Thérapies CIBLEES · positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): a single-group phase 2 study. Bachelot T, Romieu G, Campone M, Diéras V, Cropet C, Dalenc F, Jimenez M, Le Rhun

Theacuterapies CIBLEES

actualiteacutes

2

Deacuteveloppement des theacuterapies cibleacutees

bull Utiliseacutees de puis 50 ans

bull Destruction de la cellule

canceacutereuse

bull action non speacutecifique

bull Affecte les tissus sains

bull Reacutesistances

ndash intrinsegraveques

ndash acquises

bull progregraves en biolmoleacuteculaire

bull Cellule canceacutereuse ou son

environnement

bull Blocage speacutecifiques des

signaux de transduction

bull Effets secondaires

bull reacutesistances

chimiotheacuterapie Traitements cibleacutes

Theacuterapies cibleacutees

actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques

bull Hormonotheacuterapie

bull AFFINITORdeg

bull TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




bull AFFINITORdeg

bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Voies de signalisation

6

La famille HER

Tyrosine

Kinase

Liaison au ligand

EGFR

HER1

C-erbB

HER2

C-erbB2

HER3 HER4

NR

G1

Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708

Les reacutecepteurs agrave lrsquoEGF (EGFR)

ErbB1

(EGFR)

ErbB2

(HER2neu)

ErbB3

(HER3)

ErbB4

(HER4)

Famille des reacutecepteurs ErbB

Liaison des ligands et dimeacuterisation activation des Tyrosines Kinases

TGF

ATP

EGF

Liaison des

ligands Dimeacuterisation Activation et

phosphorylation

Homodimegravere

Heacuteteacuterodimegravere

8

Reacutecepteurs agrave tyrosine Kinase


La voie de signalisation de lrsquoEGFR

R-TK

MAP kinase

src Shc Grb2

Sos

Ras-GTP

Ras-GDP

GAP

raf

MEK

p62TCF c-myc

MEKK

SEK

SAPK

c-jun

Phosphatyl

inositol

45 biphosphonates

PLCg

IP3

12

diacyl-

glycerol

Protein

kinase C

Expression geacutenique amp Croissance

Meacutetabolisme

intracellulaire

du Calcium

Phosphorylation

des proteacuteines

PI 3-kinase

Akt

GSK3

Bad

phosphate

phosphate

mTOR

Cancer du sein +++ Sivaram Mansour

Voie STATS (PAK-JNKK-JNK)

11

Conseacutequences de lrsquoactivation de la voie EGFR


Facteurs impliqueacutes dans la promotion de lAngiogeacutenegravese Tumorale

Cellules Tumorales

Cellules Stromales

Peacutericytes

Globules Rouges

Vaisseaux Sanguins

TGF

2

PDGF

bFGF

Cellules Endotheacuteliales

1

3

The Angiogenic Switch

1-2 mm

Angiogenic

Switch

Small tumor bull Nonvascular

bull ldquoDormantrdquo

Larger tumor bull Vascular

bull Metastatic potential

ANGIOGENEgraveSE amp

DEacuteVELOPPEMENT

TUMORAL

Poon JCO 2001191207

Etapes pendant lesquelles lrsquoangiogenegravese joue un rocircle fondamental

Leacutesion

preacutecanceacutereuse

Tumeur

canceacutereuse

Croissance

tumorale

Invasion

vasculaire

Micromeacutetastases

dormantes

Meacutetastases

actives

(Tumeur

avasculaire) (Switch

angiogeacutenique)

(Tumeur

vasculariseacutee) (Intravasation des

cellules tumorales) (Diffusion organes

agrave distance) (Angiogenegravese

secondaire)

Thurston Science 19992862511

Souris sauvage Souris surexprimant le VEGF

VEGF ET VAISSEAUX

SANGUINS TUMORAUX

ANORMAUX

VEGF

18 RCC pathogenesis and progression

uarr VEGF uarr PDGF

Vascular

permeability

Cell survival

proliferation migration

Vascular

formation

maturation

Loss of VHL Protein Function

VEGFR PDGFR

VEGF PDGF

Vascular Endothelial Cell PericyteFibroblast

Vascular Smooth Muscle

PDGF-R

4 PDGF family members

identified to date

PDGF-A and PDGF-B

potentiate tumor

growth via multiple

processes

(a)Autocrine stimulation

of cancer cells

(b)Paracrine stimulation

of stromal fibroblasts

and perivascular cells

(c)Angiogenesis

stimulation

PDGFR

Pathway

Prolifeacuteration

Survie Apoptose

Angiogeacutenegravese

Ras PI3K

AKT

mTOR

Raf

Erk

Microtubules

Membrane plasmique

Rapalogs

Temsirolimus

Sirolimus

Everolimus

Inhibiteurs de

farneacutesyl transfeacuterase

Trastuzumab

Lapatinib

Pertuzumab

Gefitinib

Erlotinib

Bevacizumab

Pazopanib

Cetuximab

Panitumumab

Ixabeacutepilone

(Epothilones)

Vinflumine

N Hajjaji et P Bougnoux




bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg

bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Di Leo A et al abstr S1-4 actualiseacute

Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

0

02

04

06

08

10

Patientes agrave risque (n)

500 mg

250 mg

Survie meacutediane

Fulvestrant 500 mg 264 mois


Fulvestrant 500 mg

Fulvestrant 250 mg

HR = 081 IC95 069-096 p = 0016

362

374

288

299

227

223

178

164

141

112

114

87

81

64

47

37

26

14

8

3

0

0

Survie globale (analyse finale)

Essai CONFIRM

Essai BIG 1-98

Drsquoapregraves Metzger O et al abstr S1-1 actualiseacute

Luminal A

Interaction

p = 0049

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

Luminal B

Canalaire Leacutetrozole

Tamoxifegravene

Lobulaire Leacutetrozole

Tamoxifegravene

4 6 10

Interaction

p = 023

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

4 6 10

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)

Survie sans rechute en fonction de lrsquohistologie et du traitement


Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

PD 0332991

bull Nouvelle classe theacuterapeutique anti CD 46

bull 2 phases II R en 1egravere ndash PD 0332991 +- letrozole (FEMARA)

bull SSP 75 26 mois hellip

bull TOX = neutropeacutenies G 3 non compliqueacutees

bull Phases III en 2013

10

ConsConseacuteeacutequences de lquences de lrsquorsquoactivation de la voie EGFRactivation de la voie EGFR






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Everolimus Oral mTOR Inhibitor

Everolimus

O O OH

O O O

N

O O

O O

O

OH

O

HO

1 OrsquoDonnell et al J Clin Oncol 2008261588

2 Tabernero et al J Clin Oncol 2008261603

3 Data on file

4 Motzer et al Lancet 2008372449

Active rapamycin derivative

Orally bioavailable T12 30 hours

CYP3A4 metabolism

Sustained inhibition of mTOR through

daily administration12

Crosses the BBB3

Broad antitumor activity

ndash Inhibits cell growth and angiogenesis

ndash Potential synergy with chemotherapy radiation

and other targeted agents

ndash Demonstrated single-agent efficacy and safety

in a phase 3 trial in renal cell carcinoma4

Investigated in gt9000 patients with

cancer

10 mg 5 mg

28

Facteurs de croissance et la

voie m-TOR

Protein Production

AktPKB

4E-BP1

PI3-K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell Growth

and Proliferation Angiogenesis

mTOR

Oxygen energy and nutrients

Cellule normale mTOR est une

voie importante dans le controcircle

de la croissance et de

lrsquoangiogeacutenegravese

Deacutereacutegulation de la voie mTOR

est freacutequente dans plusieurs

types de cancer

TSC2 TSC1

Growth Factors IGF-1 VEGF ErbB etc

RasRaf

Abl

ER

RasRaf pathway kinases

Beuzeboc lettre du canceacuterologue XVII ndeg9 2008

Essai BOLERO2 (Baselga-NEJM 2011)

BOLERO 2

Abbreviations BC breast cancer CBR clinical benefit rate ER+ estrogen receptor-positive HER2ndash human epidermal growth factor receptor 2-

negative

ORR overall response rate OS overall survival PFS progression-free survival PK pharmacokinetics QoL quality of life

2

1

Stratification

1 Sensitivity to prior hormonal therapy

2 Presence of visceral disease

No cross-over

N = 724

Postmenopausal ER+ HER2ndash

advanced BC refractory to letrozole or anastrozole

Primary Endpoint PFS

Secondary Endpoints

OS ORR CBR PK

Bone markers Safety QOL

Everolimus 10 mgday + Exemestane 25 mgday

(N = 485)

Placebo + Exemestane 25 mgday

(N = 239)

RESULTATS Bolero 2 Figure 3 Primary endpoint PFS central assessment

Abbreviations CI confidence interval EVE everolimus EXE exemestane HR hazard ratio PBO placebo

HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001

Kaplan-Meier medians

EVE 10 mg + EXE 110 mo

PBO + EXE 41 mo

EVE 10 mg + EXE

PBO + EXE

Patients at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108

485

239

427

179

359

114

292

76

239

56

211

39

166

31

140

27

108

16

77

13

62

9

48

6

32

4

21

1

18

0

11

0

10

0

5

0

0

0

Censoring times

EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)

PBO + EXE (nN = 132239) 0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ility

of

Eve

nt

Time wk

RESULTATS Bolero2

bull Analyse radiologique centraliseacutee

bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)

bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001

62 de diminution du risque de

progression ou de DC

Bolero 2

CONCLUSIONS Bolero 2

bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois

bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt

0001)

ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)

bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)

bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne

Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line

Ph1

RAD+Lapatinib

1st mTOR inhibitor in ABC

He

r2+

E

R+

Ph2

RAD+Herceptin+Taxane

RAD+tamoxifen Rand Ph2

RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]

Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study

Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C

Reacutesultats

Reacuteduction volumeacutetrique des MC

CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)

Conclusions de lrsquoeacutetude

LANSCAPE

bull TR volumeacutetrique de 87

bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95

CI 54 ndash 91 )

bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43

How Does Trastuzumab Work

EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE

Signaling Perturbation

HER2+

Tumor

Cell

Presented by Louis M Weiner MD

44


EGFR HER2

Trastuzumab

Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms

(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45

Antibody Therapy-Induced Immunization

NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies


Eacutetude HERA (14)

Patientes HER2+

IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute

et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab

Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes

Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute

Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)

R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552

Nb de patients agrave risque

Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086

Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p


Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian


0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010

015 Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

Primaires Primaires et secondaires

1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682


Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques



1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi

apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements

471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001

En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation

HR (IC95)


