposent la technique suivante : après lavage et séchage du dos de

l‟enfant, on pose un papier filtre de 70 mm de diamètre, préalablement pesé dans une boite

de Pétri. Ce papier est couvert par un carré de plastique. La sudation est obtenue en 15 à 45

min sous l‟effet de réchauffement par couvertures, bouillottes et absorption de boissons

chaudes. Le papier est pesé de nouveau dans la boite de pétri. La différence de poids donne

la quantité de sueur recueillie.

C‟est en 1959 que Gibson et Cooke mettent au point la technique de stimulation par

iontophorèse à la pilocarpine (11) qui est encore aujourd‟hui considérée comme méthode

de référence au niveau international. La pilocarpine est un agent cholinergique qui stimule

les glandes sudoripares. L‟iontophorèse facilite sa pénétration dans la peau vers les glandes

sudoripares, permettant ainsi la production d‟une quantité de sueur suffisante et de bonne

qualité. Cette iontophorèse est réalisée à l‟aide d‟un générateur à ionisation muni de 2

électrodes (Appareil Galvanique 255 ® Société Elion). Il existe d‟autres appareils,

automatisés, mais plus onéreux : Système Microstim Exsudose® (TEM, Limoges, France),

Système Wescor Macroduct® (Elitech, Salon de Provence, France), Système Wescor

Nanoduct® (Elitech, Salon de Provence, France).

Le recueil de la sueur peut se faire par différentes techniques, soit sur papier filtre sans

cendre (Papier Whatman n° 40/42/44) préalablement pesé et maintenu sur la zone stimulée

grâce à un pansement entièrement occlusif pendant 30 minutes ; soit sur une cupule

(Exsupatch®) ; soit par microcapillaire non mouillant (Macroduct®). Le débit de sueur

doit être au minimum de 1 g/m2/min (poids de sueur/surface de peau/temps de recueil).


56

Une fois la sueur recueillie, les chlorures peuvent être dosés par diverses méthodes : la

titrimétrie classique de Schales et Schales (171), la coulométrie (Chloridométre 926®) et la

potentiométrie directe (Exsudose®) ou indirecte (qui nécessitent un matériel spécifique).

Les chlorures peuvent être aussi dosés indirectement par conductimétrie (Wescor®).

La généralisation et la large utilisation de ces méthodes ont conduit à des pratiques

différentes d'un laboratoire à un autre pouvant aboutir à des erreurs diagnostiques. Des

recommandations sont émises par les Sociétés Savantes et les laboratoires de référence,

américaines (National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) (172) ou

Cystic Fibrosis Foundation (173, 174)), anglaises (175-177), australiennes (178),

françaises (179) ou européennes (European Cystic Fibrosis Diagnostic Network Working

Group). Le respect de ces recommandations conditionne la qualité du test de la sueur et la

fiabilité du résultat. L‟essentiel en est résumé dans le tableau 5.

Pour éviter les erreurs le test doit être réalisé en dehors de tout état fébrile, déshydratation

ou œdème, sur une zone cutanée saine (180-182). Il est possible à tout âge (183), mais chez

le nouveau-né il peut être difficile d‟obtenir suffisamment de sueur. Les directives

françaises indiquent que chez un enfant normalement hydraté, il peut être effectué dès

l‟âge de 3 semaines, à partir d‟un poids de 3 kg (179).

Le dosage des chlorures par titrimétrie de Schales et Schales doit être effectué dans un

laboratoire habilité disposant d‟un personnel expérimenté. Dans ces conditions, sensibilité,

spécificité et valeur prédictive positive sont de 98, 83 et 99,5 % respectivement (184).

L'interprétation des résultats doit tenir compte des modalités opératoires et des

renseignements cliniques. Lorsque la concentration des chlorures est inférieure à

40 mmol/L, le test est négatif ; entre 40 et 60 mmol/L, il est douteux ; supérieure à

60 mmol/L, positif. Chez le nourrisson de moins de 3 mois, comme c‟est habituel dans le

cadre du dépistage néonatal, un taux supérieur à 30 mmol/L mérite d‟être contrôlé à

distance (165, 185, 186).

Il n'existe pas de corrélation entre la concentration des chlorures et la gravité de la maladie.

Lorsque la clinique est caractéristique et (ou, dans le cadre du dépistage néonatal) que deux

mutations classiques sont identifiées, un seul test est suffisant. Dans les autres situations,

deux tests concordants sont nécessaires. En cas de taux intermédiaires, ce qui est

relativement exceptionnel, le test doit être répété et interprété en fonction de la clinique, de

la biologie moléculaire et d‟éventuels examens complémentaires. Avec une technique

rigoureuse, dans un centre habilité, le test est rarement pris en défaut.


57

Tableau 5 : Recommandations pour le test de la sueur (174)

La méthode de Gibson et Cooke, utilisant la iontophorèse à la pilocarpine couplée à la

titrimétrie de Schales et Schales est la méthode de référence.

Les méthodes Exsudose® ou Wescor®) simples d‟emploi peuvent être utilisées en

dépistage. Un test positif doit être confirmé par la technique de référence.

Un laboratoire de référence doit effectuer au moins 50 tests par an.

Le test doit être assuré au moins 2 jours par semaine avec un délai d'attente inférieur à

2 semaines.

Il doit être réalisé par un personnel expérimenté qui en pratique au moins 10 par an.

Il doit être exécuté dans son intégralité, selon un protocole strict, par le même

opérateur qui assure la validation technique du dosage.

Le débit de sueur doit dépasser 1 g/m2/min et la quantité recueillie 100 mg.

Des échantillons insuffisants ne doivent pas être analysés ni mis en commun pour

l'analyse.

Le taux d‟échec (quantité insuffisante de sueur) ne doit pas dépasser 5 % chez les

patients âgés plus de 3 mois.

La méthode de dosage doit être sensible entre 5 et 150 mmol/L. Un taux supérieur à

150 mmol/L doit faire rechercher une erreur dans les manipulations.

Le coefficient de variation d‟une mesure à l‟autre doit être inférieur ou égal à 5 %.

La sueur doit être récoltée en moins de 30 minutes. La prolongation du temps de

collecte augmente le risque d‟évaporation ou de phénomènes de réabsorption.

Le test de la sueur peut être effectué dès l‟âge de 3 semaines, à partir d‟un poids de

3 kg chez un nouveau-né normalement hydraté.

Le test doit être différé en cas de pathologie aigüe, de déshydratation, d‟œdème ou de

dénutrition sévère ou en cas de prise de corticoïdes systémiques.

Chez le nourrisson de moins de 3 mois, un taux de chlorures supérieur à 30 mmol/L

mérite d‟être contrôlé à distance.

Le diagnostic exige deux tests positifs à un temps différent.

3. Le diagnostic génotypique

Le diagnostic génotypique de la mucoviscidose est basé sur la recherche de mutations du

gène CFTR. Celle-là concerne le patient et ses parents et s'effectue dans les laboratoires de

biologie moléculaire. Des kits de détection permettent la recherche rapide et à un moindre

coût des mutations les plus fréquentes (méthodes de "screening"). En France 8 à 70

mutations sont recherchées de la sorte selon les laboratoires (187). La recherche est

orientée par l'origine ethnique du patient. Selon une étude française, ces kits détectent 75 à

83 % des allèles mutés selon les régions (188).

Lorsqu‟à ce stade les deux mutations ne sont pas identifiées, une analyse exhaustive des

séquences du gène CFTR peut être réalisée dans un laboratoire très spécialisé mobilisant

un personnel hautement qualifié. Elle a pour objet la recherche de toute anomalie de

séquence dans le gène et d‟identifier des mutations non encore décrite (187). Son coût est

élevé.


58

4. La différence de potentiel trans-épithélial nasal

Le passage des ions à travers la membrane des cellules de l‟épithélium respiratoire (nasal

en particulier) génère une différence de potentiel (DDP) que l‟on peut mesurer par un

voltmètre relié à deux électrodes en contact l‟une avec la surface de l‟épithélium nasal,

l‟autre avec le tissu interstitiel sous cutané de l‟avant bras. Cette mesure, relativement

délicate (189), permet d‟apprécier la fonction canal ionique de la protéine CFTR. La DDP

nasale est plus négative dans la mucoviscidose que chez le sujet sain, elle est plus sensible

à l‟amiloride mais n‟est pas modifiée par les bêta-2-mimétiques. Sa sensibilité d'environ 90

% et sa spécificité dépasse les 95 % (187), mais il s‟agit davantage d‟un outil de recherche

que d‟un test diagnostic.

En pratique, la stratégie du diagnostic de la mucoviscidose est schématisée dans la figure 5.

5. Le conseil génétique et diagnostic anténatal

Le conseil génétique a pour objectif d'évaluer pour un couple ayant un antécédent familial

de mucoviscidose (enfant atteint, cas familial, enfant hétérozygote dépisté à la

naissance…) le risque d'avoir un enfant atteint, de l'informer sur la maladie et les

possibilités de prises en charge thérapeutique, et sur l‟opportunité d'un diagnostic prénatal.

Le diagnostic prénatal repose sur la recherche de mutation sur l'ADN extrait des villosités

choriales prélevées à partir de la huitième semaine, plus rarement des cellules du liquide

amniotique ponctionné à partir de 16 semaines d'aménorrhée.

La mucoviscidose peut être évoquée devant des signes échographiques d‟obstruction du

grêle distal ou de calcifications intestinales à 22 semaines d'aménorrhée et justifier la

recherche de mutations chez les parents.

En France, le risque pour un hétérozygote dont le génotype du partenaire est inconnu de

donner naissance à un enfant malade est de 1/132. Si le partenaire n‟est pas porteur d‟une

des 30 principales mutations (le risque d‟hétérozygotie pour une mutation rare se situant

aux environs de 1/160), la probabilité n‟est plus que de 1/640.


59

Figure 5 : Organigramme du diagnostic de la mucoviscidose (190)

Suspicion de mucoviscidose

Test sudoral

< 30 mmol/l 30 – 60 mmol/l > 60 mmol/l

Centre de référence

Mucoviscidose

Test de la sueur

< 30 mmol/l 30 – 60 mmol/l > 60 mmol/l

Etude génétique

CFTR

Mucoviscidose

Écartée Mucoviscidose classique

Etude génétique CFTR

0 mutation 1 mutation 2 mutations

Oui Non

Revoir d‟autres

diagnostics

Normal Non concluant Pathologique

Balayage de mutations de gène

de CFTR

0 mutation 1 mutation 2 mutations

Mucoviscidose

Écartée Dysfonctionnement du CFTR

Mucoviscidose non classique

Non concluant

Suivi au centre de

référence Mucoviscidose

ddp nasal


60

IX. Prise en charge

1. Organisation générale

La prise en charge de la mucoviscidose est complexe et plurifactorielle. A l'instar de toute

affection chronique de l'enfant, elle implique le patient et sa famille et de nombreux

intervenants hospitaliers et libéraux (médecins, infirmiers, kinésithérapeutes,

diététiciennes, psychologues et assistantes sociales…). Elle débute à l'annonce du

diagnostic. Elle est au mieux assurée dans un centre spécialisé dont l‟équipe soignante

habituée aux problèmes rencontrés dans la mucoviscidose est en relation étroite avec les

professionnels libéraux de proximité.

La multiplicité des atteintes potentielles, des contraintes et des questions posées, ne doit

pas aboutir à une fragmentation des soins. Le choix, la surveillance et l‟évaluation des

stratégies diagnostiques et thérapeutiques relèvent d‟un médecin largement impliqué dans

la maladie. Il est souhaitable que ce praticien, référent du malade et de sa famille,

appartienne lui-même à une équipe spécialisée, pour une alternative éventuelle et la

continuité dans toutes les circonstances. Dans une optique plus lointaine, où les soins

devront répondre aux mêmes critères de continuité, pour une bonne transmission des

responsabilités vis-à-vis des patients, une collaboration précoce avec les médecins

d'adultes est importante; elle évitera des discordances qui pourraient être vécues comme

des contradictions.

Pour le médecin, la prise en charge d'un patient suppose non seulement des connaissances

théoriques actualisées, mais aussi leur intégration dans un programme individuellement

adapté. Elle ne se résume pas à l'application de recommandations plus ou moins

consensuelles, tant il est vrai que les solutions médianes ne peuvent s'appliquer de façon

optimale à la totalité des patients. Seules la pratique et les connaissances permettent un

recul suffisant vis-à-vis des informations "nouvelles" parfois largement divulguée par les

médias. Tous ces impératifs ne peuvent être conciliés que dans des centres spécialisés dont

la file active des patients suivis est suffisante (191).

Pour les malades, le centre de référence est le lieu de confirmation et d‟annonce du

diagnostic (après dépistage ou sur symptômes), le lieu de surveillance où les choix

thérapeutiques sont arrêtés et expliqués; pour tous les intervenants le lieu de la

coordination des soins. La mission principale est d‟assurer une prise en charge globale en

lien avec les professionnels de proximité, ce qui implique l‟animation de réseaux hôpital –

ville.

La surveillance s'organise en fonction des impératifs pratiques (distance, gravité ou

évolutivité de la maladie...). Le rythme des consultations est au moins trimestriel après

l‟âge d‟un an, plus soutenu avant chez le petit nourrisson (dépisté). Une prise en charge

adaptée permet d‟améliorer la qualité de vie. Une meilleure organisation des centres de

soins participe à l‟augmentation de la médiane de vie. Les expériences des pays nordiques

et de Toronto sont à cet égard exemplaires (192). Les protocoles doivent tenir compte des

impératifs individuels pour préserver une certaine qualité de vie au risque parfois de

s‟éloigner du traitement idéal (193). L‟observance du traitement est un paramètre essentiel.

Mauvaise elle conduit, outre à l‟aggravation des symptômes, à l‟apparition de


61

complications et à l‟augmentation du nombre et de la gravité des exacerbations ; elle

accélère le cours de la maladie, de façon insidieuse ou plus brutale (84, 194).

L‟infirmière coordinatrice est le lien essentiel entre le patient, sa famille, les membres de

l‟équipe pluridisciplinaire, les équipes hospitalières internes ou externes au centre de soins,

les médecins traitants et les équipes paramédicales de ville (kinésithérapeutes et les

prestataires de service). Elle gère la consultation pluridisciplinaire, programme les

explorations complémentaires et organise les traitements antibiotiques par voie veineuse,

évitant ainsi au maximum les pertes de temps pour le patient et les différents intervenants.

Elle assure la formation des infirmiers (ères) aux protocoles de soins. Elle participe à

l‟éducation des patients et des familles, à l‟évaluation de leurs connaissances. Elle joue un

rôle de premier plan pour le recueil et la transmission des d‟informations au sein de

l‟équipe pluridisciplinaire et du réseau de soins.

Des mesures éducatives doivent être mises en œuvre dès le jeune âge pour aider l‟enfant à

mieux comprendre son état de santé, les traitements nécessaires à sa survie et à réaliser ses

soins quotidiens (195). Les parents ont un rôle important dans la supervision (196).

La collaboration doit être étroite entre les spécialistes du centre et le médecin de proximité

(généraliste ou pédiatre, selon le choix des parents et/ou du patient), que ce soit pour les

soins courants (visites de routine, vaccinations, problèmes médicaux non directement liés à

la mucoviscidose), le dépistage des complications, la surveillance des traitements ou le

soutien psychologique et social.

2. Information sur la maladie et annonce du diagnostic

L'annonce du diagnostic survient dans des circonstances très diverses. Elle est toujours

difficile à entendre par la famille et le patient suffisamment âgé pour comprendre, qu'elle

se fasse après dépistage systématique chez un enfant encore asymptomatique, dans les

suites d'une intervention chirurgicale pour péritonite méconiale néonatale ou le pronostic

vital est parfois engagé, ou bien devant une sémiologie chronique de gravité variable. Elle

n‟intervient qu'après affirmation définitive du diagnostic et doit être assurée, autant que

possible, par le médecin qui assurera la prise en charge.

Les informations initiales sont simples, nuancées et actualisées. La gravité potentielle de la

maladie ne peut être occultée; elle justifie les contraintes thérapeutiques. Elle est

prudemment contrebalancée par les progrès accomplis au cours des dernières années, les

perspectives ouvertes par les recherches en cours. Les traitements symptomatiques

d'aujourd'hui ne sont plus ceux, d'il y a trente ans. A eux seuls, ils garantissent

probablement un meilleur pronostic aux générations actuelles. Même la détermination des

mutations ne permet pas un pronostic définitif, à quelques rares exceptions près.

Les mécanismes des principales manifestations de la maladie (atteinte respiratoire et

digestive) ou bien sûr de celles qui affectent le patient sont détaillées simplement pour

situer les impacts thérapeutiques. Si le mode de transmission est abordé, lors du premier

entretien, dans la description des mécanismes de la mucoviscidose, cette information doit

être reprise dans un second temps à l'occasion d'une consultation spécialisée où les

perspectives du conseil génétique sont évoquées. Ces données sont précisées

ultérieurement en fonction des circonstances.


62

Le diagnostic est l'occasion d'une hospitalisation initiale (conventionnelle ou hôpital du

jour). Quelques jours sont nécessaires pour un premier inventaire et l'organisation du

réseau de soins autour du patient et de sa famille. L'évaluation clinique et paraclinique doit

être globale, particulièrement orientée vers le tractus respiratoire, la sphère digestive et

l'état nutritionnel. La radiographie du thorax, l'examen microbiologique des crachats ou au

minimum de l'écouvillonnage pharyngé, l'évaluation de la fonction pancréatique et les tests

hépatiques font partie des examens obligatoires (tableau 6). Les rencontres avec les

différents professionnels, médicaux et paramédicaux, sont l'occasion des premières

mesures éducatives concernant traitements, diététique, hygiène et symptômes particuliers

nécessitant un avis ou une consultation.

Tableau 6 : Examens complémentaires réalisés au moment du diagnostic

Nourrisson de moins de 6 mois :

hémogramme, plaquettes, groupage sanguin, ionogramme sanguin, glycémie,

créatinine, urée, calcium, phosphore,

tests hépatiques (SGOT, SGPT, gamma-GT, acides biliaires),

élastase fécale, débit fécal des graisses, PABA test ou pancrélauryl test,

dosage des acides gras essentiels, des vitamines A, D, E, K et du bêta carotène,

échographie abdominale,

échocardiographie, ECG,

saturation oxyhémoglobinique transcutanée (SaO2),

prélèvement bactériologique des sécrétions pharyngées après kinésithérapie,

recherche des mutations (si cela n'a pas été fait dans le cadre du dépistage).

Après 6 mois ajouter :

dosage des immunoglobulines plasmatiques (A, G, M, E),

sérologie Pseudomonas aeruginosa.

Au-delà :

L'évaluation est à compléter par les diverses investigations réalisées au cours de la

surveillance habituelle des patients dépistés plus tôt.

3. Surveillance

La stratégie de la surveillance doit être organisée au mieux sous forme d‟une consultation

pluridisciplinaire. Elle comprend au minimum l‟évaluation clinique par un médecin, une

séance de kinésithérapie, une exploration fonctionnelle respiratoire et un examen

bactériologique des crachats. Le rythme des consultations est mensuel jusqu'à 6 mois,

bimestriel jusqu'à un an, au minimum trimestriel ensuite.

Le médecin doit faire une évaluation clinique globale. Sont considérés le développement

staturo-pondéral et pubertaire (courbe de croissance), l'état nutritionnel (calcul du rapport

poids/poids idéal pour la taille, l‟appréciation qualitative et quantitative de l'alimentation,

particulièrement lors des périodes de croissance rapide – deux premières années et

adolescence), l'évolution psycho-intellectuelle et motrice, le cursus scolaire et la qualité de


63

vie. Les problèmes nutritionnels, psychologiques, sociaux doivent être abordés par les

membres de l‟équipe pluridisciplinaire en fonction des besoins des patients.

L‟examen bactériologique des crachats (ou des sécrétions pharyngées en l'absence

d'expectoration extériorisée), réalisé lors de chaque consultation, permet, lorsque

nécessaire, de choisir rapidement l'antibiothérapie de première intention dont les modalités

différent selon le statut vis-à-vis de P. aeruginosa. Le recueil se fait à l'occasion d'une

séance de kinésithérapie.

La radiographie du thorax est au minimum annuelle. Divers scores permettent une

comparaison longitudinale (86, 197). Il est souvent nécessaire de préciser l'atteinte

bronchopulmonaire (88) et sinusienne par tomodensitométrie. En l'absence de consensus,

sauf événement particulier, le scanner est proposé entre 6 et 7 ans, aux alentours de 12 ans,

puis entre 15 et 17 ans.

Dès l‟âge de 5 ou 6 ans la spirométrie avec courbe débit volume associée à une mesure de

la saturation oxyhémoglobinique est systématique, en testant l‟effet des bronchodilatateurs

à la recherche d‟une hyperréactivité bronchique. Ces explorations sont complétées par la

mesure périodique du volume résiduel et de la capacité pulmonaire totale. La gazométrie

artérielle ou capillaire artérialisée, l‟enregistrement de la saturation au cours du sommeil et

les épreuves d‟exercice sont utiles lorsque la saturation à l‟éveil est inférieure à 94-95 %,

quand le VEMS est inférieur à 50 %, ou en cas de signes cliniques d‟appel. Ils ont pour but

de mieux apprécier le degré et l‟évolutivité de l‟insuffisance respiratoire, de personnaliser

un entraînement à l‟effort et de poser l‟indication d‟une oxygénothérapie nocturne, voire

de déambulation. Le rythme des évaluations est adapté individuellement au stade évolutif

de l‟atteinte pulmonaire, à la vitesse de dégradation des patients.

L'atteinte hépatobiliaire est le plus souvent asymptomatique. De ce fait, le dépistage des

premières manifestations est systématique, au moins annuel pour les tests biologiques et

l'échographie abdominale (198, 199). En cas d'anomalie, l'atteinte peut être précisée par

écho doppler, scanner ou cholangio-IRM (136). L'objectif est le repérage des situations à

risque avant qu'elles ne se compliquent (hémorragies digestives notamment).

Une à deux fois par an, en fonction de l'évolution, des examens biologiques sanguins et

urinaires précisent la tolérance glucidique, le profil sérologique vis-à-vis de P. aeruginosa

ou d'Aspergillus fumigatus, les taux plasmatiques des vitamines liposolubles et des acides

gras essentiels (tableau 7).

En l'absence de signes d'appel, une échocardiographie est réalisée tous les deux à quatre

ans.

La surveillance de la densité osseuse par absorptiométrie biphotonique, peu invasive doit

débuter avant la puberté (154).


64

Tableau 7 : Examens complémentaires de surveillance périodique

Sang :

hémogramme, plaquettes,

glycémie, hémoglobine glycosylée,

ionogramme, créatinine, urée, calcium, phosphore,

transaminases, gamma-GT, bilirubine, acides biliaires, prothrombine (co-facteurs de

la coagulation en cas d'anomalie),

vitamines liposolubles (A, E, D, K et caroténoïdes),

ferritine en cas d'anémie,

chromatographie des acides gras essentiels,

sérologie P. aeruginosa,

IgE, sérologies et RAST aspergillaires.

Selles :

élastase fécale (en l'absence d'insuffisance pancréatique antérieurement démontrée),

débit fécal des graisses (si le transit digestif n'est pas équilibré).

Expectoration ou sécrétions pharyngotrachéales :

(écouvillon pharyngé après kinésithérapie),

examen bactériologique (pyogènes, Aspergillus, éventuellement mycobactéries...).

Urines :

recherche de glucose,

rapport Na / K.

Imageries :

radiographie du thorax de face, échographie abdominale,

échocardiographie,

densitométrie osseuse.

Explorations fonctionnelles respiratoires :

spirométrie avec courbe débit volume,

recherche de réversibilité après bronchodilatateurs,

saturation oxyhémoglobinique transcutanée.

4. Traitements à visée respiratoire

Les traitements, symptomatiques, concernent toutes les étapes du cercle vicieux, stase,

infection, inflammation, bronchiectasies, insuffisance respiratoire...


65

4.1. La prévention environnementale et les mesures d'hygiène

Aucun travail spécifique n'a clairement démontré le rôle de l'environnement dans

l'évolution de la mucoviscidose en dehors du tabagisme actif et passif (200-202) De ce fait,

les conseils préventifs sont habituellement extrapolés à partir d'autres affections

comportant une fragilité du tractus respiratoire, asthme en particulier.

Il convient de réduire ou de retarder au maximum les agressions "non spécifiques", qui

comme le tabac (200) ou les viroses (203-206) répétées des collectivités de nourrissons,

entretiennent ou majorent l'inflammation de la muqueuse respiratoire. De la même

manière, surtout en cas d'antécédents atopiques personnels (eczéma) ou familiaux, on doit

réduire au maximum le risque de sensibilisation allergénique (207, 208).

La prévention environnementale de la colonisation bactérienne reste plus discutée. Les

germes en causes sont ubiquitaires. Démontrée dans certaines circonstances, la

transmission interhumaine de P. aeruginosa ne représente pas le mode habituel de

colonisation. Le patient n'est probablement colonisé que lorsqu'il réunit intrinsèquement les

conditions nécessaires à l'implantation du germe, même si d'autres facteurs peuvent

intervenir. P. aeruginosa est plus fréquemment contacté en hiver, ce qui suggère le rôle des

viroses saisonnières. L'épithélium bronchique lésé est en effet plus réceptif à la bactérie.

Les mesures d'hygiène habituelles dans les lieux collectifs ont plus pour but d'éviter la

colonisation par des germes résistants que d'éviter la colonisation elle-même. Le nettoyage

régulier des réservoirs potentiels (toilettes et lavabos, douches et autres installations

sanitaires...), la désinfection des appareils à aérosol, le refus de partager certains ustensiles

(verres, couverts voire brosses à dents...) et plus simplement le lavage des mains (pour le

personnel médical et paramédical) ne sont affaire que de bon sens !

De la même manière, on doit proscrire les séances de drainage en commun, éviter la

cohabitation de deux patients dans une même chambre et, lors des explorations

fonctionnelles respiratoires, veiller au nettoyage des appareils et à l‟utilisation des filtres

adéquats.

La ségrégation des patients en fonction de leur statut infectieux (non contaminés par

P. aeruginosa, colonisés de façon intermittente, infectés de façon chronique par des

souches sensibles aux antibiotiques, infectés de façon chronique par des souches

multirésistantes…) est fortement conseillée ; elle n‟est pas toujours facile en pratique, mais

doit être particulièrement stricte en cas de colonisation par B. cepacia (209-211). Le port

d‟un masque par les patients protège les autres lorsque les contacts sont inévitables.

4.2. Les vaccinations

Le calendrier vaccinal doit être respecté au même titre que dans la population générale. Les

vaccins polysaccharidiques (H. influenzae type B, pneumocoque) proposés chez les

nourrissons de moins de 2 ans pour la prévention des infections invasives, méningites

essentiellement, sont préconisés essentiellement à ce titre. En effet, les souches de

H. influenzae rencontrées dans la mucoviscidose ne sont pas habituellement encapsulées, et

le rôle de S. pneumoniae est minime dans la dégradation de la fonction respiratoire (212).

Le vaccin anti-grippal inactivé est conseillé, même si aucun travail n'en a évalué les

bénéfices spécifiques dans la mucoviscidose (213). Vis-à-vis du virus respiratoire syncy-


66

tial, en l'absence d'étude appropriée, l'utilisation systématique d'immunoglobulines

spécifiques (Synagis®) n'apparaît pas actuellement justifiée (214). L'immunoprophylaxie

dirigée contre P. aeruginosa n'a pas encore fait ses preuves (215). Malgré quelques études

expérimentales intéressantes chez l'animal, aucun vaccin anti-staphylococcique n'est à ce

jour disponible.

4.3. Le drainage des sécrétions bronchiques

La prévention et le traitement de la stase des sécrétions reposent essentiellement sur le

drainage bronchique, éventuellement associé à des "mucolytiques" en fonction du caractère

de la bronchorrhée et/ou des difficultés d'expectoration.

4.3.1. Kinésithérapie respiratoire

La kinésithérapie respiratoire est curative lorsque la bronchorrhée est importante,

préventive en période peu symptomatique. Elle est mise en œuvre dès le diagnostic que les

patients soient symptomatiques ou non (216). Elle s‟inscrit dans une stratégie de prise en

charge multidisciplinaire sous la direction du médecin référent du centre de soins.

Les techniques ont évolué au cours des dernières années. A la kinésithérapie

conventionnelle (drainage de posture, percussions et vibrations thoraciques) sont souvent

préférés l‟augmentation du flux expiratoire, la toux contrôlée et plus récemment le

drainage autogène (216), sans que des études n'aient véritablement démontré la supériorité

de l‟un par rapport à l‟autre (217-219). Les procédures sont donc variables selon les

systèmes de soins en vigueur et en l‟absence de consensus (220), elles doivent être

adaptées à chaque patient en fonction de son âge, du stade évolutif de sa maladie, de son

souhait d‟autonomie et de son adhésion au traitement. Le drainage peut être autonome,

favorisé par une activité physique régulière (221, 222).

Le rythme du drainage bronchique est de 2 à 3 fois par semaine, quotidien ou

pluriquotidien en fonction de l'encombrement. Les séances durent de 15 à 20 minutes,

éventuellement sous oxygène en cas d'insuffisance respiratoire.

Pour acquérir une certaine autonomie, il est conseillé au patient (ou sa famille) d‟apprendre

les techniques de désencombrement. La précocité et la régularité de cette éducation

permettent à l‟enfant de participer plus activement et donc plus efficacement. Mais dans

tous les cas, la présence périodique du kinésithérapeute reste très importante (220). Celui-

là n'a pas la seule technique pour objectif. Confident, proche conseiller du sujet et de sa

famille, il assure un contrôle attentif. Il est un auxiliaire particulièrement précieux dans le

dépistage des complications, et par là dans la décision sans retard des thérapeutiques

complémentaires.

Divers compléments ou substituts sont à tester, dont l'efficacité, parfois controversée, peut

être fonction de l'individu et/ou de la période évolutive : flutter qui génère des oscillations

dans la pression et le flux expiratoire pour décoller le mucus des parois bronchiques,

empêcher le collapsus expiratoire des voies aériennes et accélérer le débit gazeux (223);

vibreurs mécaniques sensés décoller les sécrétions (avec des fréquences de 25 à 35 Hz et

une pression suffisante pour faire vibrer la voix) (224); pression positive expiratoire (PEP

masque ou ventilation par masque nasal) qui évite le collapsus expiratoire (225). Le but est


67

là encore d'améliorer le drainage, de favoriser l'observance et de développer l‟autonomie

des patients (226).

4.3.2. L’activité physique

L'activité physique régulière est un complément très utile, non seulement pour l'entretien

de la capacité physique et de la force et de l'endurance du diaphragme, mais aussi pour le

drainage des sécrétions périphériques et le maintien de la fonction respiratoire (222, 227,

228). Elle n'est cependant pas suffisante pour se substituer totalement à la kinésithérapie

(219).

4.3.3. Les mucomodificateurs et fluidifiants des sécrétions bronchiques

Plusieurs agents ont été utilisés pour améliorer la qualité du mucus. Mais, avant tout, les

apports d‟eau et de sel doivent être suffisants en toutes circonstances et particulièrement en

période estivale pour ne pas accroître la sécheresse et la viscosité des sécrétions

bronchiques.

- Les mucolytiques et mucorégulateurs

Les caractéristiques des sécrétions bronchiques, difficiles à évacuer car trop sèches et trop

visqueuses, ont conduit par le passé à une utilisation large de deux classes de médicaments,

mucolytiques et mucorégulateurs. Les premiers, N-acétylcystéine (Mucomyst®) ou mer-

capto-2-éthane sulfonate de sodium (Mucofluid®) sont capables in vitro de rompre les

ponts disulfures des mucines. Les seconds, bromhexine (Bisolvon®) ou chlorhydrate

d'ambroxol (Surbronc®) stimuleraient la production de surfactant et l'activité ciliaire. Ils

ont été abondamment prescrits soit per os, soit sous forme d'aérosols avant la

kinésithérapie. En réalité, ils n‟ont jamais fait la preuve de leur efficacité (99, 229, 230).

- La désoxyribonucléase recombinante (rhDNase ou Pulmozyme®)

L'ADN produit par la lyse des polynucléaires neutrophiles augmente de façon importante

la viscosité des secrétions. La désoxyribonucléase humaine recombinante hydrolyse le

DNA extracellulaire. Elle améliore la clairance mucociliaire en réduisant la viscosité des

secrétions. L'inhalation quotidienne de ce médicament ralentit le déclin de la fonction

respiratoire et diminue la fréquence des exacerbations de la bronchite (231).

La posologie recommandée est de 2,5 mg par jour avec un nébuliseur adapté, si possible

via un embout buccal. Le produit, sensible à la chaleur, doit être conservé au réfrigérateur.

Dans l'idéal, la séance d'aérosolisation, qui dure une dizaine de minutes, doit être réalisée

30 à 60 minutes avant une séance de drainage bronchique. Des travaux récents montrent

cependant que cette séquence n‟a pas de rôle déterminant dans l‟efficacité.

Le médicament est globalement bien toléré. Les effets secondaires mineurs (raucité de la

voix, laryngite, pharyngite) disparaissent en général après trois semaines de traitement. Il


68

est d‟usage de suspendre de façon temporaire les aérosols de Pulmozyme® en cas

d‟hémoptysie sans que le rôle favorisant du médicament n‟ait été démontré.

Il existe des variations interindividuelles de réponse, difficilement prévisibles. Une

évaluation individuelle, clinique et fonctionnelle respiratoire, est recommandée à 3 mois de

traitement pour juger de l‟opportunité ou non de sa poursuite (232)

Comme pour tout aérosol il convient de vérifier la bonne adéquation entre nébuliseur et

médicament et la bonne utilisation des matériels.

4.3.4. Le sérum salé hypertonique

L‟appel d‟eau lié à la charge osmotique du sérum salé hypertonique inhalé après

nébulisation hydrate les sécrétions bronchiques et favorise la clairance mucociliaire. A

court terme ce sérum salé hypertonique (6 à 7 %) réduit le nombre d'exacerbations,

améliore la fonction respiratoire et améliore de vie ; au-delà de trois mois de traitement, il

est moins efficace que la rhDnase.(233). La place du sérum salé hypertonique reste à

déterminer par rapport aux autres thérapeutiques agissant sur le mucus. Le risque de

bronchospasme incite à faire précéder son administration par l'inhalation de bronchodila-

tateurs. Par contre le coût modéré et l‟accessibilité sont des avantages indéniables (232).

4.4. L’antibiothérapie

L‟antibiothérapie tient une place importante dans le traitement des manifestations

respiratoires vu le rôle majeur de l'infection dans la dégradation de l'état pulmonaire. Ses

modalités doivent tenir compte de particularités pharmacocinétiques et

pharmacodynamiques propres à la mucoviscidose. Le caractère chronique de l'infection

impose une stratégie à long terme afin d'éviter l'apparition précoce de souches

multirésistantes aux antibiotiques. Elle doit être précoce, donnée à dose élevée, selon un

rythme et un mode d'administration adaptés, en surveillant les effets secondaires éventuels.

4.4.1. Particularités pharmacocinétiques et pharmacodynamiques dans la mucoviscidose

- Les modifications pharmacocinétiques liées à la mucoviscidose

La mucoviscidose atteint des organes intervenant dans l‟absorption, la distribution, le

métabolisme et l‟élimination des médicaments. Il en résulte diverses particularités

pharmacocinétiques.

La résorption digestive est le plus souvent retardée. Le volume apparent de distribution est

augmenté. Ce phénomène est surtout observé pour les drogues très hydrophiles comme les

céphalosporines, notamment la ceftazidime, et les aminosides. Cela peut s‟expliquer par

l‟augmentation relative de 30 à 40 % du volume plasmatique, la proportion élevée de

masse maigre et le déficit pondéral toujours plus important que le déficit statural (234,

235).


69

D‟une manière générale, la clairance corporelle totale des antibiotiques est accrue et la

demi-vie réduite (236).

La clairance rénale est majorée alors que débit sanguin rénal et filtration glomérulaire sont

peu modifiés. La sécrétion tubulaire est augmentée pour les dérivés de la pénicilline. La

réabsorption tubulaire est altérée. Fait remarquable, l‟augmentation de la clairance

tubulaire semble corrélée à la gravité de la maladie pulmonaire car elle croît avec la

progression de l‟insuffisance respiratoire (237).

La clairance hépatique est également augmentée. Cela concerne les médicaments fortement

métabolisés au niveau du foie comme les quinolones ou le sulfaméthoxazole. Il faut aussi

noter que le renouvellement important des acides biliaires est responsable d'une

augmentation de l'excrétion des antibiotiques normalement éliminés dans la bile.

La clairance bronchopulmonaire n‟est pas négligeable compte tenu du volume important

des sécrétions bronchiques. L'élimination pulmonaire est très lente, environ 48 heures en

fin de traitement antibiotique par voie veineuse. Elle dépend du passage de la barrière

alvéolo-capillaire et de la perméabilité capillaire au niveau bronchique, du degré de liaison

du produit aux protéines sériques et tissulaires, et du volume des sécrétions bronchiques,

ensemble de phénomènes étroitement liés à l'état inflammatoire local.

En fait ce problème est encore mal compris. La clairance des antibiotiques est très variable

d'un patient à l'autre et peut être influencée par une éventuelle anomalie de la fonction

hépatique ou rénale liée ou non à la mucoviscidose, ou par l'état nutritionnel. La

pénétration tissulaire est plus ou moins rapide selon les antibiotiques.

Les rapports des concentrations dans les sécrétions et dans le sérum sont variables d'un

médicament à l'autre, d'un sujet à l'autre, et même d'une période à l'autre chez le même

patient, selon le volume, la clairance des sécrétions et l'état inflammatoire local. Il semble

que si les résultats cliniques sont dépendants des concentrations sériques au moins en ce

qui concerne la tobramycine, ils ne sont pas obligatoirement corrélés à la concentration de

l'antibiotique dans les sécrétions.

L'ensemble de ces modifications pharmacocinétiques a des conséquences sur les schémas

thérapeutiques (236).

- Les modifications pharmacodynamiques liées à la mucoviscidose

L'action des antibiotiques est limitée par des obstacles à leur pénétration ainsi que des

facteurs d'inhibition propres à la mucoviscidose.

Les sécrétions bronchiques sont anormalement épaisses et déshydratés. La pénétration des

antibiotiques y est d‟autant plus difficile qu‟elles stagnent au sein de dilatations

bronchiques. P. aeruginosa produit une masse importante d'alginate aboutissant à la

formation de microcolonies enkystées au sein d'un biofilm ou "slime" qui fait rempart aux

antibiotiques.

L'activité intrinsèque des antibiotiques est souvent réduite pour diverses raisons. Les

germes rencontrés au niveau respiratoire sont généralement présents en grande quantité


70

(106 voire 10

9 CFU/mL) ; l'effet inoculum est important, souvent associé à une

augmentation des concentrations minimales inhibitrices.

Le mucus contient de puissants inhibiteurs. La réduction du pouvoir bactéricide des

aminosides peut s'expliquer par l'acidité des sécrétions bronchiques, la présence de

cations divalents (qui comme le calcium fixent les aminosides via l'alginate), les capacités

d‟adsorption de l'ADN en excès et des mucines. L'activité des bêtalactamines est

également inhibée : d'une part, certaines bactéries enkystées sont en « dormance », leur

multiplication étant ralentie par la forte charge bactérienne et les conditions

d'anaérobiose locale, d'autre part, le faible apport en nutriments génère une modification

de l'enveloppe bactérienne.

L'hétérogénéité de la flore est un facteur supplémentaire de difficulté. Les territoires

pulmonaires les plus dégradés sont aussi les plus mal ventilés et mal drainés. Les germes

présents à ce niveau peuvent ne pas être mis en évidence et échapper à la stratégie

thérapeutique.

Ces particularités impliquent une adaptation des rythmes d'administration et des

posologies, l‟objectif étant l‟obtention de fortes concentrations in situ, pendant un temps

suffisant. On estime qu'il faut, dans les sécrétions bronchiques, des concentrations de 5 à

10 fois les CMI pour obtenir un effet bactéricide, ces concentrations importantes limitant le

risque d'apparition de mutants résistants.

Les bêtalactamines ont une activité temps – dépendante. La bactéricidie s'exerce pendant la

période où la concentration est supérieure à la CMI. Le mode d'administration idéal est la

perfusion continue qui peut maintenir en permanence les concentrations sériques au-dessus

de la CMI, alors que dans l‟intervalle des administrations séquentielles les concentrations

sériques (et bronchiques) sont à des niveaux sub-inhibiteurs pendant plusieurs heures.

A l‟inverse les aminosides ont une activité concentration – dépendante. La dose unique

journalière est recommandée pour obtenir les concentrations les plus élevées. La posologie

peut être adaptée à partir de dosages plasmatiques ; elle correspond habituellement au total

de la dose quotidienne fractionnée recommandée augmentée de 25 %. La dose unique

journalière a pour autres avantages un effet post-antibiotique accru et une moindre

néphrotoxicité (238).

L‟administration par inhalation est intéressante. Commode d'utilisation, elle permet

l'obtention rapide de concentrations endobronchiques élevées, 10 à 80 fois supérieures à

celles obtenues avec la voie veineuse, sans risque de toxicité systémique (236). Le facteur

limitant est l‟absence d‟accès aux territoires non ventilés, les plus altérés.

4.4.2. Stratégies antibiotiques

Le choix des antibiotiques se fonde sur l‟analyse de la flore de l‟expectoration et la gravité

de l‟infection. En pratique, toute exacerbation nécessite un traitement adapté aux germes

présents. Que les antibiotiques soient administrés per os ou par voie veineuse, la durée du

traitement est d‟au moins 15 jours. Le suivi est essentiellement clinique. Le contrôle de la

bactériologie des crachats en fin de traitement ne s'impose qu'en cas d'échec thérapeutique.


71

- S. aureus

L'antibiothérapie continue systématique dirigée contre S. aureus proposée dès l'apparition

du staphylocoque dans les sécrétions bronchiques ou pharyngées est largement discutée. La

difficulté principale est d‟identifier S. aureus comme agent responsable de la détérioration

respiratoire, dans la mesure où il fait partie de la flore commensale de l‟oropharynx. Pour

certains l‟apparition de S. aureus dans les crachats conduit quel que soit l‟état clinique à un

traitement agressif jusqu‟à l‟éradication. D‟autres limitent cette indication au

staphylocoque résistant à la méticilline. L‟éradication est incertaine et souvent transitoire ;

de ce fait de nombreuses équipes ne traitent que les exacerbations cliniquement patentes.

L'antibioprophylaxie primaire de la colonisation par S. aureus ne se justifie pas chez les

nouveaux nés dépistés; elle n'apporte pas de bénéfice clinique et favorise une colonisation

plus précoce par P. aeruginosa ainsi que l'apparition de souches mucoïdes (239).

L'exacerbation liée à S. aureus est habituellement traitée per os en mono ou bithérapie

pendant deux semaines. On utilise souvent l‟oxacilline, les associations amoxicilline –

acide clavulanique ou sulfaméthoxazole - triméthoprime, ou bien des céphalosporines

orales de première ou de deuxième génération. Pour les formes graves et dans le cas de

souches résistantes à la méticilline, on peut utiliser des associations par voie orale

(triméthoprime – macrolides, rifampicine – acide fusidique) ou parentérale

(céphalosporines de troisième génération – fosfomycine, glycopeptide – aminoside)

(tableau 8).

L'antibiothérapie continue systématique de long cours peut être indiquée en cas d‟infection

chronique antibiodépendante avec rechute rapide des signes cliniques et aggravation des

lésions pulmonaires dès l‟arrêt du traitement.

- H. influenzae

L'infection liée à H. influenzae est traitée en monothérapie orale pendant deux semaines.

Les antibiotiques conseillés peuvent être l‟association amoxicilline – acide clavulanique ou

une céphalosporine orale. L'éradication est rapidement obtenue, le passage à la chronicité

est rare.


72

Tableau 8 : Principaux antibiotiques actifs sur S aureus et H. influenza dans la mucoviscidose

DCI Nom

commercial

Posologie

mg/kg/j

Mode d’administration par

24 h

Acide fucidique Fucidine® 50 Per os ou IV en 2 à 3 fois

Amoxicilline - acide clavulanique Augmentin® 80 à 100 Per os ou IV en 3 fois

Cefalexine (céphalosporine 1ère

génération)

Cefacet®

Ceporexine®

Keforal®

50 à 75 Per os en 3 fois

Cefpodoxime (céphalosporine 2ème

génération)

Orelox® 8 Per os en 2 fois

Cloxacilline Orbénine® 100 Per os ou IV en 2 à 3 fois

Doxycycline (après 8 ans) Vibramycine® 4 Per os en 1 à 2 fois

Erythromycine Erythromycine® 25 à 50 Per os en 2 fois

Fosfomycine Fosfocine® 200 Iv en 2 à 3 fois

Doxycycline (après 8 ans) Vibramycine® 4 Per os en 1 à 2 fois

Minocycline (après 8 ans) Minocyne®

Minolys®

Zacnan®

4 Per os en 1 à 2 fois

Oxacilline Bristopen® 100 Per os ou IV en 2 à 3 fois

Pristinamycine Pyostacine® 50 Per os en 2 fois

Rifampicine Rifadine® 15 Per os en 2 fois

Sulfaméthoxazole-triméthoprime Bactrim® 30 (sulfa-

méthoxa-

zole)

Per os ou IV en 2 fois

Teicoplanine Targocid® 10 IV en 3 fois à 12h d‟intervalle

puis 1fois par jour

Vancomycine Vancomycine® 40 IV en 3 à 4 fois

- P. aeruginosa

En pratique, les stratégies thérapeutiques dépendent beaucoup du statut du patient vis-à-vis

de P. aeruginosa. Les définitions ne sont pas définitivement consensuelles (84). On parle

de primocolonisation lors de l‟isolement de P. aeruginosa dans les sécrétions bronchiques

d‟un patient indemne jusqu‟ici, où chez qui une éradication a antérieurement été obtenue et

de primo-infection si cette apparition s‟accompagne de signes cliniques. On parle de

colonisation ou d‟infection chroniques (en fonction des manifestations cliniques) lorsque

P. aeruginosa a été isolé 3 fois à plus d‟un mois d‟intervalle sur une période de 6 mois.

La place des sérologies dans la définition du statut reste discutée.

- Primocolonisation :

Dès l'apparition de P. aeruginosa dans les prélèvements de crachats, un traitement

antibiotique précoce et agressif ainsi qu'une surveillance rigoureuse sont recommandés afin


73

d'éradiquer le germe au moins transitoirement et de retarder le plus possible la colonisation

chronique. Les souches de primocolonisation sont généralement non mucoïdes.

Le choix des antibiotiques est fonction de la sensibilité des germes isolés (tableau 9). La

bêtalactamine est la pierre angulaire de l'association. L'administration d'un aminoside

potentialise l'activité bactéricide relativement médiocre des bêtalactamines vis-à-vis du

bacille pyocyanique. Cette bithérapie a une action synergique, parfois active sur des

souches résistantes aux bêtalactamines mais sensibles aux aminosides. L'association

permet également de s'opposer à l'apparition de mutants résistants (240) . La bithérapie

intraveineuse d'emblée permet d'obtenir des concentrations intrapulmonaires optimales et

synergiques, qui ne sont pas soumises aux variations potentielles d'une antibiothérapie par

inhalation (241).

Les bêtalactamine (ou équivalents), céphalosporines de 3ème génération (ceftazidime),

uréïdopénicillines (pipéracilline, pipéracilline – tazobactam, carboxypénicillines

(ticarcilline, ticarcilline – acide clavulanique) et autres molécules (imipénème, méronème,

aztréonam, fosfomycine, colistine) sont le plus souvent, prescrite en 3 injections

quotidiennes (parfois 2, pour des raisons pratiques, bien que cela ne soit pas optimal en

terme d‟antibiologie, lorsque le traitement se fait à domicile. La ceftazidime peut être

administrée en perfusion continue si sa tolérance veineuse est bonne et si les résultats

cliniques sont satisfaisants (84).

L'aminoside, tobramycine plus que gentamycine ou amikacine pour des raisons de

sensibilité, est administré en dose unique journalière (84).

L'attitude thérapeutique diffère selon les équipes. En France, le protocole utilisé

"classique" associe deux antibiotiques bactéricides pendant deux semaines, éventuellement

après un essai de ciprofloxacine per os de 3 semaines si le germe est sensible et le

médicament toléré. Habituellement, les deux antibiotiques associés sont une bêtalactamine

et un aminoside. Ce traitement est généralement prolongé par des aérosols (tobramycine ou

colimycine) à visée prophylactique durant 3 à 6 mois.

Ces mesures permettent généralement la disparition du bacille pyocyanique dans les

cultures réalisées en fin de traitement. Si le germe persiste ou réapparaît dans l‟année, la

stratégie est celle de la colonisation chronique.

- Infection chronique :

A ce stade, le traitement n'a plus pour but d'éradiquer P. aeruginosa, mais vise à réduire la

charge bactérienne au niveau des voies respiratoires, à espacer les exacerbations et ralentir

au mieux l'altération de la fonction pulmonaire.

Les exacerbations évoluent parfois favorablement avec la ciprofloxacine per os pendant 3

semaines, mais le plus souvent elles nécessitent le recours aux antibiotiques par voie

veineuse. Si l'exacerbation est grave, la voie parentérale est utilisée d'emblée. Le traitement

consiste en une bithérapie de 2 à 4 semaines. Le choix des antibiotiques est fait en fonction

de l'évolution de l'épisode en cours et de l‟historique personnel du patient (tolérance

générale et veineuse, résultats du dernier antibiogramme et des réponses thérapeutiques

antérieurs). Lorsque P. aeruginosa est sensible, la préférence va aux associations

aminoside – uréïdopénicilline (avec ou sans tazobactam) ou aminoside –


74

carboxypénicilline (avec ou sans acide clavulanique). Dans certaines situations, la

colimycine peut rendre service, seule ou en association avec un autre antibiotique (non

néphrotoxique). L‟augmentation du drainage bronchique par une kinésithérapie

pluriquotidienne est un complément indispensable. Une corticothérapie peut être utile. Les

traitements sont, dès que possible, réalisées à domicile soit d'emblée, soit en relais de

l'hospitalisation. Cela facilite l'acceptation du traitement en évitant l'isolement du malade

qui reste alors en contact avec son milieu familial, scolaire ou professionnel.

En cas de souches multirésistantes, une trithérapie peut être envisagée associant la

ciprofloxacine per os (aux mêmes posologies que dans la primocolonisation) à la bithérapie

intraveineuse. La colimycine par voie veineuse est également possible.

Tableau 9 : Principaux antibiotiques actifs sur P. aeruginosa

DCI Nom

commercial

Posologie

mg/kg/j

Mode

d’administration

par 24 h

Aminosides

Gentamycine Gentalline® 10 à 20 : posologie

individuelle

IV en 1 à 3 fois

Tobramycine Nebcine®

Fonction de la

pharmacocinétique

Amikacine Amiklin® 15 : posologie

individuelle

IV en 1 à 3 fois

Céphalosporine 3ème

génération)

Ceftazidime Fortum® 150 à 250 (≤ 12 g) IV en 2 à 4 fois

Uréidopénicillines

Pipéracilline Pipérilline ® 300 IV en 2 à 3 fois

Pipéracilline - Tazobactam Tazocilline® 300 IV en 2 à 3 fois

Carboxypénicillines

Ticarcilline Ticarpen® 300 à 500 IV en 2 à 3 fois

Ticarcilline – acide clavulanique Claventin® 300 à 500 IV en 2 à 3 fois

Autres

Imipénem Tiénam® 60 à 100 (≤ 4 g) IV en 2 à 3 fois

Aztréonam Azactam® 150 à 200 (≤ 12 g) IV en 2 à 3 fois

Lamoxaltam Moxalactam® 100 à 200 IV en 2 à 3 fois

Fosfomycine Fosfocine® 200 IV en 2 à 3 fois

Colistine Colimycine ®

8 IV en 2 à 3 fois

Quinolone

Ciprofloxacine Ciflox®

20 à 50 (≤ 1,5 g) Per os ou IV en 2

fois


75

Certaines équipes (danoises notamment) ont admis l'indication d'une antibiothérapie par

voie parentérale systématique 3 à 4 fois par an quel que soit l‟état clinique (242). Plusieurs

essais comparatifs n‟ont pas montré de supériorité à cette stratégie par rapport à un

traitement des exacerbations au coup par coup (243). Cette attitude n‟est pas recommandée

par de nombreuses équipes Nord-américaines ni par la conférence de consensus Française

(84).

L'amélioration clinique est habituelle. Les bénéfices radiologiques ou fonctionnels

respiratoires sont moins nets. L'éradication bactérienne est rare. L‟amélioration persiste de

quelques semaines à plusieurs mois et tend à s'estomper au cours de l'évolution (244).

Souvent le rythme des traitements justifie l‟implantation d‟un cathéter central à chambre

implantable afin de protéger le plus longtemps possible le capital veineux. L'utilisation de

diffuseurs de perfusion portables est privilégiée pour améliorer l'autonomie et le confort.

Ces traitements constituent de lourdes contraintes, même si pour l‟essentiel ils sont réalisés

à domicile.

Entre les administrations intraveineuses, un traitement d'entretien est justifié. Il repose sur

l'utilisation de long cours d'antibiotiques inhalés (tobramycine, colimycine). Plusieurs

études ont confirmé le bénéfice de la tobramycine inhalée en traitement d'entretien. Elle

permet de réduire la fréquence des exacerbations, de diminuer l'inoculum bactérien et

d'améliorer l'état nutritionnel et les paramètres fonctionnels respiratoires. Les bénéfices les

plus importants sont obtenus chez les patients les plus jeunes.

La tobramycine est un antibiotique bactéricide ; c'est l'aminoside qui possède la meilleure

activité vis-à-vis de P. aeruginosa et le seul antibiotique à l'heure actuelle possédant une

présentation pour nébulisation sans conservateur (Tobi®). Tobi® est prescrite en

nébulisation par périodes de 28 jours, suivies de 28 jours sans traitement. La posologie est

de 300 mg deux fois par jour. Le traitement est maintenu tant qu'il existe un bénéfice

clinique. La durée validée pour l'autorisation de mise sur le marché est de 96 semaines. Le

médicament peut être prescrit à partir de l'âge de 6 ans. Il n‟est pas recommandé chez les

patients présentant une insuffisance respiratoire chronique grave (VEMS < 25 %).

