TRANSFUSION ET THALASSEMIE

TRANSFUSION ET THALASSEMIE

1

UNIVERSITE MOHAMMED V RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE –RABAT

ANNEE:2015 THESE N°: 67/15


THÈSE

Présentée et soutenue publiquement le : ………………………………… PAR

Mme. SOULEY MOUNKAILA HADJARATOU Ep. MOUSSA ABOUBA

Née le 12 octobre 1990 à DOUTCHI (NIGER)

Pour l'Obtention du Doctorat en Pharmacie

MOTS CLÉS: Thalassémie-Transfusion-chélation de fer-

JURY Mr. A. BELMEKKI PRESIDENT Professeur d’Hématologie-biologique Mme. MONA NAZIH RAPPORTEUR Professeur d’Hématologie-biologique Mme. LEMKHENTE ZOHRA

Professeur agrégé de Parasitologie JUGES

Mme. TELLAL SAIDA Professeur de Biochimie


2

UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ

1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH

1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK

1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI

1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI

2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Mohammed AHALLAT

Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Toufiq DAKKA

Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT


3

1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET

PHARMACIENS

PROFESSEURS : Mai et Octobre 1981

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique

Mai et Novembre 1982

Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique

Novembre 1983

Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI Rhumatologie

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. AJANA Ali Radiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie

Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie

Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie


4

Décembre 1988

Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique

Pr. DAFIRI Rachida Radiologie

Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali* Cardiologie

Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique

Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie


5

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV

Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie

Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique

Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie

Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Directeur CHIS


6

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie- Orthopédie-Inspecteur du SSM

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BELAIDI Halima Neurologie

Pr. BRAHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique

Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie

Pr. CHAMI Ilham Radiologie

Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie

Pr. HANINE Ahmed* Radiologie

Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale


7

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne

Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation

Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation

Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale

Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie-Directeur ERSM

Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne

Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie

Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie


8

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie

Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie

Pr. BENOMAR ALI Neurologie

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie

Pr. LAZRAK Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie

Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie

Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie


9

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale

Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation

Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AIT OURHROUI Mohamed Dermatologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation

Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie

Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie

Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale

Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

Décembre 2000


10

Pr.ZOHAIR ABDELLAH * ORL

Décembre 2001

Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique

Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique


11

Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie

Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique

Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie


12

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie

Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne

Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique


13

Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. LEZREK Mohammed* Urologie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

Pr. EL HAMZAOUI Sakina * Microbiologie


14

Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Décembre 2005

Pr.CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation

AVRIL 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire.

Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-entérologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation


15

Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique

Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire

Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie

Pr. AMMAR Haddou * ORL

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation

Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie


16

Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique

Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale

Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GANA Rachid Neuro chirurgie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed * Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MOUTAJ Redouane * Parasitologie

Pr. MRABET Mustapha * Médecine préventive santé publique et hygiène

Pr. MRANI Saad * Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef * Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique


17

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour * Traumatologie orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2007

Pr DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie

Décembre 2008

Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne

Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie

Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale

Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMAHZOUNE Brahim * Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie

Pr. AZENDOUR Hicham * Anesthésie Réanimation

Pr. BELYAMANI Lahcen * Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie orthopédique


18

Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique

Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale

Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie

Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique

Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie

Pr. ZOUHAIR Said* Microbiologie

PROFESSEURS AGREGES :

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie


19

Pr. BOUAITY Brahim* ORL

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro Entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique

Pr. LEZREK Mounir Ophtalmologie

Pr. MALIH Mohamed* Pédiatrie

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique

Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation

Pr. BELAIZI Mohamed * Psychiatrie

Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie orthopédique

Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation

Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale

Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne

Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie


20

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal * Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha * Cardiologie

Février 2013

Pr.AHID SAMIR Pharmacologie

Pr.AIT EL CADI MINA Toxicologie

Pr.AMRANI HANCHI LAILA Gastro-Entérologie

Pr.AMOR MOURAD Anesthésie Réanimation

Pr.AWAB ALMAHDI Anesthésie Réanimation

Pr.BELAYACHI JIHANE Réanimation Médicale

Pr.BELKHADIR ZAKARIA HOUSSAIN Anesthésie Réanimation

Pr.BENCHEKROUN LAILA Biochimie-Chimie

Pr.BENKIRANE SOUAD Hématologie

Pr.BENNANA AHMED* Informatique Pharmaceutique

Pr.BENSEFFAJ NADIA Immunologie

Pr.BENSGHIR MUSTAPHA * Anesthésie Réanimation

Pr.BENYAHIA MOHAMMED * Néphrologie

Pr.BOUATIA MUSTAPHA Chimie Analytique

Pr.BOUABID AHMED SALIM* Traumatologie orthopédie

Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr.CHAIB ALI * Cardiologie

Pr.DENDANE TAREK Réanimation Médicale

Pr.DINI NOUZHA * Pédiatrie

Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI MOHAMED ALI Anesthésie Réanimation

Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI NAJWA Radiologie

Pr.ELFATEMI NIZARE Neuro-chirurgie


21

Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr.EL HARTI JAOUAD Chimie Thérapeutique

Pr.EL JAOUDI RACHID * Toxicologie

Pr.EL KABABRI MARIA Pédiatrie

Pr.EL KHANNOUSSI BASMA Anatomie Pathologique

Pr.EL KHLOUFI SAMIR Anatomie

Pr.EL KORAICHI ALAE Anesthésie Réanimation

Pr.EN-NOUALI HASSANE * Radiologie

Pr.ERRGUIG LAILA Physiologie

Pr.FIKRI MERYIM Radiologie

Pr.GHANIMI ZINEB Pédiatrie

Pr.GHFIR IMADE Médecine Nucléaire

Pr.IMANE ZINEB Pédiatrie

Pr.IRAQI HIND Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr.KABBAJ HAKIMA Microbiologie

