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Plasticité et prématurité 

E Saliba

INSERM U 930, Université F. Rabelais, CHRU Tours

Toulouse 2010

Plasticité

• Capacités de cellules ou tissus à se développer en réponse à leur environnement

• Processus normal qui intervient tout au long de la vie mais certains types de plasticité prédominent envie, mais certains types de plasticité prédominent en fonction de l’âge

• Interaction  génome‐environnement

Neuroplasticité

• Au cours du développement cérébral normal: plasticité développementale; stabilisation synaptique (developmental plasticity: synaptic pruning)

• Plasticité de l’apprentissage et de la mémoire (plasticity of learning and memory)

• Plasticité réparatrice et capacités du cerveau à « se réparer » après une lésion: (injury–induced plasticity: plasticity and brain repair)

Plasticité et Prématurité

• La passage de la vie fœtale à la vie néonatale: changement dans  l’environnement

• Naissance prématurée: trajectoire différente d ll àde celle à terme

• Impacte de  la prématurité sur les structures cérébrales?

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• Réponse adaptative à l’environnement

• Trajectoires différentes: stress, nutrition, lésions cérébrales…

plasticité cérébrale: conséquences sur le long terme

neurogenèseneurogenèsefibres gliales radiairesfibres gliales radiaires

migration neuronalemigration neuronale

migrationmigration

apoptoseapoptose

Principales étapes du Principales étapes du développement du SNCdéveloppement du SNC

migration migration glialegliale

synaptogenèsesynaptogenèse

myélinisationmyélinisation

20 S20 S 30 S30 S

PostPost--natalenatale

TT

Neuronogenèse 

• Période de neurogenèse: période de production des neurones à partir des cellules précurseurs formées durant la période pré‐migratoire

P iè i ié d l– Première moitié de la grossesse

– durée de la neurogenèse chez l ’homme: 8e ‐ 25e semaine

Neuronogenèse postnatale et adulte

• Capacité du cerveau adulte à produire de nouveaux neurones tout au long de la vie

• bulbes olfactifs et gyrus dentelé, hippocampe

Eriksson PS et al; Nature 1998

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Neurogenèse cortex adulte ?

• Animales:– marqueurs de la synthèse de l’ADN (BuDR): pas de nouveaux neurones dans le cortex 

• Humain:• Humain:– Marqueurs de l’ADN?

Expériences atomiques: stabilité neuronale néocortex adulte 

• 14C/12C: marqueurs cellulaires

• Neurones dans le cortex à partir de la date de naissance:  0.0±0.4 : année

C ll l li l l di 4 9 1 1/ é• Cellules gliales plus tardives: 4.9±1.1/ année

• Pas de nouvelles incorporation de Budr au niveau des neurones du cortex adulte, marquage glial

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• 16‐18 ans après Tchernobyl, les enfants qui étaient in utero ( 8‐25e SA) ont une diminution de leurs capacités cognitives

• Effet dose• Effet dose

• Neurogenèse néocorticale adulte incapable de réparer des légions subtiles survenues in utero     

neurogenèseneurogenèsefibres gliales radiairesfibres gliales radiaires

migration neuronalemigration neuronale

migrationmigration

apoptoseapoptose

Principales étapes du Principales étapes du développement du SNCdéveloppement du SNC

migration migration glialegliale

synaptogenèsesynaptogenèse

myélinisationmyélinisation

20 S20 S 30 S30 S

PostPost--natalenatale

TT

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Synaptogenèse

• Processus de production‐destruction– 2e moitié de la grossesse… adolescence– Culmine vers 2 ans 

t d t bili ti él ti– concept de « stabilisation sélective synaptique » (Changeux, 1976)

• phase de « surproduction » avec des connexions redondantes suivie d’une régression sélective

CROISSANCE

REDONDANCEREDONDANCETRANSITOIRE

STABILISATION SELECTIVE

Plasticité Développementale

Période de prolifération et affinement des synapses

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Regional differences in synatogenesis in human cortex

Huttenlocher PR et al, J Comp Neurol, 1997

○ visual cortex● auditory cortexX prefrontal cortex

Synaptogenesis in layer IV visual cortex

Synaptogenesis in frontal cortex

Metabolic activity across the entire brain

evel

s

150%Burst in language development and in Synpatic density

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18Age in years

Perc

ent A

dult

L100%

75%

Adapted from: Huttenlocher PRHuman Neurobiol 1987Chugani HT Ann Neurol 1987

Plasticité développementale Plasticité dépendante de l’activité

Signalcascades

Transcription génique

Circuits Neuronaux

Mécanismes de la plasticité

• Activité dépendante: “fire together wire together”

• Signalisation moléculaire:Signalisation moléculaire:– Stabilisation synaptique

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Activité dépendante Développement dépendant de l’activité  Détecteur de

coïncidence NMDA r

Signal deRétraction

Signal destabilisation

glutamate Ca1

1

3

dépolarisation membranaire

présynaptique

(? GABA)

Mg

2

Récepteur NRécepteur N--méthylméthyl--DD--aspartateaspartate

4

facteurs trophiquesBDNF, NT-4

postsynaptique

Stabilisation des synapses labiles les protégeant de l’élimination

Des synapses aux Cartes corticales 

Bortelson  JA et al 1999

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Zheng D, Purves D. pnas 1995

Use-dependent modification of cortical maps

Zhang LI et al PNAS 2002De Villers et al J Neuroscience 2007

Environnement bruyant désorganise définitivementl’aire auditive corticale primaire