La colimycine est largement utilisée, y compris chez les patients les plus atteints, en attente

de transplantation pulmonaire, sans avoir été évaluée dans des essais randomisés.

Les effets secondaires des antibiotiques ne sont pas rares : sensibilisation aux

bêtalactamines ; fièvre, éruptions, douleurs lombaires avec la pipéracilline ; troubles

digestifs et cutanés avec l'imipénème ; céphalées, vomissements, photosensibilisation et

arthralgies avec les fluoroquinolones. Pour ces raisons, auxquelles pourraient s'ajouter des

problèmes de coût, des médicaments anciens comme les carboxypénicillines gardent un

intérêt en première intention lorsque le germe est sensible.

La toxicité rénale des aminosides, due à l'accumulation du produit dans les cellules du tube

proximal, est habituellement réversible dans des délais variables parfois supérieurs à 15

jours. Les molécules peuvent persister longtemps dans le cortex rénal. L'accumulation

tissulaire se traduit alors par l'élimination de faibles doses dans les urines, jusqu'à 20 jours

après la dernière injection. La durée du traitement est un facteur de risque. Après 15 jours,

les taux plasmatiques obtenus avec la même dose injectée peuvent changer. Il est important

de s'assurer que les taux résiduels restent nuls, ce qui témoigne de la capacité du patient à

éliminer la totalité du médicament. Les techniques de dépistage de la néphrotoxicité sont


76

multiples : recherche d'une protéinurie, d'une augmentation de la bèta-2-microglobulinurie,

de la présence de cylindres hyalins ou granuleux, d'une élévation de la créatininémie ou de

la concentration plasmatique résiduelle de l'aminoside.

L'ototoxicité peut concerner les cellules vestibulaires et créer des troubles de l'équilibre ou

les cellules ciliées cochléaires et altérer l'audition. Les lésions débutent à la base de la

cochlée et progressent vers le sommet si l'exposition continue. La perte de la perception

des hautes fréquences précède celle des basses. Les arguments en faveur du rôle de la

rapidité des perfusions sont faibles. Par contre la répétition des traitements augmente le

risque. Le dépistage peut se faire par audiométrie haute fréquence (8000 à 20000 Hz),

étude des potentiels évoqués auditifs ou des oto-émissions acoustiques. Il reste vrai qu'il

est difficile de se passer des aminosides qui se situent parmi les meilleurs agents de la lutte

contre P. aeruginosa.

Les traitements administrés par voie veineuse constituent de lourdes contraintes aussi bien

financières que psychologiques, notamment lorsqu‟elles nécessitent une hospitalisation. La

pratique des traitements à domicile en diminue le poids pour le patient et réduit le risque

nosocomial. Mais il est clair qu‟elle entraîne un transfert de la charge de soins vers la

famille et que les répercussions psychosociales doivent être évaluées. La réalisation est

simplifiée par la réduction du nombre des injections quand elle est possible et la mise en

place de cathéters à chambre implantée, mais surtout par l‟intégration du patient dans un

réseau de soins bien structuré. Dans tous les cas, le choix du lieu de réalisation du

traitement, hôpital ou domicile, doit rester totalement libre.

- Autres germes

S. maltophilia est naturellement résistant à l'imipénem. Il peut être sensible à la

pipéracilline (avec ou sans tazobactam), à la ticarcilline (avec ou sans acide clavulanique),

à la ciprofloxacine, à la doxycycline, à la combinaison triméthoprime – cotrimoxazole

voire au chloramphénicol. L'association avec l'azithromycine serait synergique (245).

Les antibiotiques les plus régulièrement actifs sur Alcaligenes xylosoxidans sont la

minocycline, l'imipénem ou le méropénem, la pipéracilline (associée ou non au

tazobactam). Les associations les plus souvent efficaces sont chloramphénicol –

minocycline, ciprofloxacine – imipénem ou méropénem (245, 246).

B. cepacia est toujours résistant à la colimycine et très souvent à la plupart des

antibiotiques. On peut recourir aux associations ceftazidime – tobramycine, ceftazidime –

azithromycine, trimétoprime – cotrimoxazole – doxycycline, trimétoprime – cotrimoxazole

– azithromycine ou au chloramphénicol ; les résultats sont incertains (245, 247).

Le traitement des infections patentes par mycobactéries atypiques n'est pas encore bien

codifié ni dans ses modalités ni dans le temps de sa mise en route, il repose sur l'utilisation

prolongée d'associations (rifampicine, clarithromycine, éthambutol, rifabutine, amikacine,

clarithromycine...) (245, 248).


77

4.5. La prise en charge des complications

4.5.1. Le pneumothorax

Tout pneumothorax nécessite une hospitalisation d'au moins 24 heures pour observation.

Le choix thérapeutique dépend de la taille de l‟épanchement et de la tolérance. En

l‟absence d‟étude randomisée, il relève essentiellement de l‟expérience clinique et de

l‟étude de séries rétrospectives.

Les recommandations sont proches de celles préconisées pour le pneumothorax spontané

idiopathique. Un petit pneumothorax (taille inférieure à 20 % du champ pulmonaire),

stable et bien supporté, ne nécessite pas obligatoirement de traitement spécifique,

éventuellement une aspiration à l‟aiguille. Une petite rétraction pulmonaire, qui à

l‟équilibre favorise la fermeture de la brèche, peut être tolérée le temps de la cicatrisation.

Un épanchement plus important ou mal toléré, relève de l‟aspiration par drain thoracique.

L‟absence de réponse initiale (une semaine) ou la récidive, même si le volume est petit,

justifient un traitement définitif par pleurodèse. Le drainage prolongé est inefficace et

dangereux. La pleurodèse chirurgicale partielle (pleurectomie, abrasion voire talcage

limités aux sommets du poumon) par thoracoscopie plus que par thoracotomie doit être

préférée à la pleurodèse chimique globale, réservée aux patients refusant la chirurgie ou

chez qui l‟état clinique précaire laisse prévoir une mauvaise tolérance de l‟anesthésie et de

l‟intervention ou en cas d‟échec de l‟intervention chirurgicale.

Compte tenu des taux importants d‟échec des traitements conservateurs initiaux, de la

fréquence des récidives ou d‟apparition d‟un pneumothorax controlatéral, certains auteurs

préconisent la chirurgie d‟emblée, d‟autant que la pleurodèse, surtout si elle est limitée,

n‟est plus considérée comme une contre-indication à une transplantation à venir, même si

elle rend celle-ci plus périlleuse (112).

Le pneumothorax gène le drainage bronchique d‟autant plus qu‟il est douloureux, il

augmente le risque d‟exacerbation de la bronchite et peut générer ou aggraver une

insuffisance respiratoire patente ou latente. Quelle que soit la décision prise concernant le

traitement spécifique, il faut ajuster les traitements symptomatiques : antalgiques,

kinésithérapie adaptée, antibiothérapie, oxygénothérapie, sans oublier l‟hydratation et la

prise en compte du risque de constipation et de syndrome d‟obstruction intestinale distale

lié au décubitus forcé.

4.5.2. Les hémoptysies

Peu abondantes, simples filets de sang dans les crachats, elles ne justifient pas de mesure

spécifique. Il faut traiter la surinfection qu'elles traduisent, éventuellement suspendre les

traitements réputés favorisants, aérosols d‟antibiotiques ou de rh-DNAse notamment.

L‟acide tranexamique peut rendre service lorsque les saignements se pérennisent. Plus

importantes, les hémoptysies nécessitent une hospitalisation. En plus des mesures

spécifiques, les traitements symptomatiques comportent désobstruction des voies

aériennes, avec une kinésithérapie adaptée, oxygénothérapie, transfusion, réanimation si

nécessaire.


78

Les vasoconstricteurs par voie veineuse (terlipressine) sont habituellement suspensifs mais

leurs effets secondaires (vasoconstrictions artérielles systémiques) ne sont pas rares,

parfois graves. L‟acide tranexamique a été utilisé avec succès dans les hémorragies de

moyenne abondance. Les saignements importants ou récidivants relèvent de l‟embolisation

artérielle systémique après cathétérisme sélectif par voie fémorale, à distance des injections

de vasoconstricteurs, sous anesthésie locale dans la mesure du possible (hémorragies

massives, dès qu‟elles se prolongent ; hémorragies moyennes qui se répètent – plus de 2 en

une semaine ; saignement chronique qui interfère avec la qualité de vie ou empêche un

drainage efficace). L‟embolisation doit concerner l‟ensemble des artères pathologiques.

L‟origine de l‟hémorragie se situe préférentiellement dans les territoires les plus atteints

sur la radiographie ou le scanner ; à cet égard la sensation du patient est fiable dans plus de

la moitié des cas. La fibroscopie, non sans risque chez un patient en situation précaire,

rarement utile, n‟est pas systématique. Les tentatives de localisation ne doivent pas retarder

le geste thérapeutique. Si le succès est immédiat dans plus de 75 % des cas, certains

patients nécessitent 2 voire 3 gestes consécutifs. Certaines formes rebelles justifient une

intervention chirurgicale. Après embolisation on observe une récidive dans les 2 ans dans

la moitié des cas (85, 111).

4.5.3. L'inflammation, l’asthme et l’hyperréactivité bronchique

Il est recommandé de réduire ou de retarder au maximum les contacts avec les irritants qui,

comme le tabac ou les viroses répétées des collectivités, entretiennent ou majorent

l‟inflammation de la muqueuse respiratoire ; de réduire au maximum le risque de

sensibilisation allergénique, surtout en cas d‟atopie personnelle ou familiale

(environnement pauvre en acariens, prudence vis-à-vis des animaux domestiques…). Les

bénéfices potentiels d'un changement de climat sont insuffisants pour justifier une

désorganisation de la vie familiale

Diverses études in vitro démontrent que les macrolides, en plus de leurs effets

antibactériens, ont des effets anti-inflammatoires, notamment l'azithromycine. Ils réduisent

la production de cytokines pro-inflammatoires et limitent les effets pro-inflammatoires des

polynucléaires en réduisant la production de radicaux libres et d'élastase. D'autre part, ils

diminuent la sécrétion de mucus, inhibent l'adhésion de P. aeruginosa et augmentent la

destruction des souches mucoïdes (249). Les résultats des études cliniques randomisées en

double aveugle sont en faveur de leur utilisation dans la mucoviscidose. L'azithromycine,

prescrite au long cours chez ces patients, a entraîné une amélioration de la fonction

pulmonaire et de la qualité de vie, une diminution du nombre d‟exacerbations et une

meilleure prise de poids (250, 251). Il n'y a pas de consensus clair concernant la dose et la

durée du traitement (251-253).

Les bronchodilatateurs (essentiellement les bêta-2-mimétiques, de courte ou de longue

durée d‟action), donnés au coup par coup ou au long cours, sont bénéfiques pour les

patients présentant un asthme manifeste ou chez qui une amélioration de la fonction

respiratoire par les bronchodilatateurs est documentée (254). Les rares études sur le long

terme rapportent des effets favorables (amélioration de la clairance mucociliaire,

augmentation de la tolérance à l'exercice, diminution de la dyspnée). Ceux-là ne sont

probablement pas dus uniquement aux effets sur le muscle lisse bronchique. Globalement

ces traitements sont bien tolérés et les possibles effets paradoxaux sont rares en pratique

(254, 255).


79

Les corticoïdes inhibent l‟afflux leucocytaire, réduisent leur réaction aux mitogènes et la

production de radicaux libres et de protéases. Ils ont par ailleurs une action sur

l‟hyperréactivité bronchique. Les études concernant la corticothérapie orale au long cours

ont montré un bénéfice symptomatique et fonctionnel respiratoire qui cessait dès l'arrêt du

traitement. Ces essais ont concerné essentiellement la prednisolone à la dose de 1 ou 2

mg/kg un jour sur deux. In fine, du fait des effets secondaires (ralentissement de la

croissance, ostéoporose, diabète et cataracte) le rapport bénéfice – risque n'est pas en

faveur d'un tel traitement (256).

Par contre, la corticothérapie par voie générale sur de courtes périodes (une à 2 semaines)

fait partie des stratégies thérapeutiques utilisées dans des situations bien précises : en cas

de trouble de ventilation localisé, de trouble ventilatoire obstructif récent (lié à des

phénomènes d'hyperréactivité bronchique ou simplement à l'état inflammatoire local)

(257). La corticothérapie est prolongée davantage dans le cadre d‟une aspergillose

bronchopulmonaire allergique.

Il n'existe pas de preuve concernant l‟intérêt des corticoïdes inhalés pour améliorer et/ou

retarder la progression de l'atteinte respiratoire dans la mucoviscidose. Toutefois, ces

médicaments doivent être prescrits de façon assez large chez les patients présentant un

asthme manifeste ou une hyperréactivité bronchique documentée (258, 259). Il n‟est pas

utile de dépasser les posologies habituellement utilisées dans l‟asthme s'il n'y a pas

d‟amélioration clinique ou spirométrique (208, 260).

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens ont pour propriété d‟inhiber la migration des

polynucléaires neutrophiles et de diminuer la libération de leurs enzymes dans le milieu

extracellulaire. L‟ibuprofène à fortes doses a montré des effets bénéfiques sur la fonction

respiratoire. À faible dose, il peut avoir un effet inverse en entraînant une augmentation des

marqueurs inflammatoires bronchiques. Son usage reste limité en raison des effets

secondaires potentiels (260, 261). La question reste posée sur leur utilisation chez les

patients asymptomatiques.

4.5.4. L’aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA)

Le traitement corticoïdes per os à la dose de 0,5 à 2 mg/kg/j de Prednisone ou équivalent,

sans dépasser 60 mg/j, reste le traitement de référence. (115). Après 1 à 2 semaines la

posologie est diminuée (ou ajustée) en fonction de l‟évolution clinique et fonctionnelle

respiratoire pour une durée totale de 2 à 3 mois (parfois davantage). L‟absence de réponse

initiale aux corticoïdes remet en cause le diagnostic. Souvent associés à la corticothérapie,

l'itraconazole ou le voriconazole, sont poursuivis 6 à 12 mois sans que la démonstration

n‟ait été définitivement faite de leur efficacité. Une surveillance des tests hépatiques

s'impose (115).

4.5.5. L’insuffisance respiratoire

Devant l'apparition d'une insuffisance respiratoire chronique avec une hypoxémie

persistante en dehors des exacerbations, une oxygénothérapie (lunettes nasales) est

prescrite, initialement la nuit ou lors de l'exercice, de façon continue si l'état respiratoire du


80

patient le justifie. Si l'oxygène améliore le bien-être et la qualité de vie, son rôle reste

controversé en termes de durée de survie (262).

Lorsque la situation s'aggrave, et notamment lorsqu'une hypercapnie apparaît, une

ventilation non invasive (VNI) sur masque nasal s'avère extrêmement bénéfique puisqu'elle

diminue la dépense énergétique des muscles respiratoires et facilite le drainage bronchique.

Les indications ne sont pas totalement codifiées (263, 264). La VNI peut stabiliser le déclin

de la fonction pulmonaire (265) mais elle reste surtout un “ pont ” permettant d'attendre la

transplantation de patients inscrits sur une liste d'attente et qui se dégradent.

On doit retarder au maximum la ventilation invasive sur sonde d‟intubation compte tenu

des difficultés de sevrage qui s‟en suivent et la forte mortalité qui y reste associée chez les

patients au stade de l‟insuffisance respiratoire avancée ; même si celle-là n‟est plus une

contre indication absolue (266).

4.5.6. La chirurgie

La chirurgie d‟exérèse (lobectomie unique, parfois multiple) peut stabiliser l‟état broncho-

pulmonaire de façon prolongée en cas de bronchiectasies suppurées très préférentiellement

localisées et conservation d'un parenchyme relativement sain par ailleurs (267). Elle n‟est

plus une contre-indication à une transplantation ultérieure (268).

Que ce soit pour une chirurgie thoracique ou abdominale, l‟anesthésie, même de courte

durée, entraîne des modifications importantes de la fonction respiratoire pendant plus de 48

heures ce qui peut majorer fortement l‟encombrement et la surinfection. Tout geste

chirurgical doit être entouré de précautions à cet égard (intensification du drainage,

antibiothérapie adaptée). Il convient parallèlement de compenser précisément les pertes

hydrosodées susceptibles, par déshydratation, d‟aggraver l‟encombrement bronchique ou

de favoriser l‟installation d‟une obstruction intestinale.

4.6. La transplantation pulmonaire

L'ultime ressource au stade de l'insuffisance respiratoire, lorsque le patient devient

totalement dépendant de l‟antibiothérapie, de l'oxygénothérapie, voire de l'assistance

ventilatoire non invasive, est la transplantation pulmonaire ou cardiopulmonaire.

La définition du moment optimal d‟inscription des patients sur liste d‟attente est un

problème particulièrement complexe, compte tenu de la relative rareté des greffons, des

délais d‟attente prolongés et des résultats à moyen terme. L‟inscription trop tardive fait

courir le risque de décès sur liste, trop précoce, la transplantation peut entraîner un risque

supérieur à celui de l‟évolution spontanée. (269, 270).

Les critères généralement retenus pour inscription sur liste d'attente sont (271, 272) :

VEMS inférieur à 30 % de la valeur théorique, à l'état stable ou déclin rapide du VEMS

particulièrement chez les jeunes patients ;

exacerbation nécessitant un séjour en unité de soins intensifs ;

augmentation croissante du nombre d'exacerbations ;

pneumothorax réfractaire et/ou récurrent ;


81

hémoptysie récurrente non contrôlée par embolisation.

Malgré les risques immédiats ou secondaires, au stade de l‟insuffisance respiratoire

avancée, la transplantation est le passage obligé pour le projet d‟une meilleure qualité de

vie.

Les résultats à moyen terme progressent. Selon le Registre de la Société Internationale de

la Transplantation Cœur et Poumon, 2 168 patients ont bénéficié d‟une transplantation

pulmonaire en 2006 (272). Pour la période 1994-2006, le taux de survie de 78 % à 1 an

était de 63 % à 3 ans et de 56 % à 5 ans (272). Ces chiffres sont en constante

amélioration, atteignant 90 % et 78 % à 1 et 5 ans pour certaines équipes.

5. Traitements à visée digestive et nutritionnelle

Il est largement démontré, qu'une dégradation de l'état nutritionnel va de pair avec une

altération de la fonction respiratoire, de la qualité et de la durée de vie (141, 273).

La prise en charge à visée nutritionnelle et digestive a pour objectifs essentiels :

d'apporter à l'enfant un meilleur confort digestif, en contrôlant la fréquence et le

volume des selles, et, en luttant contre le ballonnement et les douleurs abdominales,

d'assurer un bon état nutritionnel dont témoignent un développement staturo-pondéral

et pubertaire aussi proche que possible de la normale (évolution régulière du poids et

de la taille, maintien du rapport poids / poids idéal pour la taille au-dessus de 90 %) ;

Ces objectifs peuvent être atteints par une diététique adaptée à chaque cas, associée à la

prise d'extraits pancréatiques

5.1. Alimentation

L'évaluation de l'état nutritionnel et la prise en charge diététique qui en résulte, font partie

intégrante du suivi de ces enfants dès le diagnostic. Les conseils diététiques concernent

tous les patients. Ils s‟accompagnent d‟une simple surveillance tant que la croissance est

régulière, et que le rapport poids / poids idéal est supérieur à 90 %.

Pour prévenir la malnutrition il est important de maintenir un apport énergétique élevé. Les

besoins caloriques estimés sont en moyenne de 120 à 130 % des besoins théoriques pour

l'âge dans la population générale. L'alimentation doit être équilibrée (protides 10 à 15 %,

lipides 35 à 45 %, glucides 45 à 55 % de la ration calorique), basée sur des aliments

naturels. Les restrictions concernant les graisses sont à rejeter.

Comme pour tout nouveau-né l'allaitement maternel est largement conseillé. Une

croissance insuffisante peut nécessiter un apport complémentaire de sel (notamment en

période chaude) ou de protéines. En cas d'impossibilité d'allaitement ou en complément de

celui-ci les formules lactées habituelles sont utilisées, éventuellement enrichies en dextrine

maltose, farine sans gluten, voire huile de tournesol ou de maïs dès la diversification. Bien

que la fréquence de l‟intolérance aux protéines du lait de vache soit plus élevée chez ces

enfants, il n‟est pas justifié d‟utiliser systématiquement des substituts de lait à base

d‟hydrolysats de protéines (Alfaré®, Galliagène TCM®, Peptijunior®, Prégestimil®).

Ceux-là sont utiles dans les cas difficiles (résection intestinale étendue, suites de diarrhée


82

aigüe...). Un biberon supplémentaire est souvent ajouté par rapport au nourrisson du même

âge ; il est préférable d‟augmenter le nombre plutôt que le volume des repas chez ces

nourrissons au risque de reflux gastro-œsophagien accru.

L'insuffisance pancréatique justifie la prescription d'extraits pancréatiques gastroprotégés

avec tous les types de laits, y compris le lait maternel.

Les étapes de la diversification sont identiques à celle des autres nourrissons. Il faut très

tôt, dès la formation du goût, orienter les habitudes alimentaires vers les produits à haute

valeur énergétique : produits laitiers et fromages à 20 ou 40 % de matière grasse,

margarine, beurre ou crème fraîche, féculents, jaune d‟œuf et viande. Il faut encourager la

consommation des huiles végétales (tournesol, maïs…) pour réduire les risques de carence

en acide linoléique, du poisson ou des huiles de poisson qui, par leur richesse en acides

gras oméga-3, pourraient réduire l‟emballement de la réaction inflammatoire (274).

Chez le grand enfant et l'adolescent, une collation dans la soirée peut être ajoutée à celles

de la matinée et du goûter pour atteindre les 3 500 à 4 000 kcal nécessaires à une

croissance pubertaire normale.

Ainsi, le recours à une diététicienne spécialisée doit être régulier afin de vérifier

l'adéquation des apports aux besoins et donner des conseils pratiques aux parents pour

atteindre les objectifs fixés. À tout âge, mais en particulier chez le nourrisson, les parents

(et le médecin) doivent trouver un équilibre entre la préoccupation d‟une croissance

optimale et le risque d‟un conflit relationnel autour de l‟alimentation. L‟apparition de

troubles du comportement dans ce domaine justifie l‟intervention précoce d‟un

psychologue.

Les situations à risque nécessitent une attention spécifique pour une adaptation sans délai

des apports caloriques. Ce sont d‟une façon générale les âges où la croissance est rapide

(nourrisson, période pubertaire, chez la fille en particulier), mais aussi les exacerbations de

la bronchite ou les épisodes infectieux d‟une autre nature.

Lorsque l'équilibre nutritionnel se dégrade : chute du rapport poids / poids idéal entre 90 et

85 % (déficit pondéral simple), ou bien stagnation du poids (plus de 3 mois chez le

nourrisson et le petit enfant de moins de 5 ans, plus de 6 mois entre 5 et 18 ans) ou perte de

poids sur une période de 6 à 8 semaines quel que soit l‟âge, il convient, parallèlement à la

recherche d‟une cause, d‟augmenter l‟apport calorique. La fragmentation des repas

(augmentation du nombre des biberons, collation en milieu de matinée, dans l‟après-midi

ou au moment du coucher) est souvent mieux tolérée (en termes de reflux ou de

vomissements) et plus efficace qu‟un apport massif aux heures conventionnelles. La

supplémentation orale fractionnée n‟est pas toujours possible ou suffisante. À un stade plus

avancé de l'atteinte respiratoire et générale, la fatigue, la suppuration chronique et

l'anorexie se conjuguent pour détériorer l'état nutritionnel (275). On peut avoir recours à

des suppléments caloriques sous forme de préparations liquides hypercaloriques (1 à 1,5

calories par millilitres), disponibles en pharmacie (produits Nutricia® : Fortimel, Fortimel

sans lactose, Fortipudding, Fortifresh, Nutridrink, Pepti-junior, Profitar plus, Fantomalt ;

produits Clintec Sopharga® : Tonexis sans lactose, Orastel potage, Emelis…). Ces

formules sont riches en protéines, sous forme polymérique ou sous forme d'hydrolysats, en

lipides souvent basés sur des triglycérides à chaîne moyenne et enrichies en acides gras

essentiels, électrolytes, oligo-éléments et vitamines. Elles sont faciles à boire et proposées


83

en collation entre les repas. Elles impliquent la prise concomitante d‟extraits pancréatiques

étant donné leur richesse lipidique. Mais malgré la multiplicité des présentations (crèmes,

flans, liquides, sucrés ou salés, d‟arômes divers), dégoût et lassitude surviennent souvent

rapidement (143, 276).

Lorsque malgré cette démarche la malnutrition s‟installe, légère ou modérée (rapports

poids / poids idéal compris entre 80 et 84 % ou 75 et 79 %), l‟indication d‟un complément

d'alimentation par voie entérale ou parentérale est à discuter avant que ne s‟installe une

malnutrition grave (poids / poids idéal inférieur à 75 %) (277, 278).

La nutrition entérale peut s‟envisager par sonde nasogastrique ou par gastrostomie. Pour

des raisons anatomiques et physiopathologiques (polypose nasale, reflux) ou culturelles, la

première modalité est mal tolérée (intolérance locale, gène respiratoire, toux et

vomissements). Elle n‟est envisagée que de façon transitoire, chez le nourrisson. La

gastrostomie est habituellement réalisée par voie endoscopique sous anesthésie générale.

La chirurgie ne s‟impose que par la nécessité d‟une intervention anti-reflux dans le même

temps. L‟acceptation n‟est pas toujours aisée compte tenu des effets négatifs sur l‟image

corporelle. Un soutien psychologique peut être nécessaire (143).

Le complément nutritionnel, formules polymériques ou semi-élémentaires, doit être

qualitativement équilibré. Il est apporté la nuit en infusion continue sur 8 à 10 heures,

permettant une activité diurne normale avec des repas à la demande. La mise en route se

fait lors d‟une hospitalisation de 4 à 5 jours au cours de laquelle sont augmentés

progressivement le volume et la concentration de la préparation. Le contenu calorique,

initialement 30 à 50 % de la ration théorique est ultérieurement ajusté en fonction des

résultats et des objectifs (jusqu‟à trois quarts de la ration ou davantage).

Du fait de l‟impossibilité actuelle d‟un apport continu les extraits pancréatiques sont

donnés le soir, au démarrage, éventuellement la nuit en cas de réveil (formule

polymérique). Globalement, la tolérance est bonne. Diarrhée, nausées et vomissements

matinaux sont possibles, tout comme la nécessité d‟une miction nocturne. Lorsque

l‟inconfort digestif est manifestement en relation avec une stéatorrhée et que l‟adaptation

de l‟opothérapie pancréatique n‟est pas envisageable, on peut tester les formules semi-

élémentaires qui, a priori, ne nécessitent pas d‟extrait pancréatique. L‟aggravation

potentielle d‟un reflux doit être anticipée (traitement médical ou chirurgical). Il n‟est pas

rare que la nutrition entérale révèle un diabète jusqu‟ici latent.

Les bénéfices attendus (même si les études randomisées à long terme sont encore peu

nombreuses) sont non seulement la prise de poids, mais aussi l‟amélioration de la

composition corporelle, de la force musculaire, du bien être, ou même de la fonction

respiratoire.

Les indications de nutrition complémentaire par voie parentérale sont le plus souvent

ponctuelles, à l‟occasion d‟un traitement antibiotique intraveineux, d‟une diarrhée aigüe,

d‟une intervention chirurgicale… Les bénéfices, réels à court terme, sont habituellement

transitoires. Plus rarement, cette mesure est prolongée, en cas d‟impossibilité ou d‟échec

de la nutrition entérale, notamment chez des patients listés pour transplantation

pulmonaire.


84

5.2. Insuffisance pancréatique

Le traitement de l'insuffisance pancréatique exocrine repose sur l'utilisation par voie orale

des extraits pancréatiques gastroprotégés (EPGP). Ces préparations enzymatiques,

produites à partir de pancréas de porc, se présentent sous la forme de gélules contenant des

microsphères à enrobage gastrorésistant, évitant ainsi l'inactivation par l'acidité gastrique.

Les spécialités disponibles sont le Créon® 12 000 (qui contient 12 000 UI d'amylase, 700

UI de protéases et 12 000 UI de lipase), le Créon® 25 000 (18 000 - 1.000 – 25 000) et

l'Eurobiol® 25 000 (22 500 – 1 250 – 25 000). L‟Eurobiol® 12 500 poudre (non

gastroprotégé), peut être utilisé via la sonde d‟alimentation entérale, ce qui n‟est pas

possible avec les autres présentations (les microsphères se gonflant et s‟agrégeant à

l‟humidité).

Pour une efficacité maximale, les extraits sont à prendre en début de repas ou à répartir

entre le début et le milieu de la prise alimentaire si celle-la est abondante ou prolongée. Les

gélules peuvent être ouvertes, mais les granules ne doivent pas être écrasés. Le petit

nourrisson peut, en tétant, absorber les microgranules collés sur la tétine ou le bout du

doigt préalablement mouillés avec un peu de lait, en vérifiant qu'elles ne se fixent pas sur

la muqueuse buccale.

Les posologies recommandées sont à adapter au cas par cas. Elles sont, pour le petit

nourrisson de 2.000 à 4.000 unités lipase (UL) pour 120 ml de lait ou par tétée en cas

d'alimentation maternelle ; de 1.000 UL / kg / repas pour l'enfant de moins de 4 ans ; de

500 UL/ kg/ repas en suite ; la dose est réduite de 50 % pour les collations. Il convient

d'être prudent au-delà de 2.500 UL/ kg/ repas, de 10.000 UL/kg/J ou de 250.000 UL/J. Des

sténoses coliques inflammatoires ont été rapportées chez des patients consommant de

grandes quantités d'extraits, sans que la relation de cause à effet n'ait été définitivement

établie.

L'absence de stéatorrhée et de douleur abdominale, le maintien du poids chez l'adulte et la

croissance normale de l'enfant témoignent de la bonne adaptation des extraits

pancréatiques.

Lorsque les symptômes de malabsorption persistent (diarrhée graisseuse, douleurs

abdominales), on doit d'abord s'assurer de la bonne observance du traitement. Il peut s‟agir

d‟un oubli ou d‟un refus, systématique ou lors de certains repas ou collations (à l‟école

notamment), d‟une mauvaise répartition des prises (non ajustées aux apports lipidiques) ou

d‟une ingestion à distance des repas. Il faut réévaluer les apports alimentaires

(qualitativement et quantitativement) et éventuellement prendre une gélule supplémentaire

lors d'un repas plus copieux.

Si l'insuffisance pancréatique n'est pas contrôlée par des doses élevées d'extraits

pancréatiques, une diminution de l'acidité gastrique et duodénale par des bicarbonates ou

des inhibiteurs de la pompe à protons (Oméprazole®) (279, 280) renforce parfois l‟action

des extraits pancréatiques (281). L‟efficacité de cette méthode n‟est pas clairement établie

(282). L‟échec peut aussi relever d‟une pathologie associée : maladie cœliaque (283-286),

maladie de Crohn (129), infection bactérienne, parasitose… (287).


85

La supplémentation en taurine (20 à 40 milligrammes par kilogramme et par jour), pour

restaurer le cycle entérohépatique des acides biliaires, est beaucoup plus discutée. Elle

pourrait être utile en cas d‟atteinte hépatique et de grande dénutrition.

5.3. Supplémentation vitaminique

Un supplément vitaminique (A, D, E, K, bêta-carotène) est habituellement nécessaire dés

le diagnostic, particulièrement si l'insuffisance pancréatique exocrine est patente (le déficit

est lié à la malabsorption des graisses, mais aussi à la surconsommation) : 5.000 à 10.000

U par jour pour la vitamine A ; 5 à 10 mg/kg/jour pour la vitamine E ; 2,5 à 5 mg par

semaine avant un an, 5 à 10 mg ensuite (10 mg IM tous les 3 mois au cours de la première

année pour certains) pour la vitamine K ; 1 mg/kg/jour pour le carotène ; 400 à 800 unités

par jour pour la vitamine D (comme chez tout un chacun), davantage en cas de déficit

d'ensoleillement ou de cholestase (288). En fait les posologies sont fonction des dosages

plasmatiques.

Les besoins en chlorure de sodium supérieurs à la normale nécessitent un supplément, en

particulier lors des périodes chaudes, lorsque sont utilisées des formules lactées à base

d'hydrolysats de protéines ou en cas d'allaitement maternel. On peut jusqu'à l'âge d„un an

utiliser des ampoules de sérum salé (2 mEq/kg/jour), des comprimés, sachets ou du sel

alimentaire ensuite (1 mg/kg/jour jusqu‟à 5 ans, 1 à 2 g/jour ensuite). Un rapport sodium

sur potassium urinaire supérieur à un confirme le bon équilibre.

Les patients ayant subi une résection étendue de l‟iléon terminal requièrent une injection

régulière de vitamine B12 (100 µg par mois). Il faut prescrire un supplément quotidien

d‟au moins 100 mg de vitamine C aux patients qui ont un régime alimentaire déséquilibré,

ne couvrant pas les besoins. L‟apport systématique d‟oligo-éléments est plus discuté (RDR

1 à 2 ml/kg/j). En fait, l‟expérience montre que sauf grande dénutrition ces carences sont

exceptionnelles (281). La complémentation en fer est fonction du statut martial

(numération sanguine et ferritine).

La correction fine des déficits qualitatifs en acides gras fait l‟objet d‟études en cours.

5.4. Manifestations gastro-intestinales

5.4.1. L'iléus méconial

La prise en charge thérapeutique de l'iléus médical est avant tout médicale. En l'absence de

perforation et de péritonite, il peut être levé par un lavement à la Gastrografine® en milieu

chirurgical. L'utilisation de ce produit hyperosmolaire nécessite des précautions en égard

aux risques de déshydratation et de perturbations de l'équilibre hydro-électrolytique, ou de

perforation intestinale. De ce fait, certains préfèrent des solutions moins hypertoniques à

base de N- acétylcystéine diluée.

En cas de complication, perforation, péritonite, atrésie du grêle, volvulus, ou en cas d'échec

du lavement, l'indication opératoire doit être rapide. L'évacuation du bouchon méconial par

lavage à travers une iléotomie est la solution idéale. La mise en place d'une iléostomie est

parfois nécessaire, le temps que le microcolon fonctionnel sous-jacent récupère une

motricité et un calibre normaux (289). La résection anastomose en un ou deux temps sous


86

couvert d'une iléostomie est impérative en cas de souffrance intestinale. Elle doit être aussi

limitée que possible. Il importe d'être très vigilant sur les signes d'atteinte respiratoire dans

les suites de l'intervention. Une alimentation parentérale est nécessaire pour éviter que

l'état nutritionnel ne se dégrade, tant que l'alimentation orale ne peut être assurée

normalement.

5.4.2. Le prolapsus rectal

Le prolapsus rectal disparaît habituellement après l‟introduction des extraits pancréatiques

et l‟amélioration de l‟état nutritionnel. Dans l‟attente, il faut respecter les règles d‟hygiène

habituelles (éviter séjours prolongés aux toilettes et exonérations forcées…). La chirurgie

ne se discute qu‟en cas de douleurs importantes ou d‟incontinence (126, 290).

5.4.3. Le reflux gastro-œsophagien

La conduite thérapeutique est la même que chez les malades non atteints de

mucoviscidose. Il faut placer les nourrissons en position déclive à 30° (en décubitus dorsal

pour la prévention de la mort subite), et recourir à l'épaississement des biberons. Chez les

enfants plus âgés, la surélévation de la tête du lit est préconisée et les règles hygiéno-

diététiques sont importantes. Il faut déconseiller les repas abondants pris rapidement, les

boissons gazeuses, le port de ceintures serrées et surtout éviter de s'allonger trop

rapidement après les repas. Les principaux médicaments utilisés, sont les prokinétiques et

les antisécrétoires. Les prokinétiques disponibles sont le métoclopramide et la

dompéridone. Pour des reflux graves avec oesophagite, il faut réduire la sécrétion acide

gastrique par les inhibiteurs de la pompe à protons. Les antiacides restent utiles pour

soulager les brûlures retrosternales ou épigastriques. Le traitement est en général prescrit

initialement pour 6 à 8 semaines, mais doit souvent être permanent (avec une posologie

adaptée à la symptomatologie) du fait de la fréquence des rechutes.

Les échecs du traitement médical (persistance de vomissements, de signes d‟œsophagite,

d‟une entrave à la prise pondérale, d‟une séméiologie respiratoire rebelle mal expliquée par

ailleurs) ou l‟indication de gastrostomie doivent faire envisager l‟intervention chirurgicale

(fundoplicature de Nissen) ; les rechutes sont possibles après chirurgie (291).

5.4.4. Le syndrome d'obstruction intestinale distale

Le traitement du SOID (292) s'envisage après avoir écarté les diagnostics différentiels

comme l'appendicite abâtardie par les multiples antibiothérapies, le mucocèle appendi-

culaire, le volvulus du grêle, l‟invagination iléocæcale ou l‟occlusion sur bride, qui

relèvent de la chirurgie (140). L‟administration de solutions laxatives, par voie orale ou

sonde nasogastrique – polyéthylène glycol 20 à 40 mL/kg/heure pendant 3 ou 4 heures

(293, 294), (295), ou Gastrografine® diluée, une dose de 100 mL dans 400 mL d'eau ou de

jus de fruit chez l'adulte, la moitié chez l'enfant de moins de 8 ans (296) – assurent

généralement une vidange en 4 à 6 heures. Un lavement par Gastrografine® sous contrôle

radiologique peut faciliter la désobstruction dans les formes réfractaires. Il faut administrer

de grands volumes pour atteindre la dernière anse grêle et compenser les désordres hydro-


87

électrolytiques générés (297). Les lavements par N-acéthylcystéine à 10 % sont moins

hypertoniques ; ils peuvent générer une hypomagnésémie.

Dans la grande majorité des cas, le traitement médical suffit à lever l‟obstruction.

Les formes compliquées, occlusion, invagination intestinale aigüe contre indiquent

l'utilisation des laxatifs oraux (127). L'invagination obstructive est souvent levée par

lavement (298), mais dans tous les cas il ne faut pas laisser passer l'heure de la chirurgie. Il

convient cependant de garder à l'esprit que, dans la mucoviscidose, les aspects

échographiques d'invagination transitoires ne sont pas rares. En l'absence de symptôme ou

de signe de souffrance intestinale, ils ne nécessitent qu'une simple surveillance (299).

La prévention ultérieure du SOID, souvent récidivant chez un même patient, relève avant

tout d'une hydratation suffisante, d'un bon équilibre de l'opothérapie pancréatique, d'un

apport suffisant de fibres dans l'alimentation et si nécessaire de l'usage de produits laxatifs

osmotiques de type macrogol (Forlax®). La solution de Gastrografine® utilisée au stade

aigu peut être poursuivie 10 à 15 jours en cas de fécalomes. Le cisapride n‟étant plus

disponible sur le marché, la place de la N-Acéthylcystéine ou des macrolides en continu est

discutée.

6. Atteinte hépatobiliaire

Le but du traitement de l'atteinte hépatique est de réduire la viscosité des sécrétions

biliaires et de modifier le pool des acides biliaires totaux.

L'acide ursodésoxycholique est un acide biliaire hydrosoluble cytoprotecteur (300) capable

d'augmenter le flux biliaire (301) et de déplacer les acides biliaires hydrophobes

(potentiellement agressifs) accumulés dans les canaux biliaires (302-304). Seul traitement

actuellement disponible (135), il est recommandé de l‟introduire dès l'apparition des

anomalies des tests hépatiques (élévation du taux des gamma-glutamyl transférases) à la

dose de 20 à 25 mg/kg/j en deux prises (Délursan®, Ursolvan®) (305). De façon habituelle

il normalise ou améliore le profil biologique. (304, 306, 307). Par contre il n‟y a pas de

démonstration définitive de son efficacité à long terme sur la prévention de la cirrhose

(308, 309). L'acide ursodésoxycholique doit être poursuivi indéfiniment. Ses effets

secondaires sont minimes et peu fréquents (prurit, diarrhée) et sont rarement la cause d'un

arrêt de traitement (310, 311).

En cas de cholestase marquée, il convient d'enrichir l'alimentation en acides gras à chaînes

moyennes, mieux absorbés, et de surveiller de près le taux des vitamines liposolubles

(310). La lithiase vésiculaire ne répond pas à l'acide ursodésoxycholique (311) et nécessite

un recours à la chirurgie lorsqu'elle est symptomatique (310). La stéatose hépatique isolée

est généralement améliorée par la restauration d'un bon équilibre nutritionnel et

vitaminique (310).

L'hypertension portale contre-indique l'aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens.

En cas d'hémorragie, le traitement médical d'urgence consiste en la mise en place d'une

sonde nasogastrique pour lavage et aspiration, transfusion sanguine et correction des

troubles de l'hémostase si nécessaire (310). On peut y associer des inhibiteurs de l‟acidité

gastrique et soit une perfusion de vasopressine (en étant attentif aux risques d'hypertension

artérielle et d'hyponatrémie), soit une perfusion de somatostatine) ou d'un analogue comme


88

l'octréotide (en prenant en compte le risque d'hyperglycémie) (310). L'hémostase par sonde

œsophagienne compressive est souvent mal tolérée en cas de pathologie respiratoire

significative. Après stabilisation de l'état clinique, ou plus rapidement si l'hémorragie

persiste, la sclérose ou la ligature endoscopique est un traitement efficace. Elles peuvent

être proposées à froid lorsque les varices sont menaçantes (137).

Les traitements préventifs potentiels sont les bêtabloquants, la dérivation portosystémique,

la splénectomie partielle, voire la transplantation hépatique en cas d‟insuffisance hépato-

cellulaire associée (312). Compte tenu de l'hyperréactivité bronchique fréquente, la

prescription de bêtabloquants doit être prudente. Les dérivations portosystémiques

chirurgicales visent à diminuer la pression portale en contournant l'obstacle hépatique et à

réduire la pression dans les varices œsophagiennes. Les complications sont liées au risque

opératoire, à la fréquence de l'encéphalopathie portocave et à la thrombose de

l'anastomose. Le risque d‟encéphalopathie portocave serait moindre avec les shunts

portosystémiques intrahépatiques par voie transjugulaire (Transjugular Intrahepatic

Portosystemic Shunt (TIPS) (313). La splénectomie partielle permet de réduire la pression

portale, de corriger l‟hypersplénisme tout en conservant un moignon splénique fonctionnel

et de retarder de manière significative la transplantation hépatique et ses contraintes (314-

317).

La transplantation hépatique est le seul traitement « curatif » de l‟atteinte hépatique (306).

Ses indications ne sont pas consensuelles (318). Pour certains elle est précoce, dès la

première hémorragie digestive ou dès que l‟hypertension portale et les varices exposent à

un risque hémorragique important, même en l‟absence d‟insuffisance hépatocellulaire

(319). Pour d‟autres, en revanche, elle n‟intervient qu‟en présence d‟une insuffisance

hépatique significative (310). Chez les patients dont l‟atteinte respiratoire est modérée, la

transplantation hépatique isolée donne de bons résultats (320, 321). On constate à court

terme une amélioration de la fonction respiratoire dans 60 à 80% des cas, amélioration liée

à l‟action anti-inflammatoire des traitements immunosuppresseurs, qui bien entendu ne

peut être observée après splénectomie partielle. La transplantation n‟est toute fois pas

dénuée de risque. La survie à un an est comprise entre 75 et 80 % (304). Les contraintes

thérapeutiques qui n‟existent pas dans la splénectomie partielle sont relativement lourdes,

avec leur lot de complications à moyen ou long terme. Les risques d‟exacerbation de

l‟infection bronchopulmonaire du fait de l‟immunosuppression se sont avérés plus

théoriques que réels, mais ne sont pas totalement exclus. Pour les patients dont les atteintes

hépatiques et pulmonaires sont avancées, les transplantations combinées foie – poumons

offrent des perspectives avec des résultats encourageants.

7. Diabète

La prise en charge thérapeutique des troubles du métabolisme glucidique vise au contrôle

de l'hyperglycémie pour prévenir des complications dégénératives à long terme (322-324)

et maintenir un statut nutritionnel optimal… Les objectifs sont une glycémie préprandiale

entre 0,90 et 1,40 g/L (5 à 8 mmol/L), postprandiale entre 0,90 et 1,80 g/L (5 à 10 mmol/L)

et le soir au coucher entre 1,10 et 1,80 g/L (6 à 10 mmol/L), en évitant les hypoglycémies

(84).

Au stade de l'intolérance au glucose, des conseils diététiques et une auto-surveillance

glycémique sont mis en place. La stratégie thérapeutique n‟est pas encore définitive ; des

études sont nécessaires pour évaluer l'intérêt d'un traitement précoce par insuline ou par


89

hypoglycémiants oraux, notamment si les paramètres nutritionnels et respiratoires sont

altérés (84).

Au stade de diabète avéré, le traitement médicamenteux repose essentiellement sur

l‟insuline. L‟utilisation des sulfamides hypoglycémiants n‟a pas fait l‟objet d‟études

extensives chez les enfants (325, 326)); quelques succès ont néanmoins été rapportés avec

des sulfamides (glimépiride – Amarel®) ou le répaglinide (Novonorm®) (327).

La diététique doit respecter les impératifs propres à la mucoviscidose, avec un apport

calorique important, supérieur aux recommandations habituelles, équilibré et régulièrement

réparti dans la journée en privilégiant les glucides à index glycémique faible. La nutrition

entérale nocturne, la nutrition par voie parentérale ou la corticothérapie nécessitent des

adaptations particulières.

La prise en charge du diabète nécessite une éducation thérapeutique et l'intervention d'une

équipe multidisciplinaire avec des spécialistes de la mucoviscidose et du diabète.

8. Ostéoporose

Le traitement préventif de la déminéralisation osseuse passe par la correction de

l'insuffisance pancréatique externe avec l'apport d'extraits pancréatiques mais également,

par des apports calciques et vitaminiques suffisants et une bonne activité physique.

En cas de déminéralisation et lorsqu'il existe une hypocalcémie et une carence en vitamine

D, une supplémentation médicamenteuse en calcium doit être apportée (800 à 1200 mg par

jour) et la supplémentation en vitamine D doit être augmentée (1200 à 2000 unités par

jour). Une supplémentation quotidienne de 2 mg/j de vitamine K est conseillée. Ces

supplémentations sont réalisées avec un contrôle des taux sériques (163). Les

biphosphonates augmentent la densité minérale osseuse. L'expérience chez l'enfant atteint

de mucoviscidose est encore limitée ; indications et modalités d'administration doivent être

précisées (328).

Un retard pubertaire patent (14 ans chez la fille, 15 ans chez le garçon) est l‟indication

d‟une hormonothérapie substitutive. Les formes à application cutanée (patch, crème) ou

injectable (testostérone) sont à privilégier étant donné la malabsorption digestive et

l‟atteinte hépatique fréquente (163).

X. Perspectives thérapeutiques

Deux stratégies de recherche sont actuellement développées dans la mucoviscidose.

- La première vise à traiter l'origine de la maladie : ce sont la thérapie génique, la thérapie

cellulaire et la thérapie pharmacologique qui ont pour but de refaire fonctionner la protéine

CFTR défectueuse.

- La deuxième vise à améliorer les symptômes et les complications de la maladie,

notamment en luttant contre l'infection et l'inflammation au niveau pulmonaire et en

améliorant la prise en charge digestive.


90

1. La thérapie génique

La découverte du gène en cause dans la mucoviscidose en 1989 a ouvert la voie à une

nouvelle approche thérapeutique : la thérapie génique. Son principe consiste à remplacer le

gène déficient par une copie du gène sauvage dans le noyau des cellules cibles (cellules

épithéliales respiratoires essentiellement).

Elle implique la mise au point de vecteurs capables de transporter l‟ADN dans le noyau

des cellules. Deux types de vecteurs sont étudiés : les vecteurs viraux et les vecteurs

synthétiques.

Adénovirus, lentivirus et adeno-associated virus sont les principaux virus étudiés pour le

transfert des gènes. La faisabilité du transfert été démontrée mais l'efficacité est limitée, le

nombre de cellules touchées et la durée d‟expression du gène étant insuffisants (329, 330).

Les vecteurs synthétiques (liposomes cationiques, polymères) ont l'avantage de ne pas

présenter de risque infectieux et d‟être peu immunogènes ou toxiques, mais leur capacité à

délivrer le matériel génétique dans les cellules reste limitée (331-333).

Les résultats des premiers essais cliniques de thérapie génique n'ont pas été à la hauteur des

espoirs attendus mais ils ont permis d'identifier les principaux problèmes qui se posent

(334). La recherche fondamentale et clinique reste active pour tenter de trouver des

vecteurs et des plasmides plus performants et bien tolérés.

2. La thérapie cellulaire

Des cellules souches (CS) de diverses origines (le CS embryonnaires et les CS

mésenchymateuses) sont capables de donner naissance in vitro à des cellules épithéliales

des voies aériennes. L‟objectif de la thérapie cellulaire de la mucoviscidose consisterait à

utiliser les propriétés particulières de ces CS pour restaurer l‟épithélium

trachéobronchique, en permanence agressé, avec des cellules « indemnes » de

mucoviscidose.

Deux stratégies sont envisageables. Une première piste consiste à utiliser des cellules

souches embryonnaires « saines », la deuxième piste à isoler et multiplier en laboratoire

des cellules souches des poumons du patient, d'y intégrer le gène CFTR fonctionnel puis de

les réintégrer dans les poumons. Cette orientation thérapeutique est prometteuse, au moins

en théorie, mais son application reste encore lointaine (193, 335).

3. La thérapie protéique

La thérapie protéique regroupe l'ensemble des procédures visant à pallier l‟absence de

CFTR fonctionnel. Les approches diffèrent suivant les classes de mutation du gène.

La première vise à déjouer l'effet de mutations non-sens générant un codon stop (classe I)

représentant 10 % de l'ensemble des mutations du gène CFTR dans le monde (336).


91

La gentamicine, en réduisant la précision de reconnaissance des ARN de transfert, permet

l‟insertion d‟un acide aminé au lieu d‟une molécule d‟eau en regard du codon stop et la

poursuite du processus de traduction. Diverses études ont montré une amélioration de la

différence de potentiel nasale après administration de gentamicine, que ce soit par voie

parentérale ou par instillation nasale (336-338). Par contre le bénéfice clinique (en dehors

de tout effet antibiotique) reste incertain (patients porteurs de la mutation Y122X) (336) .

D'autres molécules au mode d'action comparable, potentiellement moins toxiques sont en

cours d'étude, comme PTC124, qui est absorbé per os et bien tolérée à court terme. Des

essais de phase II ont démontré la normalisation de la sécrétion de chlore chez un nombre

significatif de malades au bout de 15 jours de traitement (339). Chez des adultes on note un

effet bénéfique sur la toux et la fonction respiratoire au bout de 3 mois de traitement (340).

Une autre possibilité est d'agir sur les protéines qui bien qu‟altérées par une mutation de

classe II (dont F508del, la plus fréquente) gardent une activité spécifique, mais qui,

incapables de gagner la membrane cellulaire, sont détruites dans le protéasome. Plusieurs

molécules susceptibles d‟empêcher la dégradation de la protéine mutée (correcteurs) ont

été testées ou sont à l‟essai : phénylbutyrate (341), curcumin (342), VX809, inhibiteur de

l‟α-1,2 glucosidase (miglustat) (343-345)…

D‟autres recherches ciblent des molécules capables d‟activer les protéines CFTR mutées

qui, présentes au niveau membranaire, ont une activité insuffisante (mutations de classe III,

IV et V). Ces molécules, appelées activateurs ou potentialiser, permettent de stimuler le

fonctionnement du canal ionique CFTR. Les essais cliniques les concernant n‟ont pas

encore confirmé les bénéfices potentiels démontrés in vitro.

La génistéine, inhibiteur des tyrosines kinases, appartenant à la classe des flavones, est un

activateur de la protéine CFTR par liaison directe au domaine régulateur NBF ; elle

favorise l'ouverture du canal chlorures (346). Vx770 (Vertex pharmaceuticals) favorise lui

aussi la fonction canal de certaines protéines à perméabilité défectueuse comme G551D

(347). Un essai de phase II chez des patients porteurs de cette mutation a amélioré, voire

normalisé, le taux de chlorures dans la sueur et les DDP nasales. Les premiers résultats

d‟un essai de phase III confirment un bénéfice clinique (340).

Autre possibilité, la thérapie de substitution utilise des principes actifs capables d'activer

des canaux ioniques auxiliaires, qui pourraient pallier la fonction CFTR défectueuse.

L'amiloride, inhibiteur du canal sodique, était un candidat potentiel. Les essais cliniques ne

l'ont pas confirmé (348). D'autres molécules sont en cours d'évaluation comme les

oligonucléotides antisens spécifiques (349).

Le Denufosol® en activant des canaux chlorures auxiliaires par interaction avec les

récepteurs purinergique P2Y2 des cellules de l'épithélium respiratoire pourrait améliorer

l'hydratation du mucus et la clairance mucociliaire. Les premiers essais cliniques de phase

III (TIGER-1) ont montré une amélioration, significative, mais modeste, de la fonction

respiratoire après 24 semaines de traitement par rapport au groupe placebo et le maintien

de ce bénéfice après 48 semaines de traitement en ouvert (350, 351).

Moli1901 (Lancovutide) est un peptide polycyclique qui active les voies de sécrétion de

chlorures – calcium dépendantes. Les études de phase II ont montré une efficacité sur la


92

fonction respiratoire après 4 semaines de traitement (352). Un essai de phase IIb sur une

plus grande cohorte avec évaluation de doses ne confirme pas ces résultats.

4. Traitements symptomatiques à visée respiratoire

De nouveaux antibiotiques inhalés sont à l'étude. L'aztreonam lysine, appartenant à la

classe des bêtalactamines, a fait l'objet d'essais de phase III chez des patients infectés par

P. aeruginosa. Les premiers résultats sont concluants, avec une amélioration significative

de la fonction et des symptômes respiratoires (353, 354).

