Toxicités graves des immuno-chimiothérapies anti-

tumorales

Marie Bouteloup

DES Hématologie

2 ème année DESC Réanimation

Toxicités graves des immuno-chimiothérapies anti-

tumoralesConséquence thérapeutique carcinologiqueDiagnostic étiologique parfois difficile- Association de chimiothérapies fréquentes- Adjonction fréquentes de corticothérapie- Association à d’autres traitements potentiellement

toxiques (G_CSF, Tansfusion-Related Acute Lung Injury…)

- Délai de survenue toxicité variable (aigue, sub-aigue, chronique)

- Une même molécule → différentes toxicités sur un même organe (poumon+++)

Peu d’études sur les pourcentages de toxicités graves des produits de chimiothérapie (design protocoles variés, doses ≠)

Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités infectieuses

0 30 100 360

Def. Imm.

Matériel

Neutropénie-mucite-GVH aigue

Déficit imm. cell -GVH aigue & chron

Def imm. cell et hum - GVH chron

KT

EBV

Virus resp et entériques

Asperg Asperg

HSV CMVVZV

Candida

PneumocystisToxo

BGNStaph CN

Strepto dig Bact a caps (Pnc)

CDC/IDSA/ASBMT 2000

Immuno-chimiothérapie par voie générale: diagnostic toxicités cardiaques

ETT: Insuffisance ventriculaire G= baisse de 5% de la FEVG/ FEVG préthérapeutique + FEVG< 55% + symptômes d’IVG ou baisse de 10% de la FEVG/FEVG préthérapeutique + FEVG<55%

ETT + ECG: péricardite, myopéricardite, Ischémie myocardique

Biopsie myocardique: perte myofibrilles, œdème réticulum, vacuolisation cytoplasme, nécrose myocyte

Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités cardiaques

aigues (→1an)Insuffisance ventriculaire G: Anthracyclines: non

réversible, radicaux libres/cardioxane®, apoptose…

Alkylants: reversible?Trastuzumab=antiHER2

herceptin®: dose indépendant, reversible

Inhibiteurs tyr K (inh VEGFR=sutent®, nexavar®): atteinte mitochondriale, apoptose myocardique, réversible

G Curiglianoa, Progress in Cardiovascular Diseases 53 (2010) 94–104

Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités cardiaques

aigues (→1an)

Péricardite, myopéricardite: alkylants: dose dépendantIschémie myocardique: 5FU: thrombose, vasospasme, artéritepoisons du fuseau: ATCDS coronarien++Cisplatine: IDMTroubles du rythme: ACFA, tachycardie supra ventriculaire,

BBG

G Curiglianoa, Progress in Cardiovascular Diseases 53 (2010) 94–104

J. WANG et al. CANCER BIOTHERAPY AND RADIOPHARMACEUTICALSVolume 24, Number 6, 2009

Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités cardiaques chroniques (5-10 ans

Insuffisance ventriculaire G: anthracyclines

Ischémie myocardique: anti VEGF (compétition NO: microcirculation), Cisplatine

Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités cutanées

Syndrome de Stevens Johnson voire Lyell:Méthotrexate (combiné avec du Bactrim

prophylactique), Fludarabine, EtoposideRéaction d’hypersensibilité type 1 (via IgE):

Asparaginase, Taxol, Sels de platine, Etoposide, Rituximab

Int J Dermatol. 2000 Aug;39(8):621-3

Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités hépatiques

Hépatite stéatosique = stéatose (= infiltration graisseuse micro ou macro vésiculaire des hépatocytes) + nécrose inflammatoire non reliée à l’obésité

Oxaliplatine, Oxaliplatine + irinotecan (5%), irinotecan (5-20%)

Lésions vasculaires sinusoidales à l’oxaliplatine « sinusoidal dilatation and erythrocytes congestion, occasionally accompanied by perisinusoidal fibrosis and fibrotic venular occlusion »

oxaliplatine (10-50%)Impact sur la morbidité post opératoire mais pas sur la

mortalité (2 études: EORTC intergroupe trial 40983, J Gastrointest Surg. 2007;11(7):860–8.)