Survie sans maladie en ITT

1 an de trastuzumab versus observation


Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois

Arrecirct du trastuzumab

Trastuzumab 12 mois

Stratification

1 ER positifneacutegatif

2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois

R randomisation apregraves consentement

Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute

Scheacutema de lrsquoeacutetude

Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur

Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16

HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute

Critegraveres primaires

Essai PHARE (4)

Effets du trastuzumab

sous-groupe ER neacutegatif -

traitement seacutequentiel

Effet du trastuzumab

sous-groupe autres patients

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228

ER neacutegatif - Seacutequentiel

Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg

bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab

eacutetude biomarqueurs





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62

Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer

Trastuzumab Lapatinib and T-DM1

Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006

Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008

P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine

Antibody Trastuzumab

HER2

63

Internalization Nucleus

T-DM1

Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011

HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization

T-DM1 Mechanism of Action

EMILIA Study Design

bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for

MBC or unresectable LABC presence of visceral disease

bull Primary end points PFS by independent review OS and safety

bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression

HER2+ (central)

LABC or MBC

(N=980) bull Prior taxane and

trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD

Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w

+

Lapatinib

1250 mgday orally qd

PD

11

64

65

Progression-Free Survival

by Independent Review

Median (mos) No events

Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265

Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)

Plt00001

Unstratified HR=066 (Plt00001)

66

Cap + Lap T-DM1

Baseline characteristic Total n

Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)

ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)

Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)

02 05 1 2 Hazard ratio

T-DM1

better

Cap + Lap

better

HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy

Progression-Free Survival Subgroup

Analyses

67

Overall Survival Interim Analysis

Unstratified HR=063 (P=00005)

NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94

Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005

Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617

68

Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response

(DOR) in Patients with Measurable Disease

Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)

ORR Difference 127 (95 CI 60 194)

P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans

les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase

(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)

bull Nombre de leacutesions

(unemultiple)

bull Leacutesions mesurables

(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)

R Jusqursquoagrave progression

Leacutetrozole 25 mgj

ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j


ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +

beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem

Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute

Survie sans progression

0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50

Hormonotheacuterapie

Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab

Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184

Logrank (censureacute) p = 01391

HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT

HT + beacutevacizumab

Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]



AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE

Facteurs de stratification

bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)

bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)

bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)

bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)

Chimiotheacuterapie

Taxane (ge 4 cycles)

Anthracycline (ge 4 cycles)

Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)

Cancers

triple-neacutegatifs

opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab

(dureacutee totale 1 an)

Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute

AVASTIN en adjuvant essai

BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320

Eacuteveacutenements n

()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)

Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute

Survie sans maladie

Beacutevacizumab en adjuvant

essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)

Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)

HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale

Eacutetude de phase II du neacuteratinib

chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative

Stade IV

Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral

Mutation absente Mutation preacutesente

Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj

J1-J28

Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute

2

Deacuteveloppement des theacuterapies cibleacutees

bull Utiliseacutees de puis 50 ans

bull Destruction de la cellule

canceacutereuse

bull action non speacutecifique

bull Affecte les tissus sains

bull Reacutesistances

ndash intrinsegraveques

ndash acquises

bull progregraves en biolmoleacuteculaire

bull Cellule canceacutereuse ou son

environnement

bull Blocage speacutecifiques des

signaux de transduction

bull Effets secondaires

bull reacutesistances

chimiotheacuterapie Traitements cibleacutes




bull AFFINITORdeg

bull TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




bull AFFINITORdeg

bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


6

La famille HER

Tyrosine

Kinase

Liaison au ligand

EGFR

HER1

C-erbB

HER2

C-erbB2

HER3 HER4

NR

G1



ErbB1

(EGFR)

ErbB2

(HER2neu)

ErbB3

(HER3)

ErbB4

(HER4)



TGF

ATP

EGF

Liaison des


phosphorylation

Homodimegravere


8




R-TK

MAP kinase

src Shc Grb2

Sos

Ras-GTP

Ras-GDP

GAP

raf

MEK

p62TCF c-myc

MEKK

SEK

SAPK

c-jun

Phosphatyl

inositol

45 biphosphonates

PLCg

IP3

12

diacyl-

glycerol

Protein

kinase C


Meacutetabolisme

intracellulaire

du Calcium

Phosphorylation

des proteacuteines

PI 3-kinase

Akt

GSK3

Bad

phosphate

phosphate

mTOR



11




Cellules Tumorales

Cellules Stromales

Peacutericytes

Globules Rouges

Vaisseaux Sanguins

TGF

2

PDGF

bFGF


1

3


1-2 mm

Angiogenic

Switch






DEacuteVELOPPEMENT

TUMORAL

Poon JCO 2001191207


Leacutesion


Tumeur

canceacutereuse

Croissance

tumorale

Invasion

vasculaire


dormantes

Meacutetastases

actives

(Tumeur


angiogeacutenique)

(Tumeur




secondaire)



VEGF ET VAISSEAUX

SANGUINS TUMORAUX

ANORMAUX

VEGF


uarr VEGF uarr PDGF

Vascular

permeability

Cell survival


Vascular

formation

maturation


VEGFR PDGFR

VEGF PDGF



PDGF-R


identified to date

PDGF-A and PDGF-B

potentiate tumor

growth via multiple

processes


of cancer cells




(c)Angiogenesis

stimulation

PDGFR

Pathway

Prolifeacuteration

Survie Apoptose


Ras PI3K

AKT

mTOR

Raf

Erk

Microtubules

Membrane plasmique

Rapalogs

Temsirolimus

Sirolimus

Everolimus

Inhibiteurs de


Trastuzumab

Lapatinib

Pertuzumab

Gefitinib

Erlotinib

Bevacizumab

Pazopanib

Cetuximab

Panitumumab

Ixabeacutepilone

(Epothilones)

Vinflumine






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

0

02

04

06

08

10


500 mg

250 mg

Survie meacutediane



Fulvestrant 500 mg

Fulvestrant 250 mg

HR = 081 IC95 069-096 p = 0016

362

374

288

299

227

223

178

164

141

112

114

87

81

64

47

37

26

14

8

3

0

0


Essai CONFIRM

Essai BIG 1-98


Luminal A

Interaction

p = 0049

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

Luminal B


Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

4 6 10

Interaction

p = 023

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

4 6 10

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)



Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

PD 0332991






10







bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Everolimus

O O OH

O O O

N

O O

O O

O

OH

O

HO



3 Data on file




CYP3A4 metabolism



Crosses the BBB3








cancer

10 mg 5 mg

28


voie m-TOR

Protein Production

AktPKB

4E-BP1

PI3-K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell Growth


mTOR








types de cancer

TSC2 TSC1


RasRaf

Abl

ER




BOLERO 2


negative


2

1

Stratification



No cross-over

N = 724




Secondary Endpoints

OS ORR CBR PK



(N = 485)


(N = 239)



HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001



PBO + EXE 41 mo

EVE 10 mg + EXE

PBO + EXE

Patients at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108

485

239

427

179

359

114

292

76

239

56

211

39

166

31

140

27

108

16

77

13

62

9

48

6

32

4

21

1

18

0

11

0

10

0

5

0

0

0

Censoring times

EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)

PBO + EXE (nN = 132239) 0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ility

of

Eve

nt

Time wk

RESULTATS Bolero2



bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001



Bolero 2




0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28





bull AFFINITORdeg

bull TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




bull AFFINITORdeg

bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


6

La famille HER

Tyrosine

Kinase

Liaison au ligand

EGFR

HER1

C-erbB

HER2

C-erbB2

HER3 HER4

NR

G1



ErbB1

(EGFR)

ErbB2

(HER2neu)

ErbB3

(HER3)

ErbB4

(HER4)



TGF

ATP

EGF

Liaison des


phosphorylation

Homodimegravere


8




R-TK

MAP kinase

src Shc Grb2

Sos

Ras-GTP

Ras-GDP

GAP

raf

MEK

p62TCF c-myc

MEKK

SEK

SAPK

c-jun

Phosphatyl

inositol

45 biphosphonates

PLCg

IP3

12

diacyl-

glycerol

Protein

kinase C


Meacutetabolisme

intracellulaire

du Calcium

Phosphorylation

des proteacuteines

PI 3-kinase

Akt

GSK3

Bad

phosphate

phosphate

mTOR



11




Cellules Tumorales

Cellules Stromales

Peacutericytes

Globules Rouges

Vaisseaux Sanguins

TGF

2

PDGF

bFGF


1

3


1-2 mm

Angiogenic

Switch






DEacuteVELOPPEMENT

TUMORAL

Poon JCO 2001191207


Leacutesion


Tumeur

canceacutereuse

Croissance

tumorale

Invasion

vasculaire


dormantes

Meacutetastases

actives

(Tumeur


angiogeacutenique)

(Tumeur




secondaire)



VEGF ET VAISSEAUX

SANGUINS TUMORAUX

ANORMAUX

VEGF


uarr VEGF uarr PDGF

Vascular

permeability

Cell survival


Vascular

formation

maturation


VEGFR PDGFR

VEGF PDGF



PDGF-R


identified to date

PDGF-A and PDGF-B

potentiate tumor

growth via multiple

processes


of cancer cells




(c)Angiogenesis

stimulation

PDGFR

Pathway

Prolifeacuteration

Survie Apoptose


Ras PI3K

AKT

mTOR

Raf

Erk

Microtubules

Membrane plasmique

Rapalogs

Temsirolimus

Sirolimus

Everolimus

Inhibiteurs de


Trastuzumab

Lapatinib

Pertuzumab

Gefitinib

Erlotinib

Bevacizumab

Pazopanib

Cetuximab

Panitumumab

Ixabeacutepilone

(Epothilones)

Vinflumine






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

0

02

04

06

08

10


500 mg

250 mg

Survie meacutediane



Fulvestrant 500 mg

Fulvestrant 250 mg

HR = 081 IC95 069-096 p = 0016

362

374

288

299

227

223

178

164

141

112

114

87

81

64

47

37

26

14

8

3

0

0


Essai CONFIRM

Essai BIG 1-98


Luminal A

Interaction

p = 0049

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

Luminal B


Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

4 6 10

Interaction

p = 023

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

4 6 10

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)



Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

PD 0332991






10







bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Everolimus

O O OH

O O O

N

O O

O O

O

OH

O

HO



3 Data on file




CYP3A4 metabolism



Crosses the BBB3








cancer

10 mg 5 mg

28


voie m-TOR

Protein Production

AktPKB

4E-BP1

PI3-K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell Growth


mTOR








types de cancer

TSC2 TSC1


RasRaf

Abl

ER




BOLERO 2


negative


2

1

Stratification



No cross-over

N = 724




Secondary Endpoints

OS ORR CBR PK



(N = 485)