SLIT-amikacin (Arikace® de Transave), aminoside empaqueté dans un liposome, est un

antibiotique administré par nébulisation. La formulation permet d'améliorer la pénétration

de l'antibiotique au niveau du biofilm formé par P. aeruginosa, d'augmenter la

concentration endobronchique et de minimiser les effets indésirables systémiques (355,

356). Cette molécule est en cours d'essais cliniques de phase III.

Des formulations inhalables sous forme de poudre sèche seront bientôt disponibles

Ex. tobramycine (Novartis) ou sont en cours d‟étude Ex. colimycine (Forest) et

ciprofloxacine (Bayer).

Il n'existe pas actuellement de traitement préventif de l'infection par P. aeruginosa. Les

vaccins testés au cours des dernières années n‟ont pas donné de résultat probant. Une

vaccination à partir de l'ADN nu de P. aeruginosa est en cours de développement

préclinique.

La lutte contre l'inflammation chronique bronchopulmonaire étroitement liée à l'infection,

est un autre axe de recherche important. De nombreux traitements anti-inflammatoires sont

en cours d'évaluation.

Deux antiprotéases (alpha-1-antitrypsine, inhibiteur de la leucoprotéase sécrétoire) ont été

administrées par inhalation pour inhiber l'élastase libre en excès dans les bronches. La

diminution significative de l'activité élastasique des sécrétions bronchiques et de quelques

autres marqueurs de l'inflammation suggère qu'un traitement de long cours pourrait donner

des résultats intéressants (357-359)

L'intérêt potentiel de régimes enrichis en DHA (acide docosahexaénoique) est en cours

d‟évaluation. Les patients atteints de mucoviscidose ont des concentrations généralement

faibles en DHA et élevées en acide arachidonique. Chez une souris transgénique des

apports élevés en DHA réduisent les atteintes au niveau des organes (360). Chez les

patients, la supplémentation augmente les taux plasmatiques et tissulaires de DHA et

diminue les taux d‟acide arachidonique. L‟amélioration de la fonction respiratoire mérite

confirmation (361, 362). L‟étude d‟une supplémentation prolongée dans des cohortes

importantes est nécessaire.

La N-Acétylcystéine, précurseur du glutathion, à forte dose par voie orale, a été évaluée

pour son activité antioxydante. Dans un essai de phase II, ce traitement, bien toléré, a

permis une diminution de l'activité élastasique, du nombre de neutrophiles et du taux d'IL-

8 dans les sécrétions bronchiques de patients ayant une forte inflammation à l’état basal


93

(363). D‟autres études sont nécessaires pour évaluer les éventuels bénéfices sur la fonction

respiratoire.

La simvastatine, inhibiteur de l'HMG-CoA réductase, est en cours d'essai clinique de phase

II. Elle pourrait augmenter le taux de monoxyde d'azote (NO) qui possède une activité

vasodilatatrice, anti-inflammatoire et bactéricide.

Plusieurs molécules susceptibles d‟augmenter l‟hydratation du liquide de surface

épithéliale sont à l‟essai. Le mannitol inhalé en poudre sèche (Bronchitol®) semble

promoteur. Il agit comme le sérum salé hypertonique en induisant un appel osmotique

d‟eau (364, 365) . Dans un essai préliminaire il améliore le VEMS (366), autant que la

rhDNase après 3 mois de traitement. Comme pour la rhDNase, il y a des répondeurs et des

non répondeurs. Les enfants qui ne répondent pas à la rhDNase pourraient bénéficier du

mannitol (367).

Des études de la structure du mucus sont en cours avec pour objectif la mise au point de

médicaments capables de réduire sa viscosité (368, 369).

Un autre axe de recherche concerne l‟amélioration des résultats de la transplantation

pulmonaire.

5. Traitements symptomatiques à visée digestive

Au niveau digestif, les recherches visent à optimiser l'efficacité des enzymes pancréatiques

(lipase recombinante) et les anti-oxydants.

ALTU-135 (Altus Pharmaceutical), combinaison d'enzymes pancréatiques, fait

actuellement l‟objet d‟un essai clinique de phase III (370). Une seule capsule par repas de

ces enzymes d'origine synthétique serait suffisante.

AquADEKs (Yasoo Health), supplément nutritionnel riche en vitamines et antioxydants

spécialement adapté aux patients atteints de mucoviscidose, vient d'être commercialisé aux

Etats-Unis. Sa galénique particulière (microsphères) permettrait une meilleure absorption.

Enfin, Meriatem thérapeutic développe Merispase®, une lipase gastrique recombinante

produite par du maïs transgénique. Cette enzyme résiste naturellement au milieu acide de

l'estomac et garde une activité enzymatique élevée après le transit stomacal. Merispase®

est en phase d'optimisation de formulation en utilisant un modèle de tube digestif artificiel.

POPULATIONS

ET METHODES D’ETUDES

97

POPULATIONS ET METHODES D’ETUDES

I. Préparation de l’étude

Pour réaliser notre travail et rapporter des données fiables, plusieurs étapes devaient être

franchies :

- Se former sur la mucoviscidose dans un centre de référence en France ;

- Mettre en place une formation continue pour les personnels médicaux et paramédicaux du

service ;

- Mettre en place un test sudoral fiable selon la technique de référence pour le diagnostic

de la maladie ;

- Organiser la prise en charge globale et multidisciplinaire des patients dans un centre

spécialisé ;

- Développer un réseau Mucoviscidose dans l‟Ouest Algérien.

1. Formation et information

Se former sur la mucoviscidose, sensibiliser les médecins sur la mucoviscidose ont été un

préalable indispensable à notre étude.

1.1. Stages de formation

La prise en charge adéquate de la maladie exige expérience et connaissances scientifiques

qui ne peuvent être acquises que dans un centre de référence de la mucoviscidose.

Pour cela, nous avons choisi d‟être encadré par le professeur Gabriel Bellon, Président de

la Société Française de la Mucoviscidose, chef du service de pneumologie et allergologie

pédiatriques de l‟hôpital Femme Mère Enfant à Lyon (France). Ce service, reconnu centre

de compétences maladies respiratoires rares de l‟enfant, est l‟un des deux centres de

référence de la mucoviscidose en France ; à cet égard il a pour mission essentielle la

production de référentiels de prise en charge diffusés à l'ensemble des 49 centres de

ressources et de compétences de la mucoviscidose (CRCM) où sont pris en charge les

patients et d‟organiser la recherche clinique en lien avec les associations de malades

(Vaincre la mucoviscidose).

Le professeur Bellon a accepté non seulement de nous former, mais aussi de codiriger

notre thèse avec notre Maître le Professeur Touhami.

Nous avons effectué plusieurs stages dans son service entre 2006 et 2010, pour une durée

totale de 7 mois. L‟encadrement était assuré par le Professeur Bellon qui a mis son équipe

à notre disposition. Il nous a mis en contact avec le Dr Viale, chef de service de biochimie,

qui nous a formé au dosage des chlorures dans la sueur, avec le Dr Cabet, responsable de la

génétique moléculaire de la mucoviscidose dans le laboratoire du professeur Yves Morel

(laboratoire de référence pour l‟analyse génétique et le dépistage de la mucoviscidose dans

la région de Rhône Alpes en France).

Populations et méthodes d’étude

98

Le Professeur Denine, chef de service du laboratoire de biochimie Mère Enfant du CHU de

Beni Messous Alger, seul service qui réalisait le test de la sueur à l'échelle nationale, nous

a soutenu en permettant à notre équipe de se former sur le test de la sueur.

La formation a concerné également le personnel paramédical. Une infirmière du service,

désignée comme future coordinatrice, a bénéficié d‟un stage de formation dans les services

des Professeur Denine et Bellon.

1.2. Participation aux congrès et aux journées scientifiques

Grâce au Professeur Bellon, nous avons pu assister chaque année depuis 5 ans aux

Journées scientifiques de la Société Française de la Mucoviscidose pour mettre à jour nos

connaissances sur la maladie.

1.3. Information

La sensibilisation et la formation de la communauté médicale sur la mucoviscidose,

particulièrement les pédiatres, les pneumologues et les médecins généralistes, étaient un

préalable indispensable à la réalisation de nos objectifs.

Pendant 5 ans nous avons animé des conférences et des ateliers sur la mucoviscidose dans

les principales villes d‟Algérie (figure 6) lors de congrès et journées scientifiques.

Cette tache a été possible grâce à la mobilisation des sociétés savantes et des associations

actives dans le pays (Société Algérienne de Pédiatrie, Société de Pédiatrie de l'Ouest,

Société Algérienne de Pneumo-Phtisiologie, Association des Pédiatres de Constantine,

Association des Médecins Libéraux d‟Annaba) et grâce à l„aide précieuse du Professeur

Bellon et du laboratoire Erempharma.

Le Professeur Bellon est intervenu dans des conférences plénières sur la mucoviscidose,

deux fois à Oran lors des journées annuelles de la Société de Pédiatrie de l‟Ouest

(Algérien), trois fois à l'Est (Sétif, Constantine, Annaba) et deux fois à Alger lors de la

30ème journée nationale de la Société Algérienne de Pédiatrie et de la 18ème journée

nationale de la Société Algérienne de Pneumo- Phtisiologie.


99

01 Adrar

02 Chlef

13 Tlemcen

16 Alger

19 Setif

20 Saida

22 Sidi-Bel-Abbès

23 Annaba

25 Constantine

27 Mostaganem

29 Mascara

31 Oran

46 Ain Temouchent

48 Relizane

Figure 6 : Villes d’Algérie concernées par les journées scientifiques sur la mucoviscidose

2. Mise en place du test de la sueur

Le diagnostic de la mucoviscidose repose sur le dosage des chlorures dans un échantillon

de sueur. Jusqu‟ici, seul le laboratoire de biochimie Mère – Enfant de l‟hôpital de Beni

Messous réalisait ce test dans notre pays. Il n‟était pas toujours facile d‟envoyer les

patients à deux reprises à Alger. La mise en place de l‟examen dans d‟autres villes est

indispensable pour généraliser le diagnostic précoce.

Il existe plusieurs techniques. Nous avons choisi celle qui est utilisée dans le centre de

référence de Lyon (annexe I).

La stimulation des glandes sudoripares se fait par iontophorèse à la pilocarpine selon la

technique de Gibson et Cooke. L‟iontophorèse est réalisée à l‟aide d‟un générateur

d‟ionisation muni de 2 électrodes (Appareil Galvanique 255 ®, Société Elion, 66, rue M

Arnoux, 92120 Montrouge France). La connexion électrique entre le générateur et la peau

est réalisée par l‟intermédiaire d‟électrodes placées dans des gants hydrophiles imprégnés

d‟une solution de chlorhydrate de pilocarpine à 0,64 pour 1000 pour l'anode placée sur la

face antérieure de l‟avant-bras et d'une solution d‟acide sulfurique 0,04 N pour la cathode

placée sur une autre partie du bras. Les électrodes fixées par des bandes de Parafilm®, on

applique un courant de 0,5 mAp augmenté progressivement jusqu‟à 4 mAp, intensité

maintenue pendant 6 minutes.

La sueur est recueillie en regard de la zone stimulée en prenant les précautions nécessaires

pour éviter toute altération de sa qualité (contamination, évaporation). La peau de la zone

stimulée est lavée à l‟eau désionisée et séchée. Le papier filtre sans chlorure (de type

Whatman® n°40 sans cendre), préalablement coupé à la taille de l‟électrode et pesé avec le

poudrier qui doit le recueillir après récupération de la sueur (de type Erlenmeyer®), est


100

déposé sur cette surface, recouvert d‟un film plastique déchloruré dont les bords sont collés

hermétiquement à la peau pour éviter tout risque d‟évaporation. La durée de récolte de la

sueur est de 30 minutes. En fin de recueil un coin du pansement est décollé. Le papier filtre

est récupéré à l'aide d'une pince en prenant soin d‟éponger la sueur résiduelle présente sur

le film de plastic et déposé dans un poudrier.

Au laboratoire le poudrier est de nouveau pesé avec son contenu dans un délai de 30

minutes maximum. La différence entre les deux pesées donne le poids de sueur recueilli,

qui pour être fiable doit être au moins de 100 mg. Le papier filtre imbibé de sueur est

plongé dans 10 mL d‟eau distillée. Le flacon est agité pendant 10 minutes. Après élution,

le dosage des chlorures est réalisé par titrimétrie. La solution est titrée avec du nitrate

mercurique 0,01N en milieu acide nitrique à 2 % et en présence de diphénylcarbazone à

0,4 % comme indicateur coloré. Le virage est marqué par l‟apparition d‟une coloration

violette stable.

Nous nous sommes formés (moi-même et une infirmière du service) à cette technique tout

d'abord dans le service de biochimie Mère Enfant du CHU de Beni Messous à Alger puis

dans le centre de référence de Lyon.

Pour le rendre moins coûteux sans réduire sa fiabilité, nous avons simplifié le protocole

utilisé à Lyon grâce à l‟aide précieuse du Dr Bouameur, pharmacienne du CHU de Sidi-

Bel-Abbès qui a pratiqué pendant plusieurs années le test de la sueur au CHU de Beni

Messous à Alger.

Le matériel nécessaire (annexe I) a été financé par l‟Agence Nationale pour le

Développement de la Recherche en Santé (ANDRS) et le laboratoire Erempharma.

Le test de la sueur a démarré dans le service de pneumologie et allergologie pédiatriques

de l‟EHS "Boukhroufa Abdelkader" le 9 mai 2008. La technique a été expertisée par le

professeur Bellon le 25 juin 2008.

3. Prise en charge des malades atteints de mucoviscidose dans un

centre spécialisé

La prise en charge des malades atteints de mucoviscidose ne peut se concevoir que dans

des centres spécialisés. Les patients suivis dans des centres expérimentés ont, par rapport à

ceux qui ne bénéficient pas d‟une prise en charge spécialisée, un meilleur état nutritionnel,

une meilleure fonction respiratoire et de meilleurs scores radiologiques (191).

Dans l‟Ouest Algérien, le service de pneumologie et allergologie pédiatriques de l‟EHS

"Boukhroufa Abdelkader" d'Oran a toute légitimité pour développer la prise en charge les

malades atteints de mucoviscidose de la région en coordination avec les pédiatres de

proximité. Oran, principale ville de l‟Ouest, est la deuxième plus grande ville d‟Algérie.

L‟EHS pédiatrique "Boukhroufa Abdelkader" d'Oran est le seul établissement hospitalier

spécifiquement pédiatrique au niveau national, avec une dizaine de services sur-spécialisés

(gastro-entérologie et nutrition, hématologie, pneumologie et allergologie, néphrologie,

maladies infectieuses, réanimation, chirurgie, urgences médico-chirurgicales, rééducation

fonctionnelle, épidémiologie et prévention, laboratoire et radiologie).


101

Le service de pneumologie et allergologie pédiatriques a ouvert en 1999 avec pour objectif

de répondre à la demande croissante des pédiatres exerçant dans l‟Ouest et le Sud Ouest de

l‟Algérie, en matière de soins et d‟examens spécialisés. Sa capacité est de 20 lits. Il

comportait 3 unités (Hospitalisation conventionnelle, Hospitalisation de jour, Allergologie)

jusqu‟à la création de l‟Unité Mucoviscidose en septembre 2008, après approbation par le

conseil médical l‟établissement. Ce service dispose d‟une équipe médicale (3 pédiatres) et

d‟un personnel paramédical de qualité, jeune et très motivé.

Une équipe multidisciplinaire s‟est constituée pour prendre en charge les différents aspects

de la mucoviscidose. Elle comporte un médecin référent, une infirmière coordinatrice, un

kinésithérapeute, une diététicienne, une psychologue, une assistante sociale et une

secrétaire, tous travaillant à temps plein dans le service. Il est possible de faire appel aux

différents autres spécialistes de l‟hôpital en cas de besoin.

4. Organisation et structuration d’un réseau de diagnostic et de soins

spécifiques autour de la mucoviscidose

Dans les pays développés, l‟amélioration impressionnante et régulière du pronostic de la

maladie au cours des vingt dernières années est plus étroitement associée à l‟organisation

de la prise en charge par des équipes spécialisées qu‟à l‟utilisation de telle ou telle nouvelle

molécule (371).

L‟implication des sociétés savantes Algériennes dans la sensibilisation et la formation de la

communauté médicale (en particulier pédiatres et médecins généralistes) à la

mucoviscidose, dans les différentes villes d'Algérie ont porté leurs fruits.

Plusieurs rencontres régionales et nationales se sont tenues au cours des trois dernières

années pour la structuration d‟un réseau. Une adresse électronique a été créée

(mucoalgé[email protected]) pour répondre à toute demande concernant la maladie.

La Société de Pédiatrie de l‟Ouest s‟est particulièrement investie pour sensibiliser les

pédiatres de la région afin d‟orienter tous les patients suspects de mucoviscidose dans notre

service.

II. Populations et méthodes d’étude

1. Etude de la cohorte de l’Ouest Algérien atteinte de mucoviscidose

suivie dans le service de pneumologie et allergologie pédiatriques de l’EHS

"Boukhroufa Abdelkader" d’Oran

1.1. Type et période de l’étude

Il s‟agit d‟une étude épidémiologique descriptive, à la fois rétrospective et prospective,

parallèle à l‟organisation du diagnostic et des soins spécifiques à la mucoviscidose.


102

L‟étude s‟est étalée sur une période de 11 ans (de juin 1999, date d‟ouverture de l‟EHS à

décembre 2010)

1.2. Lieu de l’étude

Ce travail a été mené à partir du service de pneumologie et allergologie pédiatriques de

l‟EHS "Boukhroufa Abdelkader" de la ville d‟Oran où sont assurés le test de la sueur et la

prise en charge des malades atteints de mucoviscidose de l‟Ouest Algérien.

1.3. Régions couvertes par l’étude

Notre étude couvre la région Ouest – Sud Ouest de l‟Algérie.

L‟Algérie est un grand pays situé au nord du continent Africain. Elle couvre une superficie

de 2 381 740 Km². Elle est le deuxième pays d‟Afrique par sa superficie après le Soudan.

Le Sud s‟étend sur un vaste territoire de 1 975 744 km².

La population algérienne a été estimée à 34,8 millions d‟habitants lors du Recensement

Général de la Population et de l‟Habitat d‟avril 2008 (372). Elle est composée en majorité

de jeunes, la population âgée de moins de 15 ans constitue 28,2% de la population totale et

celle de moins de 5 ans 10% . On estime que 90 % de la population vit sur 17 % du

territoire (bande côtière et hautes pleines), essentiellement dans le nord du pays et 10 %

dans le désert.

Le nombre annuel de naissances vivantes, pondéré en fonction du taux de couverture, par

l‟office national des statistiques est passé de 775 000 en 1990 à 888 000 en 2010 (372). La

mortalité infantile, qui était de 46,8 pour 1000 naissances en 1990, a été réduite pour

atteindre le niveau de 23,7 décès pour 1000 naissances en 2010. Ces dernières années une

moyenne de 20 665 décès chez les enfants est déclarée à l‟état civil (372).

Au plan administratif, l‟Algérie est répartie en 48 wilayates (36 au Nord et 12 au Sud). En

2005, prés de 70 % des algériens vivent dans les villes. Il existe cinq régions sanitaires,

créées par le Ministère de la Santé et de la Population en 1995 :

- la région du Centre composée de 11 wilayates;

- la région de l‟Ouest composée de 11 wilayates;

- la région du Sud Ouest composée de 5 wilayates;

- la région de l‟Est composée de 14 wilayates;

- la région du sud Est composée de 7 wilayates.

Notre étude couvre les 11 wilayates de la région sanitaire de l'Ouest (Ain Temouchent,

Chlef, Mascara, Mostaganem, Oran, Relizane, Saida, Sidi-Bel-Abbès, Tiaret, Tissemsilt et

Tlemcen, soit 8 102 453 habitants; 23,5 % de la population nationale) et en raison de la

proximité, les 5 wilayates du Sud Ouest (Adrar, Béchar, El Bayadh, Naâma, Tindouf,

1 206 912 habitants; 3,5 % de la population nationale). Au total sont concernés 27 % de la

population nationale. La ville d‟Oran représente à elle seule 4,19 % de la population

nationale et 17,8 % de la population de l'Ouest Algérien (372).


103

Villes de l‟Ouest Algérien

Villes du Sud Ouest Algérien

Figure 7 : Villes d’Algérie couvertes par l’étude

1.4. Recrutement des malades

Le service de pneumologie et allergologie pédiatriques de l‟EHS "Boukhroufa

Abdelkader" reçoit les demandes de tous les pédiatres (universitaires, santé publique,

libéraux), en matière d‟explorations en pneumo-allergologie.

Le recrutement des malades a été facilité par la sensibilisation de la communauté médicale

et la mise en place du réseau mucoviscidose dans la région. Une fiche d‟information a été

envoyée à tous les pédiatres et distribuée aux médecins généralistes lors des journées

scientifiques de la SPO (annexe II).

1.5. Critères d’inclusion

Dix neuf patients ont été inclus dans l‟étude. Il s‟agit d‟enfants âgés moins de 18 ans,

demeurant dans l‟Ouest Algérien, présentant une ou plusieurs caractéristiques

phénotypiques de maladie, dont le diagnostic de mucoviscidose a été confirmé par 2 tests

de la sueur positifs.

1.6. Recueil des données

L‟enquête a consisté à remplir un dossier médical spécialement conçu pour tous les cas de

mucoviscidose confirmée (annexe VI). Ce dossier a été largement inspiré du dossier

informatisé du centre de référence de Lyon.

L‟enquête a concerné aussi bien les anciens malades connus pour mucoviscidose et suivis

dans le service que les nouveaux cas.

La collecte des informations a porté essentiellement sur les :

- données démographiques (âge, sexe, origine, adresse, antécédents familiaux et

personnels) ;

- données sociales (scolarisation, situation professionnelle des parents) ;


104

- données cliniques (circonstances de diagnostic, paramètres anthropométriques, signes

pulmonaires, digestifs, ORL, infectieux…) ; - données biologiques (paramètres

nutritionnels, tests hépatiques, glycémie) ;

- données bactériologiques des crachats ;

- données radiologiques (radio du thorax, TDM thoracique, échographie abdominale,

échographie cardiaque…) ;

- données de l‟exploration fonctionnelle respiratoire si l‟enfant est jugé capable de la

réaliser, à partir de 6 à 7 ans (capacité virale forcée, volume maximal expiré en une

seconde, débit expiratoire médian entre 25 et 75 % de la capacité virale forcée, saturation

oxyhémoglobinique transcutanée) ;

- données sur la prise en charge thérapeutique (différentes actions thérapeutiques

instaurées) ;

- données sur le suivi des patients (nombre de consultations, d‟hospitalisations de jour,

d‟hospitalisations complètes et le nombre total des journées passées à l‟hôpital) ;

- données sur la morbidité (principales complications en rapport avec la mucoviscidose) ;

- données sur la mortalité (nombre, âge de décès, causes).Les données recueillies des

malades sont inscrites dans un registre de mucoviscidose qui est inspiré à partir du

Registre Français de la mucoviscidose de l‟Association Vaincre la Mucoviscidose

(annexe VII).

1.7. Test de la sueur

Le diagnostic de mucoviscidose repose sur le test de la sueur.

Le test est réalisé en trois étapes (voir ci-dessus et annexe I) : stimulation de la sudation par

iontophorèse à la pilocarpine, recueil de la sueur et dosage des chlorures par titrimétrie.

Pour des raisons pratiques il est réalisé dans son intégralité dans le service et par le même

opérateur, garant du respect des procédures, des règles de maintenance du matériel et des

réactifs. Il valide le résultat du test.

Une fiche est remplie pour chaque test (annexe III). L'interprétation des résultats a tenu

compte des modalités opératoires et des renseignements cliniques. Lorsque la

concentration des chlorures est inférieure à 40 mmol/L, le test est négatif ; entre 40 et

60 mmol/L, il est intermédiaire ; supérieure à 60 mmol/L, il est positif.

Le test est répété s‟il est intermédiaire ou positif. S‟il est négatif, le diagnostic de

mucoviscidose est exclu sauf en cas de tableau clinique fortement évocateur. Le test est

alors répété ; l‟étude génétique trouve là sa meilleure indication.

Nous présenterons dans ce chapitre une étude épidémiologique prospective sur les résultats

du test de la sueur que nous avons réalisé dans le service de pneumologie et allergologie

pédiatriques de l‟EHS "Boukhroufa Abdelkader" sur une période de 32 mois (9 mai 2008

au 31 décembre 2010).

Les données analysées ont porté essentiellement sur :

- Les données démographiques : âge, sexe, origine, adresse, consanguinité et origine des

parents ;

- Le médecin demandeur du test : lieu d‟exercice, statut (universitaire, libéral) ;

- Les données anthropométriques : poids, taille, rapport poids/poids idéal pour la taille ;


105

- L‟indication du test ;

- Le résultat.

1.8. Etude génétique

Il n‟existe que très peu d‟informations concernant la biologie moléculaire de la

mucoviscidose en Algérie. Pour cela notre étude a été complétée par la recherche des

mutations du gêne CFTR chez les patients qui ont eu deux tests de la sueur positifs.

Après avoir reçu les explications nécessaires, les parents ont signé une feuille de

consentement (annexe IV).

Un prélèvement de sang (deux tubes EDTA de 5 mL) a été effectué chez le malade et ses

parents. Il a été adressé dans la semaine au laboratoire de biologie moléculaire de l‟hôpital

"Femme Mère Enfant" de Lyon. France

La démarche adoptée dans ce laboratoire comporte l‟extraction de l‟ADN, la recherche de

la mutation la plus fréquente F508del puis si nécessaire la recherche des 30 mutations les

plus fréquentes par le kit CF30 Elucigene® et le séquençage des parties codantes chez les

patients chez qui aucune ou une seule mutation a été identifiée, enfin la recherche des

grands réarrangements géniques par MLPA si le séquençage du gène ne retrouve pas les

deux mutations (annexe V).

Les résultats ont été communiqués par courrier postal.

2. Etude de la cohorte maghrébine atteinte de mucoviscidose suivie au

centre de référence de la mucoviscidose de Lyon

2.1. Type et période de l’étude

Il s‟agit d‟une étude épidémiologique, descriptive, rétrospective sur un période de 15 ans

(1995-2010)

2.2. Lieu de l’étude

Ce travail a été mené au niveau du service de pneumologie et allergologie pédiatriques de

l‟hôpital "Femme Mère Enfant" de Lyon. Ce service est le plus grand centre de la

mucoviscidose pédiatrique en France.

2.3. Critères d’inclusion

Vingt cinq patients ont été inclus dans l‟étude. Il s‟agit d‟enfants atteints de mucoviscidose

retenus selon les mêmes critères que ceux de la cohorte de l‟Ouest Algérien, dont le père et

la mère sont d‟origine Maghrébine.

2.4. Recueil des données

Les données ont été extraites du dossier des patients suivis dans le service (dossier

informatique ou papier pour les données antérieures à 2001).

Dans le but de réaliser une étude comparative, les informations recueillies ont été

identiques à celles recherchées dans la cohorte de l‟Ouest Algérien.


106

III. Analyse des résultats

Les données ont été traitées à l‟aide du logiciel Microsoft Excel 7. L‟exploitation des

résultats a été réalisée avec le logiciel SPSS Inc. (version 10.0.7, Chicago, Illinois, USA)

L‟ensemble des paramètres étudiés a fait l‟objet d‟une analyse descriptive en calculant :

- Pour les variables qualitatives : effectif et pourcentage ;

- Pour les variables quantitatives : moyenne, écart type, médiane, minimum, maximum

La représentation graphique a été faite par histogrammes de fréquence, diagramme en

bâtons.

Un test statistique de comparaison entre les données de la cohorte de l'Ouest Algérien et

celles de la cohorte Maghrébine de Lyon a été appliqué pour certaines variables : test de

Student pour les variables quantitatives continues lorsque l‟effectif est supérieur à 30, et

test de Student en cas de distribution normale, test non paramétrique de Kolmogorov-

Smirnov en cas de distribution non gaussienne lorsque l‟effectif est inférieur à 30. Pour les

variables quantitatives discrètes, la comparaison est faite à l‟aide du test de Kruskal-Wallis.

Les variables qualitatives ont été comparées à l‟aide du test du Chi2 ou du test exact de

Fischer lorsque l‟effectif est inférieur à 5.

Le seuil de significativité est fixé à 5 % pour l‟ensemble des tests.

RESULTATS

109

RESULTATS

La préparation de l‟étude a duré trois ans (2006-2008) et a nécessité un nombre très

important d‟activités (formation de l'équipe soignante, mise en place du test de la sueur,

information et mobilisation des pédiatres de l'Ouest).

La référence des patients dans le service de pneumologie et allergologie pédiatriques de

l‟EHS "Boukhroufa Abdelkader" d‟Oran grâce à l‟aide dynamique de la Société de

Pédiatrie de l‟Ouest a permis de capter les patients atteints de mucoviscidose dans l‟Ouest

Algérien.

I. ETUDE DE LA COHORTE DE L’OUEST ALGERIEN

1. Caractéristiques générales de la population

1.1. Nombre de patients

Dix neuf patients atteints de mucoviscidose ont été recensés (11 garçons et 8 filles) sur une

période de 11 ans (1999 - 2010).

1.2. Lieu du domicile

Figure 8 : Répartition des patients de la cohorte de l’Ouest Algérien selon le lieu de résidence

Les malades atteints de mucoviscidose demeurent dans 9 villes de l'Ouest.

Oran 7 patients

Saida 3 patientsTlemcen 2 patients

Relizane 2 patients

Sidi Belabes 1 patient

Mostaganem1 patient

Mascara 1 patient

Ain Temouchent1 patient

Chlef 1 patient

e

Résultats

110

1.3. Orientation des malades

Toutes les structures de santé (Centre Hospitalo-Universitaire (CHU), Etablissement

Hospitalier Spécialisé (EHS), Etablissement de Périphérique Hospitalier (EPH), Cabinets

libéraux) ont participé au recrutement des patients.

Quatre malades déjà connus pour mucoviscidose se sont présentés eux-mêmes dans le

service pour être suivis.

Figure 9 : Orientation des malades vers le service (cohorte de l’Ouest Algérien)

1.4. Age des patients

1.4.1. Age des patients au début des symptômes

Les symptômes de la maladie ont apparu le plus souvent dans les 3 premiers mois de vie.

Tableau 10 : Age des patients au début des symptômes (cohorte de l’Ouest Algérien)

Age moyen 2,2 1,8 mois

Age médian 2 mois

Age extrême Période néonatale – 8 mois

EHS Canastel 26%

Centre Hospitalo-Universitaire

16%

Etablissement Périphérique Hospitalier

16%

Pédiatres libéraux21%

Consultation directe au service

21%

Résultats

111

1.4.2. Age des patients au moment du diagnostic

Tableau 11 : Age des patients au moment du diagnostic (cohorte de l’Ouest Algérien)

Age moyen 2,6 2,8 ans

Age médian 9 mois

Age extrême 1 mois – 9 ans

Le diagnostic a été porté tardivement dans notre cohorte.

Figure 10 : Répartition des patients en fonction de l’âge au diagnostic (cohorte de l’Ouest Algérien)

Figure 11 : Répartition des patients par tranche d’âge au diagnostic (cohorte de l’Ouest Algérien)

0

1

2

3

4

5

6

0 - 3 mois

3 - 6 mois

6 - 9 mois

9 - 12 mois

2 ans 3 ans 4 ans 5 ans 6 ans 7 ans 8 ans 9 ans 10 ans

No

mb

re d

e p

atie

nts

Age des patients

Nourrisson 11 (58%)

2 à 5 ans4 (21%)

6 à 10 ans4 (21%)

Résultats

112

1.4.3. Age des patients au début du suivi dans le service

Tableau 12 : Age des patients au début du suivi dans le service (cohorte de l’Ouest Algérien)

Age moyen 5 4,4 ans

Age médian 3,9 ans

Age extrême 4 mois – 14 ans

Grace au réseau, nous avons récupéré 11 patients atteints de mucoviscidose. Le délai entre

le diagnostic et la prise en charge est allongé.

Figure 12 : Répartition des patients selon l'âge de diagnostic et l'âge de suivi dans le service (cohorte de l’Ouest Algérien)

1.4.4. Age des patients au 31 décembre 2010

Tableau 13 : Age des patients au 31 décembre 2010 (cohorte de l’Ouest Algérien)

Age moyen 7,7 ± 5 ans

Age médian 7,1 ans

Age extrême 11 mois – 18,5 ans

0,01,02,03,04,05,06,07,08,09,0

10,011,012,013,014,015,0

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

Age

(an

)

Malade

Age du patient au moment du diagnostic Age du patient au début de suivi dans le service

Résultats

113

1.5. Année de recrutement dans le service

Figure 13 : Répartition des patients selon l'année de recrutement dans le service (cohorte de l’Ouest Algérien)

2. Antécédents

2.1. Origine et consanguinité des parents

Tous les malades sont originaires d'Algérie ; les parents de 11 d‟entre eux (58 %) sont

consanguins dont 31% sont du premier degré (cousins germains).

2.2. Fratrie

Quatre-vingt-dix pour cent des patients avaient des frères et sœurs vivants. La taille

moyenne des fratries était de 2 [min 0, max 5]. Trois familles comptaient 2 enfants atteints

de mucoviscidose confirmée.

Neuf malades (47 %) comptaient au moins un décès (1 à 4) dans leur fratrie, toujours

survenu au cours des 6 premiers mois de vie. Les 15 décès (au total) ont relevé d‟une cause

digestive, nutritionnelle et/ou respiratoire, d‟une mucoviscidose confirmée deux fois.

2.3. Antécédents familiaux de mucoviscidose

Cinq enfants avaient des antécédents familiaux de mucoviscidose : deux étaient cousins

germains, deux avaient des frères qui étaient décédés de mucoviscidose en bas âge et

l'oncle maternel du cinquième était décédé de mucoviscidose confirmée.

0

1

2

3

4

5

6

1996 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

No

mb

re d

e p

atie

nts

Année de recrutement dans le service

Résultats

114

2.4. Signes cliniques néonataux

Tableau 14: Signes cliniques néonataux (cohorte de l’Ouest Algérien)

Evénements Nombre de malades

Iléus méconial 0

Retard d'émission du méconium 0

Ictère néonatal prolongé 0

Gêne respiratoire 0

Le poids de naissance moyen des patients était de 2878 g

2.5. Circonstances du diagnostic de la mucoviscidose

La toux productive et la diarrhée chronique ont été les principaux signes d‟appel. Le

diagnostic a été le plus souvent suggéré par la triade classique : pathologie respiratoire,

diarrhée (stéatorrhée) chronique et retard de croissance ou malnutrition.

Les antécédents familiaux ont orienté le diagnostic dans 26 % des cas.

Un seul enfant a été diagnostiqué en période néonatale (diagnostic fait en France lors d‟un

dépistage néonatal ; la mère s‟est rendue en France pendant sa grossesse, sa fille aînée

étant atteinte de la maladie, une dilatation des anses intestinales ayant été mise en évidence

par l‟échographie fœtale.

Figure 14 : Circonstances de diagnostic de la mucoviscidose (cohorte de l’Ouest Algérien)

0 5 10 15 20

Dépistage néonatal

Antécédents familiaux de mucoviscidose

Retard de croissance/malnutrition

Symptômes respiratoires

Diarrhée chronique/stéatorrhée/malabsorption

Prolapsus rectal

Déshydratations fréquentes

1

5

16

17

15

3

4

Nombre de patients

Sym

ptô

me

s

Résultats

115

2.6. Motif d’hospitalisation

Les malades ont été hospitalisés soit pour exacerbation de la bronchopneumopathie avec

insuffisance respiratoire (7 patients dont un chez qui le diagnostic avait été porté ailleurs),

soit pour investigations complémentaires devant des symptômes respiratoires chroniques

(8 patients), soit pour prise en charge dans le service, le diagnostic étant antérieurement

connu (4 patients).

Figure 15 : Motif d’hospitalisation des patients (cohorte de l’Ouest Algérien)

3. Examen clinique

3.1. Données anthropométriques

Tableau 15 : Données anthropométriques (cohorte de l’Ouest Algérien)

Paramètres Moyenne [Extrême]

Taille/Age [Ds] - 2,74 [-5,44 à -0,18]

Poids/Age[Ds] -2,86 [0,68 à -5,4]

Poids/Poids attendu pour la taille

[moyen] 83 % [54 à 107]

Bronchopneumopathie grave

Investiguations complémentaires devant des symptômes respiratoires chroniques.

Prise en charge d'une mucoviscidose connue.

7 patients

8 patients

4 patients

Résultats

116

Au moment du diagnostic trois quarts des malades avaient un retard de croissance et/ou

une malnutrition :

- retard statural (taille inférieure à - 2 DS) chez 12 patients, soit 63,2 % des cas ;

- retard pondéral (hypotrophie – poids inférieur à - 2 DS) chez 14 patients, soit 73,7 % ;

- malnutrition (poids inférieur à 85 % du poids attendu pour la taille) chez 13 patients,

soit 68,4 % des cas.

Figure 16 : Etat nutritionnel à l'inclusion des patients (cohorte de l’Ouest Algérien)

3.2. Données de l'examen clinique

A l‟admission, la majorité des malades ont présenté des symptômes respiratoires aigus

(détresse respiratoire grave) ou chroniques (toux grasse, broncho-pneumopathies à

répétition) ; un tiers était en insuffisance respiratoire chronique. La saturation

oxyhémoglobinique transcutanée moyenne a été de 92 % [min 82, max 99]

Les symptômes digestifs étaient patents chez 84 % des malades. Une hépatomégalie a été

trouvée dans 10 % des cas

Trois quarts des patients ont présenté la triade classique (symptômes digestifs, nutritionnels

et respiratoires). Le score moyen de Shwachman (annexe VII) a été de 64 avec des

extrêmes allant de 36 à 99.

Pas de malnutrition5 (26%)

Déficit pondéral1 (5%) Malnutrition légère

5 (26%)

Malnutrition sévère8 (43%)

Résultats

117

Tableau 16 : Données de l'examen clinique des patients (cohorte de l’Ouest Algérien)

Données de l'examen clinique Nombre de patients Pourcentage

Patients asymptomatiques 1 5,2 %

Atteinte respiratoire symptomatique 17 89,4 %

Toux grasse, encombrement

bronchique 17 89,4 %

Dyspnée 12 63,2 %

Anomalies à l'auscultation pulmonaire 14 73,7 %

Déformation thoracique 7 36,8 %

Hippocratisme digital 6 31,5 %

Atteinte digestive symptomatique 17 89,4 %

Stéatorrhée 17 89,4 %

Ballonnement abdominal 7 36,8 %

Hépatomégalie 2 10,6 %

Figure 17 : Répartition des signes cliniques lors de la première consultation (cohorte de l’Ouest Algérien)

Triade classique (respiratoire,

digestive, nutritionnelle)

74%

Tableau respiratoire et

digestif11%

Tableau respiratoire

5%Tableau digestif

5 %

Patient asymptomatique

5%

Résultats

118

4. Test de la sueur

Nous développerons dans cette partie les résultats du test de la sueur effectué dans le

service.

4.1. Nombre de tests réalisés

En 32 mois (du 9 mai 2008 au 31 décembre 2010) 648 tests ont été réalisés chez 628

patients ; soit en moyenne 18 par mois [min 7 – max 41]

Le test a été renouvelé chez 20 patients pour confirmer ou infirmer le diagnostic.

4.2. Caractéristiques de la population étudiée

4.2.1. Sexe

Le test a concerné plus de garçons que de filles. Sex-ratio = 1, 61

Tableau 17 : Test de la sueur : répartition des patients selon le sexe

Sexe Nombre Pourcentage

Garçon 373 59,4 %

Fille 255 40,6 %

Total 628 100,0 %

4.2.2. Âge

Le test a été réalisé à un âge moyen de 3 ans 3 mois [2 mois à 17 ans, médiane 21 mois].

Figure 18 : Test de la sueur : répartition des patients par tranche d'âge

Nourrissons moins de 2 ans

54%

Enfant de 2 à 5 ans

23%

Enfant de 5 à 18 ans

23%

Résultats

119

4.2.3. Lieu du domicile

Les patients sont provenus de 21 villes (11 de l'Ouest, 4 du Sud Ouest, 6 du Centre et de

l'Est).

Tableau 18 : Test de la sueur : répartition des patients en fonction du lieu de domicile

Indicatif Ville Nombre de

patients

Pourcentage Distance par

rapport à la

ville d'Oran

(Km)

Ou

est

Alg

érie

n

2 Chlef 10 1,6 % 223

13 Tlemcen 43 6,8 % 141

14 Tiaret 10 1,6 % 219

20 Saida 22 3,5 % 182

22 Sidi-Bel-Abbès 16 2,5 % 83

27 Mostaganem 39 6,2 % 90

29 Mascara 59 9,4 % 102

31 Oran 347 55,3 % 0

38 Tissemsilt 4 0,6 % 170

46 Ain Temouchent 28 4,4 % 70

48 Relizane 23 3,7 % 150

Su

d O

ues

t

Alg

érie

n

1 Adrar 4 0,6 % 1225

8 Bechar 4 0,6 % 693

45 Naama 2 0,3 % 350

32 El-Bayadh 6 1 % 390

Au

tres

vil

les

d'A

lgér

ie

3 Laghouat 4 0,6 % 634

6 Béjaïa 1 0,2 % 646

28 Msila 1 0,2 % 549

39 El Oued 1 0,2 % 822

44 Aïn Defla 4 0,6 % 265

47 Ghardaia 3 0,5 % 721

Total 21 villes 628 100 %

Résultats

120

Figure 19 : Test de la sueur : lieu du domicile des patients où le test de la sueur a été demandé.

Les numéros correspondent aux indicatifs des wilayas.

Résultats

121

4.2.4. Lieu d'exercice des médecins prescripteurs du test de la sueur

Tableau 19 : Test de la sueur : répartition en fonction du lieu d’exercice des médecins prescripteurs du test de la sueur

Lieu d'exercice des médecins Nombres de

demandes

Pourcentage

EHS pédiatrique "Boukhroufa Abdelkader" 336 53,5 %

Centre Hospitalo-Universitaire 83 13,2 %

Etablissement Hospitalier Périphérique 40 6,4 %

Secteur libéral 169 26,9 %

Total 628 100 %

Figure 20 : Test de la sueur : répartition en fonction du lieu d’exercice des médecins

prescripteurs du test de la sueur

EHS Canastel53,5 %

Centre Hospitalo-Universitaire

13,2 %

Etablissement Hospitalier

Périphérique 6,4 %

Secteur libéral26,9 %

Résultats

122

4.2.5. Motif de demande du test de la sueur

Figure 21 : Test de la sueur : motif de demande de test de la sueur

(1) Symptômes respiratoires : toux chronique – encombrement bronchique – asthme non

contrôlé – infections pulmonaires récidivantes – bronchiolites à répétition – pneumonie

grave.

(2) Symptômes digestifs : diarrhée chronique, constipation chronique, vomissements

chroniques, ballonnement abdominal, douleurs abdominales, reflux gastro-œsophagien.

4.2.6. Antécédents d’hospitalisation des patients

Tableau 20 : Test de la sueur : répartition des malades selon les antécédents d’hospitalisation

Antécédents

d’hospitalisation

Fréquence Pourcentage

Oui 432 68,8 %

Non 196 31,2 %

Total 628 100,0 %

0 100 200 300 400 500 600

Dépistage dans la fratrie

Confirmation ou infirmation du diagnostic


Symptômes respiratoires (1)

Symptômes digestifs (2)


Prolapsus rectal

Atteinte hépatique /ictère/ hypertension portale

16

22

5

508

223

251

11

41

Nombre de patients

Sym

ptô

mes

Résultats

123

4.3. Résultats du test de la sueur

4.3.1. Nombre de tests positifs

Chez 17 des 628 malades examinés le test a été positif à deux reprises confirmant le

diagnostic de mucoviscidose.

Chez deux autres malades décédés, le test de la sueur a été fait au CHU de Beni Messous à

Alger revenant positif à deux reprises.

Figure 22 : Résultats du test de la sueur

4.3.2. Poids de sueur récoltée

Le poids moyen de sueur récoltée a été de 370 mg avec des extrêmes de 15 mg et 902 mg ;

il a été de 370 mg (extrêmes 141 et 587 mg) chez les patients atteints de mucoviscidose, de

376 mg (extrêmes 100 et 902 mg) chez les autres. Le taux d'échec avec un poids de sueur

inférieur à 100 mg a été de 1,75 % (11 patients)

Nous avons comparé le poids de sueur récoltée par deux méthodes : iontophorèse (avant

bras droit) et réchauffement (avant bras gauche) chez 112 patients âgés de 2 mois à 17 ans,

le temps de recueil était de 30 min.

Négatif608 patients

97%

Intermédiaire

3 patients0.3%

Positif17 patients

2,7%

Résultats

124

Tableau 21 : Etude comparative de poids de sueur recueillie par stimulation par l’iontophorèse et par la chaleur chez 112 patients

Quantité de la sueur Stimulation par

iontophorèse

Stimulation par la

chaleur

Quantité moyenne 397 mg 207 mg

Quantité maximale 902 mg 615 mg

Quantité minimale 22 mg 0

(15 tests)

Taux d‟échec : quantité de sueur

inférieure à 100 mg)

4.4%

(5 tests)

34%

(38 tests)

Tableau 22 : Etude comparative du poids de sueur recueilli après stimulation par iontophorèse ou par la chaleur chez un jeune nourrisson et un adolescent

Patient Stimulation par

l’iontophorèse

Stimulation par la

chaleur

Nourrisson de 56 jours 536 mg 32 mg

Adolescent de 15 ans 175 mg 00 mg

4.3.3. Taux de chlorures dans la sueur

En excluant les 11 patients dont le poids de sueur était insuffisant, le taux moyen des

chlorures a été de 15,2 mmol/L avec des extrêmes de 4 mmol/L à 136 mmol/L ; il a été de

118,3 mmol/L (extrêmes 85 et 136 mmol/L) chez les patients atteints de mucoviscidose

confirmée et de 12,2 mmol/L (extrêmes 4 et 39 mmol/L) chez les autres.

5. Etude génétique

Tous les patients, qui ont eu deux tests de sueur positifs, ont bénéficié de l'étude du gène

CFTR à l‟exception de deux enfants décédés avant 2008. Les résultats étaient connus chez

trois enfants chez qui le diagnostic de mucoviscidose avait été porté en France. Chez les 14

restants l‟analyse génétique a été réalisée à Lyon. Nous avons reçu les résultats pour treize

patients. Au total 13 mutations différentes ont été identifiées.

Résultats

125

Tableau 23 : Fréquence des mutations du gène CFTR chez 16 patients de la cohorte de l’Ouest Algérien

Mutation

Nombre de chromosomes Pourcentage

Homozygote Hétérozygote Total

1 711+1G>T 4 4 8 25 %

2 F508 del 2 3 5 15,6 %

3 L227 R 4 0 4 12,5 %

4 3120+ 1G >A 0 3 3 9,4 %

5 N1303K 2 0 2 6,3 %

6 2183AA>G 2 0 2 6,3 %

7 8321 del T 0 2 2 6,3 %

8 G551D 0 1 1 3,1 %

9 S549R 0 1 1 3,1 %

10 Q290X 0 1 1 3,1 %

11 1898+3A>C 0 1 1 3,1 %

12 4472 delT 0 1 1 3,1 %

13 CFTRdele2,3 0 1 1 3,1 %

Nb : les mutations en caractère italique n'existent pas sur le kit Elucigene CF30®, elles ont

été identifiées grâce au séquençage complet du gène.

6. Examens paracliniques complémentaires

6.1. Radiographie du thorax

La radiographie du thorax a été toujours pathologique. La surdistension a été constante,

isolée deux fois (89 % des cas). Les lésions linéaires, nodulaires ou kystiques évocatrices

de dilatation des bronches ont été observées chez 13 enfants (68 %), de grandes lésions à

type d‟atélectasie segmentaire ou lobaires ou de foyer de condensation chez 3 (15 %). Elles

ont prédominé dans les bases.

Le score moyen de Brasfield (annexe VIII) a été de 6,2 avec des extrêmes allant de 1 à 13.

6.2. TDM thoracique

Différents aspects tomodensitométriques ont été observés chez les 17 patients qui ont

bénéficié d'une TDM thoracique.

Résultats

126

Tableau 24 : Résultats de la TDM thoracique chez 17 patients

Résultats de la TDM thoracique Nombre de malades Pourcentage (%)

Distension thoracique, hyperinflation 17 100

Epaississement des parois bronchiques 15 88

Dilatation de bronches 12 70

Impactions mucoïdes 9 53

Condensations parenchymateuses 1 6

Atélectasie 6 35

Mosaïque (traduction de l‟obstruction

bronchioliaire) 15 88

6.3. Étude bactériologique des crachats (EBC)

L‟examen a concerné tous les malades. P. aeruginosa a été le germe dominant, en

particulier lorsque le diagnostique a été tardif.

Figure 23 : Résultats de la bactériologie des crachats à l'inclusion

6.4. Exploration fonctionnelle respiratoire

Dix enfants (plus de 6 ans), ont bénéficié d‟une spirométrie à distance de toute

exacerbation, 7 à l'inclusion et 3 au cours du suivi.

Tableau 25 : Résultats de la spirométrie (cohorte de l’Ouest Algérien)

Paramètres Moyenne ± ET Extrêmes

VEMS (%) 64,6 ± 29,8 29 -110

CVF (%) 65,2 ± 27,7 26 - 104

VEMS / CVF (%) 94,4 ± 14,9 71 - 113

DEM 25-75 (%) 56,6 ± 42,6 15- 154

0 2 4 6 8 10 12 14

Pseudomonas aerugenosa

Staphylocoque auréus

Stérile

63 %

21 %

15 %

Nombre de patients

Ge

rme

s

Résultats

127

Les 6 enfants, chez qui le VEMS a été inférieur à 60 %, ont bénéficié d‟une gazométrie

artérielle au cours de leur suivi.

Tableau 26 : Résultats de la gazométrie artérielle (cohorte de l’Ouest Algérien)


PaO2 (mmHg) 72,2 ± 12,6 62 - 95

PaCO2 (mmHg) 38,4 ± 1,6 37 - 41

SpO2 (%) 95 ± 2 92 - 96

Figure 24 : Pourcentage du VEMS dans la cohorte de l’Ouest Algérien

6.5. Échographie abdominale

Elle a été anormale chez 6 patients : hépatomégalie 5 fois, splénomégalie avec signes

d'hypertension portale une fois, lithiase infundibulaire une fois.

Tableau 27 : Résultats de l'échographie abdominale (cohorte de l’Ouest Algérien)

Résultats de l'échographie abdominale Nombre de malades

Normale 13

Hépatomégalie 5

Foie hyperéchogéne 2

Lithiase infundibulaire 1

Splénomégalie 1

VEMS < 40 %3 (30%)

VEMS [40 à 59 %]3 (30%)

VEMS [ 60 à 79 %]0% VEMS 80 %

4 (40%)

Résultats

128

6.6. Transaminases hépatiques (ASAT – ALAT)

Le taux des transaminases hépatiques a été élevé chez 6 patients.

6.7. Échographie cardiaque

Réalisée chez 14 malades, l‟échographie cardiaque s‟est avérée pathologique chez une

adolescente de 17 ans, objectivant une hypertension artérielle pulmonaire (pression

pulmonaire systolique à 49 mmHg).

7. Prise en charge thérapeutique

Tableau 28 : Actions thérapeutiques (cohorte de l’Ouest Algérien)

Action thérapeutique Nombre de malades Pourcentage

(%)

Kinésithérapie respiratoire 19 100

Vitamines liposolubles 19 100

Extraits pancréatiques 18 94,7

Traitements antibiotiques IV anti-Pseudomonas 12 63,2

Traitements par quinolones (Ciflox®) 8 42,1

Oxygénothérapie de long cours 2 10,5

Aérosols de long cours

Antibiotiques inhalés

rhDNase

Broncho-dilatateurs et corticoïdes inhalés

9

0

3

47,4

0

15,8

Acide ursodésoxycholique 4 21,1

Azithromycine plus de 3 mois 2 10,5

Corticoïdes oraux plus de 3 mois 1 5,3

Supplémentation orale de long cours (>3 mois) 1 5,3

Nutrition entérale de long cours (> 3 mois) 3 15,8

Anti-acides (anti H2/IPP) (>3 mois) 5 26,3

Traitement de l‟aspergillose pulmonaire (ABPA) 1 5,3

7.1. Traitement à visée respiratoire

7.1.1. La kinésithérapie respiratoire

La kinésithérapie respiratoire a été prescrite à tous les malades. Elle a été assurée au départ

par le kinésithérapeute du service en présence des parents qui ont pris le relai à domicile

après des séances d'éducation.

Résultats

129

7.1.2. L’antibiothérapie

Tous les malades infectés par P. æruginosa ont reçu un traitement antibiotique

intraveineux selon les recommandations consensuelles. L'âge moyen du premier traitement

a été de 4 ans et demi [6 mois – 14 ans]. Huit patients ont reçu des quinolones (Ciflox®)

pendant 3 semaines, l'âge moyen de la première prise a été de 9 ans [18 mois – 16,5 ans].

7.1.3. L’aérosolthérapie

P. aeruginosa n‟ayant pas été éradiqué par l‟antibiothérapie parentérale, un relai par

antibiotiques inhalés, débuté à un âge moyen de 6 ans [7 mois – 14 ans], a été poursuivi au

moins 3 mois chez 9 malades (colonisés de façon chronique par le germe).

Trois patients ont reçu des corticoïdes inhalés.

Aucun malade n'a bénéficié d‟aérosols de désoxyribonucléase humaine recombinante

(rhDNase ou Pulmozyme®) non disponible dans notre pays.

7.1.4. L’Azithromycine

L‟azithromycine, connue pour ses propriétés anti-inflammatoires, a été prescrite chez 2

malades colonisés par P. æruginosa qui, insuffisants respiratoires chroniques, présentaient

des exacerbations fréquentes.

7.1.5. L’oxygénothérapie et l’assistance respiratoire

L‟oxygénothérapie de long cours a été indiquée chez une adolescente, assurée à domicile

au départ avec des obus d‟oxygène, puis un extracteur.