Pr.KADIRI MOHAMED * Psychiatrie

Pr.LATIB RACHIDA Radiologie

Pr.MAAMAR MOUNA FATIMA ZAHRA Médecine Interne

Pr.MEDDAH BOUCHRA Pharmacologie

Pr.MELHAOUI ADYL Neuro-chirurgie

Pr.MRABTI HIND Oncologie Médicale

Pr.NEJJARI RACHID Pharmacognosie

Pr.OUBEJJA HOUDA Chirugie Pédiatrique

Pr.OUKABLI MOHAMED * Anatomie Pathologique

Pr.RAHALI YOUNES Pharmacie Galénique

Pr.RATBI ILHAM Génétique

Pr.RAHMANI MOUNIA Neurologie


22

Pr.REDA KARIM * Ophtalmologie

Pr.REGRAGUI WAFA Neurologie

Pr.RKAIN HANAN Physiologie

Pr.ROSTOM SAMIRA Rhumatologie

Pr.ROUAS LAMIAA Anatomie Pathologique

Pr.ROUIBAA FEDOUA * Gastro-Entérologie

Pr SALIHOUN MOUNA Gastro-Entérologie

Pr.SAYAH ROCHDE Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr.SEDDIK HASSAN * Gastro-Entérologie

Pr.ZERHOUNI HICHAM Chirugie Pédiatrique

Pr.ZINE ALI * Traumatologie Orthopédie

AVRIL 2013

Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr.GHOUNDALE OMAR * Urologie

Pr.ZYANI MOHAMMED* Médecine Interne

* Enseignants Militaires

2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS/PRs. HABILITES Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques


23

Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique

Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie

Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique

Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique

Mise à jour le 09/01/2015 par le

Service des Ressources Humaines


24

Dédicaces


25


26

A MON TRES CHER PERE, SOULEY MOUNKAILA

Tu t’es sacrifié jour et nuit pour que je sois dans les meilleures écoles,

dans les meilleures conditions de vie ;

Luxe, bonheur et confort que tu n’as pas eu pendant ta prime jeunesse;

Tu as été là pour me soutenir et m’encourager dans mes projets.

Je ne peux que te dire Merci pour l’amour, le soutien, l’éducation

transmis,

Merci de trimer sans relâche malgré les péripéties de la vie pour le

bien être de vos enfants,

Même si je ne te le dis pas souvent, « je t’aime papa », j’ai de l’amour et

de l’admiration infinie pour toi.

Je souhaite que cette thèse t’apporte la joie de voir aboutir tes espoirs

Qu’ALLAH le Tout Miséricordieux te récompense pour tous tes efforts,

qu’IL t’accorde bonheur, prospérité, bénédiction, et le paradis comme

demeure éternelle.


27

A MA TRES CHERE MERE, BALKI ISSIA

A celle qui m’a donnée la vie, vue grandir et éduquée,

A celle qui sait essuyer mes larmes avec tendresse et douceur,

A celle qui vielle la nuit en prière pour ma santé et mes problèmes,

A celle a qui je ne pourrais jamais rendre le centième de ce qu’elle m’a

donné,

Aucun mot ne serait décrire ce que je ressens pour toi oh mère,

Je t’aime est insuffisant face à l’amour que j’éprouve pour toi,

J’espère que tu trouveras dans ce modeste travail, l’expression de mon

plus profond respect et de ma gratitude et reconnaissance,

Je ne pourrais jamais assez te remercier, je ne peux qu’’invoquer

ALLAH le GLORIEUX de te préserver dans ce monde, de te combler de

bonheur et de t’accorder le paradis éternel comme demeure dernière.


28

A mon très cher époux, MOUSSA ABOUBA,

Mon paradis terrestre

Comment trouver les mots pour te remercier pour ta patience ?

Je rends grâce à ALLAH de t’avoir comme mari, comme compagnon,

comme partenaire, comme père de mes enfants,

Qu’ALLAH te récompense pour tes précieux conseils, tes veilles

nocturnes pour invoquer pour moi, pour ta tendresse, pour ton amour,

Qu’Allah te préserve, t’accorde une longue vie bénie, des enfants pieux,

prospérité et bonheur,

Qu’Allah fasse que je puisse te rendre un minimum du bien que tu m’as

fait,

Qu’Allah nous réunisse dans son paradis AL FIRDAOUS.

Je te dédie ce travail.


29

A mes belles mamans RAMATOU SALATIKOYE et RAHANA

OUMAROU

Aucune dédicace ne pourrait traduire ma gratitude et ma profonde

reconnaissance et mon amour. Je vous dédie ce travail comme témoignage de

mon respect et mon amour éternel.

QUE LE PARADIS SOIT VOTRE DERNIERE DEMEURE

A mes très chers frères HAMA, DAOUDA, ISSIFI, MOUNKAILA, ET

A MES SŒURS MARIAMA, HASSYA, NAJA’ATOU, KHADIJA,

AISSATA, HALIMA.

Qu’ALLAH mette sa bénédiction dans vos projets vous guide et vous protège.

QUE LE PARADIS SOIT NOTRE DERNIERE DEMEURE.

A mes grands parents

Qu’Allah vous bénisse.

QUE LE PARADIS SOIT VOTRE DERNIERE DEMEURE.

A ma belle famille

Seul ALLAH sait a qu’elle point je vous admire, vos invocations m’ont à

chaque fois accompagnées.