Période critique

• période critique:– Circuits cérébraux qui desservent une fonction sont particulièrement réceptifs aux informations externes

– Besoin d’instructions extérieures pour poursuivre leur développement normal 

• Les circuits neuronaux sont façonnés par l’expérience durant la période critique postnatale 

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Ramifications dendritiques durant lapériode critique de plasticité 

Nataga N et al Neuron 2004 Nataga N et al Neuron 2004

seule l’exclusion oculaire pendantla période critique entraine une diminution dendritiqueà l’âge adulte

Période critique: humain

• cataracte congénitale non traitée pendant 2  semaines : amblyopie perte fonctionnelle de la vision contrairement à la cataracte de l’adultel adulte 

Environnement stress et plasticité développementaledéveloppementale

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Rôle de l’interaction mère‐enfant dans la plasticité cérébrale:modifications phénotypiques

Relations mère‐nouveau‐né et plasticité phénotypique

• Relation entre gènes et environnement:– Comment l’environnement agit à travers l’épigénome et modifie l’expression des gènes et du comportement p

– Illustration par la réaction au stress de la progéniture en fonction  de la relation mère‐nouveau‐né 

Soins maternels 

Soins maternels: activent les fonctions endocrines qui stimulent la croissance (GH, IGF) et inhibent les fonctions (glucocorticoïdes) altèrent la croissance 

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Soins maternels et effets sur l’axe HPA

Meany M et al

Soins maternels différents 

Meany M et al

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Meany M et al

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Soins maternels 

Expression génotypique des Gluc R

Modification du rétrocontrôle axe HPArétrocontrôle  axe HPA

CRF

Modifications de la réponse au stress 

Soins maternels modifications de l’ADN expression génétique phénotypeSoins maternels     modifications de lADN expression génétique phénotype

Epigénétiques: modification fonctionnelle du génome sans modification des séquences nucléotidiques 

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Stress incessant

• Taux élevés de cortisol: destruction des neurones de l’hippocampe

Destruction

cortisolNeurones

Hippocampiques

Neurones  hippocampe

Moins d’inhibitionde la sécrétion de cortisol

Stress néonatal et neurogenèse

Précurseurs neuronauxhippocampe

Tanapat P et al Int J Neuroscience 1998 

Stress prénatal et neurogenèsesinge Rhésus

Cortisolémie  Volume de l’hippocampe

Comportement moteurComportement cognitif

Coe CL et al Bio Psychiatre 2003 

Sress et arrêt de la neurogenèse

Gould E Neuropharmacology 1999

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Troubles de la mémoire prématurité et volume hippocampe  Stress et organisation synaptique

Sandi C Nature Review , 2004

Volumes cérébraux régionaux 8 ans

N= 25 enfants nés prématurésGroupe contrôle: 39 enfants Peterson BS JAMA 2000

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Trouble du traitement du langagePeterson BS Pediatrics 2002

Cibles

standards

prématurés

Cibles

standards

termes T

P

différence : ciblesT

P

Dupin R et al 2000

différence : cibles

• Prématurés:– Pattern PE inversé: amplitude N1 ; P3– Stratégie attentionnelle différente:

PEC et processus attentionnel

g• Les prématurés n’utiliseraient qu’un seul mode de sélection basé sur le stimulus sensoriel : N1

• Les enfants nés à terme utilisent une sélection basée sur un critère sémantique: rare vs. Fréquent P3

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N 250

CTRL

PRE

MMN

Gomot M et al, 2008

Stabilisation synaptique et prématurité

• Quelles sont les conséquences pour la stabilisation synaptique des multiples modifications du milieu ambiant induites par la naissance avant le terme?

• Quelle est l’influence, positive ou néfaste, des stimuli anormalement précoces sur la synaptogenèse?anormalement précoces sur la synaptogenèse?

• Quels sont les effets des thérapeutiques qui modifient le système glutamate /GABA sur l’équipement synaptique?

• Faut‐il essayer de compenser la perte de facteurs de croissance d’origine maternelle pour obtenir des synapses en nombre suffisant?

PLIC

CC

• At 2 weeks’ corrected age: more advanced white matter development

PLIC

CC

Als H, et al: Pediatrics 2004

Plasticité réparatricePlasticité réparatrice

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Plasticité post lésionnelle: réorganisation structurale

Lésion

datecause

RéorganisationCorticalespinale

FonctionSensorimotricecognitive

amélioration

extensiontopographie

Contralateral corticospinal tractsIpsilateral corticospinal tracts

Staudt M et al Ann Neurol 2004

LR

Staudt M et al Ann Neurol 2004

RL

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Staudt M et al Ann Neurol 2004

R L

ipsilateral

contra+ipsi.

abnormal

Contralateral

gestational age at the time of the insult and the efficacy of reorganization with ipsilateral corticospinal tracts

Staudt M et al Ann Neurol 2004

normal12 mois 24 mois

Seghier ML et al, BMC Neurology 2005

Dvpt. des radiationsoptiques hémisphèregauche

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Nudo et al Science 1996

Conclusion 1

• Caractériser les trajectoires du développement cérébral liées à la prématurité– Rôle de l’imagerie fonctionnelle

• Comprendre et prédire les conséquences à long terme de la prématurité

Conclusion 2• Les comportements à l ’âge adulte remodelés par 

l’environnement:– Modifications de l’environnement 

• Développer des interventions qui exploitent la plasticité pp q p pdu cerveau en développement – rôle des soins de développement

– Capacités réparatrices du cerveau en développement après une lésion: rôle de la réhabilitation?