7.1.6. Le traitement de l’aspergillose broncho-pulmonaire allergique (ABPA)

Un patient a présenté une aspergillose bronchopulmonaire allergique diagnostiquée en

France lors d‟un contrôle médical, le traitement ayant été ramené de France (itraconazole).

7.2. Traitements à visée digestive

7.2.1. Les extraits pancréatiques

Les extraits pancréatiques sont disponibles en pharmacie depuis janvier 2009. Ils étaient

prescrits à tous les patients atteints d‟insuffisance pancréatique.

7.2.2. La vitaminothérapie

La vitaminothérapie se résumait à la prise quotidienne d‟une solution polyvitaminique

(Polyvit®, Alvityl®) et à une prise de 10 mg de vitamine K tous les 15 jours. Aucun

Résultats

130

malade n‟a pris de bêta-carotène, préparation magistrale en France, non disponible en

Algérie.

7.3. Traitement par l’acide ursodésoxycholique

Quatre malades sur les huit en relevant ont bénéficié de l‟acide ursodésoxycholique.

7.4. Traitements à visée nutritionnelle

La diététicienne a préconisé un régime hypercalorique à tous les patients. Un seul des 7 qui

théoriquement en relevaient a reçu un supplément oral hypercalorique (Nutrini®,

Nutripack®) de long cours, ses parents ayant la possibilité de les acheter.

Trois nourrissons présentant une malnutrition grave ont bénéficié d‟une supplémentation

entérale de long cours (plus de 3 mois) par sonde nasogastrique. Après une hospitalisation

de quelques jours pour la mise en place de la sonde, évaluation de la tolérance et formation

de la mère, le traitement a été poursuivi à domicile, avec surveillance régulière en hôpital

du jour, par la diététicienne notamment.

8. Evolution – Suivi des patients jusqu’au 31 décembre 2010

8.1. Durée de suivi des patients

La durée moyenne de suivi des malades a été de 30 mois (3 mois à 9,5 ans). Il n‟y a pas eu

de perdu de vue.

8.2. Consultations – hospitalisations

Les malades ont été examinés régulièrement en hôpital de jour, en moyenne 3 fois par an.

Durant l'année 2010, huit malades (42 %) ont été hospitalisés pour exacerbation

essentiellement due à P. aeruginosa. Un nourrisson colonisé par P. aeruginosa, atteint de

malnutrition grave (poids/poids attendu pour la taille à 65 %) est resté hospitalisé pendant

deux mois.

Le nombre moyen d‟hospitalisation complète par patient est passé de trois en 2009 à un en

2010.

Tableau 29 : Consultations et hospitalisations par patient en 2010

Consultations et hospitalisations Moyenne Extrêmes

Nombre de consultations d'urgence 1 0 - 3

Nombre d'hospitalisations de jour 3 1 - 5

Nombre d'hospitalisations complètes 1 0 - 2

Nombre de jours d'hospitalisations complètes 20 5 - 60

Résultats

131

8.3. Croissance staturo-pondérale

Sont suivies régulièrement les évolutions du poids, de la taille et du rapport poids/ poids

attendu pour la taille.

Parmi les 13 malades malnutris au départ, sept (53 %) ont amélioré leur rapport poids/

poids attendu pour la taille, il est resté stationnaire chez les autres.

Trois patients âgés respectivement de 7 mois, 2 ans et 11 ans ont gardé leur malnutrition

sévère initiale avec un poids sur poids idéal pour la taille à 67 en moyenne. L‟absence

d‟amélioration relève de causes multiples : prise irrégulière des extraits pancréatiques,

gravité de l‟atteinte respiratoire (colonisation par P. aeruginosa), faible recul.

Un adolescent de 18 ans colonisé de façon chronique par P. aeruginosa, présentant une

insuffisance respiratoire chronique a développé un déficit pondéral depuis le début de sa

prise en charge.

8.4. Colonisation bactérienne

P. aeruginosa a été identifié chez treize malades au cours de leur évolution. L‟âge moyen

de la première découverte était de 3 ans 9 mois [6 mois – 9 ans].

La colonisation par P. aeruginosa s‟est avérée intermittente chez 6 patients et chronique

chez 7 malgré les traitements antibiotiques IV et le relais par les aérosols de long cours

(malades diagnostiqués tardivement). L'âge moyen de la colonisation chronique par

P. aeruginosa était de 5 ans [10 mois à 10 ans]. Chez une adolescente de 16 ans, infectée

depuis longtemps, qui a reçu de multiples antibiotiques, la souche était multi résistante.

Le staphylocoque est observé surtout chez les malades diagnostiqués à un âge précoce.

D'autres germes ont été isolés des crachats, essentiellement des bactéries Gram négatif :

Acinetobacter terbaumaunii, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp, Proteus mirabilis,

Serratia marsescens…

Le nombre moyen d'EBC réalisés au cours de l'année 2010 était de 4 par patient [1 à 7]

Tableau 30 : Résultats du dernier EBC (cohorte de l’Ouest Algérien)

Germes Nombre de malades

Pseudomonas aeruginosa 10

Staphylocoque doré 4

Klebsiella pneumonie 1

Flore commensale 6

8.5. Antibiothérapie

8.5.1. Traitements antibiotiques intraveineux

Durant l‟année 2010 sept malades colonisés par P. aeruginosa ont reçu un traitement

Résultats

132

antibiotique IV dirigé contre le germe, instauré chaque fois pour exacerbation.

Un patient a reçu un traitement antibiotique IV contre le staphylocoque.

Le nombre moyen d‟antibiothérapie IV par patient était de 1 (de 1 à 3).

L‟antibiothérapie la plus souvent utilisée est l‟association Fortum® et Amikacine®.

Nous avons pu assurer deux antibiothérapies IV chez un nourrisson dans un hôpital de

proximité en travaillant en collaboration avec le médecin traitant.

8.5.2. Traitements par ciprofloxacine

Six malades ont reçu un traitement par la ciprofloxacine pendant 3 semaines, en moyenne

un traitement par patient [1 à 2].

8.6. Complications

Tableau 31 : Complications et événements intercurrents relevés

dans la cohorte de l’Ouest Algérien

Complications Nombre de

malade

Pourcentage (%)

Exacerbation pulmonaire en 2010 * 8 42

Hémoptysie 1 5

Cœur pulmonaire chronique avec HTAP significative 1 5

Aspergillose broncho-pulmonaire allergique 1 5

Hyperréactivité bronchique, asthme 3 15

Elévation du taux des enzymes hépatiques la dernière année 2 10

Hépatomégalie à l'échographie 5 25

Calculs biliaires 1 5

Cirrhose, hémorragie digestive, Hypertension portale 2 10

Syndrome d'obstruction intestinale distale 0 0

Reflux gastro-œsophagien 3 15

Déshydratation par coup de chaleur 5 25

Intolérance au glucose 1 5

Diabète 0 0

Polypose nasale 1 5

Sinusite au TDM des sinus 7 35

* L'exacerbation est définie par la dégradation de l'état respiratoire : accentuation de la toux,

augmentation du volume et de la purulence de l‟expectoration, dyspnée, perte de poids, fièvre,

dégradation des paramètres fonctionnels respiratoires, nécessitant un traitement antibiotique

IV.

Les autres complications possibles non observées n'ont pas été citées.

Résultats

133

8.7. Décès

Quatre malades étaient décédés durant la période allant de 1999 à 2010, à un âge moyen de

7 ans (10 mois à 17,5 ans).

Tableau 32 : Age et causes de décès des patients de la cohorte de l’Ouest Algérien

Patient Sexe Age de décès Année de décès Causes de décès

1 Garçon 5,8 ans 2007

Hémorragie digestive sévère secondaire à

une insuffisance hépatocellulaire

compliquée aussi d‟une encéphalopathie

portocave

2 Garçon 3,6 ans 2007 Exacerbation sévère (P. aeruginosa) sur

un terrain de malnutrition

3 Fille 0,8 an 2009

Exacerbation sévère (P. aeruginosa et K.

pneumoniae) sur un terrain de

malnutrition

4 Fille 17,5 ans

2009

Exacerbation sévère (P. aeruginosa

multirésistant. Stade finale de la maladie :

cœur pulmonaire chronique, HTAP

8.8. Age des patients vivants au 31 décembre 2010

8.9.

Tableau 33 : Age des patients vivants (cohorte de l’Ouest Algérien)

Nombre 15

Age moyen (en années) 7,7

Age médian (en années) 7,2

Age extrême (en années) 0,9 – 18,5

Résultats

134

Figure 25 : Répartition par tranches d’âge des patients vivants (cohorte de l’Ouest Algérien)

8.10. Scolarité

Les 10 enfants de 6 ans et plus sont scolarisés. Le plus âgé, scolarisé en 2ème

année

secondaire, poursuit une bonne scolarité malgré son insuffisance respiratoire chronique.

II. Etude de la cohorte Maghrébine atteinte de mucoviscidose

suivie au centre de référence de la mucoviscidose de Lyon

1. Caractéristiques générales de la population étudiée

1.1. Nombre et sexe de patients

Parmi les 302 malades âgés moins de 18 ans suivis dans le centre de référence de la

mucoviscidose de Lyon, vingt cinq sont de père et de mère d‟origine Maghrébine, soit 8 %

de la cohorte. Il s‟agit de 11 garçons et 14 filles.

Ces patients sont recensés sur une période de 15 ans allant de 1995 à 2010.

Nourrisson; 1 patient;

6%

2 à 5 ans; 4 patients;

27%


40%


27%

Résultats

135

Figure 26 : Répartition des patients de la cohorte Maghrébine de Lyon selon leur pays d’origine

1.2. Age des patients

1.2.1. Age des patients au moment du diagnostic

Figure 27 : Répartition des patients de la cohorte Maghrébine de Lyon

en fonction de l'âge du diagnostic

Algérie ;

16 patients ;

64 %

Maroc ; 5 patients ;

20 %

Tunisie ; 4 patients ;

16 %

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Nouveau-né Nourrisson 2 à 5 ans 5 - 10 ans 10 - 18 ans

16

5

2 2

0

No

mb

re d

e p

atie

nts

Tranche d'age

Résultats

136

1.2.2. Age des patients à la première consultation

Tableau 34 : Age des patients vus à la première consultation au centre de référence

15 patients

dépistés à la

naissance

10 patients

diagnostiqués sur

symptômes

25 patients au

total

Age moyen 1 mois 27 mois 11 mois

Age médian 1 mois 16 mois 2 mois

Age extrême 1 à 2 mois 2 mois à 6 a 3 m 1 mois à 6 a 3 m

Quinze enfants ont fait l‟objet d‟un dépistage néonatal (60 %).

L‟âge moyen du diagnostic des 10 patients non dépistés à la naissance a été de 27 mois [2

mois à 6 ans 3 mois].

1.2.3. Age des patients au 31 décembre 2010

Tableau 35 : Age des patients de la cohorte Maghrébine au 31 décembre 2010

Age moyen 6,5 ans

Age médian 5,5 ans

Age extrême 2 mois – 16,6 ans

1.3. Consanguinité

La notion de consanguinité a été mentionnée dans le dossier de 20 malades ; les parents de

onze d‟entre eux sont apparentés (55 %).

1.4. Fratrie

La taille moyenne de la fratrie a été de 2 [1 à 8]. Dans 4 familles 2 enfants étaient atteints

de mucoviscidose. Aucun décès n‟a été enregistré dans la fratrie des patients atteints de

mucoviscidose.

1.5. Antécédents familiaux de mucoviscidose

Un enfant a un cousin germain atteint de mucoviscidose.

Résultats

137

1.6. Signes cliniques néonataux

Tableau 36 : Signes cliniques néonataux (cohorte Maghrébine de Lyon)

Evénements Nombre de malades

Iléus méconial 4

Retard d'émission du méconium 2

Ictère néonatal prolongé 1

Gêne respiratoire 0

Six enfants ont été hospitalisés en période néonatale : 4 pour iléus méconial, un pour ictère

prolongé et le 3e pour petit poids (le poids de naissance moyen étant de 3154 g).

1.7. Circonstances du diagnostic

Quinze enfants ont été dépistés à la naissance (60 %). Chez trois (16,6 %) le dépistage a

été faussement négatif (TIR < 65 µg/L) et le diagnostic redressé devant un iléus méconial

une fois et la triade classique deux fois. Douze (48 %) étaient asymptomatiques lors du

diagnostic (11 dépistés à la naissance, un suite au diagnostic chez son frère).

Figure 28 : Circonstances du diagnostic (cohorte Maghrébine de Lyon)

60 %

20 %

16 %

4 %

20 %

32 %

20 %

4 %

0 %

4 %

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Dépistage néonatal


Iléus méconial

Syndrome d’obstruction intestinale distale


Symptômes respiratoires

Diarrhée chronique/stéatorrhée

Prolapsus rectal

Atteinte hépatique /ictère/ hypertension portale

Déshydratation/troubles électrolytiques

Malades non dépistés à la naissance Malades dépistés à la naissance Total

Résultats

138

2. Examen clinique à la première consultation au centre de référence de

la mucoviscidose de Lyon

2.1. Données anthropométriques

Tableau 37 : Données anthropométriques (cohorte Maghrébine de Lyon)

Paramètres Moyenne [Extrême]

Taille moyenne des patients [Ds] - 0,30 [-3.1 à 2.7]

Poids moyen des patients [Ds] - 0.57 [-2,7 à 2,4]

Poids/Poids attendu pour la taille (moyen) 93 % [68 à 120]

Figure 29 : Etat nutritionnel à l'inclusion (cohorte Maghrébine de Lyon)

Le retard statural, défini par une taille inférieure à – 2 DS, a été retrouvé chez deux

malades (8 % des cas) ; le retard pondéral (hypotrophie), défini par un poids inférieur à - 2

DS, chez 5 (20 %) ; la malnutrition, définie par un pourcentage du poids attendu pour la

taille inférieur à 85, chez 5 (20 % des cas).

Pas de malnutrition14 patients

56%

Déficit pondéral6 patients

24%

Malnutrition légère

4 patients16%

Malnutrition sévère

1 patient4%

Résultats

139

2.2. Données de l'examen clinique

Tableau 38 : Données de l'examen clinique des patients (cohorte Maghrébine de Lyon)

Patients Dépistés à la naissance Autres Total Pourcentage (%)

Asymptomatiques (nombre) 6 1* 7 28

Symptomatiques 9 9 18 72

Retard de croissance/malnutrition 5 3 8 32

Atteinte respiratoire

Toux chronique grasse

Détresse respiratoire

Déformation thoracique

Hippocratisme digital

2

2

0

0

0

8

8

2

0

0

10

10

2

0

0

40

40

8

0

0

Atteinte digestive symptomatique

Stéatorrhée

Ballonnement abdominal

5

4

3

7

5

2

12

9

5

48

36

20

Hépatomégalie 0 1 1 4

* Le diagnostic était fait devant la présence d‟un frère atteint de mucoviscidose

Les patients ont présenté différents tableaux cliniques à la première consultation au centre

de référence de Lyon.

Tableau 39 : Tableaux cliniques présentés par les patients lors de la première consultation (cohorte Maghrébine de Lyon)

Dépistés à la

naissance

Autres Total Pourcentage

(%)

Tableau respiratoire, digestif et

nutritionnel 0 4 4 16

Tableau respiratoire et

nutritionnel 0 0 0 0

Tableau respiratoire et digestif 0 2 2 8

Tableau digestif et nutritionnel 3 0 3 12

Tableau respiratoire 2 2 4 16

Tableau digestif 2 1 3 12

Tableau nutritionnel 2 0 2 8

Asymptomatiques 6 1 7 28

Résultats

140

Figure 30 : Tableaux cliniques lors de la première consultation (cohorte Maghrébine de Lyon)

3. Diagnostic

3.1. Test de la sueur

Tous les tests de la sueur ont été réalisés (à deux reprises) dans le centre de référence. Ils

ont été franchement positifs chez 23 patients et intermédiaire chez deux (dépistage). Dans

tous les cas le diagnostic a été confirmé par la biologie moléculaire.

Tableau 40 : Résultats du test de la sueur (cohorte Maghrébine de Lyon)

Poids moyen de sueur [extrêmes] 513 mg [109-1059]

Taux moyen de chlorures [extrêmes] 90 mmol/L [38 -140]

Figure 31 : Résultats du test de la sueur (cohorte Maghrébine de Lyon)

Triade classique 16% Tab. respiratoire

et digestif8%

Tab. digestif et nutritionnel

12%

Tab. respiratoire16%

Tab. digestif12%

Tab. nutritionnel8%

Patients asymptomatiques

28%

Positif23 patients

90%

Intermédiaire2 patients

10%

Résultats

141

3.2. Génétique moléculaire

Tous les malades ont bénéficié de l‟étude génétique, soit dans le carde de dépistage

néonatal, soit dans le carde du bilan complémentaire pour conseil génétique.

Dix-sept mutations ont été identifiées. (Le taux de détection de kit CF30® utilisé pour le

dépistage néonatal est de 62 %.)

Tableau 41 : Fréquence des mutations du gène CFTR chez les 25 patients de la cohorte Maghrébine

Mutation

Nombre de chromosomes

Pourcentage Homozygot

e

Hétérozygote Total

1 F508 del 4 11 15 30 %

2 711+1G->T 0 7 7 14 %

3 G542X 4 0 4 8 %

4 3272-26 A>G 2 1 3 6 %

5 L227R 2 1 3 6 %

6 1898+3A->C 2 1 3 6 %

7 A455E 0 2 2 4 %

8 Q290X 2 0 2 4 %

9 S364P 2 0 2 4 %

10 R2 74 W 0 2 2 4 %

11 N1303K 0 1 1 2 %

12 W1282X 0 1 1 2 %

13 R1162X 0 1 1 2 %

14 K1165 X 0 1 1 2 %

15 L997F 0 1 1 2 %

16 H1999R 0 1 1 2 %

17 1811 + 1,6kb A > G 0 1 1 2 %

Nb : les mutations en caractère italique n'existent pas dans le kit Elucigene CF30®, elles

ont été identifiées grâce au séquençage complet du gène.

Résultats

142

4. Evaluation initiale

4.1. Examen bactériologique des crachats (EBC)

Figure 32 : Résultats de l’EBC initial (cohorte Maghrébine de Lyon)

4.2. Exploration fonctionnelle respiratoire

La spirométrie a été réalisée chez les 12 patients en âge de la réaliser (âge moyen de la

première spirométrie : 5 ans avec des extrêmes allant de 3 ans et 9 mois à 6 ans et 9 mois).

Elle n‟est pas définitivement fiable chez les plus jeunes.

Tableau 42 : Exploration fonctionnelle respiratoire (cohorte Maghrébine de Lyon)


VEMS (%) 92 ±15 65 – 119

CVF (%) 87 ± 17 60 – 115

VEMS / CVF (%) 108 ± 8 98 – 118

DEM 25-75 (%) 90 ± 36 42 – 164

SpO2 (%) 98 ±1 97 – 100

Le VEMS était inférieur à 80 % chez un seul enfant âgé de 3 ans et 9 mois ; la CVF était

inférieure à 80 % chez 4 enfants (trois de 3 ans 9 mois, un de 7 ans). Le DEM 25-75 était

inférieur à 80 % chez six. La gazométrie non systématique n‟a pas été réalisée.

4.3. Fonction pancréatique

Dix-huit malades (72 %) ont présenté une insuffisance pancréatique exocrine (élastase

fécale < 100 µg/g).

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Flore normale

Staphylococcus aureus méthicilline sensible

Staphylococcus aureus méthicilline résistant

Haemophilus influenzae

Pseudomonas aeruginosa

Klebsiella pneumoniae

Enterobacter cloacae

Streptocoque pneumonie

32%

32%

4 %

20 %

16 %

4 %

12 %

4 %

Nombre de patients

Ge

rme

s

Résultats

143

4.4. Échographie abdominale

Elle a mis en évidence une hépatomégalie homogène discrète chez 3 malades (12 %), sans

autre anomalie.

4.5. Transaminases hépatiques (ASAT – ALAT)

Les taux on été élevés chez un seul patient (ASAT 71 UI/L- ALAT 66 UI/L).


Tableau 43 : Actions thérapeutiques instituées pour les malades de la cohorte Maghrébine

Action thérapeutique Malades concernés Pourcentage

(%)


Vitamines liposolubles 22 88

Extraits pancréatiques 18 72

Traitements antibiotiques IV anti-Pseudomonas 10 40

Traitements par quinolones (Ciflox®) 15 60

Chambre implantable 2 8

Oxygénothérapie et ventilation nasale de long cours 0 0

Aérosolthérapie de long cours

Antibiotiques inhalés

rhDNase

Broncho-dilatateurs inhalés

Corticoïdes inhalés

21

15

11

18

14

84

60

44

72

56

Acide ursodésoxycholique 2 8

Azithromycine plus de 3 mois 2 8

Corticoïdes oraux plus de 3 mois 0 0

Supplémentation orale de long cours (>3 mois) 2 8

Nutrition entérale de long cours (> 3 mois) 2 8

Anti-acides (anti H2/IPP) (>3 mois) 8 32

Traitement de l‟aspergillose pulmonaire (ABPA) 1 4

L‟âge moyen du premier traitement antibiotique IV anti-Pseudomonas a été de 4 ans et 8

mois [4 mois à 12 ans, médiane 2 ans 4 mois]. L‟âge moyen du premier traitement par

quinolones (Ciflox®) a été de 2 ans 5 mois [2 mois à 12 ans, médiane 19 mois]. Aucun

malade n‟a reçu de corticoïdes per os ou d‟AINS de long cours.

6. Evolution – Suivi des malades jusqu’au 31 décembre 2010

6.1. Durée de suivi des patients

La durée moyenne de suivi était de 5 ans et 7 mois (de 2 mois à 15 ans 9 mois). Aucun

malade n‟a été perdu de vue.

Résultats

144

6.2. Hospitalisation – hôpital du jour

Tous les malades étaient suivis en hôpital du jour en moyenne 4 fois par an essentiellement

pour surveillance. Dix ont été hospitalisés durant l‟année 2010 avec en moyenne une

hospitalisation par patient [min 1, max 5]. Les motifs d‟hospitalisation étaient

essentiellement le démarrage d‟un traitement antibiotique d'antibiotiques IV ensuite

poursuivi à domicile. Un malade a été hospitalisé 4 fois, une fois pour un trouble de

ventilation localisé et 3 fois pour SIOD. Un patient a été hospitalisé pour mise en place

d‟une gastrostomie d‟alimentation.

Tableau 44 : Consultations et hospitalisations en 2010

Nombre de consultations et hospitalisations Moyenne ± ET Extrêmes

Consultations téléphoniques 2 ± 2 0 - 9

Consultations urgentes 0,12 ± 0,3 0 - 1

Hospitalisations de jour 4 ± 2,5 2 - 13

Hospitalisations complètes 1 ± 1,3 0 - 5

Jours d'hospitalisation complète 9 ± 19,1 1 - 14

6.3. Croissance

Aucun malade n‟a présenté de dégradation de son état nutritionnel. Le retard de croissance

et la malnutrition se sont corrigés chez 4 malades (50 %). Les quatre qui gardent un déficit

présentent une forme classique grave de la mucoviscidose. Un enfant a développé une

malnutrition qui n‟existait pas au départ, il présente une insuffisance respiratoire chronique

et une infection chronique par P. aeruginosa.

Tableau 45 : Données anthropométriques en 2010 (cohorte Maghrébine de Lyon)

Taille moyenne des patients (DS) +0,37 [-2,9 à + 3,8]

Poids moyen des patients (DS) +0,53 [-2,6 à + 4]

Poids/Poids attendu pour la taille (Moyen) 100 % |75 à 126]

Pas de malnutrition 20 malades

Déficit pondéral 2 malades

Malnutrition légère 2 malades

Malnutrition sévère 1 malade

6.4. Evolution des symptômes cliniques

Au cours du suivi, en dehors d‟un enfant récemment dépisté, tous ont présenté des

problèmes respiratoires ; la moitié des difficultés digestives, un quart une malnutrition.

Seize enfants (64 %) ont développé une exacerbation liée à P. aeruginosa et 14 (56 %) une

hyperréactivité bronchique. Chez deux la déformation thoracique et l‟hippocratisme digital

étaient significatifs à l‟âge moyen de 6 ans.

Résultats

145

Dans tous les cas, diarrhée chronique et stéatorrhée étaient jugulées par les extraits

pancréatiques, six enfants (24 %) gardant des douleurs abdominales chroniques.

Huit enfants (32 %) ont fait une déshydratation, cinq (20 %) un SIOD

6.5. Colonisation bactérienne

Le P. aeruginosa était présent chez 15 malades au cours de l‟évolution. L‟âge moyen de la

première apparition de P. aeruginosa a été de 2 ans 1 mois [2 mois – 11 ans 9 mois,

médiane 11 mois]. Chez 9 malades la colonisation par P. aeruginosa a été intermittente ;

chez 6 elle est devenue chronique malgré l‟antibiothérapie parentérale adaptée au germe et

les antibiotiques inhalés de long cours. L‟âge moyen de la colonisation chronique a été de

4 ans 8 mois [2 ans – 7 ans 5 mois]. Quatre malades portaient un P. aeruginosa multi-

résistant souche mucoïde.

Figure 33 : Résultats du dernier EBC (cohorte Maghrébine de Lyon)

6.6. Traitements antibiotiques intraveineux en 2010

Huit malades ont reçu un traitement antibiotique intraveineux dirigé contre P. aeruginosa.

Le nombre moyen d‟antibiothérapie IV par patient a été de 1,9 (d‟un à 4 traitements pour

un nombre total de 15).

Les antibiotiques utilisés ont été : Fortum®, Tazocilline

®, Claventin

®, et Meronem

®

toujours associés à la tobramycine (Nebcine®).

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Branhamella catarrhalis

Achromobacter xylosoxidans

Stenotrophomonas maltophilia

Pseudomonas aeruginosa

Hémophilus influenzae

Staphylocoque aureus méti R

Staphylocoque aureus méti S

Flore normale

8 %

8 %

4 %

32 %

4 %

0 %

36 %

40 %

Nombre de patients

Ge

rme

s

Résultats

146

Figure 34 : Les antibiotiques intraveineux utilisés en 2010 contre P. Aeruginosa

6.7. Spirométrie

L‟EFR est contrôlée régulièrement chez 17 malades, en moyenne 4 fois par an [1 à 7].

Tableau 46 : Résultats de la dernière exploration fonctionnelle respiratoire (cohorte Maghrébine de Lyon)


VEMS (%) 87 ± 19,6 44 - 111

CVF (%) 88 ± 17,5 48 - 110

VEMS / CVF (%) 101 ± 6,1 92 – 114

DEM 25-75 (%) 67 ± 23,9 21 - 109

SpO2 (%) 98 ± 1 95 – 100

Quatre malades (16 %) ont vu leur VEMS chuter au dessous de 80 %. La CVF était au

dessous de 80 % chez 4 patients, le DEM 25-75 chez 12.

Fortm -Nebcine

65 %

Meronem -Nebcine

7 %

Claventin –Nebcine

14 %

Tazocilline –Nebcine

14 %

Résultats

147

6.8. Complications

Tableau 47 : Complications et événements intercurrents (cohorte Maghrébine de Lyon)

Complications Nombre Pourcentage

(%)

Exacerbation de la bronchite liée à Pseudomonas* 16 64

Hémoptysie 2 8

Hyperréactivité bronchique, asthme 14 56

Elévation des enzymes hépatiques au cours de l‟année 0 0

Calculs biliaires 1 4

Cirrhose, hémorragie digestive 0 0

Reflux gastro-œsophagien 2 8

Intolérance au glucose, diabète 0 0

Polypose nasale 3 12

Aspergillose broncho-pulmonaire allergique 0 0

Arthropathie, ostéoporose 1 4

Les complications non observées n'ont pas été citées.

6.9. Décès

Aucun patient n‟est décédé.

6.10. Scolarité

Aucun arrêt scolaire n‟a été noté chez les enfants scolarisés.

6.11. Transplantation

Aucun malade n‟a eu besoin d'une transplantation pulmonaire.

Résultats

148

III. Etude comparative entre la cohorte d'Ouest Algérien et la

cohorte Maghrébine de Lyon

Au terme des deux études précédentes, nous avons étudié les principales différences

significatives entre les deux cohortes.

1. Caractéristiques générales des deux cohortes

Tableau 48 : Caractéristiques générales des deux cohortes de l'Ouest Algérien

et Maghrébine de Lyon

Caractéristiques générales

Cohorte de

l'Ouest

Algérien

19 patients

Cohorte

Maghrébine

de Lyon

25 patients

P

Sex-ratio 0,57 0,44 NS

Age moyen en 2010 ET (années) 7,7 ± 5 6,5 4,6 NS

Age moyen de diagnostic ET (années) 2,6 2,8 0,95 1,8 0,02

Age moyen d'hospitalisation au service ET

(années) 5 4,4 0,98 1,8 <0,01

Durée moyenne de suivi ET (années) 2,5 2,4 5,5 4 <0,01

Poids de naissance moyen ET (g) 2878 576 3154 484 NS

Nombre moyen de fratrie ET 2 1 2,4 1,6 NS

Notion de décès dans la fratrie 9 0 <0,01

Tests sueur

Poids de sueur moyen ET (mg) 373 139 513 316 NS

Taux de chlorure moyen ET (mmol/L) 113 15 90 28 <0,01

Génotype CFTR 16 patients 25 patients

F508del/F508del (pourcentage) 1 (6,25%) 2 (8 %) NS

F508del/non F508del (pourcentage) 3 (18,75 %) 11 (44%) NS

non F508del/ non F508del (pourcentage) 12 (75 %) 12 (48%) <0,01

NS : non significatif

Résultats

149

2. Circonstances du diagnostic

Tableau 49 : Etude comparative des circonstances de diagnostic entre les deux cohortes de l'Ouest Algérien et Maghrébine de Lyon

Circonstances de diagnostic

Cohorte de

l'Ouest

Algérien

19 patients

Cohorte

Maghrébine

de Lyon

25 patients

P

Dépistage néonatal 1 15 <0,01

Patients asymptomatiques 1 12 <0,01

Antécédents familiaux de mucoviscidose 5 5 NS

Symptômes respiratoires chroniques 17 8 <0,01

Diarrhée chronique /stéatorrhée/

malabsorption 15 5 <0,01

Retard de croissance/malnutrition 16 5 <0,01

Iléus méconial 0 4 NS

Syndrome d‟obstruction intestinale distale 0 1 NS

Prolapsus rectal 3 1 NS

Déshydratation/troubles électrolytiques 4 1 NS

Résultats

150

3. Etat clinique et para clinique à l'inclusion

Tableau 50 : Etude comparative à l’inclusion des patients entre les deux cohortes de l'Ouest Algérien et Maghrébine de Lyon

Examen clinique des patients à

l'inclusion

Cohorte de

l'Ouest

Algérien

19 patients

Cohorte

Maghrébine

de Lyon

25 patients

P

Etat nutritionnel

Poids moyen (Ds) -2,86 -0,57 <0,01

Taille moyenne (Ds) -2,74 -0,30 <0,01

Poids / poids idéal pour la taille (%) 82,8 93,7 <0,01

Retard statural 12 2 <0,01

Retard pondéral 14 5 <0,01

Malnutrition 13 5 <0,01

Etat respiratoire

Atteinte respiratoire symptomatique 17 10 <0,01

Dyspnée 12 2 <0,01

Toux, encombrement bronchique 17 10 <0,01

Anomalies à l‟auscultation clinique 14 3 <0,01

Déformation thoracique - Hippocratisme

digital 7 0 <0,01

EBC

Flore normale 3 8 NS

P. aeruginosa 12 4 <0,01

S. aureus 4 9 NS

H. influenzae 0 5 0,03

Spirométrie

VEMS moyen ET (en % de la valeur

théorique) 64,6 ± 29,8 92 ±15 0,01

VEMS >= 80 % 4 12 NS

VEMS < 60 % 6 0 <0,01

Etat digestif

Atteinte digestive symptomatique 16 12 NS

Hépatomégalie à l'échographie 5 3 NS

Elévation des enzymes hépatiques (1,5 x la

limite supérieure) 6 1 <0,01

Résultats

151


Tableau 51 : Etude comparative de la prise en charge thérapeutique entre les deux cohortes de l'Ouest Algérien et Maghrébine de Lyon

Eléments de prise en charge

Cohorte de

l'Ouest

Algérien

19 patients

Cohorte

Maghrébine

de Lyon

25 patients

P


Extraits pancréatiques 18 18 NS

Vitamines liposolubles 19 22 NS

Traitements antibiotiques IV anti-

Pseudomonas 13 10 NS

Age moyen de la première cure d‟antibiotique

IV (années ET) 4,5 4 4,6 4,7 NS

Nombre moyen de cures d‟antibiotiques IV

réalisées dernière année ET 1,22 0,79 1,36 1,25 NS

Cures de Ciflox® 8 15 NS

Age moyen de la première cure de Ciflox®

ET (années) 8,9 5,9 2,2 3 <0,01

Aérosolthérapie de long cours 9 21 <0,01

Antibiotiques inhalés 9 15 NS

rhDNase inhalés 0 11 <0,01

Broncho-dilatateurs inhalés 3 18 <0,01

Corticoïdes inhalés 3 14 <0,01

Malades porteurs d'une chambre implantable 0 2 NS

Oxygénothérapie de long cours 2 0 NS

Azithromycine (dose infra-antibiotique) 2 2 NS

Anti-acides (anti H2/IPP) (>3 mois) 5 8 NS

Anti-lithiase biliaire au long cours 4 2 NS

Supplémentation orale de long cours (>3 mois) 1 2 NS

Nutrition entérale de long cours (> 3 mois) 3 2 NS

Traitement de l‟aspergillose pulmonaire 1 1 NS

Résultats

152

5. Evolution – complications – suivi des patients

Tableau 52 : Etude comparative de l'évolution des patients entre les deux cohortes

de l'Ouest Algérien et Maghrébine de Lyon

Morbidité

Cohorte de

l'Ouest

Algérien

19 patients

Cohorte

Maghrébine

de Lyon

25 patients

P

Durée moyenne de suivi ET (années) 2,5 2,4 5,5 4 < 0,01

Nombre de patients asymptomatiques 0 1 NS

Nombre de patients symptomatiques 19 24 NS

Malnutrition 7 3 0,05

Atteinte respiratoire symptomatique 18 24 NS

Exacerbation pulmonaire en 2010 8 16 NS

Primocolonisation au P. aeruginosa 13 15 NS

Age moyen de la primocolonisation au

P. aeruginosa (année ET) 3,7 3 2,2 3,1

NS

Colonisation intermittente au P. aeruginosa 6 9 NS

Colonisation chronique au P. aeruginosa 7 6 NS

Age moyen de la colonisation chronique au

P.aeruginosa (année ET) 5,1 4,7 4,7 2,1

NS

P. aeruginosa Multi résistant 1 4 NS

Valeur moyenne du VEMS de la dernière

année ET (en % de la valeur théorique) 63,3 30 87 ± 19,6 0,01

VEMS ≥ 80 % 4 13 0,03

VEMS < 60 % 6 2 0,04

DDB au TDM thoracique 12 5 0,01

Déformation thoracique- hippocratisme digital 8 4 0,05

Hyperréactivité bronchique - Asthme 3 14 < 0,01

Hémoptysie 1 2 NS

Cœur pulmonaire chronique avec HTAP 1 0 NS

Aspergillose broncho-pulmonaire allergique 1 0 NS

Atteinte digestive symptomatique 13 11 NS

Syndrome d'obstruction intestinale distale 0 5 0,03

Reflux gastro-œsophagien traité 3 2 NS

Déshydratation par coup de chaleur 5 8 NS

Hépatomégalie à l'échographie 5 0 < 0,01

Elévation du taux des enzymes hépatiques la

dernière année 2 0

NS

Résultats

153

Lithiase vésiculaire 1 1 NS

Cirrhose / hypertension portale 2 0 NS

Intolérance au glucose- Diabète 1 0 NS

Polypose nasale 1 3 NS

Sinusite au TDM des sinus 7 8 NS

Décès 4 0 0,01

DISCUSSION

157

DISCUSSION

Cette étude apporte un éclairage sur la situation de la mucoviscidose en Algérie et s‟inscrit

dans une stratégie d‟amélioration du diagnostic et de la prise en charge des patients.

La mise en place du test de la sueur selon la technique de référence, le développement du

réseau mucoviscidose dans l‟Ouest Algérien, le développement d‟un centre de référence

qui coordonne la formation des professionnels et la prise en charge des patients dans le

service de pneumologie et allergologie pédiatriques de l‟EHS "Boukhroufa Abdelkader"

d‟Oran en sont la retombée concrète.

Ainsi, la formation du médecin référent, la motivation de l'équipe soignante,

l‟appropriation de référentiels de soins et la création d'un véritable partenariat entre notre

service et le centre de référence de la mucoviscidose de Lyon ont abouti indiscutablement à

une amélioration de la prise en charge des malades de la région de l'Ouest Algérien.

La création du registre de la mucoviscidose en Algérie devrait permettre de mieux

connaître l‟épidémiologie de la maladie et de fournir aux autorités administratives les

données essentielles pour adapter la politique sanitaire dans le domaine.

I. Analyse méthodologique : forces et faiblesses de l’étude

Notre travail cible une pathologie qui a connu ces dernières décennies des progrès

considérables tant au niveau de la connaissance des mécanismes physiopathologiques, que

du diagnostic, de l‟organisation des soins et du traitement. Le nombre de publications a

explosé au cours des 20 dernières années (les articles référencés dans Medline (mot clé

Cystic fibrosis) est passé de 4 839 fin 1980 à 10 035 fin 1990 et plus de 34 000

actuellement.

La mucoviscidose reste pourtant peu connue en Algérie. Notre travail vient en complément

des quelques études qui lui ont été consacrées (5, 6). Pour garantir sa qualité, nous avons

souhaité qu‟il soit codirigé par le Professeur Gabriel Bellon, expert international dans le

domaine. Nous avons accompli plusieurs stages (7 mois au total sur une période de 5 ans)

dans son service (centre de référence de la mucoviscidose). Une infirmière de l‟EHS

pédiatrique "Boukhroufa Abdelkader" y a complété sa formation pour acquérir les

compétences d‟infirmière coordinatrice.

L‟étude a démarré après trois ans de préparation (motivation et formation de l'équipe

soignante, acquisition du matériel nécessaire à la réalisation du test de la sueur,

information et mobilisation des pédiatres de l'Ouest).

Pour une qualité optimale, nous avons recueilli et traité nous-mêmes les données, aussi

bien celles des patients de la cohorte de l‟Ouest Algérien que celles de la cohorte

Maghrébine de Lyon, à l‟occasion de nos déplacements en France. Les premières (cohorte

de l‟Ouest) émanent du dossier des patients du service dont nous assurons personnellement

la prise en charge. Les données antérieures à 2006 ont été collectées de façon rétrospective,

de façon prospective ensuite. Les secondes ont été recueillies de façon rétrospective à

partir des dossiers patients du centre de référence de Lyon, dossiers papier avant 2001,

Discussion

158

informatiques ensuite. Ces dossiers sont renseignés de façon très complète et très

systématique, lors de chaque passage du patient à l‟hôpital. Ils contiennent les antécédents

personnels et familiaux, les circonstances et les modalités du diagnostic (dont le résultat du

test de la sueur et de la biologie moléculaire), les évènements survenus entre deux

consultations et /ou hospitalisation (symptômes, examens complémentaires), le détail des

traitements, les paramètres anthropométriques, les comptes rendus de consultation ou

d‟hospitalisation), le résultat des examens biologiques et bactériologiques, l‟interprétation

des radiographies et de l‟ensemble de l‟imagerie …

De ce fait, les informations relatives aux deux cohortes sont homogènes et les données

manquantes sont très rares (n'étaient pas connus l'âge de primocolonisation par P.

aeruginosa pour 7 patients diagnostiqués tardivement et le génotype CFTR pour 2 patients

de la cohorte de l'Ouest Algérien, la notion de consanguinité pour 4 patients de la cohorte

Maghrébine de Lyon).

Pour mieux situer la place de la mucoviscidose en Algérie, nous avons comparé les

paramètres diagnostiques, cliniques, thérapeutiques et évolutifs des deux cohortes. Les

deux populations ont l'avantage d'être homogènes. Pour un nombre de patients voisin, elles

ne diffèrent pas significativement en ce qui concerne la répartition des sexes, des âges, des

mutations ou la fréquence de la consanguinité.

Cependant l'interprétation des résultats doit rester prudente à divers égards.

L‟effectif limité (19 patients) n‟est vraisemblablement pas représentatif de l‟ensemble des

patients. Manquent les enfants chez qui le diagnostic n‟a pas été porté, décédés rapidement

d‟une forme grave ou au contraire jugés trop peu symptomatiques. Le registre qui n'a que

deux ans de fonctionnement est certainement loin de l'exhaustivité. La collection des

données a été rétrospective, partiellement, voire en totalité pour 5 des 19 observations

oranaises.

La poursuite de l‟étude, prospective et multicentrique, permettra de préciser les résultats.

II. Les étapes accomplies

Les résultats n‟auraient pu être obtenus sans les efforts entamés en matière de formation,

d‟information, de développement du réseau mucoviscidose et d‟organisation d‟un centre

spécialisé.

1. Formation

Nous avons insisté sur l‟importance de la formation médicale et paramédicale de notre

équipe (collaboration régulière avec un centre de référence, participation aux journées

scientifiques de la Société Française de mucoviscidose…) pour l‟acquisition des

compétences dans le domaine de la mucoviscidose et de la transmission de ce savoir à la

communauté médicale Algérienne. De nombreuses études ont en effet démontré que les

patients suivis dans un centre spécialisé ont, par rapport à ceux qui ne le sont pas, une

meilleure évolution sur le plan nutritionnel, fonctionnel respiratoire et radiologique (191,

373).

Discussion

159

La cohorte de Lyon dépasse 300 patients. L‟équipe pluridisciplinaire comporte, en plus du

professeur Bellon, trois médecins seniors référents ayant un statut hospitalier temps plein,

deux infirmières coordinatrices dévolues à la mucoviscidose, un kinésithérapeute, une

diététicienne, une psychologue et un travailleur social.

Le rythme des consultations, au minimum trimestriel, en moyenne tous les deux mois,

varie en fonction de l‟état clinique de façon à anticiper la dégradation. Chaque visite est

une consultation pluridisciplinaire en hôpital de jour. Elle comprend au minimum, une

évaluation clinique par un médecin référent, une séance de kinésithérapie respiratoire, un

examen bactériologique des crachats et, à partir de 5 à 6 ans une exploration fonctionnelle

respiratoire. Divers paramètres biologiques sont analysés de façon systématique au moins

une fois par an. Les problèmes nutritionnels, psychologiques et sociaux sont abordés en

fonction des besoins des patients.

La grande majorité des soins, y compris des traitements antibiotiques par voie veineuse

sont réalisés à domicile. Les hospitalisations conventionnelles concernent essentiellement

les complications qui émaillent le parcours évolutif ou les patients qui ne souhaitent pas

que les traitements lourds soient réalisés à la maison. Chaque visite, quelle que soit sa

nature, est organisée par l‟infirmière coordinatrice.

Cette dernière a un rôle capital. Elle est le lien entre le patient (et sa famille), les membres

de l‟équipe pluridisciplinaire et le réseau de soins à domicile (médecin traitant,

professionnels paramédicaux libéraux, infirmiers, kinésithérapeutes, et prestataires de

service qui installent à la maison le matériel nécessaire aux traitements antibiotiques par

voie veineuse ou par aérosols, aux supports nutritionnels, alimentation entérale par sonde

nasogastrique ou par gastrostomie, ou à la prise en charge de l‟insuffisance respiratoire, de

l‟oxygène à la ventilation non invasive).

C‟est l‟infirmière coordinatrice qui pourvoit à la formation des infirmiers à domicile

(protocoles de soins, en particulier pour l‟administration des antibiotiques, le maniement

des chambres implantables et des dispositifs de perfusion portables). Elle participe à

l‟éducation du patient et de sa famille, à l‟évaluation de leurs connaissances. C‟est elle qui

centralise et diffuse les informations au sein de l‟équipe pluridisciplinaire et du réseau de

soins. Enfin elle participe activement à la réalisation des protocoles de recherche clinique.

Les diététiciennes ont pour missions essentielles l‟évaluation quantitative et qualitative des

apports alimentaires ainsi que la participation à l‟éducation diététique en équilibrant au

mieux les apports en fonction des goûts et des contraintes de vie du patient.

Nous avons pris conscience du rôle fondamental des kinésithérapeutes. Le kinésithérapeute

référent du centre, en plus de la séance de drainage lors de chaque passage, intervient dans

l‟éducation du patient et de sa famille, dans la recherche de la meilleure technique en

fonction du patient et des circonstances et dans la formation continue du kinésithérapeute

libéral. Ce dernier, confident, conseiller du sujet et de sa famille, se doit d‟assurer un

contrôle attentif. Il est un auxiliaire particulièrement précieux dans le dépistage des

complications, et par là dans la décision sans retard des thérapeutiques complémentaires.

Enfin, l'étude des dossiers médicaux de la cohorte Maghrébine de Lyon a enrichi nos

connaissances et nous a éclairé sur les aspects pratiques de la prise en charge des patients

atteints de mucoviscidose.

Discussion

160

2. Information

Pour identifier les patients atteints de mucoviscidose et leur procurer les soins appropriés

dans la région de l‟Ouest du pays, il était nécessaire de procéder à la formation et à la

sensibilisation de l‟ensemble des professionnels de santé.

Les connaissances sur la mucoviscidose sont limitées dans notre pays. La pathologie n‟est

pas enseignée dans le cursus général des études médicales où elle n‟est citée que dans le

diagnostic différentiel de diverses pathologies respiratoires ou digestives chroniques

réputées plus fréquentes. Lors de la journée de gastro-entérologie organisée par la SPO le

17 avril 2008 une enquête a révélé que seulement 51 % des pédiatres interrogés évoquaient

la mucoviscidose en cas de symptomatologie respiratoire chronique, 46 % en cas de

diarrhée chronique et 22 % en cas d‟hypotrophie. Pour 60 % des pédiatres, le test de la

sueur ne suffit pas pour confirmer le diagnostic. En ce qui concerne la prise en charge, la

kinésithérapie respiratoire n'est indiquée dans 50 % des cas, les extraits pancréatiques dans

29 % et la supplémentation vitaminique dans 10 %. Seulement 5 pédiatres (6 %) ont donné

une réponse adaptée concernant le traitement préconisé dans la mucoviscidose.

Cette relative méconnaissance des maladies « rares » se retrouve dans tous les pays. Une

étude Canadienne réalisée en 2001 dans la ville de Saguenaya, où la prévalence de la

mucoviscidose est élevée, a montré que (seulement) 42,2 % des médecins généralistes et

65,6 % des pédiatres avaient des connaissances adaptées (374).

La plupart des professionnels de santé, en Algérie comme ailleurs, ne rencontreront pas de

patients atteints de mucoviscidose au cours de leur carrière. Il n‟est pas possible ni

souhaitable que tous aient une connaissance approfondie de la maladie. Par contre l‟idée

que la maladie est exceptionnelle, voire inexistante dans notre pays doit être combattue.

Les médecins et les étudiants en médecine doivent connaître les signes d‟appel et les

circonstances où le diagnostic doit être évoqué. C'est le rôle du centre de référence de la

mucoviscidose à qui les patients suspects doivent être référés de relayer cette information.

Les sociétés et les associations savantes Algériennes (Société Algérienne de Pédiatrie,

Société de Pédiatrie de l'Ouest, Société Algérienne de Pneumo-phtisiologie, Association

des Pédiatres de Constantine, Association des Médecins Libéraux d‟Annaba) ont contribué

indiscutablement à la réussite de nos premières démarches en permettant :

- (1) d‟assurer la formation médicale continue de plus de 4600 médecins Algériens

(médecins généralistes, pédiatres et pneumologues) dans 9 villes d'Algérie sur une

période de 3 ans (l‟augmentation considérable du nombre de demandes de test de la

sueur au cours des deux dernières années témoigne de la prise de conscience des

médecins en ce qui concerne la maladie et l‟intérêt d‟un diagnostic précoce) ;

- (2) d‟inviter le professeur Bellon aux journées scientifiques et dans les services de

pédiatrie pour profiter de sa large expérience dans ce domaine ;

- (3) de réunir les principaux acteurs de la mucoviscidose autour d‟un projet de réseau

national ;

- (4) de motiver d‟autres médecins à adhérer au réseau de mucoviscidose ;

- (5) d‟agir auprès des laboratoires pharmaceutiques pour disposer en Algérie des

médicaments indispensables ;

Discussion

161

- (6) de sortir la maladie de l‟anonymat en informant le grand public par les média ;

- (7) de sensibiliser les pouvoirs publics à la maladie.

Avec l‟amélioration du diagnostic, les besoins de formation de spécialistes deviennent plus

importants en vue d‟une meilleure prise en charge des malades. Cette formation, continue

et régulière, requiert un investissement considérable de la part des médecins référents.

Différents supports d‟information (brochures thématiques) destinés aux professionnels de

santé et à tous ceux qui sont concernés par la maladie sont très utiles, comme ceux produits

par l‟Association Vaincre la Mucoviscidose : informations générales, kinésithérapie,

aérosolthérapie, nutrition, soins à domicile, psychologie, mucoviscidose à l‟âge adulte,

école et université, métiers conseillés et déconseillés. Certaines de ces brochures sont

illustrées de manière à les rendre accessibles et agréables aux plus jeunes.

Il est important d'encourager les organisations en faveur de la lutte contre la mucoviscidose

et les groupes d'entraide animés par les parents. Ils contribuent efficacement à la diffusion

de l'information (organisation de colloques, séminaires et congrès, édition de documents,

interventions dans les médias), soutiennent la recherche et l‟organisation des soins

(attribution de subventions).

Enfin, un site Internet est fortement recommandé, avant tout pour répondre aux questions

que se posent les professionnels de santé, les patients et leurs parents.

3. Centre de référence de la mucoviscidose

Divers travaux (168, 191, 373) dont ceux de l‟European Registry for Cystic Fibrosis

(ERCF) en 1999 (375) montrent que la médiane de vie est d‟autant plus élevée que les

patients sont suivis à un rythme rapproché dans des centres spécialisés. C'est dans cette

optique qu'en France, à l‟instar d‟autres pays comme les Etats-Unis ou le Canada où ils

sont dénommés « clinique de la fibrose kystique », ont été créés en 2001 les 49 CRCM.

Le CRCM est une structure publique, ouverte 24 heures sur 24, offrant tous les modes de

prise en charge (consultation, hospitalisation de jour ou conventionnelle), il est doté d‟un

plateau technique satisfaisant permettant la réalisation des examens indispensables : test

sudoral, explorations fonctionnelles respiratoires et digestives, radiographie et

tomodensitométrie thoraciques, échographie abdominale, bactériologie des crachats,

biologie courante, scintigraphie pulmonaire, endoscopie bronchique et digestive. Les

locaux sont adaptés en conséquence, en particulier pour éviter la transmission de germes

entre patients. Chaque CRCM regroupe une équipe multidisciplinaire pour soigner au

mieux, les personnes atteintes par cette maladie (376).

Les CRCM sont pédiatriques, mixtes (accueillant enfants et adultes) et pour adultes. Ces

derniers se sont trouvés très rapidement surchargés du fait du nombre croissant d‟adultes

atteints de la maladie.

Le stage nous a permis de prendre conscience du rôle crucial du centre de référence dans la

prise en charge globale de la maladie. Ce centre est :

- le lieu où le diagnostic est confirmé et annoncé à la famille,

- le lieu où le patient est régulièrement suivi (au moins chaque trimestre à partir de l‟âge

d‟un an et de façon plus rapprochée au cours de la première année) ;

Discussion

162

- le lieu où les options et décisions thérapeutiques importantes sont prises ;

- le lieu de la coordination de tous les intervenants et soignants ;

- le lieu d‟élaboration de référentiels de prise en charge pour les soignants.

Ce centre doit participer à :

- l‟enseignement de la mucoviscidose dans le cursus général des études médicales ;

- l‟enseignement post-universitaire à l‟intention des professionnels de santé ;

- l‟élaboration d‟outils de formation tels que films, brochures, vidéos… ;

- l‟organisation des congrès (régionaux, nationaux et internationaux) ;

- la réflexion et à l‟action des associations de patients ;

- la recherche clinique, soit en initiant des travaux soit en participant à des études

multicentriques.

Le centre pédiatrique de Lyon prend en charge plus de 300 patients. Leur état de santé est

remarquable. La mortalité est rare, presque la quasi-totalité des patients atteignent leur

majorité et sont transférés vers le CRCM adulte. Cette transition se fait progressivement

après l'âge de 18 ans après des consultations conjointes regroupant les médecins et les

infirmières coordonnatrices des deux centres.

La mucoviscidose longtemps considérée comme telle n‟est plus fatalement létale à l‟âge

pédiatrique. Le champ de prise en charge actuel s‟étend de l‟enfant dépisté à la naissance,

en bon état de santé, à l‟âge adulte où les traitements sont plus lourds, où à terme se discute

la greffe pulmonaire.

L‟amélioration impressionnante et régulière du pronostic de la maladie au cours des vingt

dernières années est associée à l‟organisation de la prise en charge par des équipes

spécialisées, autant qu‟à l‟utilisation de telle ou telle nouvelle molécule (371).

En Algérie, le développement d‟au moins un centre de mucoviscidose par région est

fortement recommandé.

Une file active d‟au mois 50 patients est exigée en France pour la qualification, garantie

d‟un engagement suffisant des équipes. Cet objectif ne peut être atteint que

progressivement dans notre pays.

Le service de pneumologie et allergologie pédiatriques de l'EHS "Boukhroufa Abdelkader"

d'Oran a toutes les caractéristiques requises en France pour être un centre de référence de

la mucoviscidose dans l‟Ouest Algérien. Il se trouve dans une structure hospitalière, avec

des services pédiatriques spécialisés dans différents domaines (gastro-entérologie et

nutrition, pneumologie et allergologie, néphrologie, maladies infectieuses, réanimation,

hématologie, chirurgie, rééducation fonctionnelle, épidémiologie et prévention). Cette

structure est dotée d‟un plateau technique satisfaisant (hémobiologie, biochimie,

radiologie, microbiologie, anatomopathologie).

