Traitement de la LAL Ph+

Françoise Huguet

DES d’Hématologie

Paris, 19 mars 2019

Liens d’intérêt

Amgen, Bristol Myers-Squibb, Incyte, Jazz Pharma, Novartis, Pfizer, Servier

▪ A titre personnel

▪ Boards, consultant

▪ Congrès, déplacements A titre associatif et institutionnel

▪ Recherche clinique

▪ Honoraires

▪ Subventions

▪ Actions d’environnement

▪ Formation

▪ Soutien aux patients

Le contenu et les opinions exprimés lors de cette présentation, notamment

relatifs à la stratégie thérapeutique, ont été formulés en toute indépendance

LAL Ph+

• Des acquis

• Des questions

• Des perspectives

Adulte : 40-80% à 1-2 ans30-40% à 3-5 ansEducational program, ASH 2011

IM : des débuts enthousiasmants

Avant IM Depuis IM(comparaisons historiques, petites cohortes)

RC 60-70% 90-95%

Réponse moléculaire 20-30% 40-60%

% patients greffés 40%-60% 50-80%

EFS 15%-40% (5 ans) 30-75% (3 ans)

Dombret, Blood 2002; Yanada, JCO 2006; Wassman, Blood 2006; de Labarthe, Blood 2007; Thomas, ASH 2008; Gruber BJH 2009; Ribera, Haematologica 2009; Yanada BJH 2009

IM : des débuts enthousiasmants

Wassman, Blood 2006

IM : administration précoce

Mizuta, Blood 2014

IM améliore les résultats de la greffe

Clinical trial recommended

induction consolidation maintenance

15-39 yrs(AYA)

Multi agent CT

(CTC, VCR, PegASPA, DXR/DNR +/- CPM, +/-VP16)

+ TKI (IM-DAS)

Allo HSCT

If not: CT +TKI

Post-HSCT TKI

If not : POMP + TKI (IM, DAS)

40-65 yrs Multi agent CT

+ TKI

Allo HSCT

If not: CT+TKI

Post-HSCT TKI

If not : POMP + TKI (IM, DAS)

> 65 yrs CT+TKI

or CS + TKI

CT + TKI

or CS+TKI

POMP +

TKI (IM, DAS)

NCCN guidelines 1.2016 (National Comprehensive Cancer Network)

Update 2017 pour R/R

Des standards de traitement établis

Des standards de traitement établis

ESMO 2016

IM+ CT + greffe : le plafond de verreEssai N Âge

(m)CT +IM(mg/j)

IM post-greffe

RC RMM/RMP

% greffe

CIR EFS/ DFS

OS

NILG (09/00) 59 19-66 (45)

600 (7j/mois)

+ 92% - 63% 37% 39%5 ans

38% 5 ans

GIMEMA 0904

51 17-60 (46)

600 (J1 + CS)

- 96% 10%0%

48% 36% 45%5 ans

49%5 ans

PETHEMA-GETH (CSTIBES02)

30 18-62(44)

400 (J28) + 90% 81%65%

66% 33% 30%4 ans

30%4 ans

UKALLXII/ECOG2993

175 16-64 (42)

400 (J15 ou J28)

+ 92% - 51% 50% 33%4 ans

38%4 ans

GRAALLGRAAPH-2003

45 16-59 (45)

600 (J28) +/- 96% 62%38%

75% 8% à 71% selon MRD

44%4 ans

52%4 ans

GRAALLGRAAPH-2005

268 18-59 (47)

800 (J1) - allo+ auto

95% 65%26%

74% 33% à 41%selon CT

37% 5 ans

46% 5 ans

MDACC hyperCVAD

54 17-84(51)

400(J1-J15)

+ 93% 83%45%

30% 31% 49%5 ans

43%5 ans

Bassan, J Clin Oncol 2010; Chiretti, Haematologica 2016; Ribera, Haematologica 2010; Fielding, Blood 2014; Tanguy-Schmidt, Biol Blood Marrow Transplant 2013; Chalandon, Blood 2015; Daver, Haematologica 2015

LAL Ph+

• Des acquis

• Des questions

• Des perspectives

• Facteurs liés à la LAL Ph+ ?– leucocytose– type de transcrit– anomalies chromosomiques additionnelles – mutations de BCR-ABL (NGS ?)– autres anomalies géniques : IKZF1…– MRD (BCR-ABL ou Ig/TCR ?)

• Facteurs liés au patient ?– âge ?– BMI– comorbidités, comédications– pharmacologie

Une stratification du risque ?

Fréquence de la LAL Ph+ selon l’âge

High dose CT

+

TKI

Search for optimal

CT-TKI

combination

TKI

+

Low-dose CT

MDACC adults GRAALL adults

(randomization)

GIMEMA elderly

GIMEMA adults

GMALL adults GRAALL elderly

PETHEMA adults EWALL adults

Aucune : IM 800+ PDN + IT chez les pts âgés: RC 100%

m DFS 10 mois

m OS 24 mois

Vignetti, Blood 2007

Quelle chimiothérapie ?