A MES ONCLES MOUMOUNI, HAROUNA, OUSMANE, ABDOU ET

TANTES FATI, ZEINABOU, ZOULEYHA.

Merci pour votre soutien. Que ce présent travail témoigne ma

reconnaissance envers vous et qu’Allah vous accorde à vous et à vos famille

foi, santé, bonheur et longue vie.



30

A monsieur et madame IDRISSA YABO

Je ne peux jamais vous remercier pour votre soutien depuis mon

arrivée au Maroc jusqu’à la fin.

Qu’ALLAH vous récompense par le paradis éternel.

A mes frères et sœurs du Maroc, mes proches, amies, collègues et

compatriotes, A tous les amis pharmaciens de la promotion 2011/2012

de la faculté de Médecine et de Pharmacie de Rabat Et à tous mes

professeurs.

Je tiens à vous témoigner ma profonde gratitude et reconnaissance

pour notre fraternité exemplaire, et pour tous les moments

inoubliables qu’on a eu à partager ensemble.

A tous ceux qui m’ont soutenu de loin ou de près dans la réalisation

de ce modeste travail

AMINA LAMINOU, MARIAM N’DIAYE, LAWAL MARINA,

AMINA SADOU, HADJARA BOUBE, HABIBA NOURA,

AICHATOU SOUMAILA, RACHIDA MOUTARI, HADIZA TOURE,

RAINA DJIBO, HASSY DJIBEROU , RAMATOU ABOULSALAM

Je vous transmets ma profonde reconnaissance pour le soutien et les

invocations,

Qu’ALLAH vous accorde le paradis AL FIRDAOUS


31

Remerciements


32

A Notre Maître Et Président De Jury

Monsieur A. BELMEKKI

Professeur d’hématologie-biologique

HMIMV -RABAT.

Vous nous faites un grand honneur en acceptant de présider notre

jury de thèse.

Nous vous remercions très vivement de la bienveillance et de

L’attention dont vous nous entourez malgré vos préoccupations

multiples.

Veuillez trouver dans ce travail, l’expression de notre profond respect

et notre vif remerciement.


33

A Notre Maître Et Rapporteur De Thèse Madame NAZIH MONA

Professeur d’hématologie-biologique,

HMIMV -RABAT.

Depuis le premier jour où vous nous avez donné le cours en

hématologie, j’étais épatée par votre pédagogie et votre amour à

transmettre votre savoir sans réserve.

Vous nous avez inspiré le sujet de ce travail et vous avez su nous

guider avec simplicité, gentillesse et sourire avec un accueil très

chaleureux jusqu'à sa réalisation.

C’est un grand honneur que vous nous avez fait en acceptant d’être le

rapporteur de notre thèse.

Votre bonté et rigueur dans le travail resteront pour le meilleur

exemple.

Veuillez accepter chère maitre nos vifs remerciements pour l’aide et la

compréhension que vous nous avez apporté durant l’élaboration de ce

travail.

Qu’ALLAH vous protège et vous accorde santé, bonheur et prospérité

à vous et à votre famille.

Veillez trouver ici, chère PROFESSEUR, l’expression de ma haute

considération et de ma profonde reconnaissance.


34

A Notre Maître Et Juge De Thèse Madame TELLAL SAIDA

Professeur de biochimie

HMIMV-RABAT

Nous sommes très touchés par la spontanéité avec laquelle vous avez

acceptée de juger notre travail. Nous sommes très honorés de votre

présence parmi notre jury de thèse.

Veillez trouver ici, chère maitre, le témoignage de notre vive

gratitude et de nos respectueux sentiments.


35

A notre Maître Et Juge De Thèse

Madame LEMKHENTE ZOHRA

Professeur agrégé en parasitologie

HMIMV-RABAT

Nous sommes profondément reconnaissants de l’honneur que vous

nous faites en acceptant de juger ce travail.

Nous avons apprécié votre accueil bienveillant, votre gentillesse ainsi

que votre compréhension.

Veillez trouver dans ce travail l’expression de notre grande attention

et notre profond respect.


36

LISTES DES ABREVIATIONS ET LEXIQUE


37

LISTE DES ABREVIATIONS

ADN : Acide désoxy ribonucléique α : Alpha β : Bêta β 0 : Mutant à l’origine de l’absence d’hémoglobine A β + : Mutant à l’origine d’une faible production d’hémoglobine A C/β : Hétérozygote composite C/bêta-thalassémie C/C :Homozygote CC CCMH :Concentration Corpusculaire Moyenne en Hémoglobine CLHP :Chromatographie Liquide Haute performance CMV : Cytomégalovirus CRF :Centre de rééducation fonctionnel CRP : Protéine C réactive CSH : Cellules souches hématopoïétiques D : Dalton DFX :Déférasirox DFP :Déféripone DFO :Déféroxamine DG : Diagnostic D/β :Hétérozygote composite D/bêta-thalassémie D/D : Homozygote DD dl : Décilitre δ : Delta EDTA : Ethylène-diamine-tétra-acétate EP :Electrophorèse ε : Epsilon EPO : Erythropoïétine Fl : Femtolitre (1fl = 10-15L) γ : Gamma g : Gramme G/L : Giga/Litre Glu : Acide glutamique GR : Globule Rouge Hb : Hémoglobine Hb A : Hémoglobine adulte Hb A1c : Hémoglobine A glyquée Hb A2 : Variante normale de l’hémoglobine adulte Hb C : Variant anormale de l’hémoglobine responsable de l’hémoglobinose C Hb D : Variant anormale de l’hémoglobine responsable de l’hémoglobinose D Hb F : Hémoglobine foetale Hb H : Variant anormale de l’hémoglobine responsable de l’alphathalassémie Hb S : Variant anormale de l’hémoglobine responsable de la drépanocytose HMIMV : Hôpital Militaire d’Instruction Mohamed V Kb : Kilo base LDH : Lactate déshydrogénase Ml : Millilitre mm : Millimètre N : Normal