Le centre de la mucoviscidose de Lyon nous a servi de modèle pour structurer et organiser

la prise en charge de la mucoviscidose dans l‟Ouest Algérien. Nous avons constitué

progressivement dans notre service une équipe multidisciplinaire comportant un médecin

référent, une infirmière coordinatrice, un kinésithérapeute, une diététicienne, une

psychologue, une assistante sociale et une secrétaire. Tous travaillent à temps plein ce qui

Discussion

163

nous a permis la création de "l‟Unité mucoviscidose" en septembre 2008. Le médecin

référent fait appel aux différents autres spécialistes en cas de besoin.

Les référentiels de soins du centre de Lyon qui, basés sur les conférences de consensus

françaises et nord-américaines, comportent l‟ensemble des recommandations

professionnelles et médicales pour la prise en charge des patients (20, 84, 85) nous ont

servi de documents de base.

Le problème initial majeur était la mise à disposition d‟un test de la sueur fiable, ce que

nous avons réalisé dans notre service.

Tableau 53 : Le « Centre de référence de la mucoviscidose » (371, 376, 377)

Objectif : Améliorer la qualité et l‟espérance de vie des patients atteints de

mucoviscidose

Où ? Structure publique, ouverte 24 heures sur 24, offrant tous les modes

de prise en charge (consultation, hospitalisation conventionnelle et

de jour), dotée d‟un plateau technique permettant la réalisation des

examens indispensables : test sudoral, explorations fonctionnelles

respiratoires et digestives, radiographie et tomodensitométrie

thoraciques, échographie abdominale, bactériologie des crachats,

biologie courante, endoscopie bronchique et digestive.

Pour qui ? Chaque personne atteinte de mucoviscidose (ou supposée l‟être),

ainsi que sa famille et les intervenants locaux

Par qui ? Equipe multidisciplinaire de médecins, kinésithérapeutes, infirmiers,

diététiciens, psychologues et assistants sociaux

Conditions : Equipe spécialisée et formée à la prise en charge de la maladie

File active d‟au moins 50 patients

Fonctions : Assurer au malade et à ses proches une prise en charge globale et

cohérente, en lien avec les professionnels de santé de proximité :

Confirmation du diagnostic de la mucoviscidose

Annoncer et expliquer la maladie au patient et à sa famille

Assurer un suivi régulier des patients

Prendre les options et décisions thérapeutiques importantes

Coordonner l‟activité de tous les intervenants et soignants.

Etablir des référentiels de prise en charge pour les soignants

Assurer une activité d‟enseignement post-universitaire et participer à

la recherche clinique

Répondre à toutes les questions et tous les problèmes en rapport avec

la mucoviscidose

Suivi : Au moins quatre contrôles par an, consultation régulière de différents

membres de l‟équipe et adaptation du traitement en temps opportun

Avantages : Concentration de compétences, conduisant à un traitement spécialisé

par une équipe multidisciplinaire résultant en un bénéfice clinique

Amélioration des connaissances et des pratiques professionnelles

Apporter aux autorités administratives les connaissances essentielles

pour adapter la politique sanitaire dans le domaine.

Discussion

164

III. Test de la sueur

Malgré le développement de la biologie moléculaire et la mise en place de dépistages

anténataux et néonataux, le test de la sueur, 50 ans après sa mise au point, reste l'examen

de référence pour le diagnostic de la mucoviscidose. Il doit être réalisé dans tous les cas,

même si deux mutations ont été identifiées lors du dépistage néonatal (168). Rapide, bien

toléré, il repose sur le dosage du chlorure sudoral.

1. Choix de la technique

Quand un médecin demande un test de la sueur, il est indispensable qu‟il connaisse la méthode et

les valeurs de référence du laboratoire.

Le recueil de la sueur est une étape délicate car il faut absolument éviter toute souillure et

évaporation.

Le recueil de sueur par stimulation thermique selon la technique de Colin et Polonovski

(méthode "de la couverture") est depuis longtemps utilisé dans le laboratoire de biochimie

du CHU de Beni Messous d'Alger. Cette méthode présente le grand avantage de ne pas

demander d‟investissement coûteux. Par contre les inconvénients sont nombreux :

- risque de déshydratation ou de brûlures, notamment chez les enfants les plus jeunes ;

- quantités de sueur souvent insuffisantes ;

- contamination fréquente de la sueur.

Cette méthode doit être abandonnée (179). De nombreux faux positifs, plus rarement faux

négatifs, ont été rapportés avec cette méthode (378-380). Nous avons repéré cinq cas de

faux positifs émanant de ce laboratoire.

Les recommandations consensuelles au niveau international sont de stimuler la sueur par

l‟iontophorèse à la pilocarpine. Nous avons confirmé dans notre étude que cette méthode

produit significativement plus de sueur (p <0,001) que la stimulation par la chaleur

(tableau 20), en particulier chez le petit nourrisson et chez l‟adolescent (tableau 21).

La quantité insuffisante de sueur est la principale cause de faux négatifs (173). Chez un de

nos anciens patients, avant que nous possédions la technique de référence, le test avait été

déclaré négatif, la quantité de sueur étant très petite. Le diagnostic de mucoviscidose a été

porté ultérieurement en France (deux tests positifs confirmés par la biologie moléculaire).

Une fois la sueur recueillie, les chlorures peuvent être dosés par diverses méthodes. Nous

avons choisi la titrimétrie classique de Schales et Schales qui est depuis longtemps la

technique de référence (381, 382). Peu onéreuse et ne nécessitant pas de gros moyens elle

est facile à réaliser dans notre pays à l‟inverse des autres techniques beaucoup plus

coûteuses. Bien que simple en théorie, la réalisation pratique est délicate, prend beaucoup

de temps (1 à 2 heures par test) et comporte de nombreuses causes d‟erreurs potentielles,

d‟où la nécessité de disposer d‟un personnel qualifié respectant strictement le protocole

dans toutes les phases du test.

Discussion

165

Cependant cette méthode va se heurter aux directives d‟accréditation des laboratoires

français à partir de 2016 puisque la préparation des réactifs nécessaires est réalisée

localement et n‟aura pas le marquage CE. La technique de coulométrie (Chloridométre

926, Sherwood, Dutscher, Brumath, France) sera une excellente alternative. Elle est

actuellement validée par la fédération américaine de mucoviscidose et bénéficie, à l‟opposé

de la titrimétrie, d‟une standardisation des réactifs et de l‟appareillage (179).

Quelque soit la méthode utilisée, un test anormal doit être toujours confirmé dans un

centre de référence.

2. Nombre de tests de la sueur réalisés

Le nombre moyen de tests pratiqués a été de 247 par an (95 durant le dernier semestre

2008, 286 en 2009 et 267 en 2010). Nous dépassons largement le nombre exigé par les

directives internationales à savoir un minimum de 50 tests par an.

Ce chiffre annuel réalisé dans le service est tout à fait satisfaisant, il dépasse celui qui est

réalisé dans le laboratoire de biochimie de biochimie des CHU de Beni Messous d'Alger

(235 tests effectués en moyenne entre 1995-2002)(383). Beauchamp, en 2005, retrouve un

nombre médian de 218 tests de sueur par an effectués dans les 26 centres Canadiens de

mucoviscidose (384) A Lyon, le plus grand centre de mucoviscidose en France, 550 tests

ont été effectués en 2010 avec en moyenne 48 tests par mois [min 32 ; max 67].

L'augmentation significative du nombre de demandes dans notre région est la conséquence

de la participation active des pédiatres du réseau. Quatre vingt et onze pour cent des

pédiatres de l‟Ouest interrogés lors de la journée régionale de la SPO en 2008 ont exprimé

leur volonté d‟adhérer au réseau et nous ont laissé leurs coordonnées.

3. Motifs de demandes de test de la sueur

Le test est le plus souvent demandé devant des problèmes respiratoires à répétitions (80,8

%), le retard de croissance et la malnutrition (40 %), les symptômes digestifs chroniques

(35,5 %). Il n'existe pas de biais lié au fait que la moitié des demandes partent de notre

service. Si nous excluons ces demandes, les symptômes respiratoires occupent toujours la

première place (72,5 %), suivis par contre par les symptômes digestifs (49,1 %) (P <0,01)

puis retard de croissance et la malnutrition (43,1 %).

Les demandes sont motivées par la présence d‟un seul symptôme chronique (respiratoire,

digestif ou nutritionnel) dans 53,4 % des cas, deux symptômes dans 33,3 %, triade

classique dans 13,3 %. Ces résultats nous réconfortent, montrant que notre message « ne

pas attendre la triade classique pour demander le test de la sueur » communiqué lors des

journées de formation est bien passé.

Les antécédents d‟hospitalisation répétés, 2 en moyenne, constituent un autre critère pris en

compte par les pédiatres de la région pour demander un test de la sueur. Nous pensons

qu‟ils ont tout à fait raison. Chatfield (385) retrouve un nombre et une durée totale

d‟hospitalisation supérieurs chez les enfants diagnostiqués tardivement par rapport à ceux

dépistés pendant la première année de vie.

Discussion

166

Nous observons que les médecins algériens ne demandent pas le test dans certaines

circonstances évocatrices de mucoviscidose, iléus méconial, obstruction intestinale

chronique et polypose nasale. Il est clair que la formation doit être poursuivie.

L‟envoi des malades atteints de mucoviscidose dans notre centre et la facilité d'accès au

test nous ont permis d'élargir les indications de ce dernier aux frères et sœurs des patients

atteints de mucoviscidose ou d‟enfants décédés avec une très forte suspicion de

mucoviscidose.

La moitié des demandes concerne le nourrisson, en moyenne à l‟âge de 9 mois, un quart le

petit enfant (2 à 5 ans) et un quart le grand enfant, 3,8 % seulement des nourrissons de

moins de 3 mois. L‟expression clinique de la maladie est très polymorphes surtout en bas

âge et la frontière avec les pathologies récidivantes plus bénignes – asthme du nourrisson,

diarrhées infectieuses répétées, n‟est pas toujours claire. Par contre les médecins pensent

davantage à la mucoviscidose que lorsque les symptômes sont véritablement chroniques.

Le test de la sueur est demandé par les médecins aussi bien du secteur public (Centre

Hospitalo-Universitaire, Etablissement Hospitalier Spécialisé, Etablissement Hospitalier

Périphérique) que du secteur libéral (pédiatres libéraux). Ces résultats confirment

l‟implication des pédiatres de la région, quel que soit leur statut, dans le diagnostic précoce

de la maladie, c‟est aussi le fruit des journées de sensibilisation sur la mucoviscidose.

Les demandes proviennent de toutes les villes de l‟Ouest et du Sud Ouest Algérien à

l‟exception de la ville de Tindouf située à l‟extrême du Sud Ouest du pays, la moins

peuplée (0,6 % de la population couverte par l‟étude) et dépourvue de pédiatre.

Le taux de couverture du test de la sueur sur l‟ensemble des wilayas dans notre région est

de 93,7 %. La ville d'Oran occupe de loin la première place des demandes, ensuite les

villes avoisinantes. Plus on s’éloigne d’Oran, plus le nombre de demandes diminue.

La couverture du test de la sueur a dépassé la région de l'Ouest Algérien. Depuis 2010,

nous recevons des demandes de villes du Centre et de l‟Est d'Algérie (2,2 % de l‟ensemble

des demandes). Certains patients ont fait plus de 1000 kilomètres pour gagner notre centre.

Il devient donc plus que jamais nécessaire de mettre en place le test de la sueur dans ces

régions, de préférence dans des centres de référence de la mucoviscidose.

Pour cette raison et grâce au réseau qui se développe dans toutes les régions d’Algérie,

notre service a formé au test de la sueur les équipes (infirmiers, biologistes) de 4 Centres

Hospitalo-universitaires (Alger, Blida, Constantine et Sétif) durant l’année 2010-2011. Le

laboratoire Erempharma a contribué au lancement de ces centres en finançant une partie

d’équipement (Appareil Galvanique 255 ®). Le test de la sueur est fonctionnel à

Constantine depuis Avril 2011 dans le service de Biochimie du CHU de Constantine. Les

patients de l’Est du pays n’auront plus à se déplacer à Alger ou à Oran pour cet examen.

Dans la région de l‟Ouest, en dehors d‟Oran, le test de la sueur a été mis en place en 2008

dans le laboratoire central du Centre Hospitalo-Universitaire de Sidi-Bel-Abbès située à

83 km d‟Oran. Ce laboratoire a diagnostiqué deux nouveaux cas de mucoviscidose et les a

orienté dans notre service pour confirmation du diagnostic et prise en charge.

Discussion

167

4. Poids de sueur recueillie

Le poids moyen de sueur récolté après stimulation par la pilocarpine est de 370 mg, alors

que la quantité minimale exigée est de 100 mg (173-175, 177, 178).

Le taux d'échec (quantité) est de 1,75 % (11 patients). Selon les directives Américaines et

Anglaises, ce taux ne doit pas dépasser 5% (173, 177). Dans notre étude, la récolte

insuffisante a été observée lors du démarrage de la technique ou lorsque le personnel

spécialisé en congé est remplacé par une personne qui formée pour le test le pratique

rarement. L‟inexpérience étant source d‟erreur, Legrys et al. préconisent un personnel

dédié disponible au moins 2 jours par semaine, réalisant un minimum de 50 tests par an

(173). La pratique régulière du test et le respect du protocole ont consolidé l‟expérience du

personnel et ont permis d'avoir une sueur en quantité suffisante et de bonne qualité.

Deux des 11 échecs ont concerné des enfants de moins de 3 mois. Le risque est élevé dans

cette tranche d‟âge (174). En effet, Beauchamp retrouve un taux d'échec de 18.3 % dans

les centres de mucoviscidose canadiens en 2005 (384). Néanmoins le test de la sueur peut

être réalisé à partir de l‟âge de 3 semaines (179). Nous avons pu obtenir une quantité de

sueur de 578 mg chez un petit nourrisson de 45 jours pesant 3 Kg.

Un poids élevé de sueur recueillie n'oriente pas vers la mucoviscidose. Il n'existe pas de

différence significative du poids de sueur des patients atteints de mucoviscidose et de ceux

qui ne le sont pas (P =0,82).

5. Dosage des chlorures dans la sueur

5.1. Test négatif : taux de chlorures sudoral inférieur à 40 mmol/L

Le pourcentage de patients non atteints de mucoviscidose (n = 608), dont la concentration

des chlorures est inférieure à 40 mmol/L, est de 97 dans notre étude. La concentration

moyenne est chez eux de 12,2 6 mmol/L. Des études rapportent une moyenne de 10,6

5,6 mmol/L chez les nourrissons de plus de 6 semaines (179).

Le taux de chlorure augmente avec l'âge. Il est dans notre étude à 10,8 5 mmol/L chez le

nourrisson, 13,5 7 mmol/L entre 2 et 5 ans et 14,4 8 mmol/L entre 6 à 18 ans. Mishra

(386) a établi en 2008 pour la première fois les valeurs de référence du taux de chlorure de

la sueur en fonction de l'âge. Son étude, faite chez 282 enfants sains, a montré une médiane

de 13 mmol/L [1-39 mmol/L] entre 5 et 9 ans, 18 mmol/L [3-47 mmol/L] entre 10 et 14 et

20 mmol/L [3-51 mmol/L] entre 15 et 19.

Plusieurs études récentes abaissent le seuil physiologique à 30 mmol/L chez le nourrisson

de moins de 6 mois (387-390).

5.2. Test positif : taux de chlorures sudoral supérieur à 60 mmol/L

Le test de la sueur a été positif à deux reprises chez 17 des 628 patients examinés (2,7 %)

confirmant chez eux le diagnostic de mucoviscidose.

Discussion

168

Le taux de positivité a chuté progressivement avec le temps (5,26 % en 2008, 3,37 % en

2009 et 1,12 % en 2010). Cela est expliquée par le nombre important de patients chez qui

le diagnostic avait été porté adressés dans le service par les pédiatres du réseau durant les

deux premières années (chez qui le test a été contrôlé de façon systématique), alors que

depuis 2010 ne sont adressés que des cas suspects. Le chiffre devrait se stabiliser entre 1 et

2 % (il était de 1,97 % en 2009 – 2010 dans le centre de référence de Lyon).

Les 17 malades ont une concentration de chlorures supérieure à 60 mmol/L,

118,3 14 mmol/L en moyenne. Shwachman (169) dans son étude historique réalisée en

1955 chez 504 sujets trouve une concentration de chlorures de 113 12 mmol/L chez les

malades alors qu‟elle est de 28 6 mmol/L chez les sujets sains.

Quelques études concernant le dépistage néonatal montrent que chez les enfants de

moins de 3 mois une concentration en chlorures supérieure à 40, voire 30 mmol/L est fortement

suspecte (186, 389).

5.3. Test intermédiaire : taux de chlorures sudoral compris entre 40 et 60 mmol/L

Dans notre étude les résultats du test ont été intermédiaires chez trois patients (0,3 %) :

un nourrisson de 12 mois présentant un asthme non contrôlé avec un eczéma. Le

premier test fait en période de poussée d‟eczéma était à 44 mmol/L ; à distance il a été

négatif à deux reprises (14 et 17 mmol/L). L‟eczéma, l‟éruption, la déshydratation et la

malnutrition peuvent augmenter la concentration des chlorures sudoraux (182, 391)

d‟où la nécessité de respecter scrupuleusement les précautions préconisées.

un enfant de 14 ans présentant une glycogénose avec un retard staturo-pondéral et une

toux chronique. Les taux ont été respectivement de 42 et 40 mmol/L. De tels cas sont

décrits dans la littérature (187).

un nourrisson de 5 mois présentant une encéphalopathie convulsivante suite à une

souffrance fœtale aigüe, une bronchopathie chronique séquelle de la pathologie

respiratoire néonatale qui a justifié une réanimation lourde, surinfectée par P.

aeruginosa, atteint de malnutrition sévère, victime de plusieurs épisodes de

déshydratation. Le taux des chlorures ont été 42 puis 33 mmol/L. La biologie

moléculaire a révélé 2 mutations confirmant le diagnostic de mucoviscidose. La

patiente est décédée à l‟âge de 8 mois.

Les enfants dont le test de la sueur est intermédiaire doivent bénéficier d‟une étude

génétique si le tableau clinique est évocateur. A défaut, ils doivent être surveillés dans un

centre de référence pour prise en charge adaptée et répétition périodique du test (174).

5.4. Faux positifs

Nous avons repéré 5 faux positifs dans le laboratoire de CHU de Beni Messous d‟Alger.

L‟analyse du gène CFTR a pu être faite à Lyon pour deux des cinq patients excluant

définitivement le diagnostic. Un troisième est décédé. Les deux derniers sont suivis dans

notre service, l'un présente un asthme et l'autre une broncho-pneumopathie séquellaire de

virose respiratoire, ils n‟ont pas une évolution évocatrice de mucoviscidose.

Discussion

169

Plusieurs points ont été relevés dans ce laboratoire :

Le temps de recueil est trop long dépassant parfois une heure, alors que l‟on ne doit pas

dépasser 30 min (directives de la Fondation Américaine Cystic Fibrosis (173)) pour

réduire au maximum le risque d‟évaporation.

Le papier filtre utilisé est un papier buvard découpé par le personnel du service en

rondelles de 9 cm. Ceci peut être une source de contamination. Il faut utiliser un papier

filtre déchloruré (type filtre Whatman® sans cendre n° 40/42/44) (179).

Des taux de chlorures supérieurs à 160 mmol/L ont été décrits par le laboratoire. Ces

concentrations excessives doivent faire rechercher une erreur de manipulations.

Des résultats discordants (négatif, intermédiaire et positif) traduisent les difficultés

pratiques et ne peuvent être interprétés.

Les erreurs techniques (évaporation, manipulation incorrecte) sont la cause de la majorité

des faux positifs comme cela a été montré dans une thèse rapportant 48 observations de

faux diagnostics de mucoviscidose (392). Plusieurs études faites aux Etats Unis ont montré

que les résultats erronés, faux positifs (jusqu‟à 15%), étaient dus davantage à des

imprécisions méthodologiques ou des erreurs techniques qu‟à des problèmes

physiologiques liés aux patients (165, 378, 382, 393). Le respect des recommandations

(tableau 5) conditionne la qualité du test de la sueur et la fiabilité du résultat.

Une autre anomalie capitale constatée dans ce laboratoire est l'absence de communication

entre le biologiste réalisant le test et le clinicien qu'il l‟a demandé. Le patient arrive de

différentes régions d‟Algérie avec une simple ordonnance se limitant dans la majorité des

cas à la demande de test sans renseignement clinique. Parfois le malade, transporté par

ambulance, est perfusé et reçoit divers traitements sans que le biologiste ne soit au

courant !

L'état clinique du patient être pris en considération. Le test doit être différé en cas de

pathologie aigüe, état fébrile, déshydratation, œdème, dénutrition sévère, prise de

corticoïdes systémiques ou de solutés par voie veineuse (180-182, 379).

L'interprétation des résultats doit tenir compte des modalités opératoires et des

renseignements cliniques. Il s'agit d'un partenariat entre le biologiste et le clinicien et non

d'une simple exécution de prescription.

Le test de la sueur, nous a donc permis d‟éliminer des faux positifs et de conforter le

diagnostic pour les autres malades. Grâce à l‟utilisation de la technique de référence, la

formation du personnel, la rédaction des protocoles, le respect des directives, le taux de

faux positif est nul dans notre série, tous les cas positifs ont été confirmés par la biologie

moléculaire.

5.5. Faux négatifs

Nous avons repéré un faux négatif concernant un garçon de 3 ans chez qui le test avait été

fait par mesure de la conductivité électrique (Nanoduct®). Devant la symptomatologie très

évocatrice, deux tests faits dans notre service sont revenus positifs.

Discussion

170

La mesure de la conductivité peut donner, rarement, des résultats faussement négatifs et ne

doit pas être employée comme base de diagnostic définitif de mucoviscidose (172, 173,

175).

Une valeur normale des chlorures alors que la clinique est évocatrice de mucoviscidose

doit d‟abord faire envisager une erreur technique (quantité insuffisante de sueur, dilution

de l‟échantillon, erreur de manipulation). Le Grys (393) retrouve en 1988 un taux de 12 %

de faux négatifs en révisant 147 dossiers de patients atteints de mucoviscidose.

Les faux négatifs peuvent être dus aux œdèmes, à la malnutrition ou à la prise de minéralo-

corticoïdes (180, 181, 391).

En dehors des circonstances citées ci-dessus, facilement repérables, les faux négatifs du

test sudoral sont plus difficiles à détecter (394). Un à 2 % des malades ont des taux de

chlorures inférieurs à 60 mmol/L (391, 395) ; ils présentent exceptionnellement une forme

clinique classique, plus habituellement une forme « bénigne » ou « frontière » ou

« atypique », où l‟atteinte pulmonaire est modérée (asthme, broncho-pneumopathies à

répétition, toux chronique productive...) avec fonction pancréatique normale, ou bien

atteinte pancréatique exocrine isolée, parfois syndrome de perte de sel, atrésie bilatérale

des canaux déférents, polypose nasale isolées. Plusieurs caractéristiques inhabituelles

orientent vers le diagnostic de mucoviscidose : évolution progressive malgré les

traitements symptomatiques ; présence de bronchectasies plus ou moins inattendues sur le

scanner ; atteinte radiologique préférentielle du lobe supérieur droit ; colonisation précoce

par S. aureus ou P. aeruginosa ; aspergillose broncho-pulmonaire allergique ; polypose

nasale (396-399).

Dans ces situations la recherche de mutations (homozygotes ou hétérozygotes composites)

et/ou la démonstration d‟une anomalie de la différence de potentiel nasal peuvent conforter

le diagnostic (394). Il s‟agit le plus souvent de mutations particulières (R117H, A455E,

G551S, D1152H) (400-403).

5.6. Dépistage de mucoviscidose dans la fratrie

Le test de la sueur fait chez les enfants de la fratrie de nos patients (16 enfants, tous

asymptomatiques sur le plan clinique) est revenu négatif. Le test de la sueur s‟est révélé

négatif aussi chez 3 enfants dont les frères étaient décédés d‟une pathologie fortement

suspecte de mucoviscidose. Il nous semble raisonnable de réaliser le test de la sueur dans la

fratrie des enfants atteints de mucoviscidose, même asymptomatique, pour un éventuel

dépistage précoce.

IV. ANALYSE DE LA COHORTE DE L’OUEST ALGERIEN

Les données sont consignées dans le registre Mucoviscidose de l'EHS pédiatrique

"Boukhroufa Abdelkader" d‟Oran (date d‟effet 1er

janvier 2009), construit sur le modèle du

Registre Français.

Discussion

171

1. Nombre de patients

Le 31 décembre 2010 le registre comportait 19 patients de l‟Ouest Algérien.

Nous n‟avons pas inclus une patiente de forme clinique et paraclinique très particulière,

atypique, décrite dans le sous-chapitre des cas intermédiaire de test de la sueur. Le

diagnostic des patients retenus est conforme aux recommandations de l‟American Cystic

Fibrosis Foundation (174).

Depuis 2008, l‟augmentation de l‟effectif est rapide : 6 entre 1999 et mai 2008, treize entre

juin 2008 et décembre 2010. Cette progression est liée :

- à la facilité d'accès au test de la sueur ;

- au développement du réseau mucoviscidose dans l‟Ouest de l‟Algérie ;

- à la participation active des pédiatres de la région ;

- à la formation et à l'information des partenaires du réseau ;

- au regroupement des soins et à l‟organisation du suivi dans le service.

Le nombre de patients est certainement sous estimé. Certains enfants peuvent être décédés

précédemment du fait d'une atteinte grave comme le montre le nombre élevé de décès dans

la fratrie des enfants de la cohorte.

L‟équipe du Professeur Baghriche (5) a rapporté en 2006 une série de 45 patients (28

garçons et 17 filles) colligée dans le service de pédiatrie d‟EPH de Bologhine Ibn Ziri

(Alger) sur une période de 15 ans (1990-2005). Ce service est un centre de référence

national en pneumologie pédiatrique. Ces malades demeurent dans plusieurs villes du pays.

2. Caractéristiques générales de la population

Autosomique, la maladie touche aussi bien les garçons que les filles. Dans notre étude, le

sexe masculin représente 58 % cas. Alors qu‟il est aux alentours de 52 % en France (404)

et aux Etats Unis (405). Cela peut s‟expliquer par une mortalité supérieure chez les filles

soulignée depuis longtemps. En décembre 2010 l'âge moyen des patients est de 7,7 5 ans.

Un seul enfant, suivi depuis 9 ans dans le service, a dépassé l‟âge de 18 ans. A notre

connaissance, c’est le premier patient Algérien suivi pour mucoviscidose qui a atteint l'âge

adulte. Dans la cohorte de Boukari (5), l'âge moyen des 18 patients régulièrement suivis

est de 7 ans [2–11].

Ces deux études cliniques, isolées, confirment qu‟en Algérie, les enfants atteints de

mucoviscidose meurent à l'âge pédiatrique contrairement à ce qui est observé en France et

dans d'autres pays organisés pour la prise en charge de la maladie. Selon les données du

Registre Français de 2008 – 2009, sur un effectif de 5 627, l‟âge moyen est de 17,3 ans,

l‟âge médian de 16 ans et le pourcentage d‟adultes de 45,8 %. Parmi eux, les patients âgés

de 40 ans et plus représentent 4 ,4% de cette population. Onze d‟entre eux ont entre 70 et

77 ans (404). En Allemagne, l'âge moyen des 4 182 patients vivants en 1997 était de 15,7

ans (maximum 58 ans), et 35,8 % de patients étaient âgés de plus de 18 ans (406). Aux

Etats Unis, en 2008, sur les 25 651 patients suivis, 46,3 % étaient âgés de plus de 18 ans

(405).

Discussion

172

Nos malades demeurent dans 9 villes de l‟Ouest Algérien, voisines d'Oran. La distance

moyenne domicile - centre est de 115 km [0 à 223]. Ces villes sont à l'origine de 93 % de

l'ensemble des demandes de test de la sueur avec une moyenne de 30 demandes par ville.

Le réseau porte ses fruits puisque tous les pédiatres, quel que soit leur statut (universitaire,

santé publique ou libéral) et quel que soit leur lieu d‟exercice (EHS, CHU, EPH, cabinet

libéral) participent au dépistage et à l‟orientation des malades vers notre centre.

L‟association Française «Vaincre la Mucoviscidose » contribue au recrutement en

orientant les malades de la région lorsque les parents font appel à elle pour aide via

internet.

Le nombre de diagnostics est proportionnel au nombre de demandes de test de la sueur. La

ville d'Oran enregistre le plus grand nombre de malades (37 %) avec un taux le plus élevé

de demandes (55 %). Le taux le plus faible est observé dans le Sud Ouest (2,5%).

Aucun cas n'a été consigné à partir de deux villes de l‟Ouest où nous n'avons pas organisé

de journée de formation et de sensibilisation à la mucoviscidose au profit des médecins.

Les demandes de test de la sueur sont très peu nombreuses à partir de ces villes (2 %), en

moyenne 7 demandes par ville sur une période de 2 ans.

L'éloignement peut expliquer cette faible demande. La ville de Bechar, située à 693 km

d‟Oran, constitue un point géographique stratégique pour mettre en place un centre de

diagnostic pour couvrir les demandes des villes avoisinantes.

Les villes de l'Ouest

d'Algérie où demeurent

les patients atteints de

mucoviscidose.

Les deux autres villes de

l'Ouest d‟Algérie où il n'y

a pas de patients atteints

de mucoviscidose

Les villes du Sud-ouest

d'Algérie

Figure 35 : Villes d’origine des patients de la cohorte de l'Ouest Algérien.

Les numéros correspondent aux indicatifs des wilayas.

Bechar

Oran

Discussion

173

Une consanguinité est retrouvée dans 58 % des cas, elle est de 50 % dans la cohorte de

Boukari (5). L‟absence de consanguinité n‟élimine pas la mucoviscidose.

Le taux de mortalité dans la fratrie est élevé aussi bien dans notre cohorte et que dans celle

de Boukari(5), très différente (p <0,01) de celui de la cohorte Maghrébine de Lyon (aucun

décès dans la fratrie). Certains des enfants décédés dans les cohortes algériennes

présentaient un tableau clinique très évocateur de mucoviscidose ; le test de la sueur n'avait

pas été demandé à cause des difficultés d‟accès au test lui-même, à l‟absence de centres de

référence et au manque de formation des médecins sur cette maladie.

3. Circonstances de diagnostic et d’hospitalisation

La présence d‟antécédents familiaux de mucoviscidose a contribué à l‟orientation

diagnostique dans un quart des cas (5 patients). Le diagnostic a été porté rapidement chez

deux enfants âgés de 9 et 11 mois devant des signes cliniques et la notion d‟un frère et d‟un

cousin germain atteints. Chez une fille répétant les épisodes de déshydratation en période

estivale, sans autre manifestation clinique, le diagnostic a été fortement orienté du fait du

décès en bas âge de 4 oncles et 2 tantes maternels, la mucoviscidose ayant été affirmée en

France chez l‟un d‟entre eux. Un garçon présentant une pathologie respiratoire chronique

isolée avait un frère atteint de mucoviscidose, décédé en 1996 à l‟âge de 3,5 ans, et des

antécédents chargés de décès précoces dans la famille (7 oncles maternels) ; le test sudoral

réalisé dans le laboratoire Mermillod d'Oran quand il avait 2,5 ans était « intermédiaire »

(chlorure 46 mmol/L). La mucoviscidose n‟a été confirmée qu‟en 2009 à l‟âge de 8 ans

dans notre service par deux tests positifs (133 et à 134 mmol/L). Un dernier enfant avait

une sœur atteinte de mucoviscidose. Chez lui le diagnostic a été porté en période néonatale,

en France, par dépistage orienté suite à la découverte d‟une dilatation des anses intestinales

à l‟échographie anténatale.

La présence de symptômes caractéristiques associant atteintes respiratoire, digestive et

nutritionnelle (triade classique) est le principal motif qui oriente les médecins vers le

diagnostic de mucoviscidose (78 % des cas). Les principaux signes cliniques sont d'ordre

respiratoire, dominés par la toux grasse chronique et les bronchopneumopathies répétées

(89,4 % des cas), les troubles nutritionnels avec retard de croissance et/ou malnutrition

(84,2 %) et digestifs, diarrhée chronique, stéatorrhée, malabsorption (78,9 %). Les données

sont comparables à celles de Boukari (5) : toux chronique et encombrement bronchique

88 %, hypotrophie 70 %, diarrhée chronique 69 %, déshydratation 26 % et prolapsus rectal

11 %.

Il parait clair que le diagnostic de la mucoviscidose n’est évoqué en Algérie que lorsque le

patient présente la triade classique « tableau historique de mucoviscidose » ou lorsque le

patient est symptomatique avec des antécédents familiaux chargés. Les médecins ne

reconnaissent que la forme grave.

A l‟encontre des cohortes Européennes, l‟iléus méconial, manifestation classique de la

mucoviscidose (10 % des cas), n‟est pas signalé dans les deux cohortes d'Oran et d'Alger.

Cela veut vraisemblablement dire que le diagnostic n'est pas évoqué chez ces enfants qui

probablement décèdent dans la période néonatale. C'est certainement une première piste

pour améliorer le diagnostic.

Les indications du test de la sueur sont très larges dans les pays où les médecins sont bien

Discussion

174

informés sur cette maladie et où le test de la sueur est facilement accessible. En Allemagne

par exemple, les circonstances du diagnostic en 1997 chez 141 nouveaux cas étaient : iléus

méconial (18.4% des cas), combinaison des symptômes gastro-intestinaux et respiratoires

(27%), seulement gastro-intestinale (26%) ou seulement symptômes respiratoires (21%),

prolapsus rectal (3.5%), antécédents de fratrie de mucoviscidose (3.5%) (406).

Cette indication large du test se confirme à la vue des circonstances du diagnostic chez les

dix patients de la cohorte Maghrébine de Lyon diagnostiqués en dehors du dépistage

néonatal : antécédents familiaux de mucoviscidose (2 patients), symptômes respiratoires

isolés (2 patients), hypotrophie isolée (1 patient), association de symptômes respiratoires et

nutritionnels (2 patients), association de symptômes respiratoires et gastro-intestinaux (1

patient), association de symptômes respiratoires et nutritionnels (1 patient), association de

symptômes respiratoires, nutritionnels et gastro-intestinaux (3 patient).

En France, les signes d‟appel les plus fréquents pour l‟ensemble des patients du registre de

2007 (404) étaient : les symptômes respiratoires (34,6 %), le dépistage néonatal (26,4 %),

la diarrhée chronique/la stéatorrhée/la malabsorption (19,6 %), le retard de croissance/la

malnutrition (15 %) et l‟iléus méconial (11,4 %). Chez les 205 nouveaux patients de

l‟année 2007, le dépistage néonatal occupe le premier rang (57,6 %) ; suivent, comme

signes d‟appel, les symptômes respiratoires (22,9 %), l‟iléus méconial (10,2 %) et

l‟ensemble représenté par la diarrhée chronique, la stéatorrhée et la malabsorption (8,8 %).

En dehors de l‟iléus méconial, le pourcentage de patients diagnostiqués sur symptômes et

de 28,2.

Pour ces raisons, nous insistons dans nos efforts de sensibilisation au profit des médecins

des différentes villes du pays sur la nécessité de ne pas attendre la triade classique pour

évoquer la mucoviscidose mais d‟élargir les indications du test de la sueur aux autres

aspects cliniques de la maladie.

Le diagnostic est porté tardivement dans notre cohorte, à un âge moyen de 2,6 2,8 ans

[0,08– 9] alors que les signes d‟appel étaient présents dès les 3 premiers mois de vie. Le

délai moyen entre l‟apparition de symptômes et le diagnostic chez nos malades est ainsi de

2,5 ans. Ce délai est significativement plus court depuis 2008, année de mise en place du

test de la sueur dans le service. L‟âge du diagnostic est passé de 3 ans avant 2008 à 7 mois

entre 2008 et 2010.

L'âge médian du diagnostic est de 7 mois en Allemagne pour les 141 nouveaux cas de

1997 (406); 6 mois aux Etats-Unis en 2008 pour l‟ensemble des 24 487 patients (405) ;

inférieur à 2 mois en France en 2007 pour les 4 904 patients inscrits dans le registre et pour

lesquels l‟âge au diagnostic est connu (404).

L‟âge du diagnostic en France s‟explique par le dépistage néonatal systématique généralisé

en 2002. La différence est aussi significative dans la cohorte Maghrébine de Lyon (p=0,02)

où l'âge moyen du diagnostic est de 0,95 1,8 ans et l'âge médian de 2 mois (tableau 48).

La difficulté d‟accès au test de la sueur n‟explique pas à elle seule le retard de diagnostic

dans notre région puisque ce dernier est également observé dans la cohorte de Boukari (5)

à Alger où le test de la sueur est disponible. L‟âge moyen des enfants dans cette cohorte au

moment du diagnostic est de 2,5 2,6 ans [0,1–9,5] alors que les premiers signes de la

Discussion

175

maladie sont apparus en moyenne à l'âge de 6 9 mois [0,5 – 36]. La durée moyenne des

symptômes avant le diagnostic est de 2 ± 2,4 ans [0,1–8,6].

Le caractère non spécifique des symptômes peut expliquer aussi ce retard en orientant vers

d'autres diagnostics. Trois patients de notre cohorte étaient considérés initialement comme

asthmatiques. La non réponse aux corticoïdes inhalés et surtout l‟existence de symptômes

digestifs et/ou de problèmes nutritionnels ont justifié le test de la sueur qui a rectifié le

diagnostic. Trois autres ont été traités plusieurs années pour maladie cœliaque du fait de la

diarrhée chronique, du retard staturopondéral et d'une atrophie villositaire Grade III à IV

de la muqueuse jéjunale. Le régime sans gluten n‟a donné aucun résultat. La présence de

symptômes respiratoires a motivé le test de la sueur qui a redressé le diagnostic. D‟ailleurs

la recherche d‟anticorps anti-transglutaminase s‟est avérée négative chez ces enfants. A

l‟inverse on sait que la fréquence de la maladie cœliaque est plus élevée dans la population

atteinte de mucoviscidose que dans la population générale, sans que les mécanismes soient

bien compris (287). Chez un patient atteint de mucoviscidose, quand les troubles digestifs

et nutritionnels ne sont pas maîtrisés par les enzymes pancréatiques à bonne dose, la

possibilité d‟une maladie cœliaque associée doit être évoquée.

Les malades de notre cohorte diagnostiqués tardivement ont été hospitalisés deux fois plus

souvent au cours de leurs premiers mois que ceux repérés précocement. Wilcken et Chal-

mers rapportaient en 1985 un nombre d‟hospitalisations 5 fois plus élevé et une durée

d‟hospitalisation 7 fois plus longue au cours des 2 premières années de vie chez les enfants

diagnostiqués sur symptômes par rapport à ceux qui avaient été dépistés à la naissance.

L‟errance diagnostique est responsable d'un surcoût lié aux investigations inutiles, aux

traitements inadaptés, à l‟installation d‟une anxiété parentale et parfois d‟une certaine

rancœur vis-à-vis du corps médical.

Helton (407) rapporte que lors de procédures de diagnostic classique (sur symptômes), 86

% des familles ont subi une erreur diagnostique et que dans près de 30 % des cas la

mauvaise prise pondérale de leur enfant avait été attribuée initialement à une cause non

organique, trouble de la relation parent – enfant notamment. Dans cette étude 96 % des

parents d'enfants atteints sont en faveur d‟un dépistage néonatal. Pour eux le diagnostic

précoce apporte des bénéfices à la fois sur le plan médical et psychologique ; il permet de

s'investir dans la prise en charge thérapeutique de leur enfant et contribue à diminuer le

sentiment de culpabilité dont souffrent certains d'entre eux.

Le retard du diagnostic diffère forcement la prise en charge. Il est source de morbidité et de

surmortalité importantes. Le diagnostic sur symptômes est associé à un risque deux fois

plus élevé de complications médicales avant le diagnostic par rapport au diagnostic par

dépistage néonatal. Nous observons cette différence entre un frère est une sœur suivis dans

notre service. L‟aînée, âgée de 10 ans, a été diagnostiquée sur symptômes cliniques à l'âge

de 3,5 ans ; elle présente une malnutrition grave, une infection chronique par P.

aeruginosa, une insuffisance respiratoire chronique. Son frère âgé de 6 ans, dépisté à la

naissance, traité dès la période néonatale par extraits pancréatiques et suppléments

vitaminiques, est en bon état nutritionnel et n‟a pas posé de problème de santé en dehors de

2 épisodes de déshydratation au cours des deux étés (âge de 2 et 3 ans).

Le défaut de formation des cliniciens et l‟absence de centres spécialisés ont eux aussi

contribué au retard de diagnostic et de prise en charge. L‟âge moyen des patients au début

Discussion

176

de leur suivi dans le service est de 5 4,4 ans [0,3– 14]. Ces enfants ne bénéficiaient

d‟aucune prise en charge spécifique à l‟exception de trois d‟entre eux suivis de façon

périodique en France. Nous citerons l'exemple de Tarek, né en 1995. Son frère est décédé

de mucoviscidose à l'âge de 3 ans. Il présentait lui même des signes cliniques

caractéristiques depuis l'âge de 2 mois. Le diagnostic de mucoviscidose n‟a été porté qu‟à

l'âge de 9 mois. Sa prise en charge, en partie au Maroc, se limitait à la prise de deux

gélules de Créon® par jour et à une antibiothérapie per os en cas d'exacerbation sans

surveillance de la bactériologie des crachats ni autre investigation complémentaire, quand

il s‟est présenté dans le service en 2009 à l'âge de 14 ans.

Le diagnostic précoce, même difficile à accepter, par la prise en charge spécialisée sans

délai, garantit une meilleure survie, dans de meilleures conditions. Il favorise la confiance

envers le milieu médical) (408, 409). Un seul enfant de notre cohorte a bénéficié du

dépistage néonatal en France.

Le dépistage néonatal réduit de façon très significative l'âge du diagnostic : 1,8 mois pour

les dépistés, 5,7 mois pour les autres en Australie, en 1999, pour Waters et al (410)

retrouvent ; respectivement 1,2 mois et 12,4 mois en France en 2000, pour Siret et al.

(408) ; 1,1 et 15,6 mois en Italie en 2002, pour Assael et al. (411).

Les circonstances de diagnostic ont beaucoup changé en France, depuis la généralisation

du dépistage néonatal systématique en 2002. Selon le données du registre Français (47) le

dépistage néonatal concerne la grande majorité des nouveaux patients de l‟année 2007.

Deux tiers des patients de la cohorte Maghrébine de Lyon ont bénéficié d‟un diagnostic

précoce grâce au dépistage néonatal.

Le bénéfice du dépistage néonatal est bien établi. Plusieurs études ont montré une

amélioration de l‟état nutritionnel tout au long de l‟enfance (166, 410-413). En France, la

comparaison de 2 cohortes, l'une Bretonne dépistée, l'autre de Loire Atlantique non

dépistée confirme que les dépistés ont des scores significativement meilleurs à 1 an pour la

taille et le poids; pour la taille à 5 ans et pour le poids à 8 ans (408).

Un autre aspect positif est celui de la prévention de complications précoces qui comme

déshydratation aigüe peuvent avoir des conséquences graves (166).

Par contre il n‟est pas définitivement établi que le dépistage améliore le pronostic

respiratoire à long terme (166, 167, 414), même si quelques travaux le suggèrent,

rattachant ce bénéfice autant à la prise en charge organisée qu‟au diagnostic précoce (191,

415).

La mobilisation des pédiatres de l'Ouest et l‟orientation des malades vers notre service ont

eu un impact positif sur la condition de la première admission. Avant 2008 les malades

étaient hospitalisés dans un tableau d‟exacerbation grave avec détresse respiratoire. Le

diagnostic de mucoviscidose n'était connu que chez une patiente. Depuis, un seul patient a

été admis pour broncho-pneumopathie grave, 8 l‟ont été pour investigation de symptômes

respiratoires chroniques et 4 pour suivi d‟une mucoviscidose connue.

Discussion

177

4. Etat clinique des patients à l'inclusion

Nos patients présentent un état nutritionnel très dégradé au moment du diagnostic avec un

retard pondéral (73,7 %), un retard statural (63,2 %) et une malnutrition (68,4 %). Ces

troubles sont d‟autant plus importants que le patient est plus âgé et qu‟il existe une atteinte

respiratoire marquée.

Dans la cohorte de Boukari (5), 70 % des enfants étaient hypotrophiques, 50 % avaient un

poids/âge inférieur à - 3 DS.

Lai (416), dans son enquête sur l'état nutritionnel des 13.116 enfants répertoriés dans le

Registre Américain en 1993, souligne la prévalence de ces problèmes nutritionnels : 44 %

au moment du diagnostic, 47 % chez les nourrissons, 34 % chez les adolescents. En 1998,

la Fondation Américaine signalait que 12,7 % des enfants et 21,6 % des adultes avaient un

rapport poids / poids attendu pour la taille en dessous de 85 %.

Cette prévalence diminue au fil des années pour une même tranche d‟âge avec

l‟amélioration des conditions du diagnostic et de la prise en charge : 45 % en 1989 contre

13 % en 1997 dans l'étude de Beker (417). En Australie retrouve 9 % des patients adultes

avaient un BMI (body mass index) inférieur à 20 en 1989 contre 62 % en 1983 (418). Le

dépistage néonatal a réduit le pourcentage des troubles nutritionnels de 25 à moins de 5 %

(84, 419).

Selon le Registre Français, en 2007 la taille moyenne des patients était voisine de 0 DS

entre 0 et 4 ans et de – 0,74 DS à l‟adolescence (15-19 ans) ; le poids était à - 0,33 DS

entre 0 et 4 ans et à – 0,64 DS chez les adolescents (15-19 ans) (47).

Les chiffres sont identiques dans la cohorte Maghrébine de Lyon : taille moyenne voisine

de 0 DS, poids - 0,3 DS, rapport poids sur poids idéal 94 %.

Le retard de croissance du tableau "historique" de mucoviscidose est devenu rare dans les

pays développés, ce qui n‟est pas le cas dans notre pays. Dans notre cohorte la majorité des

patients ont une forme clinique grave. Au moment de l'inclusion il existe des symptômes

respiratoires et digestifs chez 89,4 % des patients (toux, encombrement bronchique,

stéatorrhée, ballonnement et douleurs abdominales), des signes d‟insuffisance respiratoire

chronique (déformation thoracique et/ou hippocratisme digital) chez un tiers et des signes

d‟exacerbation aigüe de la bronchite chez la moitié d‟entre eux. Deux enfants ont des

formes cliniques « modérées » : une fille âgée de 6 ans présentant des épisodes de

déshydratations en période chaude et un garçon âgé de 5 ans, dépisté à la naissance,

asymptomatique sous extraits pancréatiques. Le score de Shwachman est de 64 17 [36-

99].

Boukari (5) rapporte des résultats comparables dans sa cohorte avec une atteinte

respiratoire grave notée d'emblée dans la moitié des cas, une atteinte digestive importante

chez un quart des patients, le score moyen de Shwachman étant de 57 [35–85].

Ces données montrent que notre recrutement comme celui de Boukari concerne les

malades les plus gravement atteints et que certainement des patients présentant des

manifestations cliniques moins importantes échappent au diagnostic.

Discussion

178

5. Données paracliniques

5.1. Biologie

L'insuffisance pancréatique exocrine (IPE) est présente chez 18 malades de notre cohorte

(94,7%). En France, une fonction pancréatique exocrine anormale concerne 74,8 % des

patients du registre. Ce pourcentage est assez stable dans les différentes tranches d‟âge :

74,8 % à 0-4 ans, 79,3 % à 20-24 ans, 77,5 % à 30-34 ans, 67,3 % après 35 ans (404). Aux

Etats-Unis, elle était de 89,8 % en 2008 (420).

Il est important de souligner que le diagnostic d'IPE dans notre cohorte est affirmé sur la

seule constatation clinique de la diarrhée graisseuse (selles nombreuses, volumineuses,

brillantes voire véritablement huileuses, d‟odeur nauséabonde, aigrelette, fétide), faute de

laboratoires réalisant les tests adaptés.

L‟exploration du pancréas exocrine, malgré le nombre important de techniques décrites

dans la littérature (421), se résume en pratique à quelques tests simples. Invasif et de

réalisation difficile, le tubage duodénal, autrefois « gold-standard » est progressivement

tombé en désuétude. PABA-test et pancréolauryl test sont réservés à quelques centres

spécialisés. La stéatorrhée sous régime contrôlé en graisses (> 3 g/kg par jour chez

l‟enfant) nécessite un recueil complet des selles trois jours de suite. Il est souvent difficile à

réaliser, en particulier chez le petit enfant, avant l‟acquisition de la propreté. La stéatorrhée

est pathologique au-dessus de 4 à 5 g par 24 heures pour les enfants de deux à dix ans et 7

g par 24 heures pour les enfants de plus de dix ans. Elle n'est pas totalement spécifique

d'une atteinte pancréatique puisqu'elle peut être observée en cas de malabsorption lipidique

comme dans les cholestases ou les atrophies villositaires, mais des chiffres au-dessus de 8

à 10 g par 24 heures l‟évoquent fortement (422).

L‟élastase fécale est un très bon marqueur non invasif de la fonction pancréatique exocrine

(423-425). Pour le diagnostic d‟IPE, la sensibilité est estimée entre 85 et 100 % et la

spécificité entre 92 et 96%. Sa valeur prédictive négative est supérieure à 95% dans la

mucoviscidose et le syndrome de Shwachman - Diamond (426). Le dosage peut être fait

sur un échantillon de selle. Au dessus de 200 µg/g de selles la fonction est normale, en

dessous de 100 l‟IPE est affirmée. Les valeurs intermédiaires doivent être contrôlées,

d‟autant que l‟atteinte pancréatique est un processus évolutif.

L‟élastase fécale est dosée par une technique Elisa type "sandwich" (427) (Schebotech,

Wettenberg, Allemagne). Les taux ne sont pas influencés par la prise d'extraits pancréati-

ques (EP). Il serait très judicieux de mettre en place ce dosage dans les centres de référence

Algériens, ce qui permettra de confirmer ou d'infirmer l‟IPE chez un enfant suspect ou

atteint de mucoviscidose.

Malgré leur mauvais état nutritionnel, aucun des malades ne présentait de signe biologique

de malabsorption (taux d'hémoglobine, temps de prothrombine, fer sérique, protides,

albumine, cholestérol, triglycérides, bilan phosphocalcique). Le statut en vitamines lipo-

solubles n'a pas pu être apprécié, aucun laboratoire Algérien ne réalisant le dosage

plasmatique du rétinol, de l‟alpha tocophérol et du 25 hydroxycholécalciférol.

Discussion

179

5.2. Radiologie

La radiographie du thorax est pathologique chez tous nos patients, y compris ceux qui sont

asymptomatiques sur le plan respiratoire. Les images sont très variables dans leur intensité

et leur topographie. L'étendu et l'importance de dégâts parenchymateux sont d'autant

plus importants que l'enfant est plus âgé.

La distension des poumons est constante, parfois importante, même chez les petits

nourrissons. La distension et l‟hyperinflation sont les premiers signes d‟atteinte pulmonaire

dans la mucoviscidose (428, 429).

L'importance de l'épaississement des parois bronchiques et la présence d‟images

évocatrices de dilatation de bronches sont corrélées à l'âge de l'enfant et à la fréquence

des exacerbations. Cette observation est conforme aux données de la littérature. Farrell

(430) note que la gravité des anomalies radiologiques augmente avec la répétition des

infections et que celle des dilatations bronchiques (431) est liée à l'infection respiratoire

par P. aeruginosa mucoïde (P = 0.041). L'épaississement des parois bronchiques est

généralement plus évident que la dilatation (432).

Les anomalies radiographiques surviennent précocement chez les enfants. Long (433)

confirme chez 34 enfants atteints de mucoviscidose âgés de 2,4 1,4 ans comparés à

20 enfants normaux de 1,8 1,4 ans. Pour Helbich (434) la dilatation des bronches est

présente respectivement chez 45 % et 80 % des enfants âgés de 0 à 5 ans et de 6 à 16 ans.

Elle est constante chez les adultes jeunes.

Les anomalies radiologiques sont progressives et souvent irréversibles. Pour Farell (430)

les anomalies radiographiques sont irréversibles chez la moitié des enfants à 2 ans, et 85 %

à 5 ans.

Certains auteurs évoquent l‟intérêt des scores radiographiques (Wisconsin et Brasfield

notamment) comme paramètres de surveillance. Les scores radiographiques sont plus

sensibles et plus précocement perturbés que les EFR (435, 436). Farell fixe le seuil

d‟irréversibilité des lésions selon le score de Brasfield à 21. Dans notre étude, le score

moyen de Brasfield est de 6,2 3,9 [0-13].

La TMD thoracique apporte des renseignements précis et permet de quantifier la gravité

des lésions. De nombreux travaux récents insistent sur l‟intérêt de la TDM thoracique au

moment du diagnostic et au cours de l'évolution (429, 437). Les lobes supérieurs sont

classiquement les plus touchés. Sans explication, dans notre cohorte ce sont surtout les

lobes inférieurs qui sont atteints.

Les images de piégeage d‟air sont les plus précoces (429, 438), suivies chronologiquement

par l‟épaississement des parois bronchiques puis les impactions mucoïdes et les

bronchectasies (437). La sensibilité du scanner thoracique est supérieure à celle des EFR

(429, 439) (440).

Certains auteurs évaluent des scores composites scanner - EFR qui pourraient être plus

sensibles (441). Néanmoins, la plupart des études actuelles portent sur de petites cohortes

de patients avec un âge moyen élevé.

Discussion

180

La TDM thoracique a deux intérêts : en clinique pour évaluer l‟atteinte pulmonaire précoce

et détecter les complications, et en recherche pour évaluer et suivre un traitement (442).