GRAAPH2005

Chalandon, Blood 2015

GRAAPH2005

Critères de choix

– puissance d’inhibition de BCR-ABL

– impact sur les mutations de BCR-ABL

• activité

• induction

– effets hors cible : efficacité, tolérance

– pharmacologie : demi-vie, diffusion (SNC)

– observance

Quel ITK ?

CT + ITK chez SJCT n Age RC RMM CIR DFS 0S

IM hyperC-VAD 54 17-84 (51) 93% 83% 31% 43% 5 ans

43% 5 ans

DAS hyperC-VAD 72 21-80 (55) 96% 93% 30%(11% SNC)

44% 5 ans

46%5 ans

NIL VCR-DNR x 2AraC-VP16 x 2MTX x2

90 17-71 (47) 91% 94% 24% 72%2 ans

72%2 ans

PON hyperC-VAD 66 21-80 (47) 100% 97% 15% 79% 3 ans

77%3 ans

Daver, Haematologica 2015; Ravandi, Cancer 2015; Kim, Blood 2015; Short, ASCO 2017;Sasaki, Cancer 2016

DAS (41 pts) vs PON (41 pts)Propensity score

RC RMM / RMC EFS 2 ans OS 2 ans

DAS 95% 81% / 63% 49% 61%

PON 100% 95% / 84% 76% 83%P.03 P.04

CT + ITK chez SAn âge RC RMM DFS/EFS OS

AFR09multiCT + IM intermittent

30 58-78 (66) 90% - 35% 2 ans 50%1 an

IM + DEX 30 61-83 (69) 100% - 48% 1 an 74% 1 an

EWALL-PH 01DAS + DIV **

71 59-83 (69) 96% 60% 28% 5 ans 36% 5 ans25% 10 ans

EWALL-PH 02NIL + DIV ***

72 55-85 (66) 97% 29% RMC 40% 5 ans 47% 5 ans

Delannoy, Leukemia 2006; Vignetti, Blood 2007; Rousselot, Blood 2016; Ottmann, ASH 2018

** Meilleur pronostic :- ITK2G > IM- greffe > non-greffe

***

EBMT, 473 pts LAL Ph+ en RC1

allogreffés 2000-2010

avec donneur geno ou pheno

A 5 ans

• Survie sans leucémie 38%

• Survie globale 46%

• Incidence cumulée de rechute 36%

• Décès toxiques 26%

Facteurs de risque : âge, intervallediagnostic-greffe, GVHA, GVHC

Non: ITK prophylactique post-greffe (p.08)

Indications et modalités

• allogreffe MAC

• allogreffe RIC

• allogreffes alternatives

• autogreffe

• pas de greffe en RC1 ?

ITK post-greffe

• préventif ou préemptif ?

• quel ITK ?

Et la greffe ?

Brissot, Haematologica 2014

Thomas, ASH 2006

DFS OS

La greffe reste-t-elle le gold standard ?

Survie des patients en RC

(donneur versus 0 donneur)

LALA-94 (103 CR pts) GRAAPH-2003 (43 CR pts)

Allo ou autogreffe ?

Allogreffe (n=15)

Autogreffe(n=19)

Décès toxiques 20% 5%

Rechutes 10% 53%

Survie sans progression

4,1 ans 3,5 ans

Survie non atteinte 6 ans

Wetzler (CALGB),Haematologica 2014

GRAAPH 2005

IM post-greffe ?

• Tolérance : 400 mg/j, EI digestifs

• Mécanismes d’action

– Action sur BCR-ABL

– Activation de cellules dendritiques tueuses productrices d’IFN : lyse des cellules leucémiques , présentation de leurs Ag

• Effets cliniques controversés

Pfeifer, Leukemia 2013

LAL Ph+

• Des acquis

• Des questions

• Des perspectives

dasatinib hyperC-VAD + dasatinib

nilotinib bosutinib ponatinib

ref Talpaz, NEJM 2006; Ottmann,Blood2007; Cortes, Blood 2007; Lilly, Am J Hematol 2010

Benjamini, Am J Hematol 2014

Kantarjian, NEJM 2006; Usuki, Int J Hematol 2012; Nicolini, LeukLymphoma 2012

Gambacorti-Passerini, Am J Hematol 2015

Cortes, ASH 2014

N total

170 19 66 22 32

RHC 31% - 60% 89% 0%-28% 9% 41%

PFS 2.8 - 4 mois 30% à 3 ans, m 8.8 mois

0%-68% à 18 mois

2.7 mois 18% à 2 ans

Rechute post-greffe : 64% même mutation post-greffe que pré-greffe50% rechutes dont la plupart après ITK inopérant. Egan, Biol Bone Marrow Transplant 2015

