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Toxicités endocriniennes de l’immunothérapie
Cas cliniques et recommandations
09/12/16
Dr Amandine Berdelou
TOXICITÉS DE L’IMMUNOTHÉRAPIE
Quelles toxicités ?
Les toxicités les plus fréquentes : cutanées (rash, prurit) digestives (diarrhées, nausées) générales (fatigue, céphalées,
amaigrissements) Effets indésirables immuno-médiés Env. 10 % de toxicités de grade 3-4
Champiat.S et al, Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities : a collaborative position paper, Annals of oncology, 2016
Large spectre de toxicités
Les piliers de la gestion des toxicités
Champiat.S et al, Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities : a collaborative position paper, Annals of oncology, 2016
TOXICITÉS ENDOCRINIENNES
Thyroïde
Hypophyse
Surrénale
Diabète
Hypothyroïdie : 2 à 10% (tous) Hyperthyroïdie : 1 à 4% (PD-1>CTLA4) Hypophysite : 0,5 à 18% (CTLA4>PD-1) Hyperglycémie : 0,5 à 5% (PD-1>CTLA4) Insuffisance surrénalienne : 1% Fréquence augmentée en cas d’association Caractère dose dépendant incertain.
Toxicités endocriniennes
Etudes Molécules N pts Hypothyroïdie Hyperthyroïdie Hypophysite Hyperglycémie Insuffisance surrénalienne
Hodi 2010 Ipilimumab 403a
137b 15 (3.9) 10 (7.6)
- -
2 (0.5)* 2 (1.5)*
- -
3 (0.8) 2 (1.5)
Eggermont 2015
Ipilimumab 471 42 (9) [1*] - 86(18) [24*] - -
Robert 2015 Nivolumab 210 9 (4.4) 7 (3.4) 1 (0.5)* 1 (0.5) -
Robert 2015 Ipilimumab Pembrolizumab
278 556
5 (2) 52 (9.3) [1*]
6 (2.3) 27 (4)
6 (2.3) [4*] 3 (0.5) [2*]
- 2 (0.3)*
Weber 2015 Nivolumab 272 15 (5.6) 5 (1.9) - - -
Motzer 2015 Nivolumab 410 - - - 9 (2) [5*] -
Larkin 2015 Nivolumab + ipilimumab
945 47(15) [1*] 31(9.9) [3*] 24(7.7)[5*] - -
Borghaei 2016 Nivolumab 292 19 (7) 4 (1) - 13 (5)* -
* Nombre de pts avec grade 3-4
a : association à gp100 b : ipilimumab seul
TOXICITÉS ENDOCRINIENNES
Thyroïde Hypophyse Surrénale Diabète
J84 : - asthénie, frilosité, poids stable - TSH > 100mUI/L, T4 indétectable, T3 à
3,7pmol/L (3,8-6) - ATPO, ATG négatifs, thyroglobuline
normale - Echographie : thyroïde globalement
hypoéchogène, contours bosselés, vascularisation augmentée. Hypotrophie parenchymateuse : 4cc. Absence de nodule Introduction de l-thyroxine 75µg, poursuite de l’immunothérapie, pas de
corticothérapie
M6 : Euthyroïdie sous substitution
M7 :
- Arrêt de l’immunothérapie pour progression.
- TSH normale - Echographie : thyroïde non visible
Madame C, 41 ans Carcinome épidermoïde du col métastatique
Novembre 2015 : Nivolumab
Recueil IMMUNOTHYR
19 patients : 13 femmes, 6 hommes
Traités à Gustave Roussy
1/1 au 1/9/2016
Traités par anti PD-1 ou anti-PDL1
Durée : 127 [23-38] jours
Délai de survenue :
– Thyrotoxicose : 34 jours [20 – 224]
– Hypothyroïdie : 69 jours [11 - 127]
Symptomatique : 8/19
Anticorps positifs : TPO (5/19), Tg (1/19), TRAK (0)
Scintigraphie (4) : hypofixation diffuse
Berdelou et al en cours
N= 19
Dysthyroïdie, nombre (%)
Thyrotoxicose-Hyperthyroïdie 12 (63)
Suivie d’hypothyroïdie 9 (75)
Suivie d’une euthyroïdie 2 (17)
Persistante >2 mois 1 (8)
Hypothyroïdie 7 (37)
Délai de survenue de la toxicité, jours
Médian 43
Extrême 11 - 127
Durée de la thyrotoxicose transitoire, jours
Médiane 42
Extrêmes 21 - 61
Grade, nombre (%)
1 17 (89)
2 2 (11)
Thyroïdite silencieuse (phases) : Hypothyroïdie d’emblée à 2 mois de l’initiation Thyrotoxicose à 1 mois de l’initiation puis hypothyroïdie après 6 semaines
Thyrotoxicose plus fréquente que dans les essais cliniques, souvent inaperçue, de résolution spontanée Anticorps, échographie et scintigraphie peu informatifs mais utiles au diagnostic différentiel.