Mais la multiplication des examens d‟imagerie pose inévitablement la question de

l‟irradiation globale et du caractère potentiellement invasif lié à la non coopération des

tous petits (apnées, durée de l‟examen, nécessité d‟anesthésie).

5.3. Spirométrie

L‟âge moyen de la première spirométrie dans notre cohorte est de 9 ans [7 à 14 ans]. Ce

retard est dû au manque de matériel. Un équipement modeste (appareil Zan®) n‟a été

acquis qu‟en 2008 par le biais de l‟ANDRS. En l‟absence de coopération active, la

réalisation de cet examen n‟est pas toujours facile. A Lyon, la kinésithérapie respiratoire

indiquée précocement permet à l‟enfant d‟apprendre à souffler ce qui facilite la réalisation

de la boucle débit-volume dès l‟âge de 3 ans.

Le VEMS est le paramètre qui reflète le mieux l‟évolution de la fonction respiratoire au

cours de la mucoviscidose (443). L‟altération de la fonction respiratoire est importante

dans notre cohorte. Le VEMS est de 65 29 % [29-110] très différent (p <0,01) de celui de

la cohorte Maghrébine de Lyon (91,9 14 % [65-119]).

Dans la cohorte nord américaine le VEMS moyen des 24 487 patients, adultes compris est

de 75,4 % (420). Les données du registre Français (47) montrent que 62 % de la population

pédiatrique ont un VEMS supérieur ou égal à 80 % et que seulement 3,5 % des malades

ont un VEMS inférieur à 40 % (47).

Six de nos patients ont VEMS inférieur à 60 % ; tous sont dénutris et infectés de façon

chronique par P. aeruginosa. Pour Kraemer (444) l‟atteinte respiratoire est corrélée aussi

bien à l‟hypotrophie (p < 0.001) qu‟au retard de croissance (p < 0.002). La colonisation par

P. aeruginosa est associée à une fonction respiratoire dégradée (101). Chez 2 enfants le

VEMS était inférieur à 30 % ; l‟un d‟entre-eux est décédé en 2009. Un VEMS inférieur à

30 % est un des critères d‟indication de transplantation pulmonaire. Sa valeur prédictive de

mortalité à 2 ans est de 97 % (445).

5.4. Microbiologie

Tous nos patients ont bénéficié d‟au moins un examen bactériologique des crachats (EBC)

ou d‟un écouvillonnage pharyngé après kinésithérapie (lorsqu‟il n‟y a pas d‟expectoration

possible, notamment chez le petit nourrisson). L'écouvillonnage pharyngé est une

technique validée, facilement réalisable en ambulatoire et applicable à tout âge (240, 446).

Le laboratoire de notre établissement ne réalisant pas l‟EBC de façon régulière par manque

de réactifs et de personnel nous sommes contraints de nous tourner vers les laboratoires de

ville. Le délai entre la collecte de l‟échantillon et la réalisation de l‟EBC est parfois long ce

qui peut fausser les résultats. L‟identification de pathogènes communs comme S.

pneumoniae ou H. influenzae est difficile après un délai de 4 heures qui augmente le taux

de faux positifs du fait de la prolifération de bacilles à Gram négatif et de Candida dans

l‟expectoration. La réfrigération du prélèvement ne permet pas d‟allonger sa durée de

conservation

Les comptes-rendus des laboratoires concernant nos EBC sont très peu informatifs. Rares

sont les laboratoires qui évaluent la qualité du prélèvement par un examen direct après

Discussion

181

coloration du Gram. La numération des polynucléaires neutrophiles et des cellules

épithéliales n‟est qu‟approximative (rares, nombreux, assez nombreux ou une à trois

croix), alors que les critères de qualité pour valider l‟absence de contamination buccale

sont la présence d‟au moins 25 polynucléaires neutrophiles et de moins de 10 cellules

épithéliales squameuses par champ au grossissement ×100 et d‟une flore monomorphe

dominante en cas de positivité. En pratique un nombre plus important de polynucléaires

que de cellules épithéliales à l‟examen direct élimine une contamination salivaire.

Le compte des germes (culture quantitative) ne se fait dans aucun laboratoire malgré son

importance dans l'interprétation des résultats. L‟infection est affirmée quand le compte de

germe est supérieur à 106 CFU /mL, mais la présence de 10

2 CFU de P. aeruginosa est à

prendre en considération en cas de primo colonisation.

Les laboratoires ne précisent pas la sensibilité de S. aureus à la méticilline, la nature

muqueuse ou non de P. aeruginosa. Alors due le caractère mucoïde est caractéristique de

l‟infection chronique (241). Les antibiogrammes, variables en fonction du laboratoire, ne

testent en moyenne que 6 antibiotiques ce qui limite le choix dans la stratégie

thérapeutique.

Les germes apparentés à Pseudomonas ne sont pas identifiés en particulier Burkholderia

cepacia, Stenotrophomonas maltophilia et Alcaligenes xylosoxidans. Les mycobactéries

atypiques, germe émergeant dans la mucoviscidose (104) ne sont pas recherchées.

Cette insuffisance incontestable en la matière impose la formation du personnel et le

développement de laboratoire de référence en microbiologie. La collaboration entre

cliniciens et microbiologistes est essentielle pour avancer.

L'EBC des patients atteints de la mucoviscidose est long et coûteux. Les microbiologistes

(médecins et techniciens) dans notre ville sont peu nombreux. Au centre de référence de

Lyon, il existe un médecin microbiologiste référent pour la mucoviscidose et une

technicienne consacrée à l‟EBC des patients atteints de mucoviscidose.

A l'inclusion des malades le germe dominant est P. aeruginosa (63 %) suivi par S. aureus

(21 %). H. influenzae n'est pas identifié même chez les petits nourrissons. Il s'agit

probablement d'un problème technique.

Dans la cohorte de Boukari (5), les principaux germes identifiés lors du premier examen

sont P. aeruginosa (58 %), S. aureus (18 %) et Klebsiella pneumoniae (14 %).

Les données de 2008 du registre nord américain (420) montre que P. aeruginosa touche

52,5 % des patients, S. aureus 50,9 %, H. influenzae 16,3 %, tous âges confondus. Les

autres germes isolés sont S. aureus résistant à la méticilline (22,6%), S. maltophilia

(12,5%). Ces germes sont retrouvés même chez les enfants tout petits. B. cepacia (2,8%) se

voit surtout chez l'adulte

Dans notre étude, trois patients (15,7 %) n‟avaient pas de germe pathogène à l‟EBC

d‟inclusion. C‟étaient des nourrissons âgés de 4 mois en moyenne.

Certains germes atteignent des fréquences élevées dès les plus jeunes âges ; les données

2007 du registre Français montrent qu‟entre 0 et 4 ans H. influenzae est présent chez

42,5 % des patients, S. aureus sensible à la méticilline chez 45,8 %, P. aeruginosa chez

22,6 % (47).

Discussion

182

L‟âge moyen de la première découverte de P. aeruginosa dans notre cohorte est de

3,7 3 ans. Cet âge n‟est pas celui de la primocolonisation car il relève de l'EBC à

l'inclusion, sachant que la moitié des patients avaient un lourd passé d‟infections

respiratoires récidivantes mais n‟avaient jamais bénéficié d‟EBC.

Chez les 11 patients identifiés avant l'âge de deux ans, P. aeruginosa est retrouvé dans 54

% des cas, S. aureus dans 18 %. L'EBC est stérile dans 27 % des cas.

La colonisation - infection par P. aeruginosa peut être très précoce, dès la première année

de vie (240). Pour Saiman (447) 29 % des patients sont colonisés par P. aeruginosa avant 2

ans. Pour Wang (448) le risque d'acquérir P. aeruginosa n‟est pas sensiblement modifié

par le dépistage néonatal.

5.5. Exploration hépatique

L'atteinte hépatique concerne 8 de nos patients (42 %) à un âge moyen de 5,4 ans.

L'atteinte hépatobiliaire est fréquente dans la mucoviscidose, mais son incidence réelle

reste imprécise en l‟absence de marqueur sensible et spécifique, les lésions hépatobiliaires

se développant le plus souvent de manière insidieuse.

L'hépatomégalie est un mode fréquent de présentation, 26,3 % dans notre étude, 30 % dans

le travail de Gaskin (449) et de Colombo. Elle traduit généralement une stéatose hépatique.

Des anomalies isolées de la biologie hépatique touchent 10 à 35 % des patients atteints de

mucoviscidose (135, 138). Elles sont en général modérées et se résument à une élévation

du taux des transaminases et des gamma-GT. Il n‟existe cependant aucune corrélation entre

l‟importance des perturbations de la biologie hépatique et la gravité des lésions hépatiques,

ou l‟existence éventuelle d‟une cirrhose.

Gaskin et al.(449) rapportent que sur 153 patients australiens âgés 4 à 19 ans, 30 % ont eu

une hépatomégalie, 9% une élévation asymptomatique des enzymes hépatiques et 13% des

signes cliniques, biochimiques et radiologiques évidents de cirrhose.

Dans notre cohorte, l'élévation du taux des transaminases hépatiques est précoce avec un

âge moyen de 5,2 ans alors que l'hépatomégalie apparaît plus tardivement à l‟âge de 7,8

ans. Colombo et al. (450), dans une cohorte italienne de 189 patients âgés de 3 ans suivie

pendant 10 ans, rapportent que la cirrhose se développe en moyenne à 11 ans. Elle

concerne 5 à 10 % des patients à l‟âge adulte.

Concernant les atteintes biliaires, l'échographie a montré de multiples lithiases vésiculaires

chez un de nos patients âgés de 7 ans. La prévalence de la lithiase vésiculaire semble avoir

diminué au cours des vingt dernières années, puisqu‟elle est passée de 12-27 %, selon les

études, à moins de 3 % (451). Les modifications de l‟alimentation et des extraits

pancréatiques sont certainement responsables de cette différence (136).

Nous n'avons pas enregistré dans notre série des antécédents de cholestase néonatale.

Celle-ci est rare (incidence 0,5 %), elle se voit en association avec l'iléus méconial et

l'utilisation de la nutrition parentérale dans 50 % des cas (321).

Discussion

183

5.6. Génétique

L'étude génétique a été faite chez 16 patients (84,2 %). Tous les allèles ont été identifiés

(13 mutations différentes). Le kit Elucigene CF30® utilisé par le laboratoire de référence

de Lyon, qui repère les 30 mutations les plus fréquentes en France n'a identifié que 6

mutations (65,6 % de l'ensemble des allèles) : F508del (15,6%), 711+1G>T (25 %), 3120+

1G >A (9,4 %), N1303K (6,3 %), 2183AA>G (6,3 %), G551D (3,1%). Par criblage

exhaustif du gène, 7 autres mutations ont été mises en évidence (L227 R, 8321del T,

S549R, Q290X, 1898+3A>C, 4472 del T, CFTRdele2,3).

Sept patients sont homozygotes (F508del une fois, 711+1G>T deux fois, N1303K une fois,

2183AA>G une fois et L227 R deux fois (deux cousins germains) ; neuf patients sont

hétérozygotes composites.

Dans la cohorte Maghrébine de Lyon, tous les allèles ont été identifiés avec 17 mutations

et un taux de détection de 62 % par le kit Elucigene CF30®.

Si l‟on rassemble les 32 patients d‟origine Algérienne issus des deux cohortes (d‟Oran et

de Lyon), 17 mutations ont été identifiées. Le kit Elucigene CF30® n'a pu identifier que 7

mutations (65,6 % de l'ensemble des allèles) : F508del (26,6%), 711+1G>T (21,9 %),

3120+1G>A (4,7 %), 3272-26 A>G (4,7 %), N1303K (3,1%), 2183AA>G (3,1%) et

G551D (1,6%). Grâce à un criblage exhaustif du gène, 10 autres mutations (34,4 % de

l'ensemble des allèles), sont identifiées : L227R (7,8 %), 1898+3A>G (6,3 %), Q290X

(4,7%), A455E (3,1%), R274 W (3,1%), 8321 delT (1,6 %), S549R (1,6 %), 4472delT (1,6

%), CFTRdele2,3 (1,6 %) et K1165 X (1,6%).

Chez les 45 patients Algériens de Boukari (5) l‟analyse moléculaire faite à l‟hôpital de

Robert Debré de Paris (qui n‟a identifié que 66 % des mutations à l‟époque) révèle 9

mutations différentes ; les plus fréquentes sont F 508del (18 %), N1303K (13 %), W

1282X (12 %), S549R (10 %), 711 + 1G > T (8 %) et G542X (5 %).

Loumi (6), dans son étude de 2008 réalisée en France portant sur 36 enfants algériens,

retrouve 15 mutations différentes avec un taux de détection de 58,5 % par les différentes

méthodes, 43,1 % par le kit OLA® (Oligonucleotide Ligation Assay) : F508del (16,7 %),

N1303K (8,3 %), 711+1G>T (8,3 %), 2183AA/G (4,2 %), 1609delCA (2,8 %),

1812−1G>A (2.8 %), V562I (2,8 %), V754M (1,4 %), W1282X (4,2 %), 621+3A/G(1,4

%), G542X(1,4 %), 4271delC (1,4 %), S977F (1,4 %), 4332delTG (1,4%), 21Kb del (1,4

%). Neuf patients sont homozygotes, quatre fois F508del, une fois N1303K, deux fois

711+1G>T/, une fois 1609delCA et une fois W1282X.

En France, 90 % des mutations ont été identifiées, quatorze sont habituellement retrouvées,

dont cinq représentent plus de 74 % des cas et dépassent le seuil de 1% (F508del, G542X,

N1303K, 1717-1G>A 2789+5G>A). Les neuf autres mutations sont retrouvées avec une

fréquence entre 0,4 et 1 % et sont couvertes par les kits commerciaux (452).

Ces résultats incitent à reconsidérer la sensibilité des tests de dépistage des mutations pour

notre pays. La trousse commerciale kit Elucigene CF30® qui couvre plus de 80% des

allèles en Europe ne caractérise que 65,6 % des allèles chez les patients d‟origine

Algérienne. La sensibilité du test varie obligatoirement avec les origines géographiques des

patients.

Discussion

184

Une analyse de la répartition géographique de plus de 200 mutations dans diverses

populations d‟Europe et du Moyen-Orient montre que le plus haut niveau d'hétérogénéité

des mutations concerne la région méditerranéenne (453).

Cette grande diversité génotypique représente encore aujourd‟hui un obstacle majeur à

l‟établissement du diagnostic moléculaire des affections comme la mucoviscidose. Pour

une bonne sensibilité, il faudrait une analyse pratiquement exhaustive du gène. Compte

tenu de la taille de ce dernier le coût est prohibitif.

Bien que notre effectif soit réduit, notre travail confirme l’hétérogénéité des mutations en

Algérie, expliquée par les brassages de population qui ont marqué l’histoire.

La mutation F508del est la plus fréquente dans le monde (2 sur 3) (453) et en France

(88 %) (47), mais ne représente que 26,6 % des allèles dans la population d‟origine

Algérienne (4,8 % des patients sont homozygotes et 16,1 % hétérozygotes composites).

Les pourcentages sont plus faible dans les études de Boukari (18%) (5) et de Loumi

(16,7%) (6) . Cette faible fréquence est comparable à celle rapportée dans les populations

turques et juives (48). Elle concorde avec le gradient décroissant décrit pour cette mutation

du Nord-Ouest au Sud-est de l‟Europe. Cependant, Messaoud (15) a retrouvé une

fréquence de 50,74 % chez 270 enfants atteints de mucoviscidose en Tunisie.

La mutation 711+1G>T est la deuxième mutation la plus fréquente aussi bien dans la

cohorte Algérienne (21,9 %) que dans la cohorte Maghrébine de Lyon (13,6 %). Elle a été

décrite pour la première fois dans des familles atteintes de mucoviscidose habitants au

Québec (9,1 %). Elle est rare dans les populations européennes (Italie 1,3 %, Espagne

1,3%) et Nord-américaines (Etats Unis 0,1%) (48), beaucoup plus fréquente dans le

Maghreb (Algérie 8,3 % (6), Tunisie 4,2 % (15)).

La mutation N1303K, portée par 3,1 % des allèles dans la série d‟origine Algérienne,

prédomine dans le sud de l‟Europe et le pourtour méditerranéen : 5,9 % en Tunisie (15),

5 % en Italie, 9,4 % au Liban (455).

La mutation G542X, dont la fréquence est élevée dans le sud de l‟Europe et les pays

méditerranéens (12, 453), 7,9 % en Tunisie (15), 5 % en Algérie (5) n'est pas présente dans

notre cohorte. Par contre elle est observée chez deux enfants d‟une même famille

tunisienne dans la cohorte Maghrébine de Lyon. Cette mutation a été introduite dans la

région Méditerranéenne par la migration des Phéniciens (456).

La mutation W1282X très fréquence en Israël (36,2 %), est commune dans la plupart des

pays méditerranéens dont l‟Afrique du Nord (453). Elle représente 4,8 % des mutations

rapportées par Loumi en Algérie (6), mais n'est retrouvée qu'à l'état hétérozygote chez une

fille tunisienne dans la cohorte de Lyon.

La mutation G551D concerne 1,6 % des allèles dans notre série. Elle est retrouvée surtout

dans le Nord-Ouest de la France et en Europe Centrale Elle est rare ailleurs en Europe.

Aucune mutation R553X, R334W, 2789+5G>A, relativement fréquentes dans les

populations blanches, n'ont été identifiées dans les cohortes Algérienne et Maghrébine de

Lyon.

Discussion

185

En conclusion les mutations les plus fréquentes en Algérie et communément retrouvées

dans les pays du bassin méditerranéen sont F508del, 711+1G>T, N1303K, G542X et

W1282X. D'autres mutations peu fréquentes en Europe sont retrouvées dans la cohorte

Algérienne : L227 R, Q290X, 3272-26 A>G, 1898+3A->C, S364P, S549R, R2 74 W,

K1165 X. Cela suggère une spécificité de la population Algérienne pour certaines

mutations CFTR. Des études complémentaires sont nécessaires pour confirmer ces

observations.


La prise en charge thérapeutique de nos patients a connu des progrès considérables depuis

l'année 2008 grâce à plusieurs facteurs :

La centralisation des soins dans le service de pneumologie et allergologie pédiatrique

de l'EHS "Boukhroufa Abdelkader" d'Oran pour les patients demeurant dans la région

de l'Ouest Algérien ;

L'acquisition de connaissances théoriques et pratiques actualisées grâce aux stages de

formation chez le Professeur Bellon et à la participation annuelle aux journées de la

Fédération Française de Mucoviscidose ;

La disponibilité des extraits pancréatiques (Créon® 12000) depuis janvier 2009 grâce

au professeur Baghriche et à la mobilisation du réseau national de la mucoviscidose en

sollicitant et convainquant le laboratoire Solvay Pharma d‟introduire ce produit en

Algérie. Le Créon® 25.000 n‟est pas encore disponible.

Le soutien du laboratoire Erempharma pour la formation des médecins et des

infirmières des services hospitalo-universitaires engagés dans la prise en charge des

malades atteints de mucoviscidose.

6.1. Kinésithérapie respiratoire

La kinésithérapie respiratoire est mise en œuvre chez tous nos malades asymptomatiques

compris. Elle doit être débutée précocement dès que le diagnostic est fait car rapidement

des lésions vont apparaître, alors que les manifestations cliniques sont encore peu

importantes (216). Deux de nos patients asymptomatiques sur le plan respiratoire

présentaient des signes d'obstruction bronchiolaire sur le scanner.

Les techniques de kinésithérapie respiratoire ont beaucoup évolué ces dernières années.

Initialement le kinésithérapeute du service pratiquait les techniques dites

"conventionnelles" (drainage de posture, percussions et vibrations). Il est ensuite passé aux

techniques de modulation du flux expiratoire (augmentation du flux expiratoire, toux

contrôlée) et plus récemment le drainage autogène (qui facilite l‟autonomisation des

patients). Néanmoins, il n'existe pas de véritable consensus sur la stratégie idéale (220) en

l‟absence d‟étude démontrant un avantage d'une technique par rapport à l‟autre (217-219).

En pratique, la technique de kinésithérapie conseillée est fonction de l‟âge, du style de vie,

de la situation familiale et de l‟environnement culturel. L‟important est plutôt le choix

d‟une technique que le patient appréciera et qu‟il pratiquera plutôt qu‟une technique qui ne

lui conviendra pas et qu‟il n‟utilisera pas. Pour acquérir une certaine autonomie et pour

pallier le déficit en kinésithérapeutes dans notre région, nous avons formé les parents aux

deux techniques de désencombrement les plus utilisées dans le service (augmentation du

Discussion

186

flux expiratoire, drainage autogène). L'acquisition et le contrôle de la technique se font lors

des visites programmées et lors des hospitalisations. La précocité et la régularité de cette

éducation permettront à l‟enfant de participer plus activement et donc plus efficacement

(196).

Par ailleurs nous conseillons la pratique d'une activité sportive régulière.

6.2. Antibiothérapie

L‟antibiothérapie occupe une place importante dans le traitement des manifestations

respiratoires vu la fréquence des exacerbations et le rôle majeur de l'infection dans la

dégradation de l'état pulmonaire. Les modalités de son administration dépendent des

germes présents, de leur sensibilité aux antibiotiques et du stade évolutif de la maladie.

Quarante deux pour cent des patients ont été traités pour une exacerbation due à S. aureus

au cours de l'année 2010, le plus souvent par monothérapie par voie orale pendant deux

semaines (oxacilline, pristinamycine, associations amoxicilline - acide clavulanique ou sul-

famé-thoxazole – triméthoprime essentiellement). Un seul malade a reçu un antibiotique

par voie parentérale à l‟occasion d‟une exacerbation grave ayant nécessité une

hospitalisation.

En 2010, deux tiers des malades ont été traités par voie veineuse pour exacerbation liée à

P. aeruginosa, en moyenne deux fois. La fréquence élevée des exacerbations liées à

P. aeruginosa dans notre cohorte est liée essentiellement au retard de diagnostic et de la

prise en charge.

En France, selon le registre, 35,7 % des patients ont reçu au moins un traitement

antibiotique par voie veineuse en 2008, la tranche d'âge de 15 à 24 ans est la plus

concernée. Le nombre moyen annuel de traitements est de 2,5 (1,8 chez les enfants de

moins de 4 ans) (47).

Les traitements antibiotiques utilisés contre Pseudomonas associent une bêtalactamine et

un aminoside. L‟âge moyen de la première cure intraveineuse anti- Pseudomonas dans

notre cohorte a été de 4 ans et 6 mois. Nous disposons en Algérie de céphalosporines de

troisième génération (ceftazidime), d‟aminosides (gentamycine, amikacine), de pénèmes

(imipénem) et de quinolones (ciprofloxacine). Carboxypénicillines, uréidopénicillines,

monobactams, et carbapénèmes ne sont pas disponibles. En pratique, nous utilisons le plus

souvent l'association ceftazidime – amikacine.

La tobramycine (Nebcine ampoule de 75 mg/1,5 ml), non disponible en Algérie, est

l'aminoside qui possède la meilleure activité vis-à-vis de P. aeruginosa. Elle est largement

utilisée en Europe et aux Etats Unis. Néphro et ototoxicité sont peu rapportées malgré

l‟usage fréquent des aminosides (457). Il est admis que la dose unique journalière limite les

risques. Cependant, il est fortement recommandé de surveiller la fonction rénale, le pic et

le taux résiduel de l'aminoside et d'effectuer un audiogramme annuel (236).

Tous les traitements IV contre P. aeruginosa ont eu lieu dans le service, pendant deux

semaines en moyenne. Les conséquences psychologiques de la rupture de l'enfant avec la

famille, l‟école et le risque d‟infection croisée par des souches multirésistantes ont amené

certains pays, dont la France, à mettre sur pied des systèmes d‟hospitalisation à domicile

Discussion

187

permettant d'éviter ou de raccourcir l'hospitalisation (458). Cette alternative n'est pas

encore développée en Algérie.

Doit-on traiter les patients en fonction des exacerbations ou de façon systématique tous les

trimestres ? L‟école danoise (242) a rapporté une réduction du taux de mortalité annuelle

de 10 à 20 % avec une antibiothérapie trimestrielle systématique chez les patients colonisés

par P. aeruginosa (bêtalactamines–aminosides pendant 2 semaines ; aérosols

d‟antibiotiques dans l‟intervalle). Ces résultats sont sujets à caution du fait de la

comparaison historique et de l‟absence de randomisation. Nous avons proposé cette

alternative à un malade qui ne pouvait se rendre régulièrement dans notre centre du fait de

l‟éloignement de son domicile et de difficultés socio-économiques.

L‟école Nord-américaine et le centre de référence de Lyon préfèrent traiter en fonction des

manifestations cliniques, attitude qui s‟adapte à l‟état du patient et privilégie le confort.

C'est le choix que nous avons fait pour nos malades. La comparaison de l'efficacité de ces

deux stratégies est difficile.

La ciprofloxacine est le seul antibiotique anti-pyocyanique utilisable per os. Nous n'avons

commencé à la prescrire qu‟en 2008 après avoir constaté sa large utilisation, son efficacité

et l'absence d'effets secondaires lors de nos stages dans le centre de référence de Lyon.

Quarante-deux pour cent des malades de notre cohorte en ont bénéficié lors

d‟exacerbations peu graves, ce qui a permis d'éviter plusieurs hospitalisations. L'âge

moyen de la première prescription est 9 ans. Le nombre annuel moyen de traitements est de

2 [1 – 3]. Une seule patiente, âgée de 18 mois, a développé des effets secondaires

(arthralgie, œdèmes au niveau des pieds) nécessitant l'arrêt de l‟antibiotique. Les données

concernant l‟utilisation des fluoroquinolones chez les enfants et la pharmacodynamie de

ces médicaments sont limitées (459). Aucun accident grave n‟a été documenté (460).

L‟utilisation d'antibiotiques inhalés est une nouveauté pour nous. Elle est prescrite de façon

très large dans le centre de Lyon. A notre connaissance, aucun service universitaire de

notre région (pédiatrique ou adulte) n‟a l‟usage de cette voie d‟administration. Utilisé dès

les années 40, l‟aérosol d‟antibiotique est devenu un élément important de l'arsenal

thérapeutique de la mucoviscidose ; il permet l‟obtention de concentrations élevées au

niveau du tractus broncho-pulmonaire (10 à 80 fois supérieures à celles obtenues par voie

veineuse) sans risque de toxicité systémique du fait de la faible résorption (241). Il réduit la

fréquence des d'exacerbations et des hospitalisations (461, 462), diminue l'inoculum

bactérien (463) et améliore l'état nutritionnel et les paramètres fonctionnels respiratoires

(464). Les bénéfices les plus importants sont obtenus chez les patients les plus jeunes

(465).

Les antibiotiques inhalés sont prescrits à 50 % de nos malades colonisés par P. aeruginosa,

comme traitement d'entretien au décours d'une exacerbation. En France ils sont administrés

à 37,8 % des patients (47).

En 1999, Ramsey et coll., dans une étude prospective randomisée ayant inclus 520 patients,

observent une augmentation du VEMS de 10 % sous Tobi® (tobramycine inhalée

300 mg/5 mL de formulation spéciale sans conservateur), à la posologie de 300 mg deux

fois par jour quatre semaines sur huit au terme de 20 semaines. Ces résultats encourageants

se traduisent aussi par une diminution de l'antibiothérapie parentérale et du nombre

d‟hospitalisation pour exacerbation (463).

Discussion

188

La molécule est disponible en France depuis novembre 2000. Actuellement, la

tobramycine représente le seul antibiotique officiellement enregistré à l'usage de

nébulisation, commercialisé sous le nom de Tobi® (Laboratoires Chiron, Paris, France)

Une étude médico-économique réalisée au Canada suggère que l‟utilisation de Tobi® a

généré une économie d'environ 4 500 dollars canadiens par patient et par an du fait de la

diminution du nombre d'hospitalisations et de traitements par voie veineuse (466). Tobi®

inhalée est utilisé chez 67,4 % des malades aux Etats Unis (420). Plusieurs études ont

confirmé l'absence de toxicité rénale ou auditive.

La tobramycine inhalée n‟étant pas disponible, nous utilisons la Colimycine®,

(colistiméthate sodique, ampoule de 1 MU/3 mL, préparation pour voie parentérale).

Plusieurs centres européens l'utilisent malgré l'absence d'AMM, son coût est

significativement moins cher que celui de la tobramycine inhalée. Les effets secondaires

sont rares (bronchospasme). Une étude randomisée à court terme d'un mois, avec 115

participants, comparant la nébulisation de tobramycine et de colimycine, a montré une

tendance vers une plus grande amélioration du VEMS dans le groupe de tobramycine

(467).. Les deux antibiotiques nébulisés ont diminué significativement la densité

P. aeruginosa dans les crachats.

Dans notre pays, cette molécule destinée à la voie veineuse est à usage uniquement

hospitalier ce qui pose problème pour les traitements à domicile.

L‟encombrement bronchique peut empêcher le dépôt des antibiotiques dans les zones les

plus malades et diminuer l‟effet thérapeutique. Ce sont les patients dont l‟atteinte est peu

évoluée qui bénéficient le plus de l‟aérosolthérapie (468). Cela souligne l‟importance d‟un

traitement précoce (240).

La déposition d‟aérosols dans les voies aériennes peut être différente selon le type de

nébuliseur comme le montrent les études avec des molécules marquées (469, 470). Le

choix du nébuliseur est important. En Algérie, la vente des nébuliseurs n‟est pas aussi

étroitement réglementée que celle des médicaments. Les appareils disponibles sont

nombreux mais ne répondent pas aux normes recommandées. De nombreux nébuliseurs

sont vendus sans notice d‟instruction ou avec une notice très succincte ne mentionnant pas

le diamètre aérodynamique de masse médiane (DAMM) délivré.

Les appareils pneumatiques sont conseillés. Des améliorations récentes ont été apportées à

ces appareils pour en réduire les inconvénients, volume résiduel important (0,3 à 1,2 ml) et

perte de médicament à l‟expiration. Le nébuliseur de référence Pari LC PLUS (Pari,

Richmond, Va.) est recommandé par les experts d'une conférence de consensus de 1997

pour la nébulisation de Tobi®.

Une nouvelle génération de nébuliseurs a fait récemment son apparition sur le marché. Il

s‟agit des nébuliseurs « à tamis ». Ils sont de petit volume (ils tiennent dans la main), la

nébulisation est très rapide (3 à 6 minutes), ils sont silencieux, le volume à nébuliser est

faible et le volume résiduel est nul. Ils sont très appréciés des patients, mais comportent

cependant quelques inconvénients : la désinfection de la membrane est délicate et ne doit

pas se faire à froid.

Discussion

189

Nous n‟avons pas pu mettre en place des cathéters centraux à chambre implantée chez les

sept patients infectés par P. aeruginosa de façon chronique et ayant recours fréquemment

aux antibiotiques IV, faute de moyens et de chirurgiens expérimentés dans ce domaine. En

France, en 2008, 20 % des patients étaient porteurs d‟une chambre implantée (47).

L‟azithromycine est prescrite de long cours chez deux malades colonisés par P. aeruginosa

qui présentaient des exacerbations fréquentes avec signes d‟insuffisance respiratoire

chronique. Les études ont montré que la prescription de cette molécule chez ces patients

améliore la fonction pulmonaire et la qualité de vie, diminue le nombre d‟exacerbations et

favorise la prise de poids (250, 251). L‟azithromycine est très largement prescrite, 38,7 %

des patients en France (47), 65,6 % aux Etats Unis (405).

6.3. Assistance respiratoire

Le recours à l'oxygénothérapie de long cours a concerné une adolescente âgée de 13 ans et

7 mois présentant une insuffisance respiratoire chronique sévère et un VEMS à 29 %. Au

départ, l'oxygène était délivré par bouteilles puis par un extracteur (concentrateur

d'oxygène électrique). Cette patiente est décédée à l‟âge de 17 ans et demi ; nous n'avons

pas pu la mettre sous ventilation non invasive, faute de moyens et de personnel formé.

Cette technique vient d'être mise en place dans le service de réanimation pédiatrique du

CHU d'Oran, elle est réservée aux cas d'insuffisance respiratoire aigüe.

Il est important de signaler que l‟assistance respiratoire à domicile n‟est pas développée

dans notre pays, le matériel nécessaire et sa mise en place ne sont pas couverts par la

sécurité sociale.

6.4. Extraits pancréatiques

Le taux de nos patients traités par les extraits pancréatiques (EP) est de 94,7 %, contre

80 % en France en 2007 (404) et 89,8 % aux Etats-Unis en 2008 (420). Ce taux élevé peut

être expliqué par le fait que nous avons les patients les plus sévèrement atteints (forme

classique).

Une seule patiente ne reçoit pas d‟EP car elle présente une forme clinique mineure

(déshydratations répétées en période estivale), n'a pas de diarrhée graisseuse ; son état

nutritionnel est bon (poids / poids idéal pour la taille : 97 %).

Le Créon® 12000 est disponible en Algérie depuis janvier 2009. Avant, les malades

s'approvisionnaient de France pour ceux qui en avaient les moyens ce qui était source de

grosses difficultés.

Le but de la supplémentation en EP est d‟obtenir une absorption intestinale normale des

graisses et des protéines, en surveillant, dans l‟idéal, le coefficient d‟absorption des graisses

(supérieur à 85-90 %), à défaut la stéatorrhée (au mieux comprise entre 5 et 8 g/24 h) pour

apprécier l'efficacité du traitement substitutif et adapter les doses. Dans notre pratique,

faute d'avoir ces examens, nous nous basons sur les signes cliniques pour vérifier la bonne

réponse : absence de douleurs abdominales et/ou de diarrhée graisseuse, bonne croissance

staturo-pondérale.

Lorsque la diarrhée graisseuse persiste, nous recherchons les facteurs de mauvaise

efficacité des EP avant d‟en augmenter la posologie. Il s'agit le plus souvent d'une

Discussion

190

mauvaise observance du traitement par défaut d'approvisionnement pour les malades de

faible niveau socio-économiques et n'ayant pas de sécurité sociale. Parfois, il s'agit d'une

erreur (prise des EP en dehors et non pas au début des repas ; absence de prise d‟EP lors de

la consommation de lait et/ou de la prise d‟une collation).

L‟hypersécrétion gastrique acide peut gêner l‟activité des EP. Nous avons prescrit un

inhibiteur de la pompe à protons (Oméprazole®) pendant 3 mois chez 26,3 % des patients

non contrôlés par les EP malgré une posologie adéquate. En France, en 2007, les antiacides

étaient prescrits à 26,8 % des patients, tous âges confondus, beaucoup plus chez l'adulte

que chez l'enfant (404). L‟adjonction aux EP d‟antiacides permet une amélioration

significative, de l‟ordre de 20 %, de l‟excrétion fécale des graisses (471).

6.5. Prise en charge nutritionnelle

L‟importance du maintien d‟un bon état nutritionnel sur la qualité et l‟espérance de vie à

long terme est largement documentée (192). L‟enjeu de cette prise en charge nutritionnelle

est donc très important, il s‟agit pour les malades de gagner encore des années de vie (419).

La supplémentation vitaminique est largement employée, elle est prescrite chez tous nos

patients, elle se résume essentiellement à la prise quotidienne d‟une solution polyvita-

minique (Polyvit®, Alvityl®) à une posologie double de celle usuelle et à la prise orale de

10 mg de vitamine K tous les 15 jours.

Le bêta carotène et la vitamine E ne sont pas commercialisés en Algérie. Les carences en

vitamines A et E sont les plus fréquentes dans la mucoviscidose. Elles sont retrouvées chez

plus de 40 % des patients dépistés à la naissance (472). Ces deux vitamines, antioxydants

majeurs, sont impliqués dans la balance radiculaire, et leur déficit retenti la trophicité des

muqueuses et l'immunité cellulaire, avec un rôle potentiellement délétère sur la fonction

respiratoire (473).

Grâce aux EP, les apports lipidiques sont libres. Le régime à volonté est la priorité. Nous

conseillons aux enfants de manger "comme tout le monde" mais en plus grande quantité

avec des apports augmentés en sels (surtout en été) et des boissons abondantes. Nous

conseillons aussi d‟augmenter la fréquence des repas et de ne pas hésiter à consommer des

suppléments caloriques entre les repas. Nous recommandons les graisses végétales (huile

de tournesol, maïs) pour leur richesse en acides gras essentiels.

Nous organisons une consultation précoce et régulière avec la diététicienne du service pour

apprécier les apports et essayer de les améliorer. Des conseils diététiques sont donnés aux

parents et adolescents. De simples conseils de régime accompagnés parfois de thérapies

comportementales ont montré une efficacité sur l'amélioration de l'état nutritionnel (474).

Ainsi l‟adjonction, selon les goûts du patient, de margarine, beurre, lait concentré,

fromage, jaune d‟œuf, permet d‟améliorer la ration calorique quotidienne. La prise

concomitante d‟extraits pancréatiques est nécessaire vu leur richesse en lipides. Une

surveillance régulière en consultation permet une adaptation du régime. L‟alimentation est

encouragée de façon individuelle selon les goûts de l'enfant, son âge et son mode de vie.

Malgré ces conseils, nous avons constaté que les enfants ne reçoivent pas les apports

journaliers recommandés. Cela est confirmé dans d'autres études. Powers (475) trouve que

Discussion

191

seulement 11 % des nourrissons et préadolescents reçoivent au moins 120 % ou plus des

apports recommandés, avec 34 % de calories sous forme de lipides au lieu de 40 %.

En pratique, les recommandations établies dans la mucoviscidose dépendent du rapport

poids/taille ; > 90 % :conseils diététiques et enrichissement calorique (graisses végétales

insaturées), 85 à 90 % : prescription de compléments oraux, < 85 % :mise en place d‟une

nutrition entérale nocturne à débit continu (143).

Cependant nous avons de grosses difficultés à assurer cette assistance nutritionnelle chez

nos patients. Une seule adolescente a bénéficié de suppléments caloriques (Fortimel®,

Nutripack®) de long cours sur les 7 malades qui en avaient besoin, ses parents ayant la

possibilité de les acheter.

La nutrition entérale de long cours n‟a concerné que 3 enfants sur les 8 gravement

malnutris qui ne prenaient pas de poids malgré l‟apport ajusté des extraits pancréatiques.

Les cinq autres dont deux adolescentes ont refusé cette thérapeutique. L'alimentation a été

assurée par sonde nasogastrique, démarrée à l'hôpital puis poursuivie à domicile une fois la

mère formée. Nous n‟avons jamais eu recours à la nutrition entérale par gastrostomie. La

mise en place de la gastrostomie par voie percutané sous contrôle gastroscopique, méthode

de référence pour la nutrition entérale prolongée, n‟est pas développée dans notre pays

faute de moyens et de personnels formés. Aussi, nous ne disposons pas de mélanges

nutritifs (formule semi élémentaire ou polymérique) et de pompes de nutrition pour assurer

ce mode de nutrition.

En France, 29,1% des patients reçoivent une supplémentation orale de long cours, 5,4 %

reçoivent une nutrition entérale de long cours. Cette dernière est administrée dans 68,1 %

des cas par gastrostomie et dans 29,1 % des cas par sonde nasogastrique (404). Aux Etats

Unis, 38 % des patients sont sous supplémentation orale de long cours, 10,2 % sous

nutrition entérale (405).

L‟assistance nutritionnelle ne se limite pas l‟augmentation des apports. Le contrôle du

syndrome inflammatoire, l‟antibiothérapie des surinfections broncho-pulmonaires,

l‟adéquation de l‟opothérapie pancréatique, le traitement des troubles de la glycorégulation

ou des troubles psychologiques - et la liste n‟est pas exhaustive... – sont autant de moyens

permettant de prévenir ou traiter une malnutrition chez un patient atteint de mucoviscidose

(474).

L'atteinte hépatique est insuffisamment prise en charge dans notre cohorte. Sur les 8

malades atteints, seulement la moitié (21 %) a bénéficié de l‟acide ursodésoxycholique en

s‟approvisionnant en France. Heureusement ce médicament est disponible en Algérie

depuis 2010 sous le nom de Delurson®.

En France, 25,6 % des patients prennent de l‟acide ursodésoxycolique(404).

Le traitement par l‟acide ursodésoxycholique est sensé ralentir la progression de l‟atteinte

hépatique par ses effets cholérétiques, cytoprotecteurs (stabilisation des membranes plas-

miques et des mitochondries, anti-apoptotique), et immuno-modulateur (immunité hu-

morale et cellulaire) (476).

Discussion

192

La conférence de consensus de 2002 (84) recommande la prescription précoce de l‟acide

ursodésoxycholique dans toute présomption d‟atteinte hépatique. Le traitement doit être

poursuivi indéfiniment. L‟acide ursodésoxycholique est bien toléré.

6.6. Greffe pulmonaire

Une patiente était candidate à la greffe pulmonaire à l'âge de 15 ans. Elle avait une

dégradation importante de la qualité de vie avec un VEMS à 22 % en dehors de toute

décompensation, une PaO2 à 55 mmHg, une PaCO2 à 62,5 mmHg, elle a fait deux

épisodes d'hémoptysie. Elle était sous thérapeutique maximale (kinésithérapie -

aérosolthérapie - antibiothérapie - oxygénothérapie à domicile, suppléments caloriques).

La greffe pulmonaire ne se fait pas dans notre pays. Cette patiente est décédée à l'âge de 17

ans et demi.

En France, en 2007, 145 malades étaient inscrits sur liste d‟attente de greffe (2,8 % de la

population), dont 83 inscrits pour la seule année 2007. Le nombre total des patients greffés

s‟élève à 307 soit 6 % de la population, les greffes bi pulmonaires représentant près de 80

% des transplantations réalisées. L‟âge moyen des patients transplantés est de 29,2 ans

avec des extrêmes allant de 9 ans à 54 ans (404).

7. Suivi – Complications - Evolution

Notre expérience dans la prise en charge et le suivi des enfants atteints de mucoviscidose

est très récente et modeste, la durée moyenne de suivi des malades est de 2,5 ± 2,4 ans

avec des extrêmes allant de 3 mois à 9 ans et demi. Aucun malade n‟a été perdu de vue.

L'analyse globale des résultats montre qu'en 2010, en moyenne un patient est vu une fois

par an en consultation d‟urgence. Il est reçu 3 fois en hôpital du jour pour y subir des

examens complémentaires. Il est hospitalisé une fois par an. La durée moyenne de

l'hospitalisation est élevée (20 jours).

Le rythme de consultation doit être mensuel jusqu'à 6 mois, bimestriel jusqu'à un an, au

minimum trimestriel ensuite. Nous trouvons des difficultés à assurer ce rythme, les parents

ratent leur rendez vous lorsque leur enfant va bien. Nous avons donc élargi le rythme à 3

fois par an et nous avons mis en place depuis 2010 d‟autres moyens de communication

(téléphone, fax, Internet), nous recevons des bilans des malades et nous faxons les

ordonnances en cas de besoin. L‟infirmière coordinatrice est chargée de cette tâche en

collaboration avec le médecin référent.

La consultation est pluridisciplinaire, avec une évaluation clinique par le médecin référent,

une séance de kinésithérapie, une exploration fonctionnelle respiratoire et un examen

bactériologique des crachats. Les autres bilans sont faits une à deux fois par an. Le patient

passe chez la diététicienne et/ou chez la psychologue au moins une fois par an.

La mise en route du traitement par les enzymes pancréatiques, les conseils diététiques et le

traitement des exacerbations se sont accompagnés d'une amélioration de l'état nutritionnel

chez la moitié de nos patients. L‟amélioration est observée surtout chez les nourrissons

diagnostiqués entre 2009-2010.

Discussion

193

Les causes de non amélioration de l‟état nutritionnel chez les autres malades sont

multiples : état nutritionnel sévère pour les patients diagnostiqués tardivement, insuffisance

des séances de kinésithérapie respiratoire, infection par P. aeruginosa, faible niveau socio-

économique, sous utilisation des extraits pancréatiques, absence au recours à la nutrition

entérale de long cours.

L‟évaluation de la colonisation/infection par P. aeruginosa se fait à chaque consultation

par la pratique d'un EBC. P. aeruginosa est retrouvé chez 68,4 % des patients. Ce taux

élevé peut être expliqué par le retard de la prise en charge et l'insuffisance de la

kinésithérapie respiratoire. L‟âge moyen de la première apparition de Pseudomonas est de

3,7 3 ans. Un peu plus de la moitié de ces patients ont développé une infection chronique

à P. aeruginosa. Il s'agit surtout des malades diagnostiqués tardivement Une intervention

thérapeutique au stade initial peut prévenir ou retarder le début de l‟infection chronique à

P. aeruginosa (240).

En France, l‟incidence de P. aeruginosa augmente avec l‟âge et l‟évolutivité de la maladie:

22,6 % entre 0 à 4 ans et 70,3 % entre 30 et 34 ans (404). À la phase terminale, 95 % des

patients sont colonisés. L‟incidence des souches mucoïde varie dans le même sens, elles

sont retrouvées chez 90 % des sujets en fin d‟évolution. Le taux de colonisation chronique

est observé dans 53,4 % des cas (404).

Nous avons rencontré une souche de P. aeruginosa multirésistante chez une adolescente de

16 ans, du fait de l‟ancienneté de l‟infection chronique et de la consommation fréquente

des antibiotiques. Les études ont montré que le risque de résistance, à plus ou moins long

terme augmente en cas de répétition des traitements antibiotiques. En conséquence, P.

aeruginosa est souvent plus résistant aux antibiotiques anciens que vis-à-vis des molécules

récentes (240).

Les complications les plus fréquentes sont d'ordre bronchopulmonaires. Les exacerbations

occupent la première place. Elles représentent le principal motif d'hospitalisation. En 2010,

quarante deux pour cent des malades ont été hospitalisés pour exacerbation, P. aeruginosa

était le plus souvent en cause (82 %) suivi par le S. aureus (18%). Emerson (101) montre

que la colonisation par P. aeruginosa est un facteur péjoratif majeur, corrélé à une

altération clinique, fonctionnelle et à un risque de surmortalité.

L'aspergillose broncho-pulmonaire allergique (ABPA) a concerné un adolescent à l'âge de

15 ans et 9 mois. Il présentait également un asthme et une intolérance aux sucres. La

prévalence de l'ABPA est diversement appréciée selon les pays, elle est estimée à 7,8 % en

Europe (114).

L'évolution de l'atteinte hépatobiliaire est imprévisible. Le taux d'enzymes hépatiques s'est

normalisé chez quatre patients. Il est resté stationnaire chez deux patients dont un a

développé une cirrhose multi nodulaire compliquée d'une hypertension portale majeure. Il

est décédé à l'âge de 5 ans et 10 mois dans un tableau d'hémorragie digestive et

d'insuffisance hépatocellulaire. La cirrhose apparaît généralement avant l‟âge de dix ans et

sa fréquence, de l‟ordre de 5 à 10 %, ne semble pas augmenter avec l‟allongement de la

survie des patients (135). Plus de 15 % des patients atteints de cirrhose décèdent de

complications liés à l‟hypertension portale ou d‟insuffisance hépatocellulaire (127).

Discussion

194

Le reflux gastro-œsophagien est évoqué devant les symptômes cliniques chez trois

patients. Il est probablement sous estimé. La prévalence du reflux gastro-œsophagien est

élevée dans la mucoviscidose du fait de l'atteinte respiratoire, qu'il peut à son tour

aggraver. Elle est estimée entre 27 et 76 % selon l‟âge et les moyens diagnostiques utilisés

(122-124).

Le prolapsus rectal n'est plus observé depuis la mise des enfants sous extraits

pancréatiques.

La sinusite maxillaire est présente sur le scanner chez tous les patients âgés de plus de 6

ans, scanner réalisé dans le cadre d‟une évaluation systématique ; ces enfants ne

présentaient pas de symptômes ORL. Une polypose nasale est retrouvée chez un garçon

âgé de 8 ans.

Sur la période étudiée, nous n'avons pas observé d'autres morbidités comme le diabète,

l'obstruction intestinale, le pneumothorax et l'arthropathie. Ceci est expliqué par le jeune

âge de nos patients.

Les principaux éléments de morbidité chez les patients les plus jeunes selon les données du

registre Français sont l'aspergillose et les polypes nasaux (12,2 et 10,4 % respectivement

aux âges de 10-14 ans), le reflux gastro-œsophagien et l‟élévation des enzymes hépatiques

(10,8 et 86,7 % respectivement aux âges de 5-9 ans). La cirrhose et le diabète atteignent

également des fréquences relativement élevées (5,3 et 4,5 % respectivement à 10-14 ans)

(404). Chez les adultes, la fréquence du reflux gastro-oesophagien s‟élève à 23,5% chez les

30-34 ans, le diabète atteint quant à lui près du tiers de la population (32,2 %) entre 30 et

39 ans; à noter également que chez les adultes, les pathologies osseuses et l‟arthropathie

atteignent des fréquences non négligeables (7,6 % de pathologies osseuses à 25-29 ans et

8,4 % d‟arthropathies à 40 ans ou plus) (404).

Le taux de mortalité est élevé dans notre cohorte. Quatre malades sont décédés. L‟âge

moyen du décès est de 7 ± 7 ans [10 mois à 17 ans et demi, médiane à 4 ans et 9 mois].

Dans la série de Boukari (5), 18 enfants sont décédés (42 %) à un âge moyen de 4,1 ± 4 ans

[0,5–14], 9 enfants sont perdus de vue et 18 enfants sont régulièrement suivis dont l'âge

actuel moyen est de 7 ans [2–11].

En France, au cours de l‟année 2007, cinquante deux décès ont été enregistrés (1 % de

l'effectif total), l‟âge moyen de décès était de 27 ans, le plus jeune étant âgé de 10 ans et le

plus âgé de 70 ans (404). Aux Etats Unis, le taux de mortalité est 1,4 % en 2006 (420).

Les causes de décès sont multiples. Dans notre cohorte, l'exacerbation sévère à P.

aeruginosa survenant sur un état de malnutrition domine (75 %). Les études montrent que

80 à 95% des patients décèdent des suites de l‟insuffisance respiratoire causée par

l‟infection chronique des voies aériennes. La colonisation du tractus respiratoire par P.

aeruginosa (et en particulier par une forme mucoïde) est statistiquement associée à une

dégradation plus rapide de la fonction respiratoire et à une moindre espérance de vie. La

médiane de survie des sujets non colonisés est en effet de 51 ans alors qu‟elle est de 29 ans

pour les sujets colonisés(477). L‟état nutritionnel a, de façon indépendante de la fonction

respiratoire, une influence sur la survie (417, 478).

Discussion

195

Une adolescente est arrivée au stade terminal de sa maladie à l'âge de 17,5 ans. Elle avait

une insuffisance respiratoire chronique sévère avec un VEMS à 22 % de la valeur

théorique, une hypertension artérielle pulmonaire et un cœur pulmonaire chronique. Elle

était au-delà des ressources thérapeutiques disponibles. L'HTAP est associée à une

mortalité accrue. Fauroux et al (479) retrouve dans une étude sur 38 atteints de

mucoviscidose, âgés de 7 à 23 ans, que la mortalité dans les 6 mois atteignait 78 % dans le

groupe HTAP sévère comparé à 11 % et 5 % dans les groupes HTAP modérée et sans

HTAP (p < 0,0001).

La cirrhose multinodulaire a été à l'origine du décès d'un enfant de 5 ans et 10 mois. La

décompensation de l'atteinte hépatique était rapide et s'est compliquée d'une hypertension

portale avec hémorragie digestive et encéphalopathie. L'atteinte hépatique est la 3éme

cause du décès dans les centres Américains après les problèmes cardiorespiratoires et les

complications de transplantation (321).

Les quinze autres patients sont encore vivants, les âges moyen et médian sont de

7,7 ± 5 ans avec des extrêmes allant de 11 mois à 18 ans et demi. Les dix enfants âgés de

plus de 6 ans sont encore scolarisés. Leur rendement scolaire est moyen.

Un seul patient a atteint l‟âge adulte dans notre cohorte. En France, 42,9 % des patients

atteints de mucoviscidose sont des adultes (404) ; 46,3 % aux Etats Unis (420).

L‟espérance de vie (nombre moyen d'années que peut espérer vivre un nouveau-né né

pendant la période étudiée si les conditions de mortalité ayant prévalu au cours de cette

période demeurent inchangées durant toute sa vie) ne cesse d‟augmenter dans les pays

développés. En France, elle était de 42,4 ans sur la sur la période 2002-2004 et de 47 ans

sur la période 2003-2005 (47).

L‟amélioration impressionnante et régulière du pronostic au cours des 20 dernières années

est associée à l‟organisation de la prise en charge, d‟une surveillance et d‟une coordination

des traitements symptomatiques par des équipes spécialisées, plus qu‟à l‟utilisation de telle

ou telle nouvelle molécule (371)

L'augmentation de l'espérance de vie et les modestes progrès thérapeutiques ne doivent pas

faire perdre de vue la souffrance des patients (enfants, adolescents, jeunes adultes) et de

leur entourage. On estime qu'à l'âge de 20 ans, un patient a passé en moyenne 2 années

chez son kinésithérapeute et qu'il consacre près de 3 heures par jour à son traitement. Ceci

entraîne pour les familles une charge considérable et de très grandes difficultés pour les

personnes atteintes de respecter les contraintes de la vie scolaire et professionnelle.

V. Etude comparative entre la cohorte d'Ouest Algérien et la

cohorte Maghrébine de Lyon

1. Caractéristiques générales des deux cohortes (tableau 48)

La population étudiée se compose de 44 enfants atteints de mucoviscidose : 19 pour la

cohorte de l'Ouest Algérien et 25 pour la cohorte Maghrébine de Lyon. Ces patients sont

recensés sur une période de 10 à 15 ans allant de 1995 à 2010. Les deux cohortes étudiées

Discussion

196

sont homogènes et ne différent pas significativement pour le sex-ratio, l‟âge gestationnel,

le poids de naissance et l‟âge moyen des enfants ce qui nous permet de réaliser une étude

comparative. Un autre élément important est que les patients suivis dans les deux cohortes

ne sont pas différents sur le plan génétique (fréquence des mutations) ce qui renforce la

pertinence des résultats. La durée de suivi significativement plus basse dans la cohorte de

l‟Ouest Algérien doit être prise en considération dans l‟interprétation des éléments de

morbidité.

