Traitement des tumeurs stromales digestives

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  • Masson, Paris, 2004. Gastroenterol Clin Biol 2004;28:893-901

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    MISE AU POINT

    Traitement des tumeurs stromales digestives

    Bruno LANDI (1), Thierry LECOMTE (1), Anne BERGER (2), Christophe CELLIER (1)

    (1) Service Hpato-gastroentrologie, (2) Service de chirurgie digestive, Hpital Europen Georges Pompidou, 20 rue Leblanc, 75015 Paris.

    TABLE DES MATIRESTRAITEMENT CHIRURGICAL

    Principes Tumeurs non mtastatiques

    - Tumeurs localises- Tumeurs localement avances- Rsultats de la chirurgie

    Tumeurs mtastatiques- Exrse de la tumeur primitive- Rsection de mtastases hpatiques- Pritonectomies. Chimiothrapie intrapritonale

    CHIMIOTHRAPIE. RADIOTHRAPIE Traitement adjuvant Traitement des formes avances ou mtastatiques

    - Chimiothrapie systmique- Chimioembolisation intra-artrielle hpatique- Radiothrapie

    IMATINIB (GLIVEC) Bases molculaires. Pharmacologie Rsultats Tolrance Evaluation de la rponse tumorale Facteurs prdictifs defficacit. Rsistance au traitement. Questions non rsolues

    AUTRES TRAITEMENTSCONCLUSION

    CONTENTS

    SURGERY Principles Non metastatic tumors

    - Localized tumors- Locally-advanced tumors- Prognosis

    Metastatic tumors- Resection of primary tumor- Resection of liver metastases- Cytoreductive surgery of peritoneal carcinomatosis. Intra-

    peritoneal chemotherapyCHEMOTHERAPY. RADIOTHERAPY

    Adjuvant setting Advanced tumors

    - Systemic chemotherapy- Hepatic arterial chemoembolization- Radiotherapy

    Imatinib (Glivec) Molecular basis. Pharmacology Results Side-effects Evaluation of response Predictive factors of efficacy. Resistance to imatinib Unresolved questions

    OTHER TREATMENTSCONCLUSION

    es tumeurs stromales digestives sont les tumeurs msen-chymateuses les plus frquentes du tube digestif [1-3].Dans une tude rcente de population, leur incidence

    annuelle tait estime 20 cas par million dhabitants [4]. Ellesse dveloppent dans la majorit des cas partir de lestomac etde lintestin grle (Tableau I). Dindividualisation rcente, ellessont maintenant bien caractrises grce aux progrs de limmu-nohistochimie et de la biologie molculaire (mutation du gne c-kit et expression par les cellules tumorales de la protine c-kit) [5-7]. La protine c-kit est un rcepteur trans-membranaire ayantune activit tyrosine-kinase, dont le ligand est un facteur decroissance. Dans les cellules exprimant le gne c-kit, lactivationde la protine est responsable de la stimulation par phospho-rylation dun grand nombre deffecteurs intracellulaires impli-qus dans la prolifration cellulaire. Les mutations du gne c-kitmises en vidence dans les tumeurs stromales entranent uneactivation constitutionnelle de la protine c-kit. Les cellules de

    Cajal, cellules pace-maker de la paroi digestive, ou lun de leursprcurseurs, seraient lorigine des tumeurs stromales.

    Laspect histologique des tumeurs stromales digestives estsouvent trs vocateur. Le diagnostic est confirm par limmuno-marquage CD34 et CD117 (protine c-kit) [8-10]. Elles ont la

    Clinical management of gastrointestinal stromal tumorsBruno LANDI, Thierry LECOMTE, Anne BERGER, Christophe CELLIER

    (Gastroenterol Clin Biol 2004;28:893-901)

    Tirs part : B. LANDI, , ladresse ci-dessus.E-mail : bruno.landi@hop.egp.ap-hop-paris.fr

    Tableau I. Localisation digestive primitive des tumeurs stromales [21].Primary localization of gastrointestinal stromal tumors [21].

    Estomac 60-70 %

    Intestin grle 25-30 %

    Rectum 5 %

    Duodnum 5 %

    Epiploon, msentre < 5 %

    sophage 1-3 %

    Clon 1 %

    L

  • B. Landi et al.