38

NFS : Numération Formule Sanguine Ng : Nanogramme Nm : Nanomètre OMS : Organisation mondiale de la santé PCR :Polymerase Chain Reaction Pg : Picogramme pH : Potentiel d’hydrogène (-logH+) S/β : Hétérozygote composite S/ bêta-thalassémie S/S :Homozygote SS TCMH : Teneur Corpusculaire Moyenne en Hémoglobine TF : Transfusion Thal : Thalassémie TI : Thalassémie intermédiaire TM : Thalassémie majeure VGM : Volume Globulaire Moyen VO : Voix orale μL : Microlitre μm : Micromètre ζ :Zêta


39

LEXIQUE

Acide désoxyribonucléique (ADN) : Acide nucléique caractéristique des chromosomes et constitué de deux brins (enroulés en double hélice) formés chacun d'une succession de nucléotides. C’est le support de l’information génétique héréditaire. Amplicon : Fragment d'ADN amplifié par PCR (Réaction en chaîne par polymérase).

Anisocytose : Inégalité anormale des diamètres des différentes hématies.

Anisopoïkilocytose :Variation de diamètre et de forme des hématies.

Artéfact : Altération du résultat d’un examen due au procédé technique utilisé.

Cellule cible : Globule rouge dans lequel l'hémoglobine n'est pas répartie de façon homogène, mais forme des anneaux concentriques. Chromoprotéine : Protéine associée à un groupement prosthétique coloré, souvent de type métallifère. Cluster : Ensemble de gènes appartenant à la même famille, groupés les uns derrière les autres au niveau d'une même région chromosomique et codant pour une protéine identique ou similaire. Codon : Séquence de trois bases nucléotidiques dans la molécule d'un acide nucléique (ADN ou ARN). Délétion : Mutation génétique caractérisée par la perte d'un fragment d'ADN sur un chromosome. Drépanocyte : Hématie de forme allongée, classiquement en forme de faucille ou de croissant (hématie falciforme). Électroendosmose : Courant liquidien (de l’anode vers la cathode) lié à la migration électrophorétique. Exon : Partie codante du gène qui détermine la structure d'une protéine. Il correspond aux fragments d’ARN primaire retrouvés dans l’ARN cytoplasmique après épissage. Gène : Structure nucléotidique (portion d’ADN) portant l’information génétique. Il conditionne la synthèse d'une ou de plusieurs protéines et, donc, la manifestation et la transmission d'un caractère héréditaire déterminé. Génotype : Ensemble des caractères génétiques d'un être vivant, qu'ils se traduisent ou non dans son phénotype (ensemble des caractères physiques et biologiques d'un individu). Hémochromatose : Maladie métabolique consécutive à l’accumulation de fer dans les tissus de l’organisme. Hétérozygote Se dit d'un individu dont les deux copies d'un même gène (chacune portée par l'un des deux chromosomes homologues d'une paire) sont différentes. Hétérozygote composite : Individu possédant deux allèles mutés au même locus.

Homozygote : Individu possédant deux copies identiques d'un même gène (chacune portée par l'un des deux chromosomes homologues d'une paire. Intron : Fraction d'ADN présente dans un gène, intercalée entre les exons et dépourvue d'information relative à la synthèse d'une protéine (non codante). Il ne se retrouve pas dans l'ARN cytoplasmique après épissage. Maladie monogénique : Maladie génétique qui est due à la présence d'une ou plusieurs mutations au sein d'un seul gène. Microcytose : Diminution de la taille des globules rouges


40

Mutation : Modification survenant dans la séquence de l'ADN d'une cellule et pouvant entraîner la disparition d'un caractère préexistant ou l'apparition d'un caractère nouveau. Mutation ponctuel : la Mutation de structure portant sur une seule base (substitution d’une base par une autre). On distingue deux classes de mutations ponctuelles celles ne modifiant qu’un seul codon et celles qui modifient le cadre de lecture. Nosologie : Partie de la médecine qui études les critères qui servent à définir les maladies afin d’établir une classification. Ontogénie : Développement de l’individu, depuis l’œuf fécondé jusqu’à l’état adulte.

Pathogénie : Etude du ou des mécanismes responsable du déclenchement et du développement d’une maladie. Syndrome anémique : Ensemble des symptômes cliniques d'une anémie (pâleur, asthénie, signes cardio-vasculaires, manifestations neurologiques [lipothymies, vertiges, céphalées] et fièvre). Splénomégalie : Augmentation du volume de la rate.

Substitution : Mutation résultant du remplacement d'un (ou plusieurs) nucléotides par un autre (ou plusieurs autres) nucléotide comportant une base azotée différente. Variant : Hémoglobine structuralement anormale/ pathologique.

Références : Larousse


41

Liste des figures et tableaux

Liste des figures

Figure 1 répartition géographique des alpha et des beta-thalassémies

Figure 2 répartition géographique des thalassémies

Figure 3 Structure de la molécule de l’hémoglobine Figure 4 Sites d’érythropoïèse et expression des chaînes de globine du stade

Figure 5 Les chromosomes 11 et 16 montrant le gène de bêta et alpha globine et leurs emplacements

Figure 6 Structure et organisation des deux familles de gènes de globine Figure 7 transmission génétique

Figure 8 un enfant beta thalassémique

Figure 9 Illustration de la transmission autosomique récessive. Figure10 image d’un fœtus mort-né atteint d’hydrops foetalis Figure 11 transfusion in utero Figure 12 Schéma physiopathologique des β-thalassémies majeures non

transfusées et des β-thalassémies intermédiaires Figure 13 Tableau clinique typique de β-thalassémie majeure non transfusée. Figure 14 les conséquences cliniques de la surcharge en fer

Liste des tableaux Tableau 1 Tableau 1 Hémoglobines humaines normales en fonction du stade de

développement.