(N = 239)



HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001



PBO + EXE 41 mo

EVE 10 mg + EXE

PBO + EXE

Patients at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108

485

239

427

179

359

114

292

76

239

56

211

39

166

31

140

27

108

16

77

13

62

9

48

6

32

4

21

1

18

0

11

0

10

0

5

0

0

0

Censoring times

EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)

PBO + EXE (nN = 132239) 0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ility

of

Eve

nt

Time wk

RESULTATS Bolero2



bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001



Bolero 2




0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28





bull AFFINITORdeg

bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


6

La famille HER

Tyrosine

Kinase

Liaison au ligand

EGFR

HER1

C-erbB

HER2

C-erbB2

HER3 HER4

NR

G1



ErbB1

(EGFR)

ErbB2

(HER2neu)

ErbB3

(HER3)

ErbB4

(HER4)



TGF

ATP

EGF

Liaison des


phosphorylation

Homodimegravere


8




R-TK

MAP kinase

src Shc Grb2

Sos

Ras-GTP

Ras-GDP

GAP

raf

MEK

p62TCF c-myc

MEKK

SEK

SAPK

c-jun

Phosphatyl

inositol

45 biphosphonates

PLCg

IP3

12

diacyl-

glycerol

Protein

kinase C


Meacutetabolisme

intracellulaire

du Calcium

Phosphorylation

des proteacuteines

PI 3-kinase

Akt

GSK3

Bad

phosphate

phosphate

mTOR



11




Cellules Tumorales

Cellules Stromales

Peacutericytes

Globules Rouges

Vaisseaux Sanguins

TGF

2

PDGF

bFGF


1

3


1-2 mm

Angiogenic

Switch






DEacuteVELOPPEMENT

TUMORAL

Poon JCO 2001191207


Leacutesion


Tumeur

canceacutereuse

Croissance

tumorale

Invasion

vasculaire


dormantes

Meacutetastases

actives

(Tumeur


angiogeacutenique)

(Tumeur




secondaire)



VEGF ET VAISSEAUX

SANGUINS TUMORAUX

ANORMAUX

VEGF


uarr VEGF uarr PDGF

Vascular

permeability

Cell survival


Vascular

formation

maturation


VEGFR PDGFR

VEGF PDGF



PDGF-R


identified to date

PDGF-A and PDGF-B

potentiate tumor

growth via multiple

processes


of cancer cells




(c)Angiogenesis

stimulation

PDGFR

Pathway

Prolifeacuteration

Survie Apoptose


Ras PI3K

AKT

mTOR

Raf

Erk

Microtubules

Membrane plasmique

Rapalogs

Temsirolimus

Sirolimus

Everolimus

Inhibiteurs de


Trastuzumab

Lapatinib

Pertuzumab

Gefitinib

Erlotinib

Bevacizumab

Pazopanib

Cetuximab

Panitumumab

Ixabeacutepilone

(Epothilones)

Vinflumine






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

0

02

04

06

08

10


500 mg

250 mg

Survie meacutediane



Fulvestrant 500 mg

Fulvestrant 250 mg

HR = 081 IC95 069-096 p = 0016

362

374

288

299

227

223

178

164

141

112

114

87

81

64

47

37

26

14

8

3

0

0


Essai CONFIRM

Essai BIG 1-98


Luminal A

Interaction

p = 0049

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

Luminal B


Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

4 6 10

Interaction

p = 023

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

4 6 10

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)



Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

PD 0332991






10







bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Everolimus

O O OH

O O O

N

O O

O O

O

OH

O

HO



3 Data on file




CYP3A4 metabolism



Crosses the BBB3








cancer

10 mg 5 mg

28


voie m-TOR

Protein Production

AktPKB

4E-BP1

PI3-K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell Growth


mTOR








types de cancer

TSC2 TSC1


RasRaf

Abl

ER




BOLERO 2


negative


2

1

Stratification



No cross-over

N = 724




Secondary Endpoints

OS ORR CBR PK



(N = 485)


(N = 239)



HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001



PBO + EXE 41 mo

EVE 10 mg + EXE

PBO + EXE

Patients at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108

485

239

427

179

359

114

292

76

239

56

211

39

166

31

140

27

108

16

77

13

62

9

48

6

32

4

21

1

18

0

11

0

10

0

5

0

0

0

Censoring times

EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)

PBO + EXE (nN = 132239) 0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ility

of

Eve

nt

Time wk

RESULTATS Bolero2



bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001



Bolero 2




0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28



6

La famille HER

Tyrosine

Kinase

Liaison au ligand

EGFR

HER1

C-erbB

HER2

C-erbB2

HER3 HER4

NR

G1



ErbB1

(EGFR)

ErbB2

(HER2neu)

ErbB3

(HER3)

ErbB4

(HER4)



TGF

ATP

EGF

Liaison des


phosphorylation

Homodimegravere


8




R-TK

MAP kinase

src Shc Grb2

Sos

Ras-GTP

Ras-GDP

GAP

raf

MEK

p62TCF c-myc

MEKK

SEK

SAPK

c-jun

Phosphatyl

inositol

45 biphosphonates

PLCg

IP3

12

diacyl-

glycerol

Protein

kinase C


Meacutetabolisme

intracellulaire

du Calcium

Phosphorylation

des proteacuteines

PI 3-kinase

Akt

GSK3

Bad

phosphate

phosphate

mTOR



11




Cellules Tumorales

Cellules Stromales

Peacutericytes

Globules Rouges

Vaisseaux Sanguins

TGF

2

PDGF

bFGF


1

3


1-2 mm

Angiogenic

Switch






DEacuteVELOPPEMENT

TUMORAL

Poon JCO 2001191207


Leacutesion


Tumeur

canceacutereuse

Croissance

tumorale

Invasion

vasculaire


dormantes

Meacutetastases

actives

(Tumeur


angiogeacutenique)

(Tumeur




secondaire)



VEGF ET VAISSEAUX

SANGUINS TUMORAUX

ANORMAUX

VEGF


uarr VEGF uarr PDGF

Vascular

permeability

Cell survival


Vascular

formation

maturation


VEGFR PDGFR

VEGF PDGF



PDGF-R


identified to date

PDGF-A and PDGF-B

potentiate tumor

growth via multiple

processes


of cancer cells




(c)Angiogenesis

stimulation

PDGFR

Pathway

Prolifeacuteration

Survie Apoptose


Ras PI3K

AKT

mTOR

Raf

Erk

Microtubules

Membrane plasmique

Rapalogs

Temsirolimus

Sirolimus

Everolimus

Inhibiteurs de


Trastuzumab

Lapatinib

Pertuzumab

Gefitinib

Erlotinib

Bevacizumab

Pazopanib

Cetuximab

Panitumumab

Ixabeacutepilone

(Epothilones)

Vinflumine






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

0

02

04

06

08

10


500 mg

250 mg

Survie meacutediane



Fulvestrant 500 mg

Fulvestrant 250 mg

HR = 081 IC95 069-096 p = 0016

362

374

288

299

227

223

178

164

141

112

114

87

81

64

47

37

26

14

8

3

0

0


Essai CONFIRM

Essai BIG 1-98


Luminal A

Interaction

p = 0049

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

Luminal B


Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

4 6 10

Interaction

p = 023

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

4 6 10

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)



Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

PD 0332991






10







bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Everolimus

O O OH

O O O

N

O O

O O

O

OH

O

HO



3 Data on file




CYP3A4 metabolism



Crosses the BBB3








cancer

10 mg 5 mg

28


voie m-TOR

Protein Production

AktPKB

4E-BP1

PI3-K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell Growth


mTOR








types de cancer

TSC2 TSC1


RasRaf

Abl

ER




BOLERO 2


negative


2

1

Stratification



No cross-over

N = 724




Secondary Endpoints

OS ORR CBR PK



(N = 485)


(N = 239)



HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001



PBO + EXE 41 mo

EVE 10 mg + EXE

PBO + EXE

Patients at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108

485

239

427

179

359

114

292

76

239

56

211

39

166

31

140

27

108

16

77

13

62

9

48

6

32

4

21

1

18

0

11

0

10

0

5

0

0

0

Censoring times

EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)

PBO + EXE (nN = 132239) 0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ility

of

Eve

nt

Time wk

RESULTATS Bolero2



bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001



Bolero 2




0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


6

La famille HER

Tyrosine

Kinase

Liaison au ligand

EGFR

HER1

C-erbB

HER2

C-erbB2

HER3 HER4

NR

G1



ErbB1

(EGFR)

ErbB2

(HER2neu)

ErbB3

(HER3)

ErbB4

(HER4)



TGF

ATP

EGF

Liaison des


phosphorylation

Homodimegravere


8




R-TK

MAP kinase

src Shc Grb2

Sos

Ras-GTP

Ras-GDP

GAP

raf

MEK

p62TCF c-myc

MEKK

SEK

SAPK

c-jun

Phosphatyl

inositol

45 biphosphonates

PLCg

IP3

12

diacyl-

glycerol

Protein

kinase C


Meacutetabolisme

intracellulaire

du Calcium

Phosphorylation

des proteacuteines

PI 3-kinase

Akt

GSK3

Bad

phosphate

phosphate

mTOR



11




Cellules Tumorales

Cellules Stromales

Peacutericytes

Globules Rouges

Vaisseaux Sanguins

TGF

2

PDGF

bFGF


1

3


1-2 mm

Angiogenic

Switch






DEacuteVELOPPEMENT

TUMORAL

Poon JCO 2001191207


Leacutesion


Tumeur

canceacutereuse

Croissance

tumorale

Invasion

vasculaire


dormantes

Meacutetastases

actives

(Tumeur


angiogeacutenique)

(Tumeur




secondaire)



VEGF ET VAISSEAUX

SANGUINS TUMORAUX

ANORMAUX

VEGF


uarr VEGF uarr PDGF

Vascular

permeability

Cell survival


Vascular

formation

maturation


VEGFR PDGFR

VEGF PDGF



PDGF-R


identified to date

PDGF-A and PDGF-B

potentiate tumor

growth via multiple

processes


of cancer cells




(c)Angiogenesis

stimulation

PDGFR

Pathway

Prolifeacuteration

Survie Apoptose


Ras PI3K

AKT

mTOR

Raf

Erk

Microtubules

Membrane plasmique

Rapalogs

Temsirolimus

Sirolimus

Everolimus

Inhibiteurs de


Trastuzumab

Lapatinib

Pertuzumab

Gefitinib

Erlotinib

Bevacizumab

Pazopanib

Cetuximab

Panitumumab

Ixabeacutepilone

(Epothilones)