Il est important de noter qu‟en dehors de son caractère rétrospectif, cette étude souffre du

nombre limité d‟enfants inclus et du faible recul, ce qui entraîne un défaut de puissance

pour mettre en évidence certaines différences entre les deux groupes.

La différence très significative entre l‟âge moyen au moment du diagnostic et de la prise en

charge dans les deux populations était évidemment attendue. En France, le dépistage

systématique à la naissance, la facilité d'accès au CRCM sont à l‟origine de la précocité du

diagnostic et de la prise en charge. Dans la plupart des pays européens et nord-américains,

les malades sont orientés vers les centres de référence si le dépistage néonatal ou le test de

la sueur sont positifs. Ce n'était pas le cas pour l'Ouest algérien avant 2008, où les patients

ne savaient pas où s'adresser une fois le diagnostic fait. Un patient est resté 14 ans sans être

suivi avant de se rendre dans notre service. Aucun bilan n‟avait été fait chez lui. Il n'avait

aucune prise en charge réelle en dehors de la prise d'un comprimé de Créon® par jour.

La centralisation des soins dans le service de pneumologie et allergologie pédiatriques de

l'EHS "Boukhroufa Abdelkader" d‟Oran, la mise en place du test de la sueur dans le

service en 2008 et le développement du réseau de la mucoviscidose dans notre région ont

permis une réduction significative de l'âge de diagnostic et du temps perdu entre le

diagnostic et le début d'une prise en charge réelle selon les recommandations

consensuelles. L'âge médian des nouveaux cas diagnostiqués dans le service est de 7 mois.

La prise en charge est immédiate après la confirmation du diagnostic du moment que le

test de la sueur se fait dans le service.

Le nombre de décès est très élevé dans la fratrie dans la cohorte de l'Ouest Algérien alors

qu'il est nul dans la cohorte Maghrébine de Lyon. La mucoviscidose peut être une des

causes de ces décès puisque les symptômes rapportés chez les enfants décédés étaient

d‟ordre respiratoire, digestif ou nutritionnel.

2. Circonstances du diagnostic (tableau 49)

Dans la cohorte Maghrébine de Lyon, le dépistage néonatal occupe la première place des

circonstances de diagnostic (60 %), 80 % de ces enfants dépistés étaient asymptomatiques.

C‟est l‟un des principaux avantages du dépistage néonatal. Ce diagnostic précoce permet

ainsi d‟envisager une prise en charge des enfants avant ou dès le début des premières

complications. Les dix autres patients ont été diagnostiqués sur symptôme dans la période

où le dépistage néonatal n‟était pas encore systématique. L‟âge moyen au moment du

diagnostic est significativement différent dans les deux groupes : 1 mois pour le groupe

dépisté, 27 mois pour le groupe non dépisté (p <0,01).

En Algérie, le diagnostic de la mucoviscidose se fait uniquement sur symptômes. C'est

surtout la triade classique qui attire l'attention des médecins. A ce stade la morbidité est

déjà bien installée. Alors que dans la cohorte Maghrébine de Lyon, le diagnostic est fondé,

Discussion

197

pour les enfants non dépistés, sur la présence des symptômes précoces, récidivants et

parfois isolés (respiratoires ou digestifs ou nutritionnels).

Pour améliorer le diagnostic dans notre pays et dans l‟espoir de voir un jour l‟instauration

d‟un dépistage systématique à la naissance, la présence d‟un seul symptôme chronique

justifie la demande du test de la sueur.

Quatre patients (16 %) de la cohorte Maghrébine de Lyon sont diagnostiqués à la période

néonatale devant un iléus méconial. Les médecins sont bien informés sur cet aspect

clinique très évocateur de la maladie contrairement aux médecins Algériens.

D‟autres symptômes ont permis de s‟orienter vers la mucoviscidose chez un quart des

malades de la cohorte Maghrébine (syndrome d‟obstruction intestinale distale, prolapsus

rectal, déshydratations répétées).

L‟information et la sensibilisation des médecins prenant en charge les enfants dans notre

pays deviennent donc primordiales pour améliorer le diagnostic de la maladie.

3. Etat clinique et para clinique à l'inclusion (tableau 50)

Il existe une nette différence de l'état de santé entre les deux cohortes.

Les enfants de l'Ouest algérien présentent des formes cliniques plus graves avec un état de

malnutrition très important, une atteinte respiratoire avancée et des signes d'insuffisance

respiratoire chronique (clinique et fonctionnelle), une prédominance de P. aeruginosa dans

les crachats, des signes évidents d'insuffisance pancréatique exocrine et une atteinte

hépatique avec élévation des enzymes hépatiques.

Le retard de diagnostic et de la prise en charge est à l‟origine de cette morbidité. Il y a

certainement des formes moins graves qui échappent à notre recrutement.

4. Prise en charge thérapeutique (tableau 51)

Avant 2008, la prise en charge était très insuffisante pour diverses raisons : manque de

formation, non disponibilité des médicaments, absence de réseau et de service spécialisé.

Grâce aux stages de formation, la motivation du personnel, la mise en place dans le service

de référentiels de soins, la disponibilité des extraits pancréatiques depuis 2009,

l'organisation de la prise en charge de nos patients est en amélioration continue prenant

comme modèle le centre de référence de mucoviscidose de Lyon. Néanmoins

l'interprétation de ces résultats doit être prudente.

Les principales différences (p<0,01) observées sont (tableau 51):

La prescription des extraits pancréatiques, beaucoup plus importante dans la cohorte de

l'Ouest Algérien (94,7%) contre 72 % dans la cohorte de Lyon. Cette prescription est basée

sur les signes cliniques d'IPE (stéatorrhée, douleurs et/ou ballonnement abdominal) dans

notre cohorte, alors qu‟à Lyon, la prescription repose sur le dosage de l‟élastase fécale. Il

arrive que les extraits pancréatiques prescrits au début devant la présence de diarrhée

soient arrêtés lorsque le dosage montre une fonction pancréatique normale. Faute de la

confirmation biologique, la clinique garde toute son importance. Il est parfois de bon usage

Discussion

198

de faire un test thérapeutique. C‟est ce que nous avons fait pour un enfant qui n‟avait pas

de diarrhée mais un ralentissement de la courbe de croissance. Le rattrapage pondéral était

spectaculaire après un an de traitement.

Les patients de l'Ouest Algérien ne profitent pas de la désoxyribonucléase humaine

recombinante inhalée (rhDNase ou Pulmozyme®), alors qu'elle est prescrite chez 44 % des

patients de la cohorte Lyonnaise. L'inhalation quotidienne de cette molécule ralentit le

déclin de la fonction pulmonaire et diminue la fréquence des exacerbations (231).

L‟utilisation du sérum salé hypertonique dans notre pays serait une très bonne alternative

(peu coûteuse, efficace et bien tolérée). Il améliore la clairance mucociliaire, et, à court

terme, les paramètres fonctionnels. Il réduit aussi le nombre d‟exacerbations et améliore la

qualité de vie chez les patients atteints de mucoviscidose (480).

Les quinolones sont prescrites de façon plus large et de plus en plus précoce dans la

cohorte Lyonnaise. L'inexpérience de l'utilisation de cette molécule dans notre cohorte

explique cette différence.

La prescription de bronchodilatateurs et de corticoïdes inhalés est significativement plus

élevée dans la cohorte lyonnaise (56%). Elle est motivée par les signes cliniques et

éventuellement paracliniques d'hyperréactivité bronchique. Dans notre cohorte nous ne les

avons prescrit que chez trois enfants (15,8%) après avoir constatée une hyperréactivité

bronchique à la spirométrie. Les corticoïdes inhalés sont administrés chez 35,3 % des

patients en France en 2007(404). Il n'existe pas actuellement de preuve concernant l‟intérêt

de l‟utilisation systématique des corticoïdes inhalés pour améliorer et/ou retarder la

progression de l'atteinte respiratoire (481, 482). Bien entendu, persistent quelques

indications des corticoïdes, inhalés ou par voie générale, dans la mucoviscidose : l‟asthme

et l‟aspergillose bronchopulmonaire allergique (258, 259).

Bien qu'il n'existe pas de différences significatives dans les autres prescriptions, il est

important de noter les observations suivantes :

La kinésithérapie respiratoire est appliquée à tous les patients dans les deux cohortes. Elle

est assurée par un kinésithérapeute professionnel, le plus souvent à domicile dans la

cohorte lyonnaise, le plus souvent par les parents, faute de kinésithérapeutes en Algérie.

Le nombre de traitements antibiotiques IV anti-Pseudomonas est comparable dans les deux

cohortes depuis 2008, en rapport avec un taux similaire de primo colonisation ou infection

par P. aeruginosa. Cela s‟explique aussi par l‟utilisation des mêmes référentiels.

L'antibiothérapie par inhalation de long cours n'a démarrée chez nous qu'en 2008. Elle

repose essentiellement sur la colimycine, nous ne disposons pas de la tobramycine.

La vitaminothérapie est prescrite chez tous les patients de l'Ouest Algérien contrairement

aux malades de la cohorte lyonnaise où la supplémentation vitaminique est basée sur le

dosage sanguin des vitamines. Sachant que nous ne disposons pas dans notre pays ce type

de dosage.

Les antiacides de long cours (Oméprazole®) sont de prescription large dans les deux

cohortes devant l'existence de reflux gastro-œsophagien clinique ou devant la persistance

de diarrhées malgré une dose optimale d'extraits pancréatiques.

Discussion

199

5. Evolution – complications – suivi des patients (tableau 52)

La précocité de la prise en charge et l'organisation de soins autour de la mucoviscidose en

France ont fait qu'il existe une différence significative entre les deux cohortes.

Les problèmes nutritionnels et digestifs sont maîtrisés chez tous les patients de la cohorte

lyonnaise à l'exception d'une seule fille âgée de 5 ans et demi qui a présenté un iléus

méconial au 5ème

jour de vie et une malnutrition sévère. Malgré une alimentation entérale

depuis l‟âge de 22 mois, elle n‟a pas rattrapé son poids idéal ; mais il existe des problèmes

d‟observance thérapeutique et de stress familial (séparation des parents, conflit mère fille).

Dans la cohorte de l'Ouest Algérien, bien que la malnutrition soit corrigée chez la moitié

des malades, elle reste encore non maîtrisée chez l'autre moitié. Les causes de non sont

multiples : état de malnutrition sévère à l'inclusion, faible niveau socio-économique,

colonisation par P. aeruginosa, difficultés d'accès à l'alimentation entérale à débit continu.

La précocité de la prise en charge en France n'a pas empêché les patients de développer des

symptômes respiratoires et d‟être colonisés par P. aeruginosa. Tous les patients ont

développé des symptômes respiratoires de gravité variable dans les deux cohortes à

l'exception d'un patient nouvellement dépisté à Lyon. Le nombre de patients colonisés par

le P. aeruginosa, la fréquence et l'âge moyen de la colonisation chronique sont

comparables dans les deux populations. La surinfection bronchopulmonaire par P.

aeruginosa est quasi constante au cours de la maladie : le taux atteint 80 % chez les adultes

(483).

Toutefois, l'état respiratoire est plus dégradé dans la cohorte de l'Ouest Algérien avec un

taux significativement élevé de dilatation des bronches et d'insuffisance respiratoire

chronique ; le VEMS moyen est plus bas (p<0,01).

La fréquence des exacerbations, est significativement plus élevée dans la cohorte de

l'Ouest Algérien. D‟autres germes que P. aeruginosa sont en cause dans les exacerbations,

il s'agit de S. aureus et de Klebsiella.

D'autres complications ponctuelles sont observées dans les deux cohortes sans différence

significative (aspergillose bronchopulmonaire allergique, hypertension artérielle

pulmonaire, hémoptysie, lithiase vésiculaire, polypose nasale).

Aucun enfant n'est décédé dans la cohorte de Lyon alors que le taux de décès est très élevé

dans l'Ouest Algérien (21 %).

6. Couverture sociale

Nous ne pouvons pas terminer cette étude comparative sans dire un mot sur la couverture

sociale.

En France, la mucoviscidose fait partie de la liste des trente affections de longue durée

prises en charge à 100 % par l'assurance maladie, dans la limite des prestations légales

fixées par la sécurité sociale. C'est en 1989 que la prise en charge par l'assurance maladie

s‟est élargie au matériel d'antibiothérapie à domicile et c'est en 1991 que les suppléments

Discussion

200

caloriques ont été remboursés. Cette prise en charge à 100 % est accordée par le médecin-

conseil de l'organisme d'affiliation à l'assurance maladie dont dépend le patient sur la

présentation d'un certificat médical établi lorsque le diagnostic est révélé.

En Algérie, la mucoviscidose ne figure pas dans la liste des maladies chroniques

bénéficiant de la gratuité des soins, les médicaments ne sont remboursés que lorsque le

patient est déclaré insuffisant respiratoire chronique. Nous n'avons pas de

kinésithérapeutes, conventionnés avec la sécurité sociale pour assurer les séances au

domicile du patient. Le matériel, le consommable de la nébulisation et les suppléments

caloriques ne sont pas remboursés.

La mucoviscidose dans notre pays a de lourdes conséquences émotionnelles et sociales

pour les sujets atteints et leurs familles. Prendre en charge la mucoviscidose doit dépasser

la simple connaissance médicale de cette maladie. Chacun dans la cellule familiale aura

besoin de soutien à un moment donné pour faire face au stress émotionnel qu‟une affection

chronique comme la mucoviscidose peut engendrer. Une aide médicale et communautaire

est donc indispensable dans tous les cas possibles.

CONCLUSIONS

202

203

CONCLUSIONS

La mucoviscidose, longtemps jugée exceptionnelle, est mal connue en Algérie où les

moyens diagnostiques et l‟offre de soin sont considérablement limités.

Notre travail fait le point sur la situation dans l‟Ouest Algérien et s‟inscrit dans une

stratégie d‟amélioration du diagnostic et de la prise en charge. La tâche est conséquente,

mais l‟implication des pédiatres est forte. Les étapes ont été listées puis déroulées à partir

de juin 2006 : formation personnelle, enseignement post-universitaire au profit des

praticiens, mise à disposition d‟un test de la sueur fiable, développement du centre de

référence, organisation et structuration d‟un réseau...

Pendant 5 ans, lors des congrès et journées scientifiques des sociétés savantes, avec la

collaboration du professeur Bellon, nous avons animé des conférences et des ateliers sur la

mucoviscidose dans les principales villes d‟Algérie. Plus de 4600 médecins, généralistes,

pédiatres et pneumologues ont été concernés. Les plus impliqués sont à la base du réseau

national de la mucoviscidose.

Le service de pneumologie et allergologie pédiatriques de l'EHS pédiatrique "Boukhroufa

Abdelkader" d'Oran s‟est organisé pour assurer le diagnostic et la prise en charge des

patients de l‟Ouest Algérien en relation avec les professionnels de proximité. Le médecin

référent et l‟infirmière coordinatrice se sont formés dans le centre de référence de Lyon.

Les patients sont adressés par les médecins du réseau mucoviscidose qui se développe sous

l‟égide de la Société de Pédiatrie de l'Ouest (Algérien).

Dans la région le test de la sueur est fonctionnel dans le laboratoire du CHU de Sidi-Bel-

Abbès (depuis mars 2008) et dans notre service (depuis mai 2008). En 32 mois (mai 2008 à

décembre 2010) nous avons-nous même réalisé 648 tests chez 628 patients, soit environ

247 tests par an. Positif à deux reprises, le test a confirmé le diagnostic de mucoviscidose

chez 17 patients (2,7 %). Les demandes émanent aussi bien du secteur public que libéral.

Elles proviennent de toutes les villes de l‟Ouest et du Sud Ouest Algérien, beaucoup plus

rarement (une quinzaine) des villes du Centre et de l‟Est.

Les manifestations respiratoires, digestives et nutritionnelles avérées sont les premiers

motifs de demande du test de la sueur. La formation médicale doit être poursuivie pour en

élargir les indications à d‟autres situations évocatrices quoique moins graves ou souvent

ignorées (iléus méconial, obstruction intestinale distale, épisodes de déshydratation,

polypose nasale…), pour un diagnostic plus précoce.

La référence des patients dans notre service a permis d‟initier en janvier 2009 un registre

sur le modèle du registre français (Vaincre la Mucoviscidose – Société Française de la

Mucoviscidose). Fin 2010, dix-neuf patients (11 garçons) demeurant dans 9 villes de

l‟Ouest Algérien y étaient recensés alors qu‟ils n‟étaient que 5 avant le démarrage de

l‟étude. Nous sommes encore loin de l‟exhaustivité, de nombreux malades n‟ayant pas

bénéficié du diagnostic.

L'âge moyen des patients est de 7,7 ans. Alors que les premiers symptômes sont manifestes

avant le 3ème mois de vie dans la majorité des cas, le diagnostic est tardif (2,5 ans en

moyenne). La triade classique (historique) domine le tableau et dans la majorité des cas

Conclusions

204

l‟état clinique est très dégradé. L‟insuffisance pancréatique exocrine concerne 95 % des

patients, la malnutrition 68 %, l‟insuffisance respiratoire chronique 37 %, la dilatation des

bronches 70 %, la colonisation par P. aeruginosa 68 % et l‟atteinte hépatique 42 %. Le

VEMS moyen est à 65 %. Des résultats comparables ont été reportés dans la cohorte

d‟Alger. Le retard de diagnostic explique largement le niveau de dégradation.

Depuis 2008 la prise en charge s‟est beaucoup améliorée grâce à la centralisation des soins

dans le service de l'EHS pédiatrique "Boukhroufa Abdelkader", à l‟appropriation des

référentiels et le partenariat établi avec le centre de référence de Lyon. Un drainage des

sécrétions bronchiques est assuré chez tous les patients grâce à la formation des parents par

notre kinésithérapeute (pour pallier le déficit en professionnels libéraux). L‟accès aux

extraits pancréatiques depuis janvier 2009 permet un traitement efficace de l‟insuffisance

pancréatique exocrine. Les possibilités de supplémentation vitaminique sont insuffisantes

(solution polyvitaminique). Certains médicaments manquent encore cruellement :

antibiotiques dont la tobramycine (injectable et inhalée), désoxyribonucléase humaine

recombinante pour aérosols (Pulmozyme®), vitamine E et bêta carotène. Les soins à

domicile (aérosols, nutrition entérale, assistance ventilatoire) sont à développer à partir des

centres de référence.

Quatre malades de notre cohorte sont décédés à un âge moyen de 7 ans (tous insuffisants

respiratoires colonisés par P. aeruginosa et gravement dénutris). Un seul, suivi depuis 9

ans, a atteint l‟âge adulte.

L‟analyse comparative des cohortes Maghrébine de Lyon et de l‟Ouest Algérien montre

des différences très significatives en ce qui concerne l‟âge, le type, la gravité des

manifestations clinique et la colonisation par P. aeruginosa au moment du diagnostic et de

la prise en charge dans le centre. Ces différences, qui ont précédé la généralisation du

dépistage néonatal systématique en 2002, sont expliquées aussi par la facilité de l‟accès au

test sudoral et la centralisation des soins dans les Centres de Ressources et de Compétence.

Les données de la cohorte Maghrébine de Lyon permettent de penser que l‟incidence de la

maladie en Algérie comme dans l‟ensemble du Maghreb est proche de celle de la France.

Cette notion est évidemment très importante aussi bien pour l‟enseignement des médecins

que la définition des stratégies de santé publique.

Les données concernant les mutations en cause en Algérie sont rares. L‟étude de 32

patients non apparentés d‟origine algérienne issus des cohortes d‟Oran (16) et de Lyon (16)

met en évidence des différences notables entre Algériens et Européens. La mutation

F508del, la plus fréquente dans le monde, ne représente que 26,6 % des allèles mutés ; cinq

autres mutations ont une fréquence inhabituellement élevée par rapport à d‟autres séries

(711+1G>T, L227 R, 1898+3A>G, 3272-26 A>G et Q290X). L‟hétérogénéité peut

s‟expliquer par le brassage de population qui a marqué l‟histoire de l‟Algérie. La poursuite

de l‟étude, prospective et multicentrique, autour du réseau national de la mucoviscidose

permettra de préciser ces résultats.

De nombreuses perspectives d'avenir sont envisageables pour améliorer la situation de la

mucoviscidose en Algérie :

La formation médicale doit être poursuivie. L‟idée que la maladie est exceptionnelle, voire

inexistante doit être combattue. Les médecins et les étudiants en médecine doivent

Conclusions

205

connaître les signes d‟appel de la maladie et les circonstances où le test de la sueur doit

être demandé.

Il est important de créer les organisations et les associations de malades en faveur de la

lutte contre la mucoviscidose. Elles contribueront efficacement à la diffusion de

l'information (organisation de colloques, séminaires et congrès, édition de documents,

interventions dans les médias) et soutiendront les personnes qui en souffrent. Un site

Internet est fortement recommandé, avant tout pour répondre aux questions que se posent

les professionnels de santé, les patients et leurs parents.

Certains patients ont parcouru plus de 1000 kilomètres pour rejoindre notre centre. Il

apparaît donc indispensable de développer des centres de référence de la mucoviscidose

bien répartis dans le territoire (au moins un centre par région) pour assurer au malade et à

ses proches une prise en charge globale et cohérente, en lien avec les professionnels de

santé de proximité, ce qui implique la mise en place et l'animation d'un véritable réseau de

soins autour de la mucoviscidose. D‟autres engagements sont essentiels : participer à

l‟amélioration des connaissances et des pratiques professionnelles ; développer les outils

de la coordination entre les différentes structures et acteurs prenant en charge la

pathologie ; prodiguer les soins spécialisés (mise en place de chambres implantables,

nutrition entérale, assistance respiratoire) et apporter aux autorités administratives les

connaissances essentielles pour adapter la politique sanitaire dans le domaine. Ces centres

doivent répondre à différents critères (tableau 53). Nous pouvons prendre comme modèle

le centre de référence de la mucoviscidose de Lyon.

L'étude des mutations du gène CFTR n'a pas été encore réalisée en Algérie. Des

laboratoires de biologie moléculaire se développent dans les principales villes du pays. Il

nous semble primordial de les intéresser à cette pathologie et les intégrer au réseau.

Enfin, le développement de centres de référence de la mucoviscidose et de laboratoires de

biologie moléculaire pour l'étude du gène CFTR est un préalable indispensable pour

envisager dans le futur le dépistage néonatal, d‟abord à petite échelle pour mieux connaître

l‟épidémiologie de la maladie et fournir aux autorités administratives les données

essentielles à l‟adaptation de la politique sanitaire dans le domaine, avant de l‟élargir à

l‟ensemble de la population.

BIBLIOGRAPHIE

209

BIBLIOGRAPHIE

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2007;24:109-11.

483. Sermet-Gaudelus I, Hubert D, Turck D. Le concept d‟antibiothérapie inhalée dans la

mucoviscidose. A propos d‟une forme galénique adaptée de la tobramycine. Arch Pediatr.

2001 Dec;8 Suppl 5(5):884s-93s.

ANNEXES

ANNEXE I : Test de la sueur : matériel, technique

247

MATERIEL NECESSAIRE POUR LE TEST DE LA SUEUR

Matériel

1. Appareil Galvanique 255 ® (Société Elion, 66, rue M Arnoux, 92120 Montrouge

France)

2. Balance électronique de précision (précise au dixième de milligramme)

3. Microburette 2 ml (de précision graduée au 1/100 de millilitre) avec support

4. Fiole jaugée 100 ml, 500 ml, 1000 ml

5. Pipette graduée 5 ml, 10 ml, 20 ml (pipette en verre à double trait)

6. Micropipette 1 ml, 100 µl

7. Pointes pour micropipettes jaunes et bleues

8. Papier filtre Whatman sans cendre n° 40/42/44

9. Boite de pétri 90 mm

Réactifs

1. Titrisol Na Cl 0,1 mol/l Merk, ref 1.09945

2. 1-5-diphénylcarbazone Merk, réf 3087

3. Acide nitrique 65% Merk, ref 443

4. Nitrate de mercure Merk Mercury (II) nitrate monohydrate

5. Chlorydrate de Pilocarpine

6. Acide sulfurique 96 %

7. NaCl 9 ‰ Versol à 154 mEq/l

8. Alcool 90 %


248

RECUEIL DE LA SUEUR PAR IONTOPHORESE A LA

PILOCARPINE

Préparation avant le test

- Préciser aux parents :

que les 3 jours précédant le test il ne faut pas appliquer de crème à l‟enfant, la toilette

doit être faite avec du savon de Marseille, il ne faut pas prendre de bain en piscine,

que la dernière toilette doit être faite la veille et non le matin du test,

que le jour du test, il faut apporter des habits de rechanges (pour le haut du corps).

- Vérifier la date du RDV, le motif de la demande et le nom du médecin prescripteur.

- Avant le test, mesurer le poids, la taille et la température de l‟enfant.

Le test doit être différé en cas de pathologie aigüe, de fièvre, de déshydratation, d‟œdème,

de dénutrition ou de prise de corticoïdes.

Technique

Le lieu préférentiel est le bras. Le côté est indifférent.

1- Nettoyage de la peau

- Prendre une compresse avec la pince, en imbiber une partie d‟eau distillée (sans

chlorure),

- Prendre la compresse avec les doigts sans toucher la partie mouillée afin de ne pas la

contaminer avec sa propre sueur,

- Laver la peau,

- Répéter l‟opération 5 fois.

2- Mise en place des électrodes

- Sécher consciencieusement la peau avec des compresses stériles,

- Glisser les électrodes pour la iontophorèse dans les coussinets blancs (coté soudure au

dessus ; les électrodes ne doivent jamais toucher la peau),

- Imprégner le coussinet contenant l‟électrode rouge de la solution de pilocarpine et

l‟appliquer sur la face antérieure de l‟avant bras, celui contenant l‟électrode bleue, de la

solution sulfurique et l‟appliquer sur la face antérieure du bras, au dessus du coude,

- Envelopper les coussinets de Parafilm pour les maintenir humides et en place,

- Mettre le galvanomètre sous tension et augmenter lentement l‟intensité jusqu‟à 3,9 à 4

mAp,

- Déclencher le chronomètre (6 minutes).

3- Préparation du papier filtre

- Laver à l‟eau stérile déchlorurée et sécher avec des compresses le carré de plastique qui

recueillera le papier filtre.

- Peser avec précision la boite de pétri et le papier filtre.


249

4- Mise en place du papier filtre

- Au bout de 6 minutes éteindre l‟appareil,

- Enlever le film plastique et les électrodes sans toucher la peau,

- Laver la peau 3 fois pour éliminer toute trace de produit, puis sécher,

- Avec la pince poser le papier filtre et le carré plastique à l‟endroit préalablement

stimulé (électrode pilocarpine),

- Fixer hermétiquement avec le film,

- Glisser le bras dans un sac plastique pour aider la sudation.

5- Sudation

- Surveiller toutes les 5 à 10 minutes la qualité de la sudation (main et papier),

- Lorsque le papier devient transparent, la quantité de sueur est suffisante,,

- Retirer le film plastique (dans tous les cas dans les 30 minutes après sa pose), prendre

le papier filtre avec la pince et le glisser, sans le contaminer dans la boite de pétri.

6- Dosage des Chlorures

- Fermer et peser immédiatement la boite de pétri,

- Le poids de sueur (différence du poids de la boite de pétri et du papier filtre avant et

après) doit être supérieur à 100 mg.

- Inscrire sur la boite le poids de sueur, les heures de début et de fin de la sudation,

- Remplir la feuille préconçue pour le test et le registre,

- Porter rapidement la boite au laboratoire et la remettre à la personne qui effectue le

dosage des chlorures. La rapidité de l‟étape prévient le risque d'évaporation (facteur de

faux positifs).

Le résultat est communiqué dans l‟après midi.

7- Entretien du matériel :

Laver la pince avec la solution déchlorurée, rincer abondamment, et envoyer à la

stérilisation.

DOSAGE DES CHLORURES DANS LA SUEUR

Principe de la technique

Dosage des chlorures par mercurimétrie (méthode de Schales O. and Schales S.)

2 Cl- + Hg

++ -----------> Hg Cl2

L‟indicateur utilisé est le diphénylcarbazone qui vire du jaune au mauve (en milieu

acide) en présence d‟ions mercuriques Hg++

.


250

Préparation des réactifs

1- Solution mère de Na Cl 0,1 M

A partir de l‟ampoule Titrisol, préparer 1 litre de solution en suivant les indications

portées sur l‟emballage.

Préparer des aliquotes de 7 ml, congeler (conservation 6 mois à –20° C).

2- Solution de Na Cl 0,01 M, à préparer extemporanément

Dilution au 1/10 dans de l‟eau distillée de la solution mère de Titrisol (cf ci-dessus),

soit 0,5 ml de Na Cl 0,1 M dans 4,5 ml d‟eau distillée (5 ml au total)

3- Solution de diphénylcarbazone à 0,4 %.

Dissoudre 400 mg de diphénylcarbazone à 0,4 % dans 100ml d‟alcool à 90

(conservation au réfrigérateur au maximum 6 mois)

4- Solution diluée d‟acide nitrique à 2 %

Déposer 7,7 ml d‟acide nitrique à 65 %, compléter à 250 ml avec de l‟eau distillée

(conservation : 6 mois).

5- Solution nitrate mercurique N/100

Dans un ballon jaugé de 1 litre, introduire 1,6 g de nitrate de mercure pur en plaque,

100 ml d‟eau distillée et 10 ml d‟acide nitrique à 65 %.

Dissoudre complètement par agitation, puis compléter à 1 litre avec de l‟eau distillée.

Laisser la solution au repos une semaine, puis filtrer soigneusement avant de la titrer.

Se conserve 6 mois à température ambiante en flacon pyrex bouché à l’émeri.

Etalonnage

Méthode titrimétrique avec indicateur coloré (mercurimétrie)

Contrôle : mise en œuvre

Le dosage des chlorures dans la boite de pétri 2 (contrôle Na Cl) dans les mêmes

conditions que les échantillons de sueur permet de vérifier l‟ensemble de la technique.

Modalités opératoires

1- Préparation des échantillons

Boite de pétri 1 (Boite Blanc) : déposer un papier filtre et 10 ml d‟eau distillée

Boite de pétri 2 (Boite Contrôle Na Cl) : déposer un papier filtre, 10 ml d‟eau distillée

et 100 µl de Na Cl 9 ‰

Boite de pétri 3 (Boite Sueur du patient) : déposer le papier filtre imbibé de sueur et

10 ml d‟eau distillée

Boite de pétri 4 (Boite de Titrage HgNO3-) : déposer un papier filtre, 9 ml d‟eau

distillée et 1 ml Na Cl 0,01 M


251

1

Blanc

2

Contrôle NaCl

3

Sueur

4

Titrage HGNO3-

Papier filtre + + + +

Eau distillée 10 ml 10 ml 10 ml 9 ml

Na Cl 9 ‰ - 100 µl - -

Na Cl 0,01 M - - - 1 ml

NB : Laisser le papier en contact avec l‟eau distillée au moins 20 minutes.

Rajouter dans chaque boite de pétri 5 gouttes d‟acide nitrique 2 % et 5 gouttes de la

solution de diphénylcarbazone à 0,4 %. Bien agiter.

1

Blanc

2

Contrôle Na Cl

3

Sueur

4

Titrage Hg(NO3)2-

Acide nitrique 2 % 5 gouttes 5 gouttes 5 gouttes 5 gouttes

Diphénylcarbazone 5 gouttes 5 gouttes 5 gouttes 5 gouttes

2- Mesure des volumes

Titrage du nitrate mercurique sur la boite de pétri 4 :

Dans la boite de pétri 4, ajouter le nitrate mercurique jusqu‟à apparition d‟une couleur

mauve clair stable. Soit d le volume de solution de nitrate mercurique ajoutée en ml.

Dosage des chlorures dans la boite de pétri 1 (blanc)

Ajouter le nitrate mercurique jusqu‟à apparition d‟une couleur mauve clair stable

(volume c en ml)

Dosage des chlorures dans la boite de pétri 2 (Contrôle Na Cl)

Ajouter par le nitrate mercurique jusqu‟à apparition d‟une couleur mauve clair stable

(volume a en ml).

Dosage des chlorures dans la boite de pétri 3 (échantillon)

Ajouter le nitrate mercurique jusqu‟à apparition d‟une couleur mauve clair stable

(volume b en ml).

Expression des résultats

1- Titre du nitrate mercurique

2- Concentration des chlorures dans le contrôle Na Cl exprimé en mmol/L

Cl-

attendue dans le contrôle NaCl = 154 ± 3 mmol/L

Si la valeur est hors des limites, vérifier les dates de péremption des réactifs

0,01

N =

d - c

( a - c ) x N

Cl-

dans le contrôle Na Cl = x 1000

0,1


252

3- Concentration des chlorures dans la sueur exprimée en mmol/L

Interprétation des résultats

(b - c) x N

Cl-

dans l’échantillon = x 1000

Poids de sueur en g

Taux des chlorures :

< 40 mmol/L Valeur usuelle Test négatif

Entre 40 et 60 mmol/L Valeur douteuse Refaire le test

> 60 mmol/L Valeur pathologique Test positif

ANNEXE II : Fiche de recueil pour test de la sueur

253

FICHE DE RECUEIL POUR TEST DE LA SUEUR

Date : ……………………….. Température extérieure : ………C

Nom : …………………………… Prénom : ……………………… N° Dossier : ………

Sexe : Féminin Masculin

Date de naissance : ………………. Age (………..an ……… mois)

Lieu de naissance : ………………………

Adresse : ……………………………………………………………Ville : ……………….

Téléphone : …………………………………………………………

Médecin traitant : …………………………………………… Ville : ………………..

Poids de l‟enfant : ……………Kg [ …….….. Ds]

Taille de l‟enfant : ………… Cm [ ………... Ds]

Poids/taille : ……………… %.

Motif de demande de test de la sueur : …………………………………….

Hypotrophie Non Oui : ……………………………

Signes respiratoires Non Oui : …………………………………………

Signes digestifs Non Oui : ……………………………………

Signes hépatiques Non Oui : …………………………………………

Signes cardiaques Non Oui : …………………………………………

Signes ORL Non Oui : …………………………………………

Autre motif : ................................................................................................

Confirmation par un deuxième test

Traitement en cours : ………………………………………………………………………

Consanguinité des parents : Non Oui

Origine des parents : Père : ……………………….. Mère : ………………………

Autres cas atteint de mucoviscidose dans la famille : Non Oui :Qui ? : ……..

Antécédents de décès dans la fratrie : Non Oui : Motif : ……………………….

Antécédents d‟hospitalisation : Non Oui : Combien de fois ? : …………….....

Test déjà réalisée : Non Oui : Valeur : ………….meq/l Ou ? : ………………

Résultats du test de la sueur : Mode de stimulation : Pilocarpine

Test 1 : Lieu : Avant bras droit

Poids sueur (mg) : …………….. Chlore (mmol/L) : ……...........................

Test 2 : Lieu : Avant bras gauche

Poids sueur (mg) : …………….. Chlore (mmol/L) : ……...........................

Conclusion : Test : Négatif Douteux Positif

Commentaire, décision :

……………………………………………………………………………………………

Cachet et signature du médecin

ANNEXE III : Fiche d'information sur le test de la sueur

254

FICHE D'INFORMATION SUR LE TEST DE LA SUEUR

LE TEST DE LA SUEUR

C‟est actuellement l‟examen le plus fiable pour

dépister une MUCOVISCIDOSE

Il doit être proposé au moindre signe évocateur

Quand demander un test de la sueur ?

- Atteinte respiratoire chronique : toux ; infections à répétition ; asthme non contrôlé

- Atteinte digestive chronique : diarrhée graisseuse y compris chez l‟enfant au sein ; douleurs et/ou ballonnement abdominaux

- Cassure de la courbe de croissance staturo-pondérale ; signes de malnutrition

- Décès dans la fratrie de cause respiratoire, digestive et/ou nutritionnelle

La présence d‟un seul signe doit motiver le test de la sueur

Où demander le test de la sueur ?

- Service de pneumologie et allergologie. EHS Canastel. Oran.

Dr RADOUI

- Laboratoire central. CHU Sidi-belabes.

Dr BOUAMEUR

Pour tout renseignement, contactez le réseau de mucoviscidose

d‟Algérie : [email protected]

ANNEXE IV : Dossier clinique

255

FICHE ADMINISTRATIVE

Date : _________________ N° Dossier : ________

Etat civil

Nom : __________________

Prénom : ______________

Sexe : ___________________

Date de naissance : _______________ Age : _______________

Lieu de naissance : _______ Code postal: _______ Pays: ________ Nationalité : ________

Adresse : ________________________________________________________________

Téléphone : ____________________

Email : _______________________

Couverture sociale : Non Oui

Numéro Sécurité Sociale : __________________ Agence _____________

Médecin ou service orientant : _____________________

Correspondants médicaux:

Nom Prénom Fonction Adresse Tel Email

Autres correspondants :

Nom Prénom Fonction Adresse Tel Email


256

FICHE DIAGNOSTIC

Date : _________________ N° Dossier : ________

Circonstances du diagnostic

______________________________________________________

______________________________________________________

______________________________________________________

______________________________________________________

Age de début des symptômes: _________________

Age du diagnostic : ________________

Age de prise en charge dans le centre : _________

Diagnostic de la maladie

Test de la

sueur

Date Technique Poids (mg) Cl (mmol/L)

Génétique

Génotype Date Mutation 1 Mutation 2

Commentaire

9.

10. 11. 12.


…………………………………………………………………………………………

…………………………………………………………………………………………

…………………………………………………………………………………………

…………


257

FICHE GENETIQUE

Date :____________________ N° Dossier : ________

Génétique du patient

Date : ____________ Lieu : ________________________________

Mutation (1) : ________________ Haplotype (1) : ________________

Mutation (2) : ________________ Haplotype (2) : ________________

Génétique membre de la famille

1 2 3 4 5

Lien de parenté Père Mère Frère Sœur

Nom

Prénom

Mutation 1

Haplotype 1

Mutation 2

Haplotype 2

Mucoviscidose

Autre cas de mucoviscidose dans la famille : Non Oui


258

FICHE CLINIQUE INITIALE

Date : __________________ N° Dossier : ________

Nom : ____________________

Prénom : _________________

Sexe : Féminin Masculin

Date de naissance : _________________ Age : _____________

Lieu de naissance : _______ Code postal: _______ Pays: _________ Nationalité : ______

Adresse : _______________________________________________________________

Téléphone : _____________________

Médecin ou service orientant : ____________

Diagnostic mucoviscidose:

Confirmé le : ______________ par (centre) :____________________________

Médecin Traitant : _________________

Médecin Référent : _________________

Les parents savent que leur enfant est atteint de la maladie? : Non Oui

Antécédents familiaux

Père : - Age : ____ ans - Profession : __________ Origine géographique : __________

Mère : - Age : ____ ans - Profession : __________ Origine géographique : __________

Parents apparentés : Non Oui : Degré : 1er

- 2ème

- 3ème

degré

Taille du père à l‟âge adulte (en cm) : __________ Cm

Taille de la mère à l‟âge adulte (en cm) : __________ Cm

Nb d'enfants de la fratrie : ____ Rang du sujet dans la fratrie : ____

Nb d'enfants atteints de mucoviscidose : ____

Décès dans la fratrie : Non Oui

Autre cas familial de mucoviscidose: Non Oui


259

Décès d‟enfants dans la famille : Non Oui

Autres ATCD : _________________________________________________________

Evènements pendant la gestation

Grossesse : Normale Pathologique

Diagnostic anténatal de mucoviscidose : Non Oui

Accouchement : Naturel Césarienne Forceps

Apgar : _____________________

Antécédents néonataux

Terme : Prématurité A terme Post-mature

Poids de naissance (grammes) : ______________ g

Taille (centimètres) : ______________ cm

Périmètre crânien (centimètres) : ______________ cm

Cri immédiat : Non Oui

Réanimation néonatale : Non Oui

Hospitalisation en période néonatale : Non Oui

Signes cliniques néonataux

Iléus méconial : Non Oui

Retard d'émission du méconium : Non Oui

Ictère néonatal prolongé : Non Oui

Gêne respiratoire : Non Oui

Hospitalisation : Non Oui

Alimentation

Allaitement Maternel : Non Oui : Durée : _____ mois Motif d'arrêt : ________

Artificiel : Non Oui : Début : _____ mois Lait actuel : __________

Age de diversification alimentaire : _____________

Vaccinations :

Correctes Retard Non faites Indéterminées


260

Développement psychomoteur (mois) :

Sourire réponse : _______

Tenue tête : _______

Position assise : _______

Marche : _______

Scolarité : Non Oui :

Classe fréquentée : _________________ Rendement : ____________________

Activité

Difficultés : Non Oui : ____________________________________

Sport / loisirs

_____________________________________________________________________

Histoire de la maladie

_________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________

_________________________________________________________________________

Antécédents d’hospitalisation

Entrée Age Lieu Diagnostic Durée


261

Antécédents pathologiques :

(Indiquer dans la première colonne les symptômes présents, permanents ou transitoires.

Indiquer en plus dans la deuxième colonne l‟age d‟apparition des symptômes pour la

première fois)

Anorexie : - Non - Oui : - P - T -Age : ________

Retard de croissance/malnutrition : - Non - Oui -Age : ________

Diarrhée chronique/stéatorrhée/malabsorption:- Non - Oui : - P - T -Age : ____

Constipation chronique : - Non - Oui : - P - T -Age : ________

Douleur abdominale : - Non - Oui : - P - T -Age : ________

Ballonnement abdominal : - Non - Oui : - P - T -Age : ________

Vomissements : - Non - Oui : - P - T -Age : ________

Occlusion, invagination : - Non - Oui -Age : ________

Prolapsus rectal : - Non - Oui -Age : ________

Bronchiolites à répétition : - Non - Oui -Age : ________

Toux chronique : - Non - Oui : - P - T -Age : ________

Sifflement : - Non - Oui : - P - T -Age : ________

Encombrement bronchique : - Non - Oui : - P - T -Age : ________

Asthme : - Non - Oui -Age : ________

Broncho-pneumopathies sévères ou récidivantes : - Non - Oui -Age : _____

Hémoptysie : - Non - Oui -Age : ________

Pneumothorax : - Non - Oui -Age : ________

Sinusite chronique symptomatique : - Non - Oui -Age : ________

Polypose nasosinusienne : - Non - Oui -Age : ________

Hémorragie digestive : - Non - Oui -Age : ________

Ictère : - Non - Oui -Age : ________

Hépatopathie chronique, cirrhose : - Non - Oui -Age : ________

Insuffisance cardiaque aigüe : - Non - Oui -Age : ________

Diabète : - Non - Oui -Age : ________

Autres : _______________________________________________________________

Traitement en cours

Kiné respiratoire: - Non - Oui Ou ? ________ avec prof. - Non - Oui


262

Aérosolthérapie de long cours (≥ 3 mois) : - Non - Oui , Si oui préciser le mode

d‟administration principal : nébulisation, spray ou poudre

antibiotiques Nom : _______________ Mode : ________ depuis : ________

bronchodilatateurs Nom : _______________ Mode : ________ depuis : ________

corticoïdes Nom : _______________ Mode : ________ depuis : ________

rhDNase Nom : _______________ Mode : ________ depuis : ________

autres (préciser) : ________________________

Anti-inflammatoires par voie orale (≥ 3 mois)

AINS : - Non - Oui Nom : _______________ depuis : _________

Stéroïdes : - Non - Oui Nom : _______________ depuis : _________

Azithromycine : - Non - Oui Nom : _______________ depuis : _________

Extraits pancréatiques : Non - Oui si oui traitement régulier ou irrégulier

depuis : _______________

Supplémentation orale au long cours : - Non - Oui depuis : _________

Acide ursodésoxycolique : - Non - Oui depuis : _________

Supplémentation orale au long cours (≥ 3 mois) : - Non - Oui

Nutrition entérale au long cours (≥ 3 mois) : - Non - Oui si oui préciser le mode

d‟administration principal : Sonde nasogastrique Gastrostomie Jéjunostomie

Antiacides (antiH2/IPP) : - Non - Oui Nom : _________ depuis : _________

Vitamines liposolubles : - Non - Oui Nom : _________ depuis : _________

Oxygénothérapie et ventilation au long cours (≥ 3 mois)

Oxygène : - Non - Oui depuis : _________

Ventilation nasale : - Non - Oui depuis : _________

Autres :

1- __________________

2- __________________

3- __________________

Anthropométrie (date d'admission)

Poids : ____________ (grammes) [________ DS]

Taille : ____________ (centimètres) [________ DS]

Courbe de croissance : _________________


263

Périmètre crânien : ________ (centimètres) [________ DS]

Périmètre brachial: ________ (centimètres)

PB/PC : ________

Périmètre thoracique : ________ Cm

Périmètre abdominal : ________ Cm

Poids / poids idéal pour la taille (%) : ________ %

BMI (kg/m²) : ________

Score de Shwachman : ____________

Examen clinique à l'admission

CV BCG : - Non - Oui

Atteinte respiratoire symptomatique : - Non - Oui , si oui préciser :

Encombrement : - Non - Oui

Dyspnée : - Non - Oui

Hémoptysie : - Non - Oui

Toux : - Non - Oui

Fréquence respiratoire: _____ c/mn

Auscultation : __________________________

Déformation thoracique : - Non - Oui : _________________

Hippocratisme digital : - Non - Oui

Atteinte digestive symptomatique : - Non - Oui, si oui préciser : _______________

Nbr de selles par semaine : _____ selles, Aspect : _____________________

Examen digestif : _______________________________________________

Atteinte ORL symptomatique : - Non - Oui, si oui préciser : __________________

Examen ORL : ___________________________

Stade pubertaire : _____________________

Autres signes pathologiques : ____________________________________

SaO2 sans O2 : ___________ % SaO2 avec O2 : ___________ Débit (l/min) : _____


264

Examens para cliniques

Test sueur : ___________________________________________________________

Radio du thorax : ______________________________________________________

ECBC : ______________________________________________________

Groupage : ______________________________________________________

NFS : ______________________________________________________

Hémostase : ______________________________________________________

Biochimie : Glycémie ______, Urée ______, Créatinine ______, Protides ______,

Albumine ______, Cholestérol ______, Triglycérides ______, ASAT ______,

ALAT ______, Calcémie ______, Phosphorémie ______, Bilirubine totale : ______,

Fer sérique : ______, Ionogramme sanguin : ______

Echographie abdominale : ________________________________________________

Conclusion

________________________________________________________________________

________________________________________________________________________

Conduite à tenir :

________________________________________________________________________

________________________________________________________________________

________________________________________________________________________

________________________________________________________________________

________________________________________________________________________

Traitement de sortie

A visée respiratoire

________________________________________________________________________

________________________________________________________________________

________________________________________________________________________

________________________________________________________________________

________________________________________________________________________

A visée nutritionnelle

________________________________________________________________________

________________________________________________________________________

________________________________________________________________________


265

Autres

________________________________________________________________________

________________________________________________________________________

________________________________________________________________________

Consultation multidisciplinaire

Consultation diététicienne : _______________________________________________

Consultation kinésithérapeute: _______________________________________________

Consultation psychologue : _______________________________________________

Consultation assistante sociale:_______________________________________________


ANNEXE V : Formulaire de consentement pour une étude génétique

266

FORMULAIRE DE CONSENTEMENT POUR UNE ETUDE

GENETIQUE A FINALITE MEDICALE CHEZ UNE

PERSONNE MINEURE

Je soussigné(e) ……………………………………………………………………...

demeurant à …………………………………………………………………………

reconnais avoir été informé(e) par le Docteur ……………………………………...

sur l‟étude génétique qui va être entreprise à partir du sang prélevé à mon

enfant...………………………………………………………………………………

pour l‟indication suivante : décrire l‟aspect génotypique de la maladie de mon enfant à

savoir la mucoviscidose

Je donne mon consentement pour ce prélèvement et je reconnais avoir reçu l‟ensemble des

informations nécessaires à la compréhension de la finalité et des conséquences de cet acte

biologique.

Cette décision ne modifiera en rien la prise en charge médicale de mon enfant.

Fait le Signature du titulaire de l‟autorité parentale de l‟enfant

PS : un exemplaire doit être adressé avec le prélèvement, un autre conservé dans le dossier

médical.

ANNEXE VI : Etude génétique du gène CFTR

267

ETUDE GENETIQUE DU GENE CFTR

La démarche adoptée dans le laboratoire d‟endocrinologie et de biologie moléculaire de

l‟hôpital Femme Mère Enfant de Lyon pour l‟étude génétique des patients est la suivante :

Consentement éclairé signé

Extraction d‟ADN

Recherche de la mutation la plus fréquente F508del (ou ∆F508)

Recherche des 30 mutations les plus fréquentes par le kit CF30 Elucigene

Séquençage des parties codantes chez les patients chez qui une seule mutation ou

aucune mutation n‟a été identifiée

Recherche des grands réarrangements géniques par MLPA si le séquençage de la

totalité du gène ne trouve pas les deux mutations

I. EXTRACTION DE L’ADN

L‟exploration repose sur une amplification spécifique du gène par méthode PCR suivie du

séquençage du gène grâce à un séquenceur capillaire. L‟ADN génomique est extrait des

leucocytes sanguins.

1. Préparation des échantillons

LLe sang est recueilli dans un tube à numération sanguine ou tube à complexon (tube

EDTA). Le sang est centrifugé pour séparer les cellules du plasma. Une lyse des globules

rouges permet d‟isoler les leucocytes à partir desquels l‟ADN génomique est extrait avec le

kit « Nucléon bACC3® – Amersham biosciences ».

2. Amplification du gène CFTR

2.1. Principe de la technique

L‟amplification est réalisée par PCR (Polymerase Chain Reaction). Des oligonucléotides,

amorces ou primers, s‟hybrident de façon spécifique chacun à un brin d‟ADN en entourant

la région à amplifier. Une fois l‟oligonucléotide fixé, une ADN polymérase synthétise le

fragment de 5‟ en 3‟ à partir du brin d‟ADN auquel est fixé l‟amorce (utilisé comme

matrice) en incorporant les dNTPs. Les brins d‟ADN synthétisés servent à leur tour de

matrice pour le cycle d‟amplification suivant.

La réaction comporte trois étapes qui se déroulent à des températures différentes de façon

cyclique ; dénaturation de l‟ADN à 94°C, hybridation des amorces d‟ADN simple brin à

une température adéquate et enfin l‟extension à 72°C par la Taq polymérase permet la

synthèse d‟ADN (figure)


268

Figure 36 : Amplification par méthode PCR

2.2. Conditions d’amplification

Le mélange réactionnel de la PCR contient :

Taq polymérase : Q-BIOgene® qui est à la concentration de 5 U/µl ; 0.625 U sont

nécessaires par réaction.

Tampon de la Taq polymérase livré avec l‟enzyme par Q-BIOgene®

(10X). La

concentration nécessaire pour la réaction est 1X.

Chlorure de magnésium MgCl2. La concentration recommandée est comprise entre 1 et

3 mM. La solution mère à 50 mM, est par commodité, diluée au 1/5 soit à la concentration

de 10 mM.

1er

cycle

Etape 1 :

Dénaturation ou séparation des brins

Répétition des 3 étapes précédentes à partir des 2

brins de départ et des 2 brins synthétisés

n cycle

Etape 2 :

Hybridation des amorces

En théorise : on obtient 2n copies d‟ADN

En pratique : le rendement est inférieur à 100 %

2ème

cycle

Etape 3 :

Extension des amorces par la Taq polymérase

synthèse des 2 brins complémentaires et

doublement de la quantité d‟ADN cible

5‟ 3‟

3‟ 5‟

5‟ 3‟

3‟ 5‟

5‟ 3‟

3‟ 5‟

5‟ 3‟

3‟ 5‟

ADN double brin


269

Amorces oligonucléotidiques (Eurogentec®) ; 100 ng sont utilisés par réaction de PCR

Désoxyribonucléosides triphosphates ou dNTP (Eurobio) commercialisés sous forme

d‟une solution mère renfermant les 4 dNTPs. La concentration finale de chaque dNTP est

de 200 µM par réaction de PCR.

La matrice ADN double brin (50 à 200 ng/µl par réaction) correspondant à l‟ADN du

patient.

Eau qsp 50 µl.

2.3. Vérification et purification des produits PCR

Les produits de la PCR sont vérifiés par électrophorèse sur gel d‟agarose (SIGMA, St

Louis MO, USA) 1 %. Les bandes d‟ADN sont révélés grâce au bromure d‟éthidium

(abrégé BET, commercialisé par SIGMA, St Louis MO, USA), agent intercalant

fluorescent sous ultra violet. L‟estimation de la taille du fragment est possible en

comparant la distance de migration à celles des bandes d‟un marqueur de poids

moléculaire PM2 (ADN du bactériophage PM2 digéré par l‟enzyme de restriction Hind III

commercialisés par Boehringer Mannheim, Allemagne)

En pratique, 10 % du produit de la PCR ou 10 µl de PM2 à 50 ng/µl sont mélangés à 3 µl

de solution de dépôt (Dye-bleu) et déposés dans les puits.

II. RECHERCHE DE LA MUTATION LA PLUS FREQUENTE

F508DEL

1. Amplification de l’exon 10 et recherche de la ∆F508 par hétéroduplex

PCR/∆F508 5 µl de TP (réactifs Qbiogene)

5 µl dNTP

7,5 µl Mgcl2 (dilué au 1/5 gardé au frigo)

1 µl de chaque amorce (100 ng/µl) ∆F508

0,25 µl H2O

1 µl d‟ADN (100 à 150 ng/µl)

volume final 50 µl

Programme PCR/∆F508 : 10 mn à 95°, 95°/ 30 sec à 72°/30 cycles

2 Révélation sur gel d’acrylamide 12 %

- Pour 50 ml (pour les petits gels 25 ml)

Acrylamide bisacrylamide 30 ù : 20 ml

TBE 10X : 5 ml


270

H2O : 25 ml

- Couler le gel sous a hotte de la même pièce

- Bouchon : 4 ml (des 50 ml) + 100 µl de PA + 50 µl de TEMED

- Et le reste 45 ml + 200 µl de PA + 150 µl de TEMED

- Dénaturer 10 µl de la PCR (5‟ à 94°, 10‟ à 65°) + 2 µl de Bleu

- Déposer sur le gel, migration dans la pièce électrophorèse

- Migration 100 volts pendant 4 h (laissez le 1° bleu sortir)

-Coloration au BET et photo.