Evolution : « Résolution » relative Atrophie thyroïdienne possiblement définitive, à confirmer
M4 (ipilimumab) : - asthénie, amaigrissement de 3kg - TSH à 0,08mUI/L, T3 et T4 normales
(limite supérieure) - ATPO négatifs, ATG positifs (5,37UI/mL),
TRAK positifs (2UI/mL) - Echographie : thyroïde globalement
hétérogène, vascularisation augmentée. 2 nodules lobaires moyens droits
- Scintigraphie thyroïdienne : hyperfixation diffuse, renforcement moyen droit
Goitre basedowifié Surveillance
M10 :
TSH à 0,02mUI/L, T3 et T4 à 2N TA à 14/10, tachycardie à 100bpm, asthénie
Carbimazole 10mg/j
Janvier 2016 : Normalisation du bilan thyroïdien
Arrêt du carbimazole. Résolution
Madame L, 74 ans Mélanome métastatique
TSH normale Décembre 2014 – mai 2015 : ipilimumab (PD)
Mai 2015 – décembre 2015 : pembrolizumab (RC)
IPILIMUMAB
PEMBROLIZUMAB
Homme de 38 ans, mélanome métastatique
0
10
20
30
40
50
60
TSH
T3
T4
Thyrotoxicose asymptomatique survenue 1 mois après initiation de l’immunothérapie puis spontanément résolutive Echographie : parenchyme hypoéchogène, hétérogène, non hypervasculaire. Scintigraphie : fixation diminuée
TABLEAU DE THYROIDITE SILENCIEUSE
IPILIMUMAB
TRAK positifs à 12,6UI/L puis 15,7
Carbimazole observance moyenne
PEMBROLIZUMAB
Reprise évolutive. Pembrolizumab débuté le 23/05/2016
0
10
20
30
40
50
60
TSH
T3
T4
IPILIMUMAB
TRAK positifs à 12,6UI/L puis 15,7
Carbimazole observance moyenne
PEMBROLIZUMAB
Reprise évolutive. Pembrolizumab
débuté le 23/05/2016
0
10
20
30
40
50
60
TSH
T3
T4
Thyroïdite et TEP-FDG
Koo Clin Nucl Med 2014
Sous ipilimumab
Thyroïdite silencieuse Maladie de Basedow
TSH <0,4mUI/L ou > 4mUI/L
Toxicité thyroïdienne ? Confirmation par TSH, T3, T4
Bilan étiologique :
Anticorps anti-TPO, anti-Tg, Echographie
cervicale Thyrotoxicose :
scintigraphie thyroïdienne, Anticorps anti-récepteurs de la TSH
Hypothyroïdie :
L-Thyroxine 1.5µg/kg/j
Thyrotoxicose :
Spécialiste
Toujours : propranolol, anxiolytiques
Basedow : Anti-thyroïdiens de synthèse
Pas de corticothérapie
Poursuite possible de l’immunothérapie
Orlov JCEM 2015, Tanaka JJCO 2016, Le Min EJE 2011, Gonzalez the oncologist 2016
Toxicités thyroïdiennes
TOXICITÉS ENDOCRINIENNES
Thyroïde
Hypophyse Surrénale Diabète
Femme de 70 ans
• Mélanome frontal :
– 2011 : Chirurgie
– Novembre 2012 à décembre 2015 : Pembrolizumab pour apparition de métastases pulmonaires
– Mars 2016 : Ipilimumab
• A 12 semaines : asthénie, céphalées, nausées, vertiges, cytolyse, hypoglycémies
– TDM cérébral normal
– Echographie hépatique normale
Biologie:
– Cortisol à 8h à 38ng/mL, ACTH indétectable
– TSH à 6mUI/L, T4 à 4,5pmol/L (11-22,5), T3 à 0,7pmol/L (2-5,5)
– LH à 3,6UI/L (10-50), FSH à 13UI/L (20-100)
– IGF-1 à 16ng/mL (55-2015)
Déficit anté-hypophysaire
IRM normale (à 10 jours)
A 4 mois :
– Persistance de l’insuffisance corticotrope et thyréotrope
– Récupération de l’axe gonadotrope
– IRM non modifiée
E.Kuhn
• Symptômes :
– Syndrome « tumoral » : céphalées, vertiges, diplopie
– Insuffisances hormonales :
• Corticotrope : asthénie, anorexie, amaigrissement, hypotension, douleurs abdominales, nausées, vomissements, hypoglycémies
• Thyréotrope : asthénie, prise de poids, constipation, frilosité, anorexie, bradychardie, ralentissement psycho-moteur
• Gonadotrope : impuissance, baisse de libido, amenorrhée, dyspareunie
• Somatotrope : asthénie, hypoglycémie
• Diabète insipide rare (métastases cérébrales ?)