Vinflumine






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

0

02

04

06

08

10


500 mg

250 mg

Survie meacutediane



Fulvestrant 500 mg

Fulvestrant 250 mg

HR = 081 IC95 069-096 p = 0016

362

374

288

299

227

223

178

164

141

112

114

87

81

64

47

37

26

14

8

3

0

0


Essai CONFIRM

Essai BIG 1-98


Luminal A

Interaction

p = 0049

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

Luminal B


Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

4 6 10

Interaction

p = 023

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

4 6 10

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)



Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

PD 0332991






10







bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Everolimus

O O OH

O O O

N

O O

O O

O

OH

O

HO



3 Data on file




CYP3A4 metabolism



Crosses the BBB3








cancer

10 mg 5 mg

28


voie m-TOR

Protein Production

AktPKB

4E-BP1

PI3-K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell Growth


mTOR








types de cancer

TSC2 TSC1


RasRaf

Abl

ER




BOLERO 2


negative


2

1

Stratification



No cross-over

N = 724




Secondary Endpoints

OS ORR CBR PK



(N = 485)


(N = 239)



HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001



PBO + EXE 41 mo

EVE 10 mg + EXE

PBO + EXE

Patients at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108

485

239

427

179

359

114

292

76

239

56

211

39

166

31

140

27

108

16

77

13

62

9

48

6

32

4

21

1

18

0

11

0

10

0

5

0

0

0

Censoring times

EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)

PBO + EXE (nN = 132239) 0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ility

of

Eve

nt

Time wk

RESULTATS Bolero2



bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001



Bolero 2




0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28



ErbB1

(EGFR)

ErbB2

(HER2neu)

ErbB3

(HER3)

ErbB4

(HER4)



TGF

ATP

EGF

Liaison des


phosphorylation

Homodimegravere


8




R-TK

MAP kinase

src Shc Grb2

Sos

Ras-GTP

Ras-GDP

GAP

raf

MEK

p62TCF c-myc

MEKK

SEK

SAPK

c-jun

Phosphatyl

inositol

45 biphosphonates

PLCg

IP3

12

diacyl-

glycerol

Protein

kinase C


Meacutetabolisme

intracellulaire

du Calcium

Phosphorylation

des proteacuteines

PI 3-kinase

Akt

GSK3

Bad

phosphate

phosphate

mTOR



11




Cellules Tumorales

Cellules Stromales

Peacutericytes

Globules Rouges

Vaisseaux Sanguins

TGF

2

PDGF

bFGF


1

3


1-2 mm

Angiogenic

Switch






DEacuteVELOPPEMENT

TUMORAL

Poon JCO 2001191207


Leacutesion


Tumeur

canceacutereuse

Croissance

tumorale

Invasion

vasculaire


dormantes

Meacutetastases

actives

(Tumeur


angiogeacutenique)

(Tumeur




secondaire)



VEGF ET VAISSEAUX

SANGUINS TUMORAUX

ANORMAUX

VEGF


uarr VEGF uarr PDGF

Vascular

permeability

Cell survival


Vascular

formation

maturation


VEGFR PDGFR

VEGF PDGF



PDGF-R


identified to date

PDGF-A and PDGF-B

potentiate tumor

growth via multiple

processes


of cancer cells




(c)Angiogenesis

stimulation

PDGFR

Pathway

Prolifeacuteration

Survie Apoptose


Ras PI3K

AKT

mTOR

Raf

Erk

Microtubules

Membrane plasmique

Rapalogs

Temsirolimus

Sirolimus

Everolimus

Inhibiteurs de


Trastuzumab

Lapatinib

Pertuzumab

Gefitinib

Erlotinib

Bevacizumab

Pazopanib

Cetuximab

Panitumumab

Ixabeacutepilone

(Epothilones)

Vinflumine






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

0

02

04

06

08

10


500 mg

250 mg

Survie meacutediane



Fulvestrant 500 mg

Fulvestrant 250 mg

HR = 081 IC95 069-096 p = 0016

362

374

288

299

227

223

178

164

141

112

114

87

81

64

47

37

26

14

8

3

0

0


Essai CONFIRM

Essai BIG 1-98


Luminal A

Interaction

p = 0049

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

Luminal B


Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

4 6 10

Interaction

p = 023

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

4 6 10

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)



Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

PD 0332991






10







bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Everolimus

O O OH

O O O

N

O O

O O

O

OH

O

HO



3 Data on file




CYP3A4 metabolism



Crosses the BBB3








cancer

10 mg 5 mg

28


voie m-TOR

Protein Production

AktPKB

4E-BP1

PI3-K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell Growth


mTOR








types de cancer

TSC2 TSC1


RasRaf

Abl

ER




BOLERO 2


negative


2

1

Stratification



No cross-over

N = 724




Secondary Endpoints

OS ORR CBR PK



(N = 485)


(N = 239)



HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001



PBO + EXE 41 mo

EVE 10 mg + EXE

PBO + EXE

Patients at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108

485

239

427

179

359

114

292

76

239

56

211

39

166

31

140

27

108

16

77

13

62

9

48

6

32

4

21

1

18

0

11

0

10

0

5

0

0

0

Censoring times

EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)

PBO + EXE (nN = 132239) 0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ility

of

Eve

nt

Time wk

RESULTATS Bolero2



bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001



Bolero 2




0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


8




R-TK

MAP kinase

src Shc Grb2

Sos

Ras-GTP

Ras-GDP

GAP

raf

MEK

p62TCF c-myc

MEKK

SEK

SAPK

c-jun

Phosphatyl

inositol

45 biphosphonates

PLCg

IP3

12

diacyl-

glycerol

Protein

kinase C


Meacutetabolisme

intracellulaire

du Calcium

Phosphorylation

des proteacuteines

PI 3-kinase

Akt

GSK3

Bad

phosphate

phosphate

mTOR



11




Cellules Tumorales

Cellules Stromales

Peacutericytes

Globules Rouges

Vaisseaux Sanguins

TGF

2

PDGF

bFGF


1

3


1-2 mm

Angiogenic

Switch






DEacuteVELOPPEMENT

TUMORAL

Poon JCO 2001191207


Leacutesion


Tumeur

canceacutereuse

Croissance

tumorale

Invasion

vasculaire


dormantes

Meacutetastases

actives

(Tumeur


angiogeacutenique)

(Tumeur




secondaire)



VEGF ET VAISSEAUX

SANGUINS TUMORAUX

ANORMAUX

VEGF


uarr VEGF uarr PDGF

Vascular

permeability

Cell survival


Vascular

formation

maturation


VEGFR PDGFR

VEGF PDGF



PDGF-R


identified to date

PDGF-A and PDGF-B

potentiate tumor

growth via multiple

processes


of cancer cells




(c)Angiogenesis

stimulation

PDGFR

Pathway

Prolifeacuteration

Survie Apoptose


Ras PI3K

AKT

mTOR

Raf

Erk

Microtubules

Membrane plasmique

Rapalogs

Temsirolimus

Sirolimus

Everolimus

Inhibiteurs de


Trastuzumab

Lapatinib

Pertuzumab

Gefitinib

Erlotinib

Bevacizumab

Pazopanib

Cetuximab

Panitumumab

Ixabeacutepilone

(Epothilones)

Vinflumine






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

0

02

04

06

08

10


500 mg

250 mg

Survie meacutediane



Fulvestrant 500 mg

Fulvestrant 250 mg

HR = 081 IC95 069-096 p = 0016

362

374

288

299

227

223

178

164

141

112

114

87

81

64

47

37

26

14

8

3

0

0


Essai CONFIRM

Essai BIG 1-98


Luminal A

Interaction

p = 0049

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

Luminal B


Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

4 6 10

Interaction

p = 023

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

4 6 10

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)



Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

PD 0332991






10







bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Everolimus

O O OH

O O O

N

O O

O O

O

OH

O

HO



3 Data on file




CYP3A4 metabolism



Crosses the BBB3








cancer

10 mg 5 mg

28


voie m-TOR

Protein Production

AktPKB

4E-BP1

PI3-K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell Growth


mTOR








types de cancer

TSC2 TSC1


RasRaf

Abl

ER




BOLERO 2


negative


2

1

Stratification



No cross-over

N = 724




Secondary Endpoints

OS ORR CBR PK



(N = 485)


(N = 239)



HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001



PBO + EXE 41 mo

EVE 10 mg + EXE

PBO + EXE

Patients at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108

485

239

427

179

359

114

292

76

239

56

211

39

166

31

140

27

108

16

77

13

62

9

48

6

32

4

21

1

18

0

11

0

10

0

5

0

0

0

Censoring times

EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)

PBO + EXE (nN = 132239) 0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ility

of

Eve

nt

Time wk

RESULTATS Bolero2



bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001



Bolero 2




0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28



R-TK

MAP kinase

src Shc Grb2

Sos

Ras-GTP

Ras-GDP

GAP

raf

MEK

p62TCF c-myc

MEKK

SEK

SAPK

c-jun

Phosphatyl

inositol

45 biphosphonates

PLCg

IP3

12

diacyl-

glycerol

Protein

kinase C


Meacutetabolisme

intracellulaire

du Calcium

Phosphorylation

des proteacuteines

PI 3-kinase

Akt

GSK3

Bad

phosphate

phosphate

mTOR



11




Cellules Tumorales

Cellules Stromales

Peacutericytes

Globules Rouges

Vaisseaux Sanguins

TGF

2

PDGF

bFGF


1

3


1-2 mm

Angiogenic

Switch






DEacuteVELOPPEMENT

TUMORAL

Poon JCO 2001191207


Leacutesion


Tumeur

canceacutereuse

Croissance

tumorale

Invasion

vasculaire


dormantes

Meacutetastases

actives

(Tumeur


angiogeacutenique)

(Tumeur




secondaire)



VEGF ET VAISSEAUX

SANGUINS TUMORAUX

ANORMAUX

VEGF


uarr VEGF uarr PDGF

Vascular

permeability

Cell survival


Vascular

formation

maturation


VEGFR PDGFR

VEGF PDGF



PDGF-R


identified to date

PDGF-A and PDGF-B

potentiate tumor

growth via multiple

processes


of cancer cells




(c)Angiogenesis

stimulation

PDGFR

Pathway

Prolifeacuteration

Survie Apoptose


Ras PI3K

AKT

mTOR

Raf

Erk

Microtubules

Membrane plasmique

Rapalogs

Temsirolimus

Sirolimus

Everolimus

Inhibiteurs de


Trastuzumab

Lapatinib

Pertuzumab

Gefitinib

Erlotinib

Bevacizumab

Pazopanib

Cetuximab

Panitumumab

Ixabeacutepilone

(Epothilones)