Tableau 2 Quelques exemples des différents types de mutations β-thalassémiques.

Tableau 3 Les caractéristiques génétiques et cliniques des bêta-thalassémies

Tableau 4 Récapitulatif des α thalassémies

Tableau 5 Les caractéristiques génétiques et cliniques des alpha-thalassémies

Tableau 6 Manifestations des différentes formes d’alpha-thalassémie

Tableau 7 Principales caractéristiques des trois molécules chélatrices du fer.


42

sommaire

Introduction ................................................................................... 1

chapitre1 : diagnostic biologique des thalassémies .............. 2

I-Épidémiologie des thalassémies ......................................................................... 2

II-Physiopathologie .............................................................................................. 4

a. Généralités sur l’hémoglobine et ses gènes................................................ 4

b. Les syndromes thalassémiques ................................................................. 8

III-Clinique des thalassémies ............................................................................ 13

A. les alpha thalassémies .................................................................................. 13

a- clinique .................................................................................................. 13

b- transmission génétique ........................................................................... 17

B. les beta thalassémies ................................................................................... 18

a- clinique .................................................................................................. 19

b- transmission génétique ........................................................................... 21

IV-Diagnostic biologique des syndromes thalassémiques ..................................... 22

1. Les circonstances de découvertes ................................................................... 22

2. Diagnostic biologique .................................................................................... 23

a- Données de l’hémogramme ..................................................................... 23

b-Données biochimiques ............................................................................. 23

3. Bilan d’hémolyse .......................................................................................... 23

Électrophorèse de l’hémoglobine .............................................. 23

Alpha thalassémie ......................................................... 24

Beta thalassémie ........................................................... 24

4. Diagnostic prénatal ....................................................................................... 25

chapitre 2 : thérapeutique transfusionnelle......................... 26

I-Thalassémies majeures ou anémie de Cooley .................................................. 26

1. Alpha thalassémie ................................................................................ 26

2. Beta thalassémie .................................................................................. 27

II-Thalassémies homozygotes intermédiaires ...................................................... 30

1. Alpha thalassémie .............................................................................. 30


43

2. Beta thalassémie ................................................................................ 30

chapitre 3 : autres thérapeutiques ........................................... 33

I- Chélation du fer ......................................................................................... 33

II- Splénectomie ........................................................................................... 36

III- Inducteurs de l’hémoglobine fœtale ........................................................... 36

IV- Greffe de la moelle osseuse ................................................................ 37

chapitre 4 : complications liées aux thérapeutiques

transfusionnelles .......................................................................... 39

I- complications immunologiques ..................................................................... 39

1. Allo-immunisations érythrocytaires ............................................................ 39

2. Réactions fébriles ...................................................................................... 39

3. Réactions allergiques ................................................................................ 39

II- Complications infectieuses ........................................................................... 39

1. Transmission bactérienne .......................................................................... 39

2. Infections virales ....................................................................................... 40

3. Infections parasitaires ............................................................................... 41

III- Accidents de surcharge ................................................................................ 41

1. Surcharge volemique ................................................................................ 41

2. Surcharge en citrate .................................................................................. 42

3. Surcharge en fer........................................................................................ 42

Conclusion ...................................................................................................... 42

Références bibliographiques ............................................................................. 44 Résumé français .............................................................................................. 51 Résumé anglais ............................................................................................... 52 Résumé arabe ................................................................................................. 53


44

Introduction

L’hémoglobine, protéine dont la principale fonction est le transport du dioxygène dans l'organisme humain et chez les autres vertébrés, est constituée de quatre chaînes identiques deux à deux : deux chaînes α et de deux chaînes β .l'ensemble des pathologies liées à une anomalie de l’hémoglobine est appelé hémoglobinopathie.

Les hémoglobinopathies sont des maladies génétiques liées à un trouble quantitatif ou qualitatif de l’hémoglobine avec un remplacement des sous-unités protéiques composant l’hémoglobine par des protéines mutées [1]. Affections héréditaires, ce sont les maladies mono-géniques les plus répandues dans le monde voire endémique dans certaines populations. On estime à 7% le nombre de sujet porteurs de la pathologie dans la population mondiale. Elles sont divisées en deux groupes : le groupe des hémoglobinoses ou anomalies structurales des chaines de globine [2] et le groupe des thalassémies ou anomalies de synthèse [3,4].

Du grec Thalassa : mer et hémia : sang ; Les thalassémies sont des maladies héréditaires de l’hémoglobine caractérisées par la diminution ou l’absence de production de l’une des chaînes de globine normales, aboutissant à une baisse de production de l’hémoglobine (Hb) normale. En fonction de la chaîne de globine atteinte, il en existe deux catégories principales:

Les α thalassémies, pour lesquelles un ou plusieurs gènes de la globine α sont délétés : elles sont plus fréquentes en Asie du sud-est, mais observées également en Afrique.

Les β thalassémies (β thal), pour lesquelles un ou les deux gènes de la globine β sont anormaux (mutés) : elles sont plus fréquentes dans le bassin méditerranéen, au Moyen Orient, en Inde, Chine et en Asie du SUD EST.

Les signes cliniques sont en grande partie fonction du nombre de chaînes de globine mutées ou déficientes, allant de l’affection inapparente à des formes avec anémie très sévère.