III. RECHERCHE DES 30 MUTATIONS LES PLUS FREQUENTES

PAR LE KIT CF30 ELUCIGENE®

1. Réactifs

Kit ELUCIGENE CF30® ref. CF030B1

Ce kit contient les réactifs suivants :

1 tube de tampon de dilution : DB

1 tube de colorant de charge : LD

1 tube d‟Amlitaq Gold : AG

4 tubes de mélange d‟amorces contenant les amorces pour détecter les 30 mutations

(Y1092X, 1717-1G>A, G542X,W1282X, N1303K, KF508, 3849+10kbC>T, 394delTT,

621+1G >T, R553X, G551D, R117H,R1162X, R334W, A455E, 2183AA>G, 3659delC,

1078delT, KI507, R347P, S1251N, E60X,1811+1.6kbG>A, 3272-26A>G, 3120+1G>A,

2789+5G>A, 711+1G>T, G85E, Y122X et W846X) les amorces de contrôle et les dNTP

dans un tampon

Le kit est conservé à – 20°C dans le congélateur Cl

Les réactifs sont décongelés et centrifugés 15 secondes à 10000 rpm, vortexés brièvement

et centrifugés 15 secondes au moment de l‟emploi.


271

2. Thermocycleurs

Thermocycleur : Eppendorf

Programme utilisé : KIT CF

Déroulement de la PCR :

20‟ de dénaturation à 95°c

dénaturation 30‟ à 95°C

hybridation 2‟ à 58°C 37 cycles

extension 1‟ à 72°C

20‟ d‟extension finale à 72°C

3. Protocole d’amplification

Prévoir 4 tubes PCR par patient

Faire un témoin négatif (sans ADN) pour vérifier l‟absence de contamination

Préparation du mix :

pour 15 µl final

eau 1,02 µl

Tp de dilution (DB) 0,3 µl x n tubees

Colorant de charge (LD) 1,5 µl

AmpliTaq gold (AG) 0,18 µl

Puis ajouter 9 µl de mélange d‟amorces

Puis ajouter 3 µl ADN dilué /tube

Centrifuger les tubes 15 secondes et les placer dans le thermocycleur

4. Migration des produits de PCR sur gel d’agarose

Préparer un gel d‟agarose 3 % (agarose Eurobio 3 : 1 Ref.GEPAGA02-65 et agarose

Nusieve 3 : 1 Ref.R081166) imprégné de bromure d‟éthidium (le BET rend l‟ADN

fluorescent sous ultraviolets)

4 g agarose Eurobio3 : 1 + 2 g agarose Nusieve 3 : 1 + 200 ml tampon TAE 1X


272

Déposer 15 µl de PCR dans les puits, après migration par électrophorèse à 150v dans une

cuve horizontale remplie de TAE 1X(pièce A3-05-GEM-5-033), le gel est placé sur la

plaque UV (pièce noire A3-05-GEM-5-034), visualisé et photographie.

5. Interprétation des résultats

Absence de contamination dans le témoin négatif

La présence d‟une mutation se traduit par une bande d‟amplification.

IV. SEQUENÇAGE DES PARTIES CODANTES CHEZ LES

PATIENTS CHEZ QUI UNE SEULE MUTATION OU AUCUNE

MUTATION N’A ETE IDENTIFIEE

Une fois vérifier, les PCR sont purifiés afin d‟éliminer les réactifs qui n‟ont pas été

incorporés lors de la réaction de PCR (sels, amorces et dNTP) et qui peuvent altérer la

qualité de la réaction de séquence ultérieure. La technique utilisée est celle des plaques

montage PCRµ96 MILLIPORE®.

Cette technique consiste à filtrer tous les réactifs non incorporés et à récupérer

l‟échantillon contenant les fragments de PCR qu‟on transfère dans les tubes.

Les échantillons peuvent être conservés quelques jours à + 4°C et plusieurs mois à -20°C.

1. Séquençage automatique

1.1 Principe de la technique

Cette méthode est basée sur l‟incorporation des ddNTPs qui bloquent l‟extension du

fragment. En effet ils sont dépourvus de groupement en 3‟ donc ils ne peuvent pas former

une liaison phosphodiester 3‟ 5‟. Chaque ddNTP est marqué par un fluorochrome

différent.

La réaction comporte trois étapes qui se dérouleront à des températures différentes de

façon cyclique ; l‟ADN bicatenaire est au préalable dénaturé à 96°C, puis une amorce va

s‟hybrider sur l‟ADN simple brin à 50°C et enfin une extension est réalisée à 60°C.

Le mélange réactionnel utilisée est le « Big Dye Terminators versions v1.1 (BDT v1.1) »

(Applied Biosystems®), et la migration électrophorétique des séquences est réalisée sur le

séquenceur automatique ABI PRISM 3130.xls (16 capillaires) ou 3730 (48 capillaires).

Après installation de la plaque (où on a déposé les produits de séquence purifiés) dans

l‟appareil, l‟échantillon d‟ADN va être injecté d‟une façon électrocinétique, séparé par

électrophorèse capillaire, illuminé par un laser. La fluorescence ainsi émise par chaque

ddNTP est collectée par une caméra CCD et restituée sous forme de chromatogrammes.


273

1.2. Conditions de séquençage

Dans chaque tube de la réaction de la séquence, il faut mettre, un mix de séquence, du

produit de PCR purifié et amorce ses ou anti-sens.

Tab. 1: conditions de séquençage

Réactifs Quantité

Produit PCR 6 ng par réaction

Amorce (50 ng/µl) 1 µl (50 ng)

Mix 8 µl

Mix par réaction :

Big Dye Terminator v1.1 0,5 µl

Tampon 5X 1,75 µl

Eau milliQ qsp 8 µl

Les produits de séquence sont purifiés sur plaques Millipore® qui retiennent les séquences

nucléotidiques > 20 pb remobilisés par ajout de solution d‟injection suivi par une

agitation ; puis les produits de séquence purifiés sont déposés dans une plaque sur le

séquenceur AB (3130.xls et 3730)

V. RECHERCHE DES GRANDS REARRANGEMENTS GENIQUES

PAR MLPA SI LE SEQUENÇAGE DE TOUT LE GENE NE

RETROUVE PAS LES DEUX MUTATIONS

(Protocole par Kit MLPA (MRC-Holland)

ANNEXE VII : Registre de mucoviscidose de l'Ouest Algérien. Fiche de consentement

274

REGISTRE ALGERIEN DE LA MUCOVISCIDOSE

Notice d’information – Formulaire de consentement

Notice d’information

Madame, Mademoiselle, Monsieur,

Le Registre Algérien de la Mucoviscidose réunit des informations médicales et sociales sur

les patients atteints de mucoviscidose. L‟objectif principal est de mieux connaître cette

maladie en Algérie. La Société de Pédiatrie de l'Ouest en est le promoteur et le

gestionnaire.

Je vous propose de contribuer à ce registre en acceptant que les données démographiques

et médico-sociales concernant votre enfant (état clinique, résultats des examens,

traitement,…) recueillies par votre médecin, soient régulièrement enregistrées de façon

anonyme dans un fichier informatique et analysées par la Société de Pédiatrie de l'Ouest

qui édite un rapport annuel.

Pour cela il vous est demandé de remplir et signer l‟attestation d‟information concernant le

registre. Ce document témoigne du nombre de patients inclus dans le registre. Il est

nécessaire pour mobiliser auprès des administrations les moyens spécifiques nécessaires à

la prise en charge optimale de l‟ensemble des patients atteints de mucoviscidose en

Algérie.

Seuls les résultats globaux de l‟analyse des données du registre sont publiés. Aucune

donnée nominative n‟est diffusée à un tiers à l‟exception du médecin que vous aurez

désigné.

Seules les personnes en charge de la gestion du registre au niveau de la Société de Pédiatrie

de l'Ouest ont accès à l‟ensemble des données individuelles anonymisées. Ces données ne

peuvent servir qu‟à des recherches sur la mucoviscidose.

Vous pouvez à tout moment retirer votre participation, sans que cela ne modifie en aucune

façon la prise en charge médicale réalisée par votre médecin.

Je vous remercie par avance de votre participation à ce registre.

Date et signature du médecin traitant :

ANNEXE VII : Registre de mucoviscidose de l'Ouest Algérien. Fiche de consentement

275

Patients enfants – Attestation d’information

Nous soussignés, Mme ____________________ et Mr ___________________

Agissant en qualité de titulaires de l‟autorité parentale de l‟enfant

_______________ né(e) le ___________________

Déclarons avoir pris connaissance de la notice d‟information du registre dont nous avons

reçu une copie et obtenu toutes les informations souhaitées du Docteur ______________

.

Nous autorisons le recueil et l‟échange entre les membres du registre de données

nominatives informatisées concernant notre enfant, dans le respect des règles

déontologiques et réglementaires. Le droit d‟accès et de modification de ces informations

peut être obtenu par l‟intermédiaire du médecin référent qui suit notre enfant à l‟Hôpital

_____________________________

Nous donnons notre accord pour l'utilisation à des fins statistiques ou épidémiologiques

des informations concernant notre enfant, qui auront été au préalable rendues anonymes.

Fait en 2 exemplaires (famille et Société de Pédiatrie de l'Ouest)

A ____________ , le ________________

Signatures précédées de la mention manuscrite « Lu et approuvé »

ANNEXE VI : Registre de mucoviscidose de l'Ouest Algérien

276

1. Bulletin d’inclusion Enquête (année)

| | | | |

N° questionnaire

Réservé au gestionnaire

Cadre réservé au gestionnaire

5 Date de réception du bulletin d’inclusion :

| | | | | | | | | | |

6 Nouveau patient dans le registre :

Oui Non

7 N° d'enregistrement du patient dans le registre :

| | | | | |

1 Nom du médecin du centre effectuant le rapport :

___________________________________________________

2 Nom du centre :

___________________________________________________

3 Date d'émission par le centre de ce bulletin :

| | | | | | | | | | |

4 Patient transféré d‟un autre centre :

Oui Non Si oui :

Nom du centre qui assurait auparavant le suivi :

___________________________________________________

Nom du médecin qui assurait auparavant le suivi :

___________________________________________________

1 Nom (3 premières lettres) | | | |

2 Prénom (2 premières lettres) | | |

3 Sexe Masculin Féminin

4 Date de naissance

| | | | | | | | | | |

5 Lieu de naissance

Code postal de la wilaya | | | | | |

Pays en clair pour les autres :

____________________________________________________

6 Lieu d‟habitation principale

Code postal de la wilaya | | | | | |


____________________________________________________

7 Date d’annonce du diagnostic

| | | | | | | | | | |

Eléments d’identification du patient

Registre de mucoviscidose

de l'Ouest Algérien

Circonstances et éléments du diagnostic

Critères d‟inclusion :

- patients dont le diagnostic de mucoviscidose est confirmé selon les critères de diagnostic en vigueur

Eléments concernant la déclaration


277

8 Contexte du diagnostic (choix multiple)

1. Antécédents familiaux de mucoviscidose ........................

2. Diagnostic anténatal..........................................................

3. Ileus méconial ...................................................................

4. Dépistage néonatal ............................................................

Préciser :

Résultat de la procédure de dépistage :

Positif

Nombre de mutations du gène CFTR identifiées sur le

prélèvement de dépistage :

0

1

2

Négatif

5. Symptômes évocateurs autres que l‟iléus méconial ....

Préciser :

5.1 Retard de croissance/malnutrition ........................................

5.2 Symptômes respiratoires ......................................................

5.3 Polypes nasaux .....................................................................

5.4 Sinusite chronique symptomatique.......................................

5.5 Syndrome d‟obstruction intestinale distale ...........................

5.6 Diarrhée chronique/stéatorrhée/malabsorption .....................

5.7 Prolapsus rectal ....................................................................

5.8 Atteinte hépatique/ictère/hypertension portale .....................

5.9 Pancréatite ............................................................................

5.10 Diabète sucré........................................................................

5.11 Déshydratation/troubles électrolytiques ...............................

5.12 Stérilité .................................................................................

5.13 Autre symptôme évocateur ..................................................

Préciser _________________________________________

9 Test de la sueur

1re test :

Date du test : | | | | | | | | | | |

Lieu : …………………………………………………………………

Technique : Dosage pondéral/méthode de référence

Electrode spécifique

Mesure de conductivité

Poids de sueur (mg) : | | | |

Valeur (mmol/L) | | | |

2éme test :

Date du test : | | | | | | | | | | |

Lieu : …………………………………………………………………

Technique : Dosage pondéral/méthode de référence

Electrode spécifique

Mesure de conductivité

Poids de sueur (mg) : | | | |

Valeur (mmol/L) | | | |

10 Biologie moléculaire

Centre réalisant l'étude génétique :

……………………………………………………………

Mutation 1 __________________ Autre ________________ (mutation, polymorphisme)

Date d‟identification :

| | | | | | | |

mm aaaa

ou :

En cours d‟identification Non identifiée

Mutation 2 __________________ Autre ________________

(mutation, polymorphisme)

Date d‟identification :

| | | | | | | |

mm aaaa

ou :

En cours d‟identification Non identifiée

11 Taille à la naissance (en cm)

| | |

12 Poids à la naissance (en kg)

| |, | | | |

13 Taille du père à l‟âge adulte (en cm)

| | | |

14 Taille de la mère à l‟âge adulte (en cm)

| | | |

Eléments de confirmation du diagnostic

Données complémentaires

es complémentaires


278

15 Eléments de morbidité liés à la mucoviscidose Indiquer les symptômes ou complications connus à la date du

diagnostic. Préciser en colonne l‟année de première apparition.

Patient symptomatique

Oui Non

Si oui, préciser : Année de

première

apparition

1. Fonction pancréatique exocrine anormale .................... | | | | |

Dernière élastase fécale :

Date : | | | | | | | | | | |

Valeur : | | | | µg/g

2. Elévation des enzymes hépatiques .............................. | | | | | (1,5 fois la limite supérieure)

3. Cirrhose/Hypertension portale ..................................... | | | | |

4. Hémorragie digestive ................................................... | | | | |

5. Intolérance au glucose .................................................. | | | | |

6. Diabète non traité par insuline ..................................... | | | | |

7. Diabète traité par insuline ............................................ | | | | |

8. Complications dégénératives du diabète ...................... | | | | |

Préciser _____________________________________

9. Calculs biliaires ............................................................ | | | | |

10. Pancréatite aigüe .......................................................... | | | | |

11. Syndrome d‟obstruction intestinale distale ................... | | | | |

12. Reflux gastro-oesophagien traité .................................. | | | | |

13. Hémoptysie .................................................................. | | | | |

14. Polypes nasaux ............................................................. | | | | |

15. Pneumothorax .............................................................. | | | | |

16. Drain thoracique pour pneumothorax ........................... | | | | |

17. Aspergillose traitée (ABPA et autres formes) ............... | | | | |

18. Arthropathie ................................................................. | | | | |

19. Pathologie osseuse ....................................................... | | | | |

20. Incontinence urinaire.................................................... | | | | |

21. Insuffisance rénale terminale ....................................... | | | | |

22. Cancer .......................................................................... | | | | |

Préciser _____________________________________

23. Asthme ......................................................................... | | | | |

24. Dépression (évaluée et suivie) ...................................... | | | | |

25. Surdité .......................................................................... | | | | |

26. Autre ............................................................................ | | | | |

Préciser _____________________________________

Interventions chirurgicales avant le diagnostic (hormis transplantations)

Si le patient n’a pas subi d’intervention, cocher ici

Sinon, compléter la liste ci-dessous :

1. Chirurgie thoracique (hormis pose d’un drain

pour pneumothorax) .................................................. Préciser ___________________________________

2. Chirurgie abdominale ................................................... Préciser ___________________________________

3. Chirurgie ORL ............................................................. Préciser ___________________________________

4. Autre intervention chirurgicale ....................................

Préciser ___________________________________

16 Anthropométrie (au moment du diagnostic)

Date d‟examen | | | | | | | | | | |

Taille (en cm) | | | |

Poids (en kg) | | | |, | | |

17 Spirométrie (au moment du diagnostic)

Date d‟examen | | | | | | | | | | |

CVF (en litres) | |, | | |

CVF (en % de la valeur théorique) | | | |, | |

VEMS (en litres) | |, | | |

VEMS (en % de la valeur théorique) | | | |, | |

SpO2 sous air (%) | | | |

Si la spirométrie n’a pas été faite, cocher ici :

17 Gaz du sang sous air

Date d‟examen | | | | | | | | | | |

SaO2 (%) | | | |

PaO2 (en mm Hg) | | | |, | |

PaCO2 (en mm Hg) | | |, | |

(pour convertir des Kpa en mm Hg, multiplier par 7.5)

Si les gaz du sang n’ont pas été faits, cocher ici :

18 ECBC/Examens microbiologiques

(au moment du diagnostic)

Oui Non

Si oui :

Germes détectés (choix multiple) :

1. Flore normale .....................................................................

2. Pneumocoque (Streptococcus pneumoniae) .......................

3. Streptocoque (hors Streptococcus pneumoniae) .................

Préciser _____________________________________

4. Haemophilus influenzae .....................................................

5. Staphylocoque ....................................................................

Préciser : Méti S ......................

Méti R .....................

6. Pseudomonas aeruginosa ..................................................

Préciser : Chronique* ..............

Multirésistant** .......

7. Stenotrophomonas maltophilia ...........................................

8. Burkholderia cepacia .........................................................

9. Achromobacter xylosoxidans ..............................................

10. Mycobacterium tuberculosis ...............................................

11. Mycobactérie atypique ......................................................

12. Aspergillus .........................................................................

13. Autres germes ....................................................................

Préciser _____________________________________

* Chronique : plus de 50% des prélèvements positifs lors des 12

derniers mois (au moins 4 prélèvements pendant cette période) et/ou augmentation significative des anticorps anti PA (selon le

laboratoire)

** Multirésistant : Résistant à tous les antibiotiques dans au moins

deux classes d‟antibiotiques

Données médicales au moment du diagnostic Cette page est à compléter uniquement pour les patients nouvellement diagnostiqués


279

19 Eléments de morbidité liés à la mucoviscidose

Indiquer dans la première colonne les symptômes, permanents ou

transitoires, présents en cours d‟année. Indiquer en plus dans la

deuxième colonne les symptômes qui sont apparus pour la première fois au cours de cette année.

Patient symptomatique Oui Non

Si oui, préciser : Présent Première

année apparition

xxxx année xxxx

1. Fonction pancréatique exocrine anormale ...................... Dernière élastase :

Date : | | | | | | | | | | |


2. Elévation des enzymes hépatiques ................................

(1,5 fois la limite supérieure)

3. Cirrhose/Hypertension portale .......................................

4. Hémorragie digestive .....................................................

5. Intolérance au glucose ...................................................

6. Diabète non traité par insuline .......................................

7. Diabète traité par insuline ..............................................

8. Complications dégénératives du diabète ........................

9. Calculs biliaires .............................................................

10. Pancréatite aigüe ............................................................

11. Syndrome d‟obstruction intestinale distale ....................

12. Reflux gastro-oesophagien traité....................................

13. Hémoptysie ....................................................................

14. Polypes nasaux ..............................................................

15. Pneumothorax ................................................................

16. Drain thoracique pour pneumothorax ............................

17. Aspergillose traitée (ABPA et autres formes) .................

18. Arthropathie ...................................................................

19. Pathologie osseuse .........................................................

20. Incontinence urinaire .....................................................

21. Insuffisance rénale terminale .........................................

22. Cancer ............................................................................

Préciser __________________________________

23. Asthme...........................................................................

24. Dépression (évaluée et suivie)........................................

25. Surdité ...........................................................................

26. Autre symptôme ou complication ..................................

Préciser __________________________________

Interventions chirurgicales avant le diagnostic (hormis transplantations)

Si le patient n’a pas subi d’intervention, cocher ici



pour pneumothorax) ................................................. Préciser ___________________________________

2. Chirurgie abdominale .................................................. Préciser ___________________________________

3. Chirurgie ORL ............................................................. Préciser ___________________________________

4. Autre intervention chirurgicale ....................................

Préciser ___________________________________

20 Anthropométrie – Spirométrie (dernière de l’année)

Date d‟examen | | | | | | | | | | |


Poids (en kg) | | | |, | | |

21 Spirométrie (dernière de l’année)

Date d‟examen | | | | | | | | | | |







21 Gaz du sang sous air

Date d‟examen | | | | | | | | | | |

SaO2 (%) | | | |

PaO2 (en mm Hg) | | | |, | |

PaCO2 (en mm Hg) | | |, | |

(pour convertir des Kpa en mm Hg, multiplier par 7.5)


22 ECBC/Examens microbiologiques

Oui Non

Si oui :

Nombre d‟examens réalisés dans l‟année : | |


1. Flore normale .................................................................

2. Pneumocoque (Streptococcus pneumoniae) ...................

3. Streptocoque (hors Streptococcus pneumoniae) .............

Préciser ____________________________________

4. Haemophilus influenzae .................................................

5. Staphylocoque ................................................................

Préciser : Méti S .....................

Méti R .....................

6. Pseudomonas aeruginosa ..............................................

Préciser : Chronique* .............

Multirésistant** ......

7. Stenotrophomonas maltophilia .......................................

8. Burkholderia cepacia .....................................................

9. Achromobacter xylosoxidans ..........................................

10. Mycobacterium tuberculosis ..........................................

11. Mycobactérie atypique ..................................................

12. Aspergillus .....................................................................

13. Autres germes ...............................................................

Préciser ____________________________________


derniers mois (au moins 4 prélèvements pendant cette période) et/ou

augmentation significative des anticorps anti PA (selon le laboratoire)

** Multirésistant : Résistant à tous les antibiotiques dans au moins deux classes d‟antibiotiques

Données médicales (Année xxxx)

Cumul ECBC Année xxxx

Dernier ECBC Année xxxx


280

23 Consultations et hospitalisations de jour dans le centre (année

xxxx)

Nb de consultations externes : | | |

Nb d‟hospitalisations de jour : | | |

Chiffrage impossible

24 Hospitalisations complètes dans le centre (année xxxx)

Nb d‟hospitalisations complètes : | | |

Nb total de jours d‟hospitalisation : | | |


25 Prise en charge thérapeutique

Cures d‟antibiotiques IV réalisées dans l‟année (tous lieux de réalisation)

Oui Non Si oui, préciser :

1. Réalisées à l‟hôpital uniquement ..................... 2. Réalisées au domicile uniquement ...................

3. Réalisées à l‟hôpital et au domicile ..................

Nb total de cures (tous lieux) : | | |

Nb total de jours de cure : | | |

Nb de jours à l‟hôpital : | | |

Nb de jours au domicile : | | |


Le patient est porteur d‟une chambre implantable :

Oui Non

Oxygénothérapie et ventilation nasale de long cours ( 3

mois) :

Oxygène : Oui Non

Ventilation nasale : Oui Non

Aérosolthérapie de long cours ( 3 mois) :

Oui Non

Si oui, préciser le mode d‟administration principal :

1. Nébulisation ....................................... 2. Spray ou poudre .................................

Préciser aussi : 1. Antibiotiques ..........................................

2. rhDNase .................................................

3. Bronchodilatateurs ................................... 4. Corticoïdes ..............................................

5. NaCl hypertonique ..................................

6. Autres produits ........................................ Préciser _______________________

Médication par voie orale ( 3 mois) :

AINS : Oui Non

Corticoïdes : Oui Non

Azithromycine : Oui Non

(à dose infra-antibiotique)

Extraits pancréatiques : Oui Non

Acide ursodésoxycolique : Oui Non

Supplémentation orale de long cours ( 3 mois) :

Oui Non

Nutrition entérale de long cours ( 3 mois) :

Oui Non

Si oui, préciser le mode d‟administration principal : 1. Sonde naso-gastrique ...................

2. Gastrostomie ...............................

3. Jéjunostomie ................................

Anti-acides (anti H2/IPP) :

Oui Non

Vitamines liposolubles :

Oui Non

26 Transplantation

Le patient est candidat à la greffe pulmonaire Oui Non

Si oui, préciser :

Date d‟inscription :| | | | | | | |

mm aaaa

Le patient a bénéficié d‟une transplantation :

Oui Non

Si oui, préciser :

Date de greffe : | | | | | | | | mm aaaa

Type de greffe :

1. cardio-pulmonaire .......................

2. bi-pulmonaire .............................. 3. hépatique .....................................

4. rénale ...........................................

5. autre ............................................. Préciser : ________________________

Transplantations antérieures

Date Type de greffe

1. | | | | | | | | _____________________

2. | | | | | | | | _____________________

mm aaaa (voir liste ci-dessus)


281

27 Grossesse/Paternité en xxxx

Test de grossesse positif dans l‟année : Oui Non

Si oui, merci de compléter le bulletin thématique sur les grossesses

Paternité dans l‟année : Oui Non

29 Niveau de scolarité ou d‟études au 31 décembre

(à compléter pour tous les patients)

_____________________________________________________

_____________________________________________________

30 Etudiant ou scolaire

Oui Non

31 Situation professionnelle

Préciser : __________________________________________

32 Situation matrimoniale

1. Célibataire ...................................................

2. Vit maritalement ......................................... 3. Marié(e) ......................................................

4. Pacsé(e) .......................................................

5. Séparé(e) ..................................................... 6. Divorcé(e) ...................................................

7. Veuf(ve) ......................................................

33 Nombre d‟enfants (du patient)

| | |

6

Données sociales et familiales Année xxxx


282

2. Bulletin de mise à jour annuelle Enquête année xxxx

| | | | |

N° questionnaire



4 Date de réception du bulletin de mise à jour :

| | | | | | | | | | |


| | | | | |


___________________________________________________

2 Nom du centre (CRCM/Centre relais) :

___________________________________________________


| | | | | | | | | | |

Vérifier l’actualité de ces informations

1 Nom (3 premières lettres) | | | |

2 Prénom (2 premières lettres) | | |

3 Sexe Masculin Féminin

4 Date de naissance

| | | | | | | | | | |

5 Lieu d‟habitation principale

Code département pour la France | | |


__________________________________________________

6 Patient NON VU en xxxx .......................................................

S’il y a eu modification ou arrêt du suivi, remplir uniquement le bulletin n°3

7 Patient VU en xxxx ..................................................................

Remplir ce bulletin de mise à jour annuelle

S’il y a eu modification ou arrêt du suivi (toute cause

survenue dans l’année), remplir également le bulletin n°3

A votre connaissance, le malade a-t-il consulté dans d‟autres centres

pendant l‟année xxxx ?

Oui Non

Si oui lesquels :

____________________________________________________



Suivi du patient

Registre

Algérien de la mucoviscidose


283

8 Eléments de morbidité liés à la mucoviscidose

Indiquer dans la première colonne les symptômes, permanents ou transitoires, présents en cours d‟année. Indiquer en plus dans la deuxième

colonne les symptômes qui sont apparus pour la première fois au cours de

cette année.

Patient symptomatique


27. Fonction pancréatique exocrine anormale ..................... Dernière élastase :

Date : | | | | | | | | | | |


28. Elévation des enzymes hépatiques ............................... (1,5 fois la limite supérieure)

29. Cirrhose/Hypertension portale ......................................

30. Hémorragie digestive ....................................................

31. Intolérance au glucose ...................................................

32. Diabète non traité par insuline .......................................

33. Diabète traité par insuline .............................................

34. Complications dégénératives du diabète ....................... Préciser _____________________________________

35. Calculs biliaires .............................................................

36. Pancréatite aigüe ...........................................................

37. Syndrome d‟obstruction intestinale distale ....................

38. Reflux gastro-oesophagien traité ...................................

39. Hémoptysie ...................................................................

40. Polypes nasaux ..............................................................

41. Pneumothorax ...............................................................

42. Drain thoracique pour pneumothorax ............................

43. Aspergillose traitée (ABPA et autres formes) ................

44. Arthropathie ..................................................................

45. Pathologie osseuse ........................................................

46. Incontinence urinaire .....................................................

47. Cancer ...........................................................................

Préciser _____________________________________

48. Asthme ..........................................................................

49. Dépression (évaluée et suivie) .......................................

50. Insuffisance rénale terminale.........................................

51. Surdité ...........................................................................

52. Autre symptôme ou complication .................................

Préciser _____________________________________

Interventions chirurgicales en xxxx

(hormis transplantations) Si le patient n’a pas subi d’intervention chirurgicale, cocher ici



pour pneumothorax) ......................................................

Préciser _____________________________________

2. Chirurgie abdominale ......................................................

Préciser _____________________________________

3. Chirurgie ORL .................................................................

Préciser _____________________________________

4. Autre intervention chirurgicale ........................................

Préciser _____________________________________

9 Anthropométrie (dernière de l’année)

Date d‟examen | | | | | | | | | | |


Poids (en kg) | | | |, | | |

10 Spirométrie (dernière de l’année)

| Date d‟examen | | | | | | | | | | |







11 Gaz du sang sous air Date d‟examen | | | | | | | | | | |

SaO2 (%) | | | |

PaO2 (en mm de Hg) | | | |, | |

PaCO2 (en mm de Hg) | | |, | |


12 ECBC/Examens microbiologiques en xxxx

Oui Non

Si oui : Nombre d‟examens réalisés dans l‟année : | |


14. Flore normale ....................................................................... 15. Pneumocoque (Streptococcus pneumoniae) .........................

16. Streptocoque (hors Streptococcus pneumoniae) ..................

Préciser _________________________________________ 17. Haemophilus influenzae .......................................................

18. Staphylocoque .....................................................................

Préciser : Méti S ....................... Méti R .......................

19. Pseudomonas aeruginosa ...................................................

Préciser : Chronique* ............... Multirésistant** ........

20. Stenotrophomonas maltophilia ............................................

21. Burkholderia cepacia ........................................................... 22. Achromobacter xylosoxidans ...............................................

23. Mycobacterium tuberculosis ................................................

24. Mycobactérie atypique ........................................................ Préciser _________________________________________

25. Aspergillus ........................................................................... 26. Autres germes .....................................................................

Préciser ________________________________________


derniers mois (au moins 4 prélèvements pendant cette période)

et/ou augmentation significative des anticorps anti PA ** Multirésistant : Résistant à tous les antibiotiques dans au

moins deux classes d‟antibiotiques

Données médicales de suivi

Présent en

xxxx

Première apparition

en xxxx

Cumul ECBC

2008

Dernier ECBC

2008


284

Médication par voie orale ( 3 mois) :

AINS : Oui Non

Corticoïdes : Oui Non

Azithromycine : Oui Non

(à dose infra-antibiotique)

Extraits pancréatiques : Oui Non

Acide ursodésoxycolique : Oui Non

Supplémentation orale de long cours ( 3 mois) :

Oui Non

Nutrition entérale de long cours ( 3 mois) :

Oui Non


4. Sonde naso-gastrique ............................

5. Gastrostomie.........................................

6. Jéjunostomie .........................................

Anti-acides (anti H2/IPP) : Oui Non

Vitamines liposolubles : Oui Non

16 Transplantation

Le patient est inscrit sur liste d‟attente :


Date d‟inscription :| | | | | | | |

mm aaaa

Le patient a bénéficié d‟une transplantation :


Date de greffe : | | | | | | | |

mm aaaa

Type de greffe :

6. cardio-pulmonaire.................................

7. bi-pulmonaire ......................................

8. hépatique .............................................

9. rénale ...................................................

10. autre .....................................................

Préciser : _________________________

Transplantations antérieures

Date Type de greffe

| | | | | | | | ___________________

| | | | | | | | ___________________ mm aaaa (voir liste ci-dessus)

13 Consultations et hospitalisations de jour dans le centre en xxxx

Nb de consultations externes : | | |

Nb d‟hospitalisations de jour : | | |


14 Hospitalisations complètes dans le centre en xxxx

Nb d‟hospitalisations complètes : | | |

Nb total de jours d‟hospitalisation complète : | | | |


15 Prise en charge thérapeutique

Cures d‟antibiotiques IV réalisées dans l‟année (tous lieux de réalisation)

Oui Non

Si oui, préciser :

4. Réalisées à l‟hôpital uniquement .......................

5. Réalisées au domicile uniquement .....................

6. Réalisées à l‟hôpital et au domicile ...................

Nb total de cures (tous lieux) : | | |

Nb total de jours de cure : | | |

Nb de jours à l‟hôpital : | | |

Nb de jours au domicile : | | |


Le patient est porteur d‟une chambre implantable :

Oui Non

Oxygénothérapie et ventilation nasale de long cours ( 3 mois) :

Oxygène : Oui Non

Ventilation nasale : Oui Non

Aérosolthérapie de long cours ( 3 mois) :

Oui Non


3. Nébulisation .......................................

4. Spray ou poudre .................................

Préciser aussi :

7. Antibiotiques .......................................... 8. rhDNase ..................................................

9. Bronchodilatateurs ....................................

10. Corticoïdes ...............................................

11. NaCl hypertonique ...................................

12. Autres produits ........................................

Préciser _______________________


285

17 Grossesse/Paternité en 2008

Test de grossesse positif dans l‟année :

Oui Non

Si oui, merci de compléter le bulletin thématique sur les

grossesses

Paternité dans l‟année :

Oui Non

18 Niveau de scolarité ou d‟études au 31 décembre (à compléter pour tous les patients) :

_____________________________________________________

19 Etudiant ou scolaire

Oui Non

20 Situation professionnelle

Préciser : _____________________________________________

21 Situation matrimoniale

8. Célibataire ...................................................

9. Vit maritalement .........................................

10. Marié(e) ......................................................

11. Pacsé(e) .......................................................

12. Séparé(e) .....................................................

13. Divorcé(e) ...................................................

14. Veuf(ve) ......................................................

22 Nombre d‟enfants (du patient) | | |

Données sociales et familiales en XXXX

4


286

3. Bulletin de modification ou d’arrêt de suivi

| | | | |

N° questionnaire



________________________________________________

2 Nom du centre : ________________________________________________


| | | | | | | | | | |


4 Date de réception de ce bulletin :

| | | | | | | | | | |


| | | | | |

Le diagnostic de mucoviscidose a été éliminé

Date :| | | | | | | | mm aaaa

Commentaire : ................................................................................ ........................................................................................................

Le patient est décédé

Date :| | | | | | | | mm aaaa

Cause principale du décès (choix unique) : 53. cardiaque .........................................................

54. respiratoire/cardio-respiratoire ........................

55. hépatique ......................................................... 56. traumatique .....................................................

57. suicide .............................................................

58. autre cause ...................................................... Préciser ____________________________

59. cause non documentée ....................................

Circonstance particulière :

Décès lié à une transplantation ..................................

Le patient a été perdu de vue

Date de la dernière visite dans le centre :

| | | | | | | |

mm aaaa

Cocher la case adéquate et ajouter les informations complémentaires associées à cette cause

1 Nom (3 premières lettres) | | | | 3 Sexe Masculin Féminin

2 Prénom (2 premières lettres) | | | 4 Date de naissance | | | | | | | | | | |

Le patient a été transféré dans un autre Centre :

Date du transfert :| | | | | | | |

mm aaaa

Nom du centre assurant désormais le suivi :

........................................................................................................

Nom du médecin assurant désormais le suivi :

........................................................................................................

Le patient est suivi hors Centre

Date des dernières nouvelles :| | | | | | | | (téléphone, courrier…) mm aaaa

Nom du médecin assurant le suivi : ........................................................................................................

Etablissement / Ville : ........................................................................................................

Le patient a quitté le territoire algérien

Date d‟émigration :| | | | | | | |

mm aaaa

Pays d‟émigration : ........................................................................................................

Autre cause de suspension de suivi

Préciser : .......................................................................................



Cause de la modification ou de l’arrêt de suivi

Registre

Algérien de la mucoviscidose

ANNEXE VII : Score de Shwachman

287

SCORE DE SHWACHMAN

Etat Nombre

de points Activité Examen Clinique Croissance Nutrition Radio Pulmonaire

Excellent (86 à 100

points)

25 points

par case

. activité normale

. tolérance à l‟effort

normale

. fréquentation scolaire régulière

. joie de vivre

. ne tousse pas

. pouls et respiration

normaux

. pas de dilatation thoracique

. pas d‟hippocratisme

. poids et taille au-dessus

de - 0,6 DS (25e p)

. bon appétit

. selles d‟aspect normal

. pas d‟emphysème

. pas d‟exagération des opacités bronchiques parahilaires

. pas d‟infiltration, pas

d‟atélectasie

Bon (71 à 85

points)

20 points

par case

. légère limitation de

l‟effort

. parfois passif ou

irritable . bonne fréquentation

scolaire

. petite toux sèche de temps

en temps

. pouls et respiration

normaux au repos . légère dilatation thoracique

. hippocratisme débutant

. poids et taille au-dessus

de - 1,2 DS (15e p) . appétit normal

. selles fréquentes et

anormalement molles

. emphysème minime

. légère accentuation des axes broncho-vasculaires

. pas d‟infiltration, pas

d‟atélectasie

Moyen (56 à 70

points)

15 points

par case

. se repose souvent

. passif ou irritable

. assez bonne fréquentation scolaire

. toux chronique le matin, après l‟effort ;

pas de toux nocturne

. pouls et respiration de fréquence un peu

trop élevée

. augmentation du diamètre thoracique,

dépression du diaphragme

. parfois râles ronflants ou sibilants

. hippocratisme +

. poids et taille au-dessus de - 2 DS (3e p)

. maigreur modérée

. appétit normal

. selles volumineuses et

fétides

. emphysème modéré

. hyperclarté pulmonaire

. exagération des opacités broncho-vasculaires

. quelques atélectasies

localisées . parfois infiltrats transitoires

Mauvais (41 à 55

points)

10 points

par case

. activité physique diminuée

. dyspnée d‟effort

. susceptible, irritable

. mauvaise assiduité

scolaire

. toux chronique, productive

. fréquence du pouls et de la respiration

augmentée

. dilatation thoracique avec déformation

. hippocratisme ++

. cyanose fréquente

. poids et taille au-dessous

de - 2 DS (3e p)

. amyotrophie, maigreur

. appétit diminué

. selles malformées,

volumineuses, graisseuses, très fétides

. emphysème thoracique prononcé

. silhouet t e cardiaque étroite

. parfois atélectasie segmentaire ou lobaire

. opacités persistantes

. bulles d‟emphysème

. franche accentuation des axes

broncho-vasculaires

Grave

(40 et au-dessous)

5 points

par case

. limitation sévère de l‟activité physique

. dyspnée d‟effort et

orthopnée . inactif

. impossibilité de

fréquenter l‟école

. accès de toux fréquents,

souvent avec

vomissements . tachypnée, tachycardie

. thorax dilaté en barillet

. râles disséminés

. hippocratisme +++

. cyanose

. petit, dénutri

. arrêt de la croissance

. selles fréquentes et volumineuses

. prolapsus rectal fréquent

. lésions étendues

. emphysème marqué avec

nombreux

aspects kystiques . infiltrats et atélectasies,

lobaires ou étendus

. bronchectasies et abcès

ANNEXE VIII : Score de Brasfield

288

SCORE DE BRASFIELD

Catégorie Définition Score Méthode

PIEGAGE DE

L’AIR

Distension pulmonaire généralisée

(bombement sternal, dépression

thoracique et / ou cyphose thoracique)

0 Absence

1 Sévérité croissante



4 Très intense

OPACITES

LINEAIRES

Opacités linéaires dues aux bronches,

elles peuvent être vues comme des lignes

parallèles, parfois branchées, ou vues de

face comme une opacité circulaire.

(épaississement de la paroi bronchique)

0 Absence




4 Très intense

LESIONS

NODULAIRES

KYSTIQUES

Opacités discrètes arrondies ou multiples

≥ 0,5 cm de diamètre, avec un centre

opaque ou clair (bronchectasies).

Ne s'adresse pas aux opacités linéaires

irrégulières ni aux nodules confluents qui

sont classés dans les grandes lésions

0 Absence




4 Très intense

GRANDES

LESIONS

Atélectasies segmentaires ou lobaires ou

syndrome de condensation incluant la

pneumonie aigüe

0 Absence

3 Atélectasie ou

condensation lobaire

ou segmentaire

5 Atélectasies ou

condensations

multiples

GRAVITE

GENERALE

Impression générale de gravité des

lésions sur la radiographie du thorax

0 Absence





5 Complications

(cardiomégalie,

pneumothorax)

SEVERITE MAXIMUM 25

ANNEXE IX : Registre de mucoviscidose de l'Ouest Algérien. Résumé des données 2010

289

REGISTRE DE MUCOVISCIDOSE DE L'OUEST ALGERIEN.

RESUME DES DONNEES 2010

Nombre de patients 19

Lieu de résidence des patients 9 Villes

Sex-ratio 0,57

Enfants : moins de 18 ans

(nombre) 18

Adultes : 18 ans ou plus

(nombre) 1

Âges extrêmes (en années) 0,9 – 18,5

Age moyen de diagnostic

(années) 2,6 2,8

Nouveaux patients en 2010 3

Age moyen de diagnostic des

nouveaux cas (années) 0,5 0,1

Nombre total de décès 4

Taux de consanguinité (%) 58

Génotype

F508del/F508del (%) 6,25

F508del/non F508del (%) 18,75

nonF508del/nonF508del(%) 75

Poids moyen (Ds) -2,86

Taille moyenne (Ds) -2,74

Poids / poids idéal pour la

taille (%) 82,8

Score moyen de Shwachman 64

Colonisation P. aeruginosa

(nombre) 13

Colonisation chronique

P.aeruginosa (nombre) 7

VEMS moyen (en % de la

valeur théorique) 64 ± 29

Complications

Dilatation de bronches

(nombre) 12

Déformation thoracique -

Hippocratisme digital

(nombre) 7

Aspergillose broncho-

pulmonaire allergique

(nombre) 1

Cœur pulmonaire

chronique avec HTAP

(nombre) 1

Atteinte hépatique

(nombre) 5

Polypose nasale (nombre) 1

Intolérance au glucose

(nombre) 1

Traitement

Suplémentation en extraits

pancréatiques (nombre) 18

Antibiothérapie IV anti-

Pseudomonas (nombre) 12

Ciprofloxacine (nombre) 8

Zithromax®

(azithromycine) (nombre) 2

Anti-lithiase biliaire au

long cours (nombre) 4

Soins à domicile

Oxygénothérapie de long

cours (> 3 mois) (nombre) 2

Nutrition entérale de long

cours (> 3 mois) (nombre) 3

290

291

RESUME

Introduction.

La mucoviscidose, longtemps jugée exceptionnelle, est mal connue en Algérie où les moyens diagnostiques

et l‟offre de soin sont considérablement limités. Notre travail fait le point sur la situation dans l‟Ouest

Algérien et s‟inscrit dans une stratégie d‟amélioration du diagnostic et de la prise en charge.

Matériel et méthodes.

La préparation de l‟étude a nécessité trois ans (2006-2008) avec un nombre très important d‟activités : la

formation du personnel soignant dans le centre de référence de la mucoviscidose de Lyon, la mise en place

d‟un test de la sueur fiable, la multiplication de l'enseignement post-universitaire au profit des praticiens, le

développement du Réseau Mucoviscidose sous l'égide de la Société de Pédiatrie de l'Ouest. Un registre de

la Mucoviscidose de l‟Ouest Algérien, construit sur le modèle du registre français, a été initié le 1er janvier

2009. Nous avons analysé les aspects cliniques de la cohorte de l‟Ouest Algérien et nous les avons comparé

avec ceux de la cohorte Maghrébine suivie dans le centre de référence de la mucoviscidose de Lyon.

Résultats.

Fin 2010, dix-neuf patients (11 garçons) demeurant dans 9 villes de l‟Ouest Algérien y étaient recensés

alors qu‟ils n‟étaient que 5 avant le démarrage de l‟étude. L'âge moyen des patients est de 7,7 ans. Alors

que les premiers symptômes sont le plus souvent manifestes avant le 3ème mois de vie, le diagnostic est

tardif (2,5 ans en moyenne). La triade classique (historique) domine le tableau et dans la majorité des cas

l‟état clinique est très dégradé. L‟insuffisance pancréatique exocrine concerne 95 % des patients, la

malnutrition 68 %, l‟insuffisance respiratoire chronique 37 %, la dilatation des bronches 70 %, la

colonisation par P. aeruginosa 68 % et l‟atteinte hépatique 42 %. Le VEMS moyen est à 65 %. Le retard de

diagnostic explique largement le niveau de dégradation. Le taux de mortalité est élevé (25 %) à un âge

moyen de 7 ans (10 mois, 17,5 ans). Un seul patient, suivi depuis 9 ans, a atteint l‟âge adulte. Depuis 2008

la prise en charge s‟est beaucoup améliorée dans l'Ouest grâce à la centralisation des soins dans le service

de pneumologie pédiatrique de l'EHS "Boukhroufa Abdelkader" d'Oran et le partenariat établi avec le

centre de référence de Lyon. L‟analyse comparative des cohortes Maghrébine de Lyon et de l‟Ouest

Algérien montre des différences très significatives en ce qui concerne l‟âge, le type, la gravité des

manifestations clinique et la colonisation par P. aeruginosa au moment du diagnostic et de la prise en

charge dans le centre. Ces différences, qui ont précédé la généralisation du dépistage néonatal systématique

en 2002, sont expliquées aussi par la facilité de l‟accès au test sudoral et la centralisation des soins dans les

Centres de Ressources et de Compétence. L‟étude de 32 patients non apparentés d‟origine algérienne issus

des cohortes d‟Oran (16) et de Lyon (16) montre que la répartition des mutations des patients Algériens est

différente de celle des Européens. La mutation F508del, la plus fréquente dans le monde, ne représente que

26,6 % des allèles mutés ; cinq autres mutations ont une fréquence inhabituellement élevée par rapport à

d‟autres séries (711+1G>T, L227 R, 1898+3A>G, 3272-26 A>G et Q290X).

Conclusion.

A la vue de notre expérience, nous sommes convaincus qu‟en Algérie l‟incidence de la maladie est proche

de celle de la France. La meilleure connaissance de la maladie et de son épidémiologie ainsi que

l‟organisation des soins faciliteront le traitement, plus précoce, convaincront les tutelles et les industriels de

la nécessité de mettre à disposition les médicaments symptomatiques indispensables et rapidement

contribueront à l‟amélioration du pronostic des patients, en attendant que les médicaments à visée

étiologiques soient abordables.

Mots clés : mucoviscidose, épidémiologie, génétique, organisation des soins

292

RESUME

Introduction.

Cystic fibrosis, long considered to be outstanding, is poorly known in Algeria where the diagnostic

means and the supply of care are significantly limited. Our work item on the situation in the West

Algerian and is part of a strategy to improve the diagnosis and support.

Materials and methods.

The preparation of the study took three years (2006-2008) with a number of activities: training of the

personnel caring in the centre of reference of cystic fibrosis of Lyon, the establishment of a test of

reliable sweat, the proliferation of education postgraduate for the benefit of practitioners, development of

the CF network under the auspices of the Pediatrics Society of the West. A register of the Western

Algerian cystic fibrosis, built on the model of the French register, was initiated on 1 January 2009. We

analyzed the clinical aspects of the cohort of the Western Algerian and compared them with those of the

cohort Maghreb followed in the centre of reference of cystic fibrosis of Lyon.

Results.

End of 2010, Nineteen patients (11 boys) in 9 cities in the West Algerian there were recorded while they

were only 5 prior to the start of the study. The average age of patients is 7.7 years. The first symptoms

are often evident before the 3rd month of life, the diagnosis is late (2.5 years on average). The classical

triad (historical) dominates the table and in the majority of cases the clinical condition is very degraded.

Exocrine pancreatic insufficiency is 95% of the patients, malnutrition 68%, 37%, dilation of the bronchi

70% chronic respiratory insufficiency, colonization by P. aeruginosa 68% and 42% hepatic impairment.

Average FEV1 is 65%.

The delay in diagnosis largely explains the level of degradation. The mortality rate is high (25%) at an

average age of 7 years 10 months (17.5 years). A single patient, followed for 9 years, reached adulthood.

Since 2008 support has much improved in the West through the centralization of care in Department of

Pediatric Pneumology of the EHS "Abdelkader Boukhroufa" of Oran and the partnership with the centre

of reference of Lyon. Comparative analysis of cohorts of Lyon and the West Algerian Maghreb shows

very significant differences with respect to the age, the type, the clinical severity of the manifestations

and colonization by P. aeruginosa at the time of diagnosis and decision-making support in the centre.

These differences, which preceded the generalization of systematic neonatal screening in 2002, are also

explained by the ease of access to the sweat test and the centralization of care in Centers of resources and

competence. The study of 32 patients unrelated of Algerian origin from Oran cohorts (16) and Lyon (16)

shows that the distribution of mutations in patients Algerians is different from that of the Europeans. The

F508del mutation, the most common in the world, is only 26.6% of alleles transferred; five other

mutations have a frequency unusually high compared with other series (711 + 1 G > T, L227 R, 1898 + 3

A > G, 3272-26 A > G and Q290X).

Conclusions:

At the sight of our experience, we are convinced that in Algeria the incidence of the disease is similar to

that of the France. The best knowledge of the disease and epidemiology and care organization will

facilitate treatment, early, will convince the guardianship and industry of the need to make available

essential symptomatic drugs and quickly will contribute to the improvement of the prognosis of patients,

pending the etiological medicinal products as affordable.

Keywords: cystic fibrosis, genetic epidemiology, organization of care

293

-

-

RADOUI Abdelkarim

La mucoviscidose de l’enfant « approche épidémiologique et étude clinique dans l’Ouest Algérien »

Résumé

Introduction.

La mucoviscidose, longtemps jugée exceptionnelle, est mal connue en Algérie où les moyens diagnostiques et

l‟offre de soin sont considérablement limités. Notre travail fait le point sur la situation dans l‟Ouest Algérien et

s‟inscrit dans une stratégie d‟amélioration du diagnostic et de la prise en charge.

Matériel et méthodes.

La préparation de l‟étude a nécessité trois ans (2006-2008) avec un nombre très important d‟activités : la

formation du personnel soignant dans le centre de référence de la mucoviscidose de Lyon, la mise en place

d‟un test de la sueur fiable, la multiplication de l'enseignement post-universitaire au profit des praticiens, le

développement du Réseau Mucoviscidose sous l'égide de la Société de Pédiatrie de l'Ouest. Un registre de la

Mucoviscidose de l‟Ouest Algérien, construit sur le modèle du registre français, a été initié le 1er janvier 2009.

Nous avons analysé les aspects cliniques de la cohorte de l‟Ouest Algérien et nous les avons comparé avec

ceux de la cohorte Maghrébine suivie dans le centre de référence de la mucoviscidose de Lyon.

Résultats.

Fin 2010, dix-neuf patients (11 garçons) demeurant dans 9 villes de l‟Ouest Algérien y étaient recensés alors

qu‟ils n‟étaient que 5 avant le démarrage de l‟étude. L'âge moyen des patients est de 7,7 ans. Alors que les

premiers symptômes sont le plus souvent manifestes avant le 3ème mois de vie, le diagnostic est tardif (2,5

ans en moyenne). La triade classique (historique) domine le tableau et dans la majorité des cas l‟état clinique

est très dégradé. L‟insuffisance pancréatique exocrine concerne 95 % des patients, la malnutrition 68 %,

l‟insuffisance respiratoire chronique 37 %, la dilatation des bronches 70 %, la colonisation par P. aeruginosa

68 % et l‟atteinte hépatique 42 %. Le VEMS moyen est à 65 %. Le retard de diagnostic explique largement le

niveau de dégradation. Le taux de mortalité est élevé (25 %) à un âge moyen de 7 ans (10 mois, 17,5 ans). Un

seul patient, suivi depuis 9 ans, a atteint l‟âge adulte. Depuis 2008 la prise en charge s‟est beaucoup améliorée

dans l'Ouest grâce à la centralisation des soins dans le service de pneumologie pédiatrique de l'EHS

"Boukhroufa Abdelkader" d'Oran et le partenariat établi avec le centre de référence de Lyon. L‟analyse

comparative des cohortes Maghrébine de Lyon et de l‟Ouest Algérien montre des différences très

significatives en ce qui concerne l‟âge, le type, la gravité des manifestations clinique et la colonisation par P.

aeruginosa au moment du diagnostic et de la prise en charge dans le centre. Ces différences, qui ont précédé la

généralisation du dépistage néonatal systématique en 2002, sont expliquées aussi par la facilité de l‟accès au

test sudoral et la centralisation des soins dans les Centres de Ressources et de Compétence. L‟étude de 32

patients non apparentés d‟origine algérienne issus des cohortes d‟Oran (16) et de Lyon (16) montre que la

répartition des mutations des patients Algériens est différente de celle des Européens. La mutation F508del, la

plus fréquente dans le monde, ne représente que 26,6 % des allèles mutés ; cinq autres mutations ont une

fréquence inhabituellement élevée par rapport à d‟autres séries (711+1G>T, L227 R, 1898+3A>G, 3272-26

A>G et Q290X).

Conclusion.

A la vue de notre expérience, nous sommes convaincus qu‟en Algérie l‟incidence de la maladie est proche de

celle de la France. La meilleure connaissance de la maladie et de son épidémiologie ainsi que l‟organisation

des soins faciliteront le traitement, plus précoce, convaincront les tutelles et les industriels de la nécessité de

mettre à disposition les médicaments symptomatiques indispensables et rapidement contribueront à

l‟amélioration du pronostic des patients, en attendant que les médicaments à visée étiologiques soient

abordables.

Mots clés : mucoviscidose, épidémiologie, génétique, organisation des soins

Jury Pr GRANGAUD Jean Paul

Pr BERRABAH Yahia

Pr BOUDRAA Ghazalia

Pr CHENTOUF-MENTOURI Zahia

Pr BELLON Gabriel

Date de soutenance : 17 Avril 2012

Adresse de l'auteur : EHS pédiatrique "Boukhroufa Abdelkader". Oran. Algérie.

Mail de l'auteur : [email protected]

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THESE DE DOCTORAT EN SCIENCES MEDICALES Spécialité : … · Iv. Analyse de la cohorte de L’Ouest Algérien 170 1. Nombre de patients 171 2. Caractéristiques générales de la