Vinflumine






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

0

02

04

06

08

10


500 mg

250 mg

Survie meacutediane



Fulvestrant 500 mg

Fulvestrant 250 mg

HR = 081 IC95 069-096 p = 0016

362

374

288

299

227

223

178

164

141

112

114

87

81

64

47

37

26

14

8

3

0

0


Essai CONFIRM

Essai BIG 1-98


Luminal A

Interaction

p = 0049

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

Luminal B


Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

4 6 10

Interaction

p = 023

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

4 6 10

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)



Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

PD 0332991






10







bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Everolimus

O O OH

O O O

N

O O

O O

O

OH

O

HO



3 Data on file




CYP3A4 metabolism



Crosses the BBB3








cancer

10 mg 5 mg

28


voie m-TOR

Protein Production

AktPKB

4E-BP1

PI3-K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell Growth


mTOR








types de cancer

TSC2 TSC1


RasRaf

Abl

ER




BOLERO 2


negative


2

1

Stratification



No cross-over

N = 724




Secondary Endpoints

OS ORR CBR PK



(N = 485)


(N = 239)



HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001



PBO + EXE 41 mo

EVE 10 mg + EXE

PBO + EXE

Patients at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108

485

239

427

179

359

114

292

76

239

56

211

39

166

31

140

27

108

16

77

13

62

9

48

6

32

4

21

1

18

0

11

0

10

0

5

0

0

0

Censoring times

EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)

PBO + EXE (nN = 132239) 0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ility

of

Eve

nt

Time wk

RESULTATS Bolero2



bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001



Bolero 2




0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


R-TK

MAP kinase

src Shc Grb2

Sos

Ras-GTP

Ras-GDP

GAP

raf

MEK

p62TCF c-myc

MEKK

SEK

SAPK

c-jun

Phosphatyl

inositol

45 biphosphonates

PLCg

IP3

12

diacyl-

glycerol

Protein

kinase C


Meacutetabolisme

intracellulaire

du Calcium

Phosphorylation

des proteacuteines

PI 3-kinase

Akt

GSK3

Bad

phosphate

phosphate

mTOR



11




Cellules Tumorales

Cellules Stromales

Peacutericytes

Globules Rouges

Vaisseaux Sanguins

TGF

2

PDGF

bFGF


1

3


1-2 mm

Angiogenic

Switch






DEacuteVELOPPEMENT

TUMORAL

Poon JCO 2001191207


Leacutesion


Tumeur

canceacutereuse

Croissance

tumorale

Invasion

vasculaire


dormantes

Meacutetastases

actives

(Tumeur


angiogeacutenique)

(Tumeur




secondaire)



VEGF ET VAISSEAUX

SANGUINS TUMORAUX

ANORMAUX

VEGF


uarr VEGF uarr PDGF

Vascular

permeability

Cell survival


Vascular

formation

maturation


VEGFR PDGFR

VEGF PDGF



PDGF-R


identified to date

PDGF-A and PDGF-B

potentiate tumor

growth via multiple

processes


of cancer cells




(c)Angiogenesis

stimulation

PDGFR

Pathway

Prolifeacuteration

Survie Apoptose


Ras PI3K

AKT

mTOR

Raf

Erk

Microtubules

Membrane plasmique

Rapalogs

Temsirolimus

Sirolimus

Everolimus

Inhibiteurs de


Trastuzumab

Lapatinib

Pertuzumab

Gefitinib

Erlotinib

Bevacizumab

Pazopanib

Cetuximab

Panitumumab

Ixabeacutepilone

(Epothilones)

Vinflumine






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

0

02

04

06

08

10


500 mg

250 mg

Survie meacutediane



Fulvestrant 500 mg

Fulvestrant 250 mg

HR = 081 IC95 069-096 p = 0016

362

374

288

299

227

223

178

164

141

112

114

87

81

64

47

37

26

14

8

3

0

0


Essai CONFIRM

Essai BIG 1-98


Luminal A

Interaction

p = 0049

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

Luminal B


Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

4 6 10

Interaction

p = 023

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

4 6 10

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)



Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

PD 0332991






10







bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Everolimus

O O OH

O O O

N

O O

O O

O

OH

O

HO



3 Data on file




CYP3A4 metabolism



Crosses the BBB3








cancer

10 mg 5 mg

28


voie m-TOR

Protein Production

AktPKB

4E-BP1

PI3-K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell Growth


mTOR








types de cancer

TSC2 TSC1


RasRaf

Abl

ER




BOLERO 2


negative


2

1

Stratification



No cross-over

N = 724




Secondary Endpoints

OS ORR CBR PK



(N = 485)


(N = 239)



HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001



PBO + EXE 41 mo

EVE 10 mg + EXE

PBO + EXE

Patients at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108

485

239

427

179

359

114

292

76

239

56

211

39

166

31

140

27

108

16

77

13

62

9

48

6

32

4

21

1

18

0

11

0

10

0

5

0

0

0

Censoring times

EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)

PBO + EXE (nN = 132239) 0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ility

of

Eve

nt

Time wk

RESULTATS Bolero2



bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001



Bolero 2




0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


11




Cellules Tumorales

Cellules Stromales

Peacutericytes

Globules Rouges

Vaisseaux Sanguins

TGF

2

PDGF

bFGF


1

3


1-2 mm

Angiogenic

Switch






DEacuteVELOPPEMENT

TUMORAL

Poon JCO 2001191207


Leacutesion


Tumeur

canceacutereuse

Croissance

tumorale

Invasion

vasculaire


dormantes

Meacutetastases

actives

(Tumeur


angiogeacutenique)

(Tumeur




secondaire)



VEGF ET VAISSEAUX

SANGUINS TUMORAUX

ANORMAUX

VEGF


uarr VEGF uarr PDGF

Vascular

permeability

Cell survival


Vascular

formation

maturation


VEGFR PDGFR

VEGF PDGF



PDGF-R


identified to date

PDGF-A and PDGF-B

potentiate tumor

growth via multiple

processes


of cancer cells




(c)Angiogenesis

stimulation

PDGFR

Pathway

Prolifeacuteration

Survie Apoptose


Ras PI3K

AKT

mTOR

Raf

Erk

Microtubules

Membrane plasmique

Rapalogs

Temsirolimus

Sirolimus

Everolimus

Inhibiteurs de


Trastuzumab

Lapatinib

Pertuzumab

Gefitinib

Erlotinib

Bevacizumab

Pazopanib

Cetuximab

Panitumumab

Ixabeacutepilone

(Epothilones)

Vinflumine






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

0

02

04

06

08

10


500 mg

250 mg

Survie meacutediane



Fulvestrant 500 mg

Fulvestrant 250 mg

HR = 081 IC95 069-096 p = 0016

362

374

288

299

227

223

178

164

141

112

114

87

81

64

47

37

26

14

8

3

0

0


Essai CONFIRM

Essai BIG 1-98


Luminal A

Interaction

p = 0049

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

Luminal B


Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

4 6 10

Interaction

p = 023

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

4 6 10

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)



Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

PD 0332991






10







bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Everolimus

O O OH

O O O

N

O O

O O

O

OH

O

HO



3 Data on file




CYP3A4 metabolism



Crosses the BBB3








cancer

10 mg 5 mg

28


voie m-TOR

Protein Production

AktPKB

4E-BP1

PI3-K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell Growth


mTOR








types de cancer

TSC2 TSC1


RasRaf

Abl

ER




BOLERO 2


negative


2

1

Stratification



No cross-over

N = 724




Secondary Endpoints

OS ORR CBR PK



(N = 485)


(N = 239)



HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001



PBO + EXE 41 mo

EVE 10 mg + EXE

PBO + EXE

Patients at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108

485

239

427

179

359

114

292

76

239

56

211

39

166

31

140

27

108

16

77

13

62

9

48

6

32

4

21

1

18

0

11

0

10

0

5

0

0

0

Censoring times

EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)

PBO + EXE (nN = 132239) 0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ility

of

Eve

nt

Time wk

RESULTATS Bolero2



bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001



Bolero 2




0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28



Cellules Tumorales

Cellules Stromales

Peacutericytes

Globules Rouges

Vaisseaux Sanguins

TGF

2

PDGF

bFGF


1

3


1-2 mm

Angiogenic

Switch






DEacuteVELOPPEMENT

TUMORAL

Poon JCO 2001191207


Leacutesion


Tumeur

canceacutereuse

Croissance

tumorale

Invasion

vasculaire


dormantes

Meacutetastases

actives

(Tumeur


angiogeacutenique)

(Tumeur




secondaire)



VEGF ET VAISSEAUX

SANGUINS TUMORAUX

ANORMAUX

VEGF


uarr VEGF uarr PDGF

Vascular

permeability

Cell survival


Vascular

formation

maturation


VEGFR PDGFR

VEGF PDGF



PDGF-R


identified to date

PDGF-A and PDGF-B

potentiate tumor

growth via multiple

processes


of cancer cells




(c)Angiogenesis

stimulation

PDGFR

Pathway

Prolifeacuteration

Survie Apoptose


Ras PI3K

AKT

mTOR

Raf

Erk

Microtubules

Membrane plasmique

Rapalogs

Temsirolimus

Sirolimus

Everolimus

Inhibiteurs de


Trastuzumab

Lapatinib

Pertuzumab

Gefitinib

Erlotinib

Bevacizumab

Pazopanib

Cetuximab

Panitumumab

Ixabeacutepilone

(Epothilones)

Vinflumine






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

0

02

04

06

08

10


500 mg

250 mg

Survie meacutediane



Fulvestrant 500 mg

Fulvestrant 250 mg

HR = 081 IC95 069-096 p = 0016

362

374

288

299

227

223

178

164

141

112

114

87

81

64

47

37

26

14

8

3

0

0


Essai CONFIRM

Essai BIG 1-98


Luminal A

Interaction

p = 0049

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

Luminal B


Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

4 6 10

Interaction

p = 023

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

4 6 10

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)



Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

PD 0332991






10







bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Everolimus

O O OH

O O O

N

O O

O O

O

OH

O

HO



3 Data on file




CYP3A4 metabolism



Crosses the BBB3








cancer

10 mg 5 mg

28


voie m-TOR

Protein Production

AktPKB

4E-BP1

PI3-K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell Growth


mTOR








types de cancer

TSC2 TSC1


RasRaf

Abl

ER




BOLERO 2


negative


2

1

Stratification



No cross-over

N = 724




Secondary Endpoints

OS ORR CBR PK



(N = 485)


(N = 239)



HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001



PBO + EXE 41 mo

EVE 10 mg + EXE

PBO + EXE

Patients at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108

485

239

427

179

359

114

292

76

239

56

211

39

166

31

140

27

108

16

77

13

62

9

48

6

32

4

21

1

18

0

11

0

10

0

5

0

0

0

Censoring times

EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)

PBO + EXE (nN = 132239) 0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ility

of

Eve

nt

Time wk

RESULTATS Bolero2



bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001



Bolero 2




0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28



1-2 mm

Angiogenic

Switch






DEacuteVELOPPEMENT

TUMORAL

Poon JCO 2001191207


Leacutesion


Tumeur

canceacutereuse

Croissance

tumorale

Invasion

vasculaire


dormantes

Meacutetastases

actives

(Tumeur


angiogeacutenique)

(Tumeur




secondaire)



VEGF ET VAISSEAUX

SANGUINS TUMORAUX

ANORMAUX

VEGF


uarr VEGF uarr PDGF

Vascular

permeability

Cell survival


Vascular

formation

maturation


VEGFR PDGFR

VEGF PDGF



PDGF-R


identified to date

PDGF-A and PDGF-B

potentiate tumor

growth via multiple

processes


of cancer cells




(c)Angiogenesis

stimulation

PDGFR

Pathway

Prolifeacuteration

Survie Apoptose


Ras PI3K

AKT

mTOR

Raf

Erk

Microtubules

Membrane plasmique

Rapalogs

Temsirolimus

Sirolimus

Everolimus

Inhibiteurs de


Trastuzumab

Lapatinib

Pertuzumab

Gefitinib

Erlotinib

Bevacizumab

Pazopanib

Cetuximab

Panitumumab

Ixabeacutepilone

(Epothilones)

Vinflumine






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

0

02

04

06

08

10


500 mg

250 mg

Survie meacutediane



Fulvestrant 500 mg

Fulvestrant 250 mg

HR = 081 IC95 069-096 p = 0016

362

374

288

299

227

223

178

164

141

112

114

87

81

64

47

37

26

14

8

3

0

0


Essai CONFIRM

Essai BIG 1-98


Luminal A

Interaction

p = 0049

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

Luminal B


Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

4 6 10

Interaction

p = 023

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

4 6 10

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)



Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

PD 0332991






10







bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Everolimus

O O OH

O O O

N

O O

O O

O

OH

O

HO



3 Data on file




CYP3A4 metabolism



Crosses the BBB3








cancer

10 mg 5 mg

28


voie m-TOR

Protein Production

AktPKB

4E-BP1

PI3-K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell Growth


mTOR








types de cancer

TSC2 TSC1


RasRaf

Abl

ER




BOLERO 2


negative


2

1

Stratification



No cross-over

N = 724




Secondary Endpoints

OS ORR CBR PK



(N = 485)


(N = 239)



HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001



PBO + EXE 41 mo

EVE 10 mg + EXE

PBO + EXE

Patients at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108

485

239

427

179

359

114

292

76

239

56

211

39

166

31

140

27

108

16

77

13

62

9

48

6

32

4

21

1

18

0

11

0

10

0

5

0

0

0

Censoring times

EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)

PBO + EXE (nN = 132239) 0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ility

of

Eve

nt

Time wk

RESULTATS Bolero2



bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001



Bolero 2




0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28



DEacuteVELOPPEMENT

TUMORAL

Poon JCO 2001191207


Leacutesion


Tumeur

canceacutereuse

Croissance

tumorale

Invasion

vasculaire


dormantes

Meacutetastases

actives

(Tumeur


angiogeacutenique)

(Tumeur




secondaire)



VEGF ET VAISSEAUX

SANGUINS TUMORAUX

ANORMAUX

VEGF


uarr VEGF uarr PDGF

Vascular

permeability

Cell survival


Vascular

formation

maturation


VEGFR PDGFR

VEGF PDGF



PDGF-R


identified to date

PDGF-A and PDGF-B

potentiate tumor

growth via multiple

processes


of cancer cells




(c)Angiogenesis

stimulation

PDGFR

Pathway

Prolifeacuteration

Survie Apoptose


Ras PI3K

AKT

mTOR

Raf

Erk

Microtubules

Membrane plasmique

Rapalogs

Temsirolimus

Sirolimus

Everolimus

Inhibiteurs de


Trastuzumab

Lapatinib

Pertuzumab

Gefitinib

Erlotinib

Bevacizumab

Pazopanib

Cetuximab

Panitumumab

Ixabeacutepilone

(Epothilones)

Vinflumine






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

0

02

04

06

08

10


500 mg

250 mg

Survie meacutediane



Fulvestrant 500 mg

Fulvestrant 250 mg

HR = 081 IC95 069-096 p = 0016

362

374

288

299

227

223

178

164

141

112

114

87

81

64

47

37

26

14

8

3

0

0


Essai CONFIRM

Essai BIG 1-98


Luminal A

Interaction

p = 0049

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

Luminal B


Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

4 6 10

Interaction

p = 023

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

4 6 10

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)



Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

PD 0332991






10







bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Everolimus

O O OH

O O O

N

O O

O O

O

OH

O

HO



3 Data on file




CYP3A4 metabolism



Crosses the BBB3








cancer

10 mg 5 mg

28


voie m-TOR

Protein Production

AktPKB

4E-BP1

PI3-K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell Growth


mTOR








types de cancer

TSC2 TSC1


RasRaf

Abl

ER




BOLERO 2


negative


2

1

Stratification



No cross-over

N = 724




Secondary Endpoints

OS ORR CBR PK



(N = 485)


(N = 239)



HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001



PBO + EXE 41 mo

EVE 10 mg + EXE

PBO + EXE

Patients at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108

485

239

427

179

359

114

292

76

239

56

211

39

166

31

140

27

108

16

77

13

62

9

48

6

32

4

21

1

18

0

11

0

10

0

5

0

0

0

Censoring times

EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)

PBO + EXE (nN = 132239) 0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ility

of

Eve

nt

Time wk

RESULTATS Bolero2



bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001



Bolero 2




0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28




VEGF ET VAISSEAUX

SANGUINS TUMORAUX

ANORMAUX

VEGF


uarr VEGF uarr PDGF

Vascular

permeability

Cell survival


Vascular

formation

maturation


VEGFR PDGFR

VEGF PDGF



PDGF-R


identified to date

PDGF-A and PDGF-B

potentiate tumor

growth via multiple

processes


of cancer cells




(c)Angiogenesis

stimulation

PDGFR

Pathway

Prolifeacuteration

Survie Apoptose


Ras PI3K

AKT

mTOR

Raf

Erk

Microtubules

Membrane plasmique

Rapalogs

Temsirolimus

Sirolimus

Everolimus

Inhibiteurs de


Trastuzumab

Lapatinib

Pertuzumab

Gefitinib

Erlotinib

Bevacizumab

Pazopanib

Cetuximab

Panitumumab

Ixabeacutepilone

(Epothilones)

Vinflumine






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

0

02

04

06

08

10


500 mg

250 mg

Survie meacutediane



Fulvestrant 500 mg

Fulvestrant 250 mg

HR = 081 IC95 069-096 p = 0016

362

374

288

299

227

223

178

164

141

112

114

87

81

64

47

37

26

14

8

3

0

0


Essai CONFIRM

Essai BIG 1-98


Luminal A

Interaction

p = 0049

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

Luminal B


Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

4 6 10

Interaction

p = 023

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

4 6 10

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)



Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

PD 0332991






10







bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Everolimus

O O OH

O O O

N

O O

O O

O

OH

O

HO



3 Data on file




CYP3A4 metabolism



Crosses the BBB3








cancer

10 mg 5 mg

28


voie m-TOR

Protein Production

AktPKB

4E-BP1

PI3-K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell Growth


mTOR








types de cancer

TSC2 TSC1


RasRaf

Abl

ER




BOLERO 2


negative


2

1

Stratification



No cross-over

N = 724




Secondary Endpoints

OS ORR CBR PK



(N = 485)


(N = 239)



HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001



PBO + EXE 41 mo

EVE 10 mg + EXE

PBO + EXE

Patients at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108

485

239

427

179

359

114

292

76

239

56

211

39

166

31

140

27

108

16

77

13

62

9

48

6

32

4

21

1

18

0

11

0

10

0

5

0

0

0

Censoring times

EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)

PBO + EXE (nN = 132239) 0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ility

of

Eve

nt

Time wk

RESULTATS Bolero2



bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001



Bolero 2




0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


VEGF


uarr VEGF uarr PDGF

Vascular

permeability

Cell survival


Vascular

formation

maturation


VEGFR PDGFR

VEGF PDGF



PDGF-R


identified to date

PDGF-A and PDGF-B

potentiate tumor

growth via multiple

processes


of cancer cells




(c)Angiogenesis

stimulation

PDGFR

Pathway

Prolifeacuteration

Survie Apoptose


Ras PI3K

AKT

mTOR

Raf

Erk

Microtubules

Membrane plasmique

Rapalogs

Temsirolimus

Sirolimus

Everolimus

Inhibiteurs de


Trastuzumab

Lapatinib

Pertuzumab

Gefitinib

Erlotinib

Bevacizumab

Pazopanib

Cetuximab

Panitumumab

Ixabeacutepilone

(Epothilones)

Vinflumine






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

0

02

04

06

08

10


500 mg

250 mg

Survie meacutediane



Fulvestrant 500 mg

Fulvestrant 250 mg

HR = 081 IC95 069-096 p = 0016

362

374

288

299

227

223

178

164

141

112

114

87

81

64

47

37

26

14

8

3

0

0


Essai CONFIRM

Essai BIG 1-98


Luminal A

Interaction

p = 0049

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

Luminal B


Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

4 6 10

Interaction

p = 023

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

4 6 10

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)



Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

PD 0332991






10







bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Everolimus

O O OH

O O O

N

O O

O O

O

OH

O

HO



3 Data on file




CYP3A4 metabolism



Crosses the BBB3








cancer

10 mg 5 mg

28


voie m-TOR

Protein Production

AktPKB

4E-BP1

PI3-K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell Growth


mTOR








types de cancer

TSC2 TSC1


RasRaf

Abl

ER




BOLERO 2


negative


2

1

Stratification



No cross-over

N = 724




Secondary Endpoints

OS ORR CBR PK



(N = 485)


(N = 239)



HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001



PBO + EXE 41 mo

EVE 10 mg + EXE

PBO + EXE

Patients at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108

485

239

427

179

359

114

292

76

239

56

211

39

166

31

140

27

108

16

77

13

62

9

48

6

32

4

21

1

18

0

11

0

10

0

5

0

0

0

Censoring times

EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)