L’objectif de notre travail est de présenter les thalassémies, de la physiopathologie en passant par leur diagnostic et leur symptomatologie clinique en fonction des différentes formes de la maladie. Nous nous attarderons sur la prise en charge thérapeutique des thalassémies. En particulier sur la thérapeutique transfusionnelle avec la prise en charge de ses complications. Et aussi sur d’autres thérapies comme la splénectomie, la chélation du fer, l’induction des hémoglobines fœtales, et la greffe de la moelle osseuse seule thérapie pouvant guérir le malade thalassémique.


45

chapitre1 : diagnostic biologique des thalassémies

I-Epidémiologie des thalassemies

Les thalassémies (en grec Thalassa : mer / hémia : sang) désignent une anémie chronique isolée primitivement chez les sujets originaires du pourtour méditerranéen et caractérisées par une fragilité excessive des érythrocytes. Bien qu’historiquement l’affection ait été décrite chez des méditerranéens, elle touche aussi bien d’autres populations [5–6]. En raison des différents flux migratoires, elle devient avec les autres hémoglobinopathies un véritable problème de santé publique dans la plupart des pays concernés. Ainsi dans le monde la thalassémie a été identifiée dans le sud de l’Europe, du Portugal à l’Espagne, l’Italie et la Grèce, ainsi que dans un certain nombre de pays d’Europe centrale et dans certaines parties de l’ancienne Union Soviétique. La thalassémie affecte également le Moyen-Orient et s’étend jusqu’à l’Iran, le Pakistan, l’Inde, le Bangladesh, la Thaïlande, la Malaisie, l’Indonésie et le sud de la Chine, ainsi que les pays le long de la côte nord de l’Afrique notamment au Maroc et en Amérique du Sud.(7)

Figure 1 : répartition géographique des alpha et des beta-thalassémies

En effet, les formes majeures de bêta-thalassémie, initialement décrites chez des

enfants originaires de pays du pourtour méditerranéen, sont également très répandues en Asie du Sud-est, Chine, Inde et Moyen-Orient. Environ 10 000 patients atteints de forme sévère de bêta-thalassémie vivent actuellement en Europe et en Amérique du Nord, où le traitement transfusionnel au long cours associé au traitement chélateur du fer précoce et régulier a amélioré de plus de 30 ans leur espérance de vie. Les bêta thalassémies sont exceptionnelles dans la population d’origine française, sauf en Corse, où l’on retrouve 3 % de sujets porteurs du trait bêta thalassémique (hétérozygotes). Une enquête nationale récente a répertorié sur le territoire français plus de 350 patients atteints de formes de gravité majeure ou intermédiaire, principalement originaires d’Italie et d’Afrique du Nord. Les formes mineures ou silencieuses d’alpha-thalassémies sont extrêmement fréquentes en Afrique et aux Antilles, en Asie du Sud-est, Inde, Moyen-Orient et pays du pourtour méditerranéen.

Les formes cliniquement symptomatiques (hémoglobinose H, hydrops fetalis de Bart) surviennent principalement chez des patients originaires du Sud-est asiatique et sont très rarement rencontrées en Afrique. Elles sont exceptionnelles en France, où l’on ne dispose pas de données épidémiologiques précises. (8)


46

Figure 2 : répartition géographique des thalassémies

Une étude réalisée à l’hôpital militaire de Rabat lors d’une thèse a énuméré différents

facteurs épidémiologiques intervenant dans la beta thalassémie au Maroc. (9)

Répartition de la bêta-thalassémie Selon le service prescripteur

La majorité des cas colligés sont issus des différents services cliniques de l’hôpital (76,5%). Les cas de béta-thalassémie recrutés à titre externe sont minoritaires (23,5%). Le service d’Hématologie clinique enregistre le taux de recrutement le plus important (37%) suivi des services de pédiatrie (16,5%) et de médecine interne (15%).

Selon l’origine géographique La provenance de la majorité des patients inclus dans l’étude était inconnue ou du

moins non reportée sur la fiche d’exploitation (52%). Cependant, une prédominance de la β-thalassémie est notée au niveau de la région de Rabat-Salé-Zemmour-Zaër (23%), suivie selon un ordre décroissant de Tanger-Tétouane (5,5%), Fès-Boulemane/Meknès-Tafilalet et Gharb-Chrarda-Béni Hssen (4%) puis Taza-Al Hoceima-Taounate (3%), Tadla-Azila et Grand Casablanca (1,5 % chacune). La cohorte comprenait également un patient originaire d’Afrique centrale (République Démocratique du Congo), soit 1,5% des cas étudiés.

Selon le sexe Dans la série étudiée, on note une prédominance féminine avec un sex–ratio H/F

de 0,92. Selon l’âge

La béta-thalassémie semble plus toucher la population âgée de [1-10 an], soit 20,5 % des cas répertoriés. Notons qu’au moment du diagnostic, l’âge variait entre 3 à 87 ans, avec une moyenne de 33,4 ± 22 ans.


47

Selon le motif de prescription de l’étude de l’Hb Les anomalies biologiques (anémie, polyglobulie, microcytose ± hypochromie en

l’absence d’un syndrome inflammatoire, anomalies morphologiques des GR telles des cellules en cible) et les syndromes anémiques sont de loin les plus révélateurs de la maladie. Ils constituent des motifs de prescription de l’étude de l’Hb dans respectivement 41% et 21% des cas. La splénomégalie occupe la troisième place et représente un motif de découverte de la maladie dans 14% des cas.