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    particularit davoir un potentiel de rcidive souvent difficile dterminer [8, 11-13]. En cas de rcidive, de tumeur inextirpa-ble ou mtastatique, le pronostic tait jusqu prsent trs dfa-vorable. Le traitement de ces tumeurs est particulirementdactualit depuis la dcouverte dune molcule efficace, limati-nib (Glivec), qui est un inhibiteur de tyrosine-kinase. Ce traite-ment cibl a transform la prise en charge et le pronostic desformes avances et mtastatiques [14, 15].

    Traitement chirurgical

    Principes de la chirurgie

    La rsection chirurgicale complte (rsection R0) est le seultraitement potentiellement curatif des tumeurs stromales digesti-ves [16-18]. Pour prvenir toute dissmination pritonale, il estessentiel dviter une perforation peropratoire [18]. Il nexistepas de consensus sur les marges optimales de rsection. Unemarge de 1 2 cm est considre comme raisonnable [16, 17].Il nest pas dmontr que des marges plus importantes apportentun bnfice supplmentaire [16]. Le curage ganglionnaire nestpas systmatique, car les mtastases ganglionnaires sont rares(moins de 10 %) et le risque de rcidive ganglionnaire limit(moins de 5 %) [16].

    La rsection complte des lsions nest pas toujours possibledu fait de lextension loco-rgionale ou mtastatique. Lefficacitde limatinib dans les tumeurs stromales localement avances oumtastatiques est maintenant bien tablie mais son bnfice entraitement adjuvant ou no-adjuvant la chirurgie est en coursdvaluation.

    Tumeurs non mtastatiques

    TUMEURS LOCALISES

    Le geste chirurgical dpend du sige de la tumeur. Pour unetumeur gastrique, de sige antral, ou fundique, une gastrecto-mie atypique la demande sans interruption de la conti-nuit digestive est indique avec une marge de scurit. Larsection sous clioscopie est une option possible qui reste valider [19, 20]. Cependant, la base dimplantation de latumeur peut tre difficile localiser lorsquelle est postrieure ousil nexiste pas de dveloppement exo-gastrique. Dans ces casdifficiles, la ralisation dune endoscopie peropratoire peutguider la rsection chirurgicale. Lnuclation est proscrire carelle ne permet davoir ni une exrse trans-murale ni une marge

    de scurit. Mme en cas de volumineuse tumeur, une gastrecto-mie partielle est prfrable si elle est techniquement possible. Eneffet, la gastrectomie totale napporte pas de bnfice carcino-logique supplmentaire [18]. Les tumeurs de sige pricardialou pr-pylorique imposent une gastrectomie rgle. Pour lestumeurs pricardiales, aprs so-gastrectomie polaire sup-rieure, la continuit sera rtablie par une anastomose so-gas-trique type Lewis Santi. Pour les tumeurs de sige pr-pylorique,aprs antrectomie, la continuit sera rtablie par une anasto-mose gastro-jjunale type Finsterer.

    Pour les tumeurs du grle, une rsection plus ou moins ten-due de grle avec un rtablissement immdiat de la continuit estralise. Les tumeurs stromales de lsophage sont rares (1 3 %), souvent volumineuses et potentiel de malignit lev [21].Contrairement aux liomyomes, lexrse ne peut tre ralisepar nuclation sous thoracoscopie. Une sophagectomie doittre discute.

    TUMEURS LOCALEMENT AVANCES

    Les tumeurs localement volues correspondent souvent destumeurs de plus de 10 cm de diamtre, et qui sont tendues dautres organes de voisinage dans plus de la moiti des cas[22]. Le caractre complet de la chirurgie nest possible que si onralise lexrse dun ou plusieurs viscres adjacents envahis. Cesexrses larges parfois mutilantes ne sont licites que si lexrseest complte [16-18]. Cette attitude agressive est moduler enfonction des organes concerns et du terrain. Cette approche classique est actuellement remise en question depuis lintro-duction de limatinib. Lalternative dun traitement no-adjuvantest en cours dvaluation. Il pourrait permettre de limiter le gestechirurgical initial et daugmenter secondairement les chances dersection complte. Cependant, le risque dhmorragie ou de per-foration de la tumeur primitive sous imatinib reste prciser [14].