Mutation ITK actif

T315I PON

V299L NIL, PON

T315A IM, NIL, BOS, PON

F317L/V/I/C NIL, BOS, PON

Y253H, E255K/V, F359V/C/I DAS, BOS, PON

Other mutation IM forte dose, NIL, DAS, BOS, PON

Il en faut…car les rechutes vont mal

Inotuzumab ozogamycin

• InO-VATE : InO vs CT– 218 LAL B CD22+ en 1ère ou 2ème rechute

– RC 89% vs 29%

– DFS 5 mois vs 1.8 mois

– OS 7.7 vs 6.7 mois

• InO + mini CHVP + rituximab– 46 LAL B CD22+ ≥ 60 ans, 1ère ligne (Ph+ non exclues, nb non précisé)

– RC 95%

– OS à 2 ans 70%

n RC ≠ entre groupes pInO CT InO CT

Blinatumomab

45 pts

RC 36% dont 88%MRD-

Martinelli,J Clin Oncol2017

RFS 6.7 moisOS 7.1 mois

Blinatumomab + ITKTous ITK Ponatinib

référence Assi , Clin LymphomaMyeloma Leuk 2017

Couturier, ASH 2018

n pts 12 (dont 8 Ponatinib) 15

âge (m) 31-77 ans (61) 17-72 ans (53 ans)

type de rechute (n pts) 6 rechute patente, 6 MRD+ 1ère (8), 2ème (7)

nb d’ITK préalables 1-4 (médiane 2) ≥ 2 chez 12 pts

allogreffe préalable (n pts) NA 7

mutations (n pts) 4/10 évaluables (2 T315I) NA (4 T315I)

RC/RCi 50% 93%

MRD négative / RC 75% 86%

nb de cycles de BLIN (m) 1-3 cycles (2 cycles) 1-6 cycles (3 cycles)

allogreffe post-BLIN-PON (n pts) 3 5

durée de suivi (m) 2-14 mois (8 mois) 2.6-30.2 mois (8 mois)

devenir (m) RFS 1-9 mois + (6 mois) LFS 1.3-30.2 mois (8 mois)

Approche chemo-free

• EWALL-PH-03 :

PON BLIN

RC 41% 43%

Tolérance CV, peau, pancréas, GI SNC, syndrome de relargage de cytokines, déficit immunitaire

FDR de toxicité FDR CV Masse tumorale

Coût 5600 euros /mois67.000 euros/an

63.000 euros/cycle126.000 euros/2 cycles315.000 euros/5 cycles

CT + IM

CT + PON

BLIN + PON

CAR-T cells et CTL

• CAR-T cells • CTL (lymphocytes T cytotoxiques) anti BCR-ABL – Expansion-priming par

peptides BCR-ABL présentés par cellules dendritiques

– Auto ou allogéniques

– 3 patients : 3 RCH ou RCM, bonne tolérance

– Association possible à Blinatumomab ou inhibiteurs d’immune checkpoint

Comoli, Blood 2017Maude, NEJM 2018 (essai ELIANA)

Greffes alternatives• RIC • Sang placentaire

20 SP vs 13 géno vs 7 pheno : mêmes résultats

DFS 5 ans 66%, OS 74%

CIR 20%, NRM 16%Chen, Biol Marrox Transplant 2015

• Haplo-identique139 haplo vs 38 HLA-id : mêmes résultats Konuma, Ann Hematol 2015

Bachanova, Leukemia 2013

Ou pas de greffe ? - Essai Intergroup US en cours :

Allo vs No Allo si MRD-- GRAALL-2020 ?

Approches expérimentales

• Asciminib (ABL001)Phase I en cours

• VenetoclaxSynergie avec DAS in vitro

et chez la souris

Leonard, Sci Transl Med 2016

Bassan, J Clin Oncol 2018

Où sommes-nous ?

1 patient sur 2 guérit 1 patient sur 2 ou 3 rechute

< 60 ansGRAAPH 2003-2005Réfractaires 1.5%Rechutes 5 ans 37%

> 55 ansEWALL-PH-01Réfractaires 1.4%Rechutes 5 ans 54%

- décryptage des mécanismes pathogéniques et cibles thérapeutiques- intervention précoce visant la MRD - optimisation de la greffe

-identification de facteurs de risque favorables- désescalade thérapeutique: chimiothérapie, greffe

< 60 ansGRAAPH 2003-2005Survie à 5 ans 45%

> 55 ansEWALL-PH-01Survie à 5 ans 36%(45% si autre causes exclues)

Où allons-nous ?SJ, GRAAPH-2014, 2020

• Continuer à alléger la CT ???– En consolidation ???