II- Physiopathologie des thalassémies

Pour bien comprendre la physiopathologie moléculaire des thalassémies, il est essentiel

de connaître parfaitement la composition de l’hémoglobine ainsi que l’architecture et les grands principes de régulation des gènes de globine. Nous en ferons donc un

récapitulatif rapide avant de nous intéresser plus précisément aux syndromes thalassémiques.

1. Généralités sur l’hémoglobine et ses gènes

Hémoglobine normale 1.1. Définition

L’hémoglobine (Hb), assemblage particulier de molécules, est une protéine présente dans les globules rouges [10]. Ce terme a été introduit en 1862 par le physiologiste allemand Hope-Seller [11,12]. Cette molécule est retrouvée pratiquement chez tous les vertébrés et dans de multiples formes du monde vivant : mollusques, insectes, certaines levures et végétaux. Grace aux progrès réalisés ces dernières années, l’Hb humaine est actuellement l’une des protéines les mieux connues.

1.2. Sa Structure L’hémoglobine est un tétramère de poids moléculaire 64 500 D [11] faite de l’union

d’une portion protéique, la globine et d’un pigment porphyrique contenant du fer, l’hème [13]. La globine comporte quatre chaînes polypeptidiques identiques deux à deux [14]: deux chaînes α avec 141 acides aminés et deux chaînes non α (β, δ, γ) avec 146 acides aminés. Chacune est reliée à un groupement héminique par un atome de fer. La molécule complète d’hémoglobine comporte donc quatre chaînes globiniques et quatre groupements hèmes avec quatre noyaux de fer et peut fixer quatre molécules d’oxygène


48

Figure 3: Structure de la molécule de l’hémoglobine [15]

1.3. Fonction

La fonction principale de l’hémoglobine est de transporter l’oxygène des poumons vers les tissus [16]. L’Hb est encore impliquée dans le transport du gaz carbonique (CO2) des tissus aux poumons et dans le maintien de l’équilibre acido-basique [17]. Mais contrairement à l’O2 seulement une partie du CO2 est transportée sous cette forme. En effet en cas de compétition l’affinité est en faveur de l’O2 [12]. Récemment, il été proposé qu’en plus de ses fonctions physiologiques de transporteur d’O2 et de CO2, l’hémoglobine pourrait avoir un rôle dans le stockage et le transport du NO [12]. 1.4. Synthèse

L’hémoglobine est une molécule dont la production est dépendante de deux gènes autosomiques. En effet, comme chez tous les eucaryotes, la synthèse des chaînes débute par celle des transcrits primaires d’ARN, leur maturation nucléaire et leur transport vers le cytoplasme ou se fera la traduction de l’ARNm. Toutefois sa structure fait ressortir une partie prosthétique, l’hème, dont la production (dépendante de la disponibilité de certains substrats (fer, pyridoxine ou vitamine B6, vitamine B12, acide ascorbique ou vitamine C, acide folique, cuivre) s’effectue à partir de la glycine et de l’acide succinique [18]. L’assemblage s’effectue dans les différents compartiments du GR. Ainsi, environ 300 millions de molécules d’hémoglobines sont synthétisées de façon journalière [10]. 1.5. Evolution ontogénique des hémoglobines humaines L’assemblage des chaînes de globines est à l’origine de différents types d’hémoglobines [10]. Deux chaînes α (ζ ou α) s’apparient systématiquement à deux chaînes non α (ε, γ, δ, ou β) et permettent la production successive de diverses hémoglobines présentes à chaque stade de vie (Figure 2).


49

Figure 4: Sites d’érythropoïèse et expression des chaînes de globine du stade

embryonnaire au stade adulte [19] De même, la proportion relative des hémoglobines évolue en fonction du changement de lieu de l’érythropoïèse dans les étapes successives de la vie. -Chez l’embryon

L’érythropoïèse a lieu dans le sac vitellin et les GR contiennent totalement des Hb embryonnaires. Deux types de chaines alpha (ζ puis α) et de 2 chaînes de type β (ε et γ) coexistent [20]. Ces diverses sous-unités permettent de réaliser les trois hémoglobines de l’embryon [10]: - Gower 1 (ζ2 ε2), -Gower 2 (α2ε2) -Portland (ζ2γ2). -Chez le fœtus

L’érythropoïèse se déroule au niveau du foie et de la rate. Cette période fœtale débute à partir de la 6e semaine et on observe une synthèse d’hémoglobine fœtale ou Hb F (α2γ2). A ce stade le taux de l’Hb F est faible puis entre la 8e et 10e semaine son taux s’élève jusqu’à 90% [20,12]. C’est aussi à partir de ce moment que commence la synthèse d’hémoglobine adulte A (α2 β2) et de l’hémoglobine A2 (α2 δ2) avec des taux faibles.

A noter que durant les périodes de vie intra-utérine, le cluster α-globine subit une seule commutation ou Switch pendant le développement (ζ α), alors que le cluster β en subit deux (ε γ) pendant la vie embryonnaire puis de γ β [19,12] qui s’achève vers l’âge de 6 à 12 mois [21].

-A la naissance et chez l’adulte La synthèse des hémoglobines se poursuit dans la moelle osseuse. Chez le

nouveau-né, on retrouve principalement l’Hb fœtale avec un taux avoisinant les 85% [21], de l’Hb A et de l’Hb A2 avoisinant 0,3 à 0,7% [22].

Chez l’adulte (au-delà de 2 ans), il ne subsiste plus d’Hb F (‹1 %) et sa production reste limitée à une population restreinte « les cellules F ». Les GR sont constitués essentiellement de l’Hb A avec un taux voisin de 97%, associée aux hémoglobines dites minoritaires notamment l’hémoglobine A2 et l’Hb F.


50

Tableau 1 : Hémoglobines humaines normales en fonction du stade de développement.