PBO + EXE (nN = 132239) 0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ility

of

Eve

nt

Time wk

RESULTATS Bolero2



bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001



Bolero 2




0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28



uarr VEGF uarr PDGF

Vascular

permeability

Cell survival


Vascular

formation

maturation


VEGFR PDGFR

VEGF PDGF



PDGF-R


identified to date

PDGF-A and PDGF-B

potentiate tumor

growth via multiple

processes


of cancer cells




(c)Angiogenesis

stimulation

PDGFR

Pathway

Prolifeacuteration

Survie Apoptose


Ras PI3K

AKT

mTOR

Raf

Erk

Microtubules

Membrane plasmique

Rapalogs

Temsirolimus

Sirolimus

Everolimus

Inhibiteurs de


Trastuzumab

Lapatinib

Pertuzumab

Gefitinib

Erlotinib

Bevacizumab

Pazopanib

Cetuximab

Panitumumab

Ixabeacutepilone

(Epothilones)

Vinflumine






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

0

02

04

06

08

10


500 mg

250 mg

Survie meacutediane



Fulvestrant 500 mg

Fulvestrant 250 mg

HR = 081 IC95 069-096 p = 0016

362

374

288

299

227

223

178

164

141

112

114

87

81

64

47

37

26

14

8

3

0

0


Essai CONFIRM

Essai BIG 1-98


Luminal A

Interaction

p = 0049

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

Luminal B


Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

4 6 10

Interaction

p = 023

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

4 6 10

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)



Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

PD 0332991






10







bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Everolimus

O O OH

O O O

N

O O

O O

O

OH

O

HO



3 Data on file




CYP3A4 metabolism



Crosses the BBB3








cancer

10 mg 5 mg

28


voie m-TOR

Protein Production

AktPKB

4E-BP1

PI3-K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell Growth


mTOR








types de cancer

TSC2 TSC1


RasRaf

Abl

ER




BOLERO 2


negative


2

1

Stratification



No cross-over

N = 724




Secondary Endpoints

OS ORR CBR PK



(N = 485)


(N = 239)



HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001



PBO + EXE 41 mo

EVE 10 mg + EXE

PBO + EXE

Patients at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108

485

239

427

179

359

114

292

76

239

56

211

39

166

31

140

27

108

16

77

13

62

9

48

6

32

4

21

1

18

0

11

0

10

0

5

0

0

0

Censoring times

EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)

PBO + EXE (nN = 132239) 0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ility

of

Eve

nt

Time wk

RESULTATS Bolero2



bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001



Bolero 2




0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


Prolifeacuteration

Survie Apoptose


Ras PI3K

AKT

mTOR

Raf

Erk

Microtubules

Membrane plasmique

Rapalogs

Temsirolimus

Sirolimus

Everolimus

Inhibiteurs de


Trastuzumab

Lapatinib

Pertuzumab

Gefitinib

Erlotinib

Bevacizumab

Pazopanib

Cetuximab

Panitumumab

Ixabeacutepilone

(Epothilones)

Vinflumine






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

0

02

04

06

08

10


500 mg

250 mg

Survie meacutediane



Fulvestrant 500 mg

Fulvestrant 250 mg

HR = 081 IC95 069-096 p = 0016

362

374

288

299

227

223

178

164

141

112

114

87

81

64

47

37

26

14

8

3

0

0


Essai CONFIRM

Essai BIG 1-98


Luminal A

Interaction

p = 0049

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

Luminal B


Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

4 6 10

Interaction

p = 023

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

4 6 10

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)



Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

PD 0332991






10







bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Everolimus

O O OH

O O O

N

O O

O O

O

OH

O

HO



3 Data on file




CYP3A4 metabolism



Crosses the BBB3








cancer

10 mg 5 mg

28


voie m-TOR

Protein Production

AktPKB

4E-BP1

PI3-K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell Growth


mTOR








types de cancer

TSC2 TSC1


RasRaf

Abl

ER




BOLERO 2


negative


2

1

Stratification



No cross-over

N = 724




Secondary Endpoints

OS ORR CBR PK



(N = 485)


(N = 239)



HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001



PBO + EXE 41 mo

EVE 10 mg + EXE

PBO + EXE

Patients at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108

485

239

427

179

359

114

292

76

239

56

211

39

166

31

140

27

108

16

77

13

62

9

48

6

32

4

21

1

18

0

11

0

10

0

5

0

0

0

Censoring times

EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)

PBO + EXE (nN = 132239) 0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ility

of

Eve

nt

Time wk

RESULTATS Bolero2



bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001



Bolero 2




0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

0

02

04

06

08

10


500 mg

250 mg

Survie meacutediane



Fulvestrant 500 mg

Fulvestrant 250 mg

HR = 081 IC95 069-096 p = 0016

362

374

288

299

227

223

178

164

141

112

114

87

81

64

47

37

26

14

8

3

0

0


Essai CONFIRM

Essai BIG 1-98


Luminal A

Interaction

p = 0049

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

Luminal B


Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

4 6 10

Interaction

p = 023

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

4 6 10

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)



Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

PD 0332991






10







bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Everolimus

O O OH

O O O

N

O O

O O

O

OH

O

HO



3 Data on file




CYP3A4 metabolism



Crosses the BBB3








cancer

10 mg 5 mg

28


voie m-TOR

Protein Production

AktPKB

4E-BP1

PI3-K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell Growth


mTOR








types de cancer

TSC2 TSC1


RasRaf

Abl

ER




BOLERO 2


negative


2

1

Stratification



No cross-over

N = 724




Secondary Endpoints

OS ORR CBR PK



(N = 485)


(N = 239)



HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001



PBO + EXE 41 mo

EVE 10 mg + EXE

PBO + EXE

Patients at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108

485

239

427

179

359

114

292

76

239

56

211

39

166

31

140

27

108

16

77

13

62

9

48

6

32

4

21

1

18

0

11

0

10

0

5

0

0

0

Censoring times

EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)

PBO + EXE (nN = 132239) 0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ility

of

Eve

nt

Time wk

RESULTATS Bolero2



bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001



Bolero 2




0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80

0

02

04

06

08

10


500 mg

250 mg

Survie meacutediane



Fulvestrant 500 mg

Fulvestrant 250 mg

HR = 081 IC95 069-096 p = 0016

362

374

288

299

227

223

178

164

141

112

114

87

81

64

47

37

26

14

8

3

0

0


Essai CONFIRM

Essai BIG 1-98


Luminal A

Interaction

p = 0049

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

Luminal B


Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

4 6 10

Interaction

p = 023

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

4 6 10

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)

Pa

tie

nte

s v

iva

nte

s

et

sa

ns

ma

lad

ie (

)



Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

PD 0332991






10







bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Everolimus

O O OH

O O O

N

O O

O O

O

OH

O

HO



3 Data on file




CYP3A4 metabolism



Crosses the BBB3








cancer

10 mg 5 mg

28


voie m-TOR

Protein Production

AktPKB

4E-BP1

PI3-K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell Growth


mTOR








types de cancer

TSC2 TSC1


RasRaf

Abl

ER




BOLERO 2


negative


2

1

Stratification



No cross-over

N = 724




Secondary Endpoints

OS ORR CBR PK



(N = 485)


(N = 239)



HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001



PBO + EXE 41 mo

EVE 10 mg + EXE

PBO + EXE

Patients at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108

485

239

427

179

359

114

292

76

239

56

211

39

166

31

140

27

108

16

77

13

62

9

48

6

32

4

21

1

18

0

11

0

10

0

5

0

0

0

Censoring times

EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)

PBO + EXE (nN = 132239) 0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ility

of

Eve

nt

Time wk

RESULTATS Bolero2



bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001



Bolero 2




0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


Essai BIG 1-98


Luminal A

Interaction

p = 0049

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

Luminal B


Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

4 6 10

Interaction

p = 023

0

40

60

80

100

0 2 8 Anneacutees

20

4 6 10

Pa

tie

nte

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iva

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ns

ma

lad

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)

Pa

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)



Tamoxifegravene


Tamoxifegravene

PD 0332991






10







bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Everolimus

O O OH

O O O

N

O O

O O

O

OH

O

HO



3 Data on file




CYP3A4 metabolism



Crosses the BBB3








cancer

10 mg 5 mg

28


voie m-TOR

Protein Production

AktPKB

4E-BP1

PI3-K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell Growth


mTOR








types de cancer

TSC2 TSC1


RasRaf

Abl

ER




BOLERO 2


negative


2

1

Stratification



No cross-over

N = 724




Secondary Endpoints

OS ORR CBR PK



(N = 485)


(N = 239)



HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001



PBO + EXE 41 mo

EVE 10 mg + EXE

PBO + EXE

Patients at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108

485

239

427

179

359

114

292

76

239

56

211

39

166

31

140

27

108

16

77

13

62

9

48

6

32

4

21

1

18

0

11

0

10

0

5

0

0

0

Censoring times

EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)

PBO + EXE (nN = 132239) 0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ility

of

Eve

nt

Time wk

RESULTATS Bolero2



bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001



Bolero 2




0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

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0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


PD 0332991






10







bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Everolimus

O O OH

O O O

N

O O

O O

O

OH

O

HO



3 Data on file




CYP3A4 metabolism



Crosses the BBB3








cancer

10 mg 5 mg

28


voie m-TOR

Protein Production

AktPKB

4E-BP1

PI3-K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell Growth


mTOR








types de cancer

TSC2 TSC1


RasRaf

Abl

ER




BOLERO 2


negative


2

1

Stratification



No cross-over

N = 724




Secondary Endpoints

OS ORR CBR PK



(N = 485)


(N = 239)



HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001



PBO + EXE 41 mo

EVE 10 mg + EXE

PBO + EXE

Patients at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108

485

239

427

179

359

114

292

76

239

56

211

39

166

31

140

27

108

16

77

13

62

9

48

6

32

4

21

1

18

0

11

0

10

0

5

0

0

0

Censoring times

EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)

PBO + EXE (nN = 132239) 0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ility

of

Eve

nt

Time wk

RESULTATS Bolero2



bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001



Bolero 2




0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg


Everolimus

O O OH

O O O

N

O O

O O

O

OH

O

HO



3 Data on file




CYP3A4 metabolism



Crosses the BBB3








cancer

10 mg 5 mg

28


voie m-TOR

Protein Production

AktPKB

4E-BP1

PI3-K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell Growth


mTOR








types de cancer

TSC2 TSC1


RasRaf

Abl

ER




BOLERO 2


negative


2

1

Stratification



No cross-over

N = 724




Secondary Endpoints

OS ORR CBR PK



(N = 485)


(N = 239)



HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001



PBO + EXE 41 mo

EVE 10 mg + EXE

PBO + EXE

Patients at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108

485

239

427

179

359

114

292

76

239

56

211

39

166

31

140

27

108

16

77

13

62

9

48

6

32

4

21

1

18

0

11

0

10

0

5

0

0

0

Censoring times

EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)

PBO + EXE (nN = 132239) 0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ility

of

Eve

nt

Time wk

RESULTATS Bolero2



bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001



Bolero 2




0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

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1552

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1413

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1214

1223

1214

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1071

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649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

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0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

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rob

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005

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1 533

1 536

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1 682


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1 323

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1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28



Everolimus

O O OH

O O O

N

O O

O O

O

OH

O

HO



3 Data on file




CYP3A4 metabolism



Crosses the BBB3








cancer

10 mg 5 mg

28


voie m-TOR

Protein Production

AktPKB

4E-BP1

PI3-K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell Growth


mTOR








types de cancer

TSC2 TSC1


RasRaf

Abl

ER




BOLERO 2


negative


2

1

Stratification



No cross-over

N = 724




Secondary Endpoints

OS ORR CBR PK



(N = 485)


(N = 239)



HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001



PBO + EXE 41 mo

EVE 10 mg + EXE

PBO + EXE

Patients at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108

485

239

427

179

359

114

292

76

239

56

211

39

166

31

140

27

108

16

77

13

62

9

48

6

32

4

21

1

18

0

11

0

10

0

5

0

0

0

Censoring times

EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)

PBO + EXE (nN = 132239) 0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ility

of

Eve

nt

Time wk

RESULTATS Bolero2



bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001



Bolero 2




0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


28


voie m-TOR

Protein Production

AktPKB

4E-BP1

PI3-K

PTEN

S6

S6K1

elF-4E

Cell Growth


mTOR








types de cancer

TSC2 TSC1


RasRaf

Abl

ER




BOLERO 2


negative


2

1

Stratification



No cross-over

N = 724




Secondary Endpoints

OS ORR CBR PK



(N = 485)


(N = 239)



HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001



PBO + EXE 41 mo

EVE 10 mg + EXE

PBO + EXE

Patients at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108

485

239

427

179

359

114

292

76

239

56

211

39

166

31

140

27

108

16

77

13

62

9

48

6

32

4

21

1

18

0

11

0

10

0

5

0

0

0

Censoring times

EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)

PBO + EXE (nN = 132239) 0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ility

of

Eve

nt

Time wk

RESULTATS Bolero2



bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001



Bolero 2




0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

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1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

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1 306

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1 203

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1 063

637

659

186

203

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1 488

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171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28



BOLERO 2


negative


2

1

Stratification



No cross-over

N = 724




Secondary Endpoints

OS ORR CBR PK



(N = 485)


(N = 239)



HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001



PBO + EXE 41 mo

EVE 10 mg + EXE

PBO + EXE

Patients at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108

485

239

427

179

359

114

292

76

239

56

211

39

166

31

140

27

108

16

77

13

62

9

48

6

32

4

21

1

18

0

11

0

10

0

5

0

0

0

Censoring times

EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)

PBO + EXE (nN = 132239) 0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ility

of

Eve

nt

Time wk

RESULTATS Bolero2



bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001



Bolero 2




0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


BOLERO 2


negative


2

1

Stratification



No cross-over

N = 724




Secondary Endpoints

OS ORR CBR PK



(N = 485)


(N = 239)



HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001



PBO + EXE 41 mo

EVE 10 mg + EXE

PBO + EXE

Patients at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108

485

239

427

179

359

114

292

76

239

56

211

39

166

31

140

27

108

16

77

13

62

9

48

6

32

4

21

1

18

0

11

0

10

0

5

0

0

0

Censoring times

EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)

PBO + EXE (nN = 132239) 0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ility

of

Eve

nt

Time wk

RESULTATS Bolero2



bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001



Bolero 2




0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


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1 488

1 323

1 350

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1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28




HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001



PBO + EXE 41 mo

EVE 10 mg + EXE

PBO + EXE

Patients at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108

485

239

427

179

359

114

292

76

239

56

211

39

166

31

140

27

108

16

77

13

62

9

48

6

32

4

21

1

18

0

11

0

10

0

5

0

0

0

Censoring times

EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)

PBO + EXE (nN = 132239) 0

20

40

60

80

100

Pro

bab

ility

of

Eve

nt

Time wk

RESULTATS Bolero2



bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001



Bolero 2




0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


RESULTATS Bolero2



bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001



Bolero 2




0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


Bolero 2




0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28





0001)





Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28



Ph1

RAD+Lapatinib


He

r2+

E

R+

Ph2



RAD+Fulvestrant Ph2





bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg




Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28





Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


Reacutesultats


CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)


LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28



LANSCAPE



CI 54 ndash 91 )






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28






bull TKI TYVERBdeg

bull HERCEPTINEdeg

bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


43


EGFR HER2

Trastuzumab

HERCEPTINE


HER2+

Tumor

Cell


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


44


EGFR HER2

Trastuzumab


(eg ADCC)

HER2+

Tumor

Cell

NK Cell


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


45


NK Cell

ADCC

B cell

Dendritic Cell

T Cells

Antibodies



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28



Patientes HER2+


et FEVG gt 55

Observation

(n = 1 698)

1 an trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 703)

2 ans trastuzumab

8 mgkg ndash 6 mgkg

toutes les 3 sem

(n = 1 701)

Apregraves 2005

option de switch

pour trastuzumab




R

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

()

0

20

40

60

80

100

867

810

760

758

816

891

1553

1552

1442

1413

1361

1319

1292

1214

1223

1214

1153

1180

1051

1071

633

649

194

205

1553

1552


Trastuzumab 2 ans

Trastuzumab 1 an

1 553

1 552

367

367

099 085-114 086





0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees

Pro

ba

bilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an

0

1 2 3 4 5 6 7 8 9

Anneacutees P

rob

ab

ilit

eacute

0

005

010


Trastuzumab 1 an


1 533

1 536

1 423

1 399

1 345

1 306

1 276

1 254

1 207

1 203

1 137

1 169

1 038

1 063

637

659

186

203

1 673

1 682


1 466

1 488

1 323

1 350

1 248

1 257

1 182

1 206

1 116

1 158

1 047

1 125

952

1 017

589

629

171

190

1 673

1 682





1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


1 2 0

4 ans

3 ans

2 ans

1 an

2012

(486 )

2008

(338 )

2006

(43 )

2005

(0 )

054

064

076

076

Suivi meacutedian

( de suivi


471 versus 570

p lt 00001

369 versus 458

p lt 00001

218 versus 321

p lt 00001

127 versus 220

p lt 00001


HR (IC95)





Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


Essai PHARE (1)

Trastuzumab 6 mois


Trastuzumab 12 mois

Stratification


2 Chimio concoseq

R

Examen clinique

LVEF

Mammographie

0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois

Pendant 60 mois




Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


Essai PHARE (3)

A

B

C

D

E

Eacutequivalent

Supeacuterieur

Essai PHARE

Non infeacuterieur




Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


Essai PHARE (4)






0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 157 IC95 108-228


Mois

312 288 254 210 130 5

314 282 244 188 113 8

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

0

0 12 24 36 48 60

025

05

075

1

Pro

ba

bili

teacute

HR = 118 IC95 093-149

Autres groupes

Mois

1 378 1 136 770 414 13 1 325

1 376 1 109 751 413 15 1 304

T-12 m

T-6 m

Trastuzumab

T-12 mois T-6 mois


Conclusion





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


Pertuzumab






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg

62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


62





P

P

P

P

P

P

HERCEPTINE TYVERB

T-DM1

Nucleus

Cytotoxic

DM1

Stable

linker

MCC

Emtansine


HER2

63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


63


T-DM1


HER2

P

P

P

Lysosome

Emtansine

release

Inhibition of

microtubule

polymerization


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


EMILIA Study Design





HER2+ (central)

LABC or MBC


trastuzumab

bull Progression on

metastatic tx or

within 6 mos of

adjuvant tx

T-DM1

36 mgkg q3w IV PD


+

Lapatinib


PD

11

64

65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


65




Cap + Lap 64 304

T-DM1 96 265


Plt00001


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


66

Cap + Lap T-DM1


Median

mos

Median

mos

HR

(95 CI)

All pts 991 64 96 066 (056 078)

Age

lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)

ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)

ER and PR status

ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)


Line of therapya

First 118 57 108 051 (030 085)

Second 361 68 96 069 (053 091)

Third 512 65 90 069 (055 086)


T-DM1

better

Cap + Lap

better



Analyses

67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


67



NR=not reached


Cap + Lap 233 129

T-DM1 NR 94



68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


68



Median mos (95 CI)

Cap + Lap 65 (55 72)

T-DM1 126 (84 208)


P=00002

DOR





bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28






bull TKI TYVERBdeg


bull Pertuzumab

bull TDM1

bull AVASTINdeg



(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28




(LEA) [1]

Cancer

RH+HER2-

localement

avanceacute ou

meacutetastatique

(n = 380)

Stratification

bull Anti-aromatase

adjuvant (ouinon)


(unemultiple)


(ouinon)

bull Pays

(EspagneAllemagne)









0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28



0

02

04

06

08

1

0 10 20 30 40 50



Mois

Pro

ba

bil

iteacute

de

su

rvie

138 184


HR = 083 IC95 065-106

189 109 57 20 6 0

191 123 57 20 5 0

HT





AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28


AVASTIN en adjuvant

essai BEATRICE






Chimiotheacuterapie




Cancers


opeacutereacutes

(n = 2 591)

CT au choix

(4-8 cycles)

CT au choix

(4-8 cycles) +

Beacutevacizumab

AVASTIN

(5 mgkgsem)

Observation

Beacutevacizumab




BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28



BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1 290)

CT +

beacutevacizu

mab (n =

1 301)

Suivi meacutedian

(mois)

315 320


()

205 (159) 188 (145)

SSM agrave 3 ans

(IC95)

827

(805-850)

837 (814-

860)

HR (IC95) 087 (072-107)


Survie sans maladie


essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28



essai BEATRICE

10

08

06

04

02

00

0 6 12 18 36 42 48 24 30 54

Mois

Pro

bab

ilit

eacute CT

(n = 1

290)

CT +

beacutevacizumab

(n = 1 301)


HR (IC95) 084 (064-112)

Logrank p 02318


Survie globale



Stade IV




J1-J28




Stade IV




J1-J28


Documents

Thérapies CIBLEES · positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): a single-group phase 2 study. Bachelot T, Romieu G, Campone M, Diéras V, Cropet C, Dalenc F, Jimenez M, Le Rhun