• Augmenter le nombre de patients MRD-– Exposition prolongée aux ITK

– ITK2G, ITK3G

– Rotation des ITK

– AcMo anti-B

– Nouveaux agents anti BCR-ABL

• Evaluer allogreffe vs autogreffeou vs pas de greffe

SA, EWALL-PH-03

• Chemo-free

– BLIN-PON

• Evaluer greffes RICvs pas de greffe

Nouvelles toxicitésNouveaux profils de R/R

Ravandi. How I treat Ph+ ALL.Blood,

BACK-UP

Chiaretti, ASH 2015

No IKZF1 del ou IKZF1 del seule

IKZF1 del + CDKN A/B et/ou PAX 5 del

P190 + No IKZF1 del ou IKZF1 del seule

P 210 + IKZF1 del + CDKN A/B et/ou PAX 5 del

P 190 + No IKZF1 del ou IKZF1 del seule

P 210 + IKZF1 del + CDKN A/B et/ou PAX 5 del

Nouveaux facteurs de risque oncogénétiques

GIMEMA 1509

Mutations, nouvelles techniques

45 LMC, 15 LAL Ph+

Soverini, Oncotarget 2016

Etude GOALL

Type de transcrit et ACA

Jing, PLoS One 2014

ref OS RFS

ACA +/- EWALL-PH-01 (pts ≥ 55 ans)Rousselot, Blood 2016

HR 0.57(0.27-1.19)

P 0.13 HR 0.51 (0.25-1.07)

P 0.07

ACA +/-+der(22)t(9;22) et/ou-9/9p sans grandehyperdiploïdie

Short, Am J Hematol 2017

24% vs63%

P 0.51P 0.003 33% vs

59%

P0.42P 0.001

Oncogénétiqueet mutations de BCR-ABL

Mutation au diagnostic RHC sous IM RHC sous CT PCR négative

Mutation KD 9/9 (100%) 5/8 (62%) 5/17 (29%)

Absence de mutation 9/10 (90%) 6/11 (54%) 7/21 (33%)

Pfeifer, Blood 2007

Martinelli , J Clin Oncol 2009

83 Adult Ph+ ALL (CT+ IM)

PAX 5Absence d’impact pronostique Familiades, Leukemia 2009Iacobucci, Haematologica 2010IKZF1

MRD BCR-ABL

N= Devenir MRD+ MRD- p

Yanada, BJH 2008

100 RFS à 3 ans 42% 46% 0.8

Yoshimura,Osaka City J Med 2013

14 OS à 3 ans 40% 89% 0.006

Ma, Leuk and Lymph 2014

67 DFS à 3 ansOS à 3 ans

29%45%

58%73%

0.00010.0001

Chalandon (GRAAPH-2005), Blood 2015

268 RFS post-greffe à 5 ans 44% 48% 0.62

Lussana, BiolBone MarrowTransplant 2016

65 Rechute à 5 ansDFS à 5 ansOS à 5 ans

39%41%49%

8%58%58%

0.0070.130.55

Nishiwaki,BMT 2016

432 LFS à 4 ans0S à 4 ans

55%46%

67%60%

0.00010.0002

GRAAPH 2005

N=65A 5 ans

Rechute DFS OS

MRD- (37%) 8% 41% 49%

MRD + (63%) 39% 58% 58%

MRD pré-greffe

P 0.007 P 0.55P 0.13

Lussana, Biol Bone MarrowTransplant 2016

Rechute CT + HSCT CT + IM + HSCT

MRD + 75% 42%

MRD - 48% 11%

GRAAPH 2003

De Labarthe, Blood 2007

Chalandon, Blood 2015

MRD : quelle mesure ?

à partir de M3

15 discordances CMF-/ PCR BCR-ABL + (jusqu’à 20%) :le transcrit n’appartient pas au clone leucémique

76 pts traités par CT + IM ou DAS, non greffés

Ravandi, Blood 2013

BCR-ABL + et Ig/TCR -discordants

BCR-ABL et Ig/TCR concordants

p

Fréquence 47% 53%

Transcrit M-BCR 33% 7% 0.02

Ikaros 48% 77% 0.03

MRD BCR-ABL - à TP2 (< 0.1% dans MO)

54% 100% 0.001

MRD Ig/TCR - à TP2 35% 29%

CML-like : BCR-ABL présent dans une cellule pluripotente (MPP pattern)

BCR-ABL restreint à la cellule de LAL B CD34+ CD19+(B-lineage pattern)

Clappier, EHA 2018

Hovorkova, Blood 2017Nagel, Blood 2017

La persistance d’une hématopoïèse BCR-ABL+ non lymphoblastique pourrait justifier l’abstention d’intensification (greffe, changement d’ITK, immunothérapie anti-B) ?

MRD : quelle mesure ?