    RSULTATS DE LA CHIRURGIE

    Environ 80 % des malades sans mtastase peuvent bnficierdune exrse complte initiale [16, 23-26]. La majorit des rci-dives postopratoires surviennent dans les 5 ans [14]. Le risqueest maximal dans les 2 premires annes, mais des rechutes tar-dives, plus de 10 ans prs la rsection, ont t rapportes [11].Le risque de rcidive est principalement corrl 2 paramtres :la taille et lindex mitotique des tumeurs (Tableaux II et III) [8, 11].Les autres facteurs de risque de rcidive sont le sige de latumeur, les tumeurs du grle ayant un potentiel de rcidive plusimportant que les tumeurs gastriques, et lexistence dune perfo-

    Tableau II. valuation par un comit dexperts du risque volutif aprs exrse dune tumeur stromaledigestive en fonction de la taille et de lindex mitotique [8].Evaluation of the risk of aggressive infiltration of gastrointestinal stromal tumors in relationto size and mitosis index [8].

    Diamtre maximal Index mitotique

    Trs faible risque < 2 cm < 5/50 CFG

    Faible risque 2-5 cm < 5/50 CFG

    Risque intermdiaire < 5 cm 6-10/50 CFG

    5-10 cm < 5/50 CFG

    Risque lev > 5 cm > 5/50 CFG

    > 10 cm Quel quil soit

    Quel quil soit > 10/50 CFG

    CFG : champs fort grossissement.

  • Traitement des tumeurs stromales

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    ration tumorale pr ou peropratoire. Celle-ci, spontane ou lieaux manipulations opratoires, entrane une dissmination pri-tonale. Les rcidives sont principalement intra-abdominales,pritonales et hpatiques [3]. Les rechutes ganglionnaires, pul-monaires ou osseuses sont rares (environ 5 %).

    Dans la srie dun centre anticancreux, 80 malades sur 200(40 %) avaient bnfici dune rsection complte. Avec un dlaimdian de suivi de 2 ans, une rcidive tait observe chez 40 %des malades (32 sur 80). La rcidive tait hpatique chez envi-ron 2/3 des malades et pritonale chez environ la moiti. Lataille de la tumeur tait un facteur pronostique indpendant. Lasurvie 5 ans tait denviron 20 % pour les tumeurs de plus de10 cm de diamtre, 40 % pour les tumeurs de 5 10 cm de dia-mtre, et 60 % pour les tumeurs de moins de 5 cm de diamtre.La survie spcifique 5 ans tait de 54 % [25]. Dans une autresrie, 60 % des malades prsentaient une rcidive dans les 2 ansaprs exrse initiale [23]. Globalement, la survie 5 ans variede 28 % 60 % dans la littrature [14]. Ces donnes concernantdes tumeurs relativement rares doivent tre prises avec prcau-tion. Dune part, ce sont surtout celles de centres de rfrencesusceptibles de slectionner les malades ayant des tumeurs plusvolues. Dautre part, dans certaines sries, les malades ayantune premire rsection ou une chirurgie de rcidive, de moinsbon pronostic, sont regroups. En effet, la survie mdiane aprsrsection dune rcidive nest que de 15 mois [27].

    Tumeurs mtastatiques

    Les mtastases sont principalement intra-abdominales, prito-nales et hpatiques [3]. Le bnfice de lexrse complte denodules de carcinose pritonale ou de mtastases hpatiquesna pas t clairement tabli, mme si elle a permis chez desmalades trs slectionns damliorer la survie. [14]. Limatinibest dsormais le traitement de rfrence de ces malades [14, 15].Les indications dexrse de lsions rsiduelles aprs traitementpar imatinib sont dfinir.

    EXRSE DE LA TUMEUR PRIMITIVE

    Lexrse de la tumeur primitive ntait pas recommande encas de tumeur mtastatique sauf si elle tait associe de signescliniques de gravit (occlusion, hmorragie). Depuis lutilisationde limatinib, des complications (perforations et hmorragies)ont t observes chez des malades dont lexrse de la tumeurprimitive navait pas t effectue [14]. Ce risque est infrieur 5 %, mais des cas mortels de ruptures hmorragiques de volumi-neuses masses liqufies ont t rapports [28]. Les nodules decarcinose et les mtastases hpatiques semblent moins exposer ce type de complication. De ce fait, lexrse de la tumeur primi-

    tive en cas de tumeur stromale digestive associe de maniresynchrone une carcinose pritonale et/ou des mtastaseshpatiques est prconise par les centres experts avant dintro-duire limatinib. Cette recommandation doit bien videmmenttre module selon le terrain et limportance du geste chirurgical.