Blansfield The oncologist 2005, Dillard Pituitary 2010, Corsello JCEM 2012, Chodekiewitz Clinical Neurology and neurosurgery 2014, Faje JCEM 2014, Faje Pituitary 2015, Albarel EJE2015, Gonzalez The oncologist2016
Toxicités hypophysaires
TEP FDG Van der Hiel Clin Nucl Med 2013
IRM hypophysaire : Hypertrophie hypophysaire et de la tige / Normale
Toxicités hypophysaires
Ipilimumab (4)
Hypophysite
Faje 2014 Le Min 2015 Albarel 2015
Molécule Ipilimumab Nivolumab Ipilimumab
Nb de pts (%) 17 (11) 25 (13) 15 (11)
TTO, semaines 8.4 [6.0-10.3] 9 [5-36] 9.5 [+/- 5.9]
Homme/Femme 15/2 19/6 10/5
Insuffisance, nb/total Corticotrope Thyréotrope Gonadotrope Somatotrope hyper, hypoPRL diabète insipide
7/14 17/17 15/15 1/6 0/13, 12/13 -
22/25 22/25 15/20 3/7 1/9, 4/9 -
11/15 13/15 12/14 2/8 3/9, 1/9 -
Insuffisance persistante, nb/total Corticotrope Thyréotrope hypogonadisme
14/17 13/17 13/15
22/25 8/25 8/25
13/15* 2/15 2/15
Effet de la corticothérapie
15 pts : -
15 pts : TTR, Résolution idem Survie à 1 an : 80% vs 89% (sans)
11 : aucune résolution du déficit corticotrope
Effet arrêt immunothérapie
- Pas d’augmentation de la récupération
* 2 pts développent hypocorticisme après
Traitement
– Substitution hormonale
• Hydrocortisone : 20-30mg/j débuté IV (200mg/24h) ou per os (90mg/24h) en fonction de la présence de signes de gravité
• L-thyroxine 1,5µg/kg/j (adaptée à la T4)
• Pas d’hormone de croissance
– Pas d’intérêt de la corticothérapie1 sauf si syndrome « tumoral » ? : 1-2mg/kg/j pendant 5 jours puis décroissance.
Le Min Clinical cancer research 20151, Faje Pituitary20142, Eatrides 20143
Pas de corticothérapie
Poursuite possible de
l’immunothérapie2,3
Prise en charge spécialisée
TOXICITÉS ENDOCRINIENNES
Thyroïde Hypophyse
Surrénale Diabète
Patiente de 33 ans
Carcinome épidermoïde du col
Traité par chirurgie, curithérapie, chimiothérapie.
Avril 2016 : Pembrolizumab pour rechute : réponse partielle
J20 : Thyroïdite silencieuse (en 2 phases) traitée par l-thyroxine.
M4 : • Nausées-vomissements, asthénie • cortisol 8h à 81nmol/L, ACTH élevée à 630ng/L. 60’ après synacthène :
98nmol/L • Aldostérone indétectable, rénine élevée à 141mUIL. Rapport ALDO/Rénine
indétectable • Anticorps anti-21-hydroxylase positifs à 21,56U/mL
Insuffisance surrénalienne
Hodi NEJM 2010 Ipilimumab 137 2 (1.5)
Rizvi 2015 Nivolumab 117 1 (0.9)*
Weber 2008 Ipilimumab 88 1 (1.2)*
Hersh 2011 Ipilimumab 72 1 (1.4)
Madan 2012 Ipilimumab 30 3 (10)[2*]
Brahmer 2012 Anti PD-L1 207 3 (1.5) [1*]
Diagnostic différentiel avec insuffisance corticotrope (Le Min Endocr Pract 2012)
Insuffisance surrénalienne
Le Min Clinical Picture 2013
F. 56 ans, mélanome sous ipilimumab
Bacanovic Clin Nucl Med 2015
Homme 79 ans Mélanome Ipilimumab
Cortisol normal
Cortisol normal
Cortisol ?