Impacts sur la mortalité à J90 (J Clin Oncol. 2006;24(13):2065–72)

Michael A, Ann Surg Oncol (2009) 16:2391–2394

Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités hépatiques

Maladie veino-occlusive (20-40% des transplantations CSH) = dilatation sinusoidale, congestion erythrocytaire, fibrose péri-sinusoidale, occlusion vasculaire par fibrose

Oxaliplatine, deticène, aracytine, thioguanine, cyclophosphamide, busulfan, carmustine, melphalan, mylotarg

Nécrose hépatique→cirrhose:Asparaginase, Méthotrexate (surdosage), Déticène,

thioguanine

Michael A, Ann Surg Oncol (2009) 16:2391–2394

Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités rénales

Syndrome d’obstruction sinusoïde (IRA comme lors d’un syndrome hépato rénal mais avec

une biopsie rénale normale)Oxaliplatine, deticène, aracytine, thioguanine, cyclophosphamide,

busulfan, carmustine, melphalan, mylotarg

Diminution du DFG:cisplatine (prevention=amifostine): dose dépendant

40% si dose>850 mg (9%<850mg)

M. Darmon,Critical Care 2006, 10:211

Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités rénales

Nécrose tubulaire aigue:Ifosfamide, cyclophosphamide (prévention = mesna +

HCO3-), cisplatine, methotrexate (surdosage→précipitation: hémodialyse peu utile, carboxypeptidase)

Microangiopathie thrombotique: thrombopénie, AH + schizocytes sans autre étiologie retrouvée (échanges plasmatiques)

Mitomycine C, gemcitabine, bléomycine, cisplatine, CCNU, cytosine arabinoside, daunorubicine, 5FU, IFNα

M. Darmon,Critical Care 2006, 10:211

Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités neurologiques

Hie cérébrale: imatinib (rare! mais pas dasatinib ou nilotinib)

Encéphalopathie aigue transitoire: qqs h à qq J après perfusion de Paclitaxel (4 cas), cytarabine liposomale (+ metho ou cytarabine IV) 5/31 patients LAL, 1 DC (BLOOD, 15 APRIL 2007 VOLUME 109, NUMBER 8)

Posterior Reversible Encephalopathy Syndrom (PRES): HTA, cécité corticale, PC, confusion + anomalies en T2 pariéto-occipitale anti VEGF (3 cases report: contrôle HTA)

Œdème cérébral localisé: Temodal + radiothérapie 30% des cas (glioblastome)

Pseudo syndrome de Guillain-Barré:Nelarabine (20% des cas, reversible)

Schiff, D. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 6, 596–603 (2009)

Immuno-chimiothérapie par voie générale: diagnostic des toxicités

respiratoires

- Atteintes de la plèvre

- Atteintes du parenchyme

- Atteintes des vaisseaux pulmonaires

- Isolément ou en association

CR post ASH 2009

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Immuno-chimiothérapie par voie générale: diagnostic des toxicités

respiratoires

- Clinique peu spécifique (toux, dyspnée, hypoxémie…)

- TDM thoracique- Fibroscopie bronchique + LBA

- Biopsies pulmonaires

Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités respiratoires

Pneumopathie d’hypersensibilité-TDM: opacités diffuses en verre dépoli-LBA: alvéolite lymphocytaire-Biopsie: inflammation granulomateuse

méthotrexate,fludarabine, lenalidomide

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Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités respiratoires

Pneumopathie à éosinophiles-TDM: opacités diffuses en verre dépoli et/ou condensations alvéolaires-LBA: alvéolite à éosinophiles (+-hyperéosinophilie périphérique) Méthotrexate, Bléomycine, thalidomide

Opacités en verre dépoliCondensations alvéolaireswww.pneumotox.com

Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités respiratoires

SDRA-TDM: opacités parenchymateuses bilatérales-LBA: hie intra alvéolaire-Biopsie: dommage alvéolaire diffus (présence de membranes hyalines tapissant la surface des alvéoles)cytosinearabinoside, interleukine-2, gemcitabine Opacités en verre dépoli

Condensations alvéolaireswww.pneumotox.com

Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités respiratoires

Pneumonie organisée (BOOP=bronchiolite oblitérante+pneumopathieorganisée)-TDM: plages de condensations alvéolaires-LBA: cytologie panachée (lymphocytes, PNN et PNE) -Biopsie: bourgeons composés de fibrose jeune et d’éléments inflammatoires occupant la lumière alvéolaire et bronchiolairerituximab,thalidomide

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Immuno-chimiothérapie par voie générale: toxicités respiratoires

- bronchospasmes aigus: vinorelbine, paclitaxel, cisplatine, rituximab

-Syndrome de lyse intra pulmonaire: fludarabine, ABVD

-fibroses pulmonaires: bléomycine, mitomycine, cyclophosphamide, nitrosourées

-Pleurésies: mitomycine, docétaxel, Méthotrexate, dasatinib

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Immuno-chimiothérapie par voie générale: conclusion

Une toxicité reliée à une immuno-chimiothérapie peut-être évoquée selon- Délai de survenue / administration du produit toxiqueEt si -Absence de diagnostic alternatif- Évolution favorable à l’arrêt du traitement incriminé (récidive lors de la réintroduction)- Données de la littérature: effets similairesPeu de données quantitatives précises sur ces toxicités graves dues aux chimiothérapies qui ont pour conséquence un séjour en réanimationImpact sur la thérapeutique carcinologique