    RSECTION DE MTASTASES HPATIQUES

    La rsection de mtastases hpatiques est rarement discutedu fait de leur caractre diffus ou de lsions extra-hpatiquesassocies. Nanmoins, dans une srie de 131 malades atteintsde mtastases hpatiques de tumeurs stromales ou de liomyo-sarcomes, trente-quatre ont bnfici dune rsection macrosco-piquement complte [29]. Le taux de survie 3 ans tait de58 %. Un dlai suprieur 2 ans entre la rsection de la tumeurprimitive et lapparition des mtastases hpatiques tait un fac-teur associ une meilleure survie. Aprs un traitement mdicalde premire intention par imatinib, lintrt de la rsectionsecondaire de mtastases hpatiques reste valuer.

    PRITONECTOMIES, CHIMIOTHRAPIE INTRAPRITONALE

    Les rcidives sont constantes aprs exrse des nodules decarcinose pritonale [16]. La chimiothrapie intra-pritonale at tudie dans quelques sries, dont les rsultats divergent,chez des malades ayant une rcidive pritonale dun sarcome.Sugarbaker et son quipe ont valu chez 43 malades un traite-ment combinant une chirurgie de cytorduction pritonale sui-vie dune chimiothrapie intra-pritonale base de cisplatine etdune chimiothrapie systmique par doxorubicine [30]. Le tauxde survie 5 ans tait de 12 %. Une autre srie a valu lesrsultats dun traitement chirurgical de cytorduction pritonalesuivi dune chimiothrapie intra-pritonale par mitoxantronechez 54 malades prsentant une rcidive pritonale dun sar-come [31]. La tumeur primitive tait une tumeur stromale diges-tive maligne chez 33 des malades inclus. La maladie taitlocalise uniquement au pritoine chez 35 malades, et 19 mala-des avaient aussi des mtastases hpatiques. Aprs un suivimdian de 37 mois, le taux actuariel de survie 5 ans des mala-des ayant une maladie localise au pritoine tait de 46 % con-tre 5 % dans le sous groupe de malades avec mtastaseshpatiques. Cette mme quipe a compar ce sous groupe de33 malades un groupe de 13 malades simplement oprsdune rcidive pritonale dune tumeur stromale digestive mali-gne [32]. Les taux de rcidive pritonale taient respectivementde 39 % et 92 %. Ces rsultats nont pas t confirms dans unetude randomise monocentrique comparant chimiothrapieintra-pritonale ou non aprs exrse complte dune carcinosepritonale de sarcome, dans laquelle les mdianes de survie

    Tableau III. valuation histologique du potentiel de malignit dune tumeur stromale digestive [11].Evaluation of the histological risk of malignancy in GIST [11].

    Probablement bnigne Tumeur gastrique Diamtre maximal < 5 cm etIndex mitotique < 5/50 CFG

    Tumeur intestinale Diamtre maximal < 2 cm etIndex mitotique < 5/50 CFG

    Maligne Tumeur gastrique Diamtre maximal > 10 cm ouIndex mitotique > 5/50 CFG

    Tumeur intestinale Diamtre maximal > 5 cm ouIndex mitotique > 5/50 CFG

    Potentiel incertain Tumeur gastrique Diamtre maximal 5-10 cm etIndex mitotique < 5/50 CFG

    Tumeur intestinale Diamtre maximal 2-5 cm etIndex mitotique < 5/50 CFG

  • B. Landi et al.

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    sans rcidive et de survie globale taient similaires [33].Lintrt de la rsection de la carcinose pritonale avec chimio-thrapie intra-pritonale nest donc pas dmontr dans lestumeurs stromales digestives. Ce traitement ne doit tre discutque dans des centres spcialiss chez des malades rsistants limatinib [16].

    Lintrt dune photothrapie dynamique intrapritonaleaprs une chirurgie de cytorduction pritonale de tumeur mali-gne localise au pritoine a t valu dans deux tudes de pha-ses II [34, 35]. Seulement 11 malades avaient une tumeurstromale maligne ou un liomyosarcome. Les premiers rsultatsde ces tudes montrent un eff...

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