SUVmax 21
SUVmax 2
Diagnostic : toujours y penser
– Clinique aspécifique (fatigue, nausée, anorexie, douleurs abdominales, amaigrissement, hypotension)
– Biologie :
• Ionogramme, créatininémie, coagulation, glycémie
• Cortisol à 8h + ACTH
• Rénine + aldostérone
• Anticorps anti 21-hydroxylase (pas de données)
– Scanner surrénalien (métastases surrénaliennes ?)
Traitement :
• Hydrocortisone : 20 à 30mg/j débuté IV (200mg/24h) ou per os (90mg/24h) en fonction de la présence de signes de gravité
• Fludrocortisone
• Education +++ Pas de
corticothérapie Poursuite possible
de l’immunothérapie
Prise en charge
spécialisée
Insuffisance surrénalienne
TOXICITÉS ENDOCRINIENNES
Thyroïde Hypophyse Surrénale
Diabète
Homme de 41 ans
Mélanome de rotule SSM, breslow 1,5mm, stade IV, T2xN0M1c, BRAF V600E Résection en 2000 Evolution métastatique pulmonaire et ganglionnaire. MK3475-001 10mg/kg toutes les 3 semaines : C1J1 le 25/07/2013
Bonne réponse tumorale Décembre 2013 : hypothyroïdie (thyroïdite lymphocytaire silencieuse)
15/8/2016 : syndrome polyuropolydipsique + AEG Découverte de diabète sur acidocétose HbA1c à 9,9% Anticorps négatifs Typage HLA non connu Imagerie pancréatique normale En octobre 2016 : traitement par metformine, glimipéride et insulinothérapie. Diabète déséquilibré : HbA1c à 11,3% Arrêt de l’immunothérapie / Réponse complète
Molécules Pts, n Délai de survenue
C peptide bas, n
Anticorps positifs, n
HLA Thyroïdite
Mellati 2015 Anti PD-1 Anti PD-L1
1 1
7 semaines 15 semaines
1 1
1 -
DR3/DR4 ?
1 -
Martin-Liberal 2015
Anti PD-1 1 9 mois ? 1 DR4 ?
Hughes 2015 Anti PD-1 5 (1 DT2 préexistant)
1 semaine à 5 mois
5 3 DR4 (4) A2.1 (2)
2
Gaudy 2015 Anti PD-1+ 1 8 semaines ? - - 1
Hofmann 2016 Anti PD-1 3 - 3 2 - -
Aleksova 2016* Anti PD-1+ 1 5 semaines 1 0 - 1
Difficulté d’interprétation des résultats des études non spécifiques. « Hyperglycémie » Autres causes de diabète possible : cortico-induit, diabète type 2
Pas de corticothérapie* Poursuite possible de l’immunothérapie
Prise en charge spécialisée
Diabète
+ précédé d’antiCTLA4
TOXICITÉS ENDOCRINIENNES
Thyroïde Hypophyse Surrénale Diabète
Mécanismes
Mécanismes de toxicités endocriniennes
• Thyroïdite
– Thyroïdite lymphocytaire silencieuse biphasique avec phase de thyrotoxicose (connue sous interféron)
– Mécanismes précis ?
• Hypophysites (Iwana 2014)
– Anticorps anti-hypophysaires (cellules TSH, FSH, ACTH)
– Expression hypophysaire de CTLA4 (cellules PRL, TSH) (Kuehn Science 2014, Schubert Nat Med 2014)
– Rôle physiologique du CTLA4 hypophysaire ?
TOXICITÉS ENDOCRINIENNES
Thyroïde Hypophyse Surrénale Diabète
Prévention et anticipation
Bilan pré-thérapeutique
Champiat.S, Annals of oncology, 2016
Clinique TSH, T3, T4 Cortisol 8h (+/- ACTH) Ionogramme FSH, LH, estradiol, testostérone Glycémie à jeun
Dépister et traiter avant l’immunothérapie Bilan référence Sans retarder
Pendant l’immunothérapie
Avant chaque cure Clinique Ionogramme Glycémie à jeun NFS Calcium, phosphore Acide urique Urée, créatininémie ASAT, ALAT, GGT, PAL, bilirubine TP CRP
Toutes les 1 à 2 cures TSH, T3, T4
Au moindre doute Cortisol 8h (+/- ACTH)
Messages
Toxicités endocriniennes fréquentes (1-10%), souvent modérées (grade 1-
2)
Vigilance avec combinaisons
Thyroïde (PD-1, PD-L1) > Hypophyse (CTLA4)
Symptômes endocriniens peu spécifiques
Toujours y penser pour dépister et diagnostiquer
Hormonothérapie substitutive, souvent irréversible
Nécessité d’une prise en charge spécialisée
Pas d’arrêt de l’immunothérapie
Pas d’intérêt démontré de la corticothérapie
Merci de votre attention