Stade de développement Hémoglobines physiologiques

Stade embryonnaire Hémoglobine Gower 1 : ξ2ε2 Hémoglobine Gower 2 : α2ε2 Hémoglobine Portland : ξ2γ2

Stade fœtal Hémoglobine F : α2γ2 (80-95%) Hémoglobine A : α2β2 (5-20%)

Stade « adulte » (au-delà de 2 ans) Hémoglobine A : α2β2 ( 97 %) Hémoglobine A2 : α2δ2 (2,2 à 3,5 % environ) Hémoglobine F : α2γ2 (0,5 à 1 %)

1.6. Les gènes de globine 1.6.1. Structure des gènes de globine

Les gènes de globine α et β sont relativement petits, respectivement de 1,8 kb et 1,2 kb [23] et leur structure est pratiquement identique (trois exons séparés par deux introns) [20,21]. Cependant le second intron étant plus long que le premier dans la famille des gènes β globine. 1.6.2. Localisation et organisation des gènes de globine

Les gènes de globine sont situés respectivement sur le bras court des chromosomes autosomiques 16 (16p13.3) et 11 (11p15.4) [19] (Figure 5)

Figure 5: Les chromosomes 11 et 16 montrant le gène de bêta et alpha globine et

leurs emplacements [24]

Ils sont répartis en 2 clusters, l’un codant pour les chaînes α-globines et l’autre codant pour les chaînes non-alpha [25] (Figure 6).


51

Figure 6: Structure et organisation des deux familles de gènes de globine [14]

Les deux clusters possèdent une région régulatrice en amont du locus indispensable à l’expression des gènes [20,25]. Ainsi, chaque région transcrite est précédée des séquences spécifiques sur lesquelles se fixent les facteurs de transcription notamment: -Les séquences conservées du promoteur (TATA box, CAAT box ou motifs CACCC) ; -Les zones régulatrices distales: LCR (Locus control région) pour le locus β et HS 40 pour le locus α [26,27].

Par ailleurs, au niveau des deux clusters, les gènes de globine sont disposés suivant l’ordre dans lequel ils s’expriment au cours du développement ontogénique et leur expression est coordonnée précisément pour aboutir à une synthèse équivalente des globines de la famille α et de la famille β. Le ou les mécanisme(s) moléculaire(s) à l’origine de cette coordination d’expression de gènes situés dans deux chromosomes différents n’a (ont) pas été encore élucidé(s). L’organisation des familles des gènes de globine est illustrée par la Figure6.

2. LES SYNDROMES THALASSÉMIQUES (28)

Le terme thalassémie est un terme générique pour désigner un tableau clinique résultant d’une diminution quantitative de la synthèse d’une chaîne de globine, c’est-à-dire de la partie protéique de l’hémoglobine. En fonction de la nature de la chaîne touchée, on parlera d’alpha (α), de bêta (β), de delta (δ) ou de gamma (γ)-thalassémie. Cependant, en pratique clinique, seules les deux premières entités sont cliniquement significatives puisque les taux d’HbA2 (α2δ2) et d’Hb F (α2γ2) sont physiologiquement très faibles (< 2 à 3 %) dès l’âge de deux ans environ qui correspond à ce qu’on pourrait appeler la maturité hémoglobinique.

Ce défaut quantitatif de synthèse d’une chaîne de globine pendant l’érythropoïèse entraîne de facto un déséquilibre du rapport ‘α-globine/β-globine’ dans les différentes cellules de la lignée érythrocytaire et in fine dans le réticulocyte et le globule rouge (GR) mature. Pour être exact, il faudrait plutôt parler du rapport ’chaînes de globine de type α/chaînes de globine de type β’. Ce rapport est physiologiquement régulé très finement pour être égal à 1. En d’autres termes, les chaînes de type alpha et de type bêta doivent être synthétisées à tout moment en quantités stœchiométriques car les chaînes libres de globine sont instables et précipitent dans les érythroblastes (surtout les chaînes alpha libres) [29]. Les mécanismes moléculaires sous-tendant cet équilibre de synthèse dans les conditions physiologiques ne sont que très imparfaitement connus et ils sont sans


52

doute extrêmement complexes puisque les clusters α- et β-globine sont, on le rappelle, localisés sur des chromosomes différents (16 et 11 respectivement). Les types d’allèles et d’anomalies β-thalassémiques [30]

Généralités On distingue schématiquement 3 types d’allèles β-thalassémiques, en fonction de

la quantité et/ou de la stabilité des chaînes bêta-globine résiduelles synthétisées par le chromosome 11 atteint :

– allèles β0-thalassémiques : aucune synthèse résiduelle de chaîne β-globine ; – allèles β+-thalassémiques : la synthèse de chaînes β-globine par le chromosome

11 atteint est sensiblement diminuée mais pas inexistante. Quand la diminution de synthèse est vraiment très faible, on parle parfois d’allèle β++-thalassémique ;

– allèles β-thalassémiques dominants (βdom) : synthèse de chaînes β-globine mais ces dernières sont tronquées, allongées ou de séquence anormale en terme de composition d’acides aminés et ne peuvent former de tétramères avec les chaînes alpha-globine. Ces chaînes présentent une grande instabilité et précipitent dans les érythroblastes entraînant une hémolyse prématurée très importante de la lignée érythrocytaire, aussi bien intravasculaire qu’extravasculaire.

Au niveau génétique, les anomalies β-thalassémiques sont représentées à plus de 90 % (en termes de fréquence) par des mutations ponctuelles et des délétions ou insertions courtes (< 3 bases généralement). Les 10 % restants sont constitués par des délétions larges emportant tout ou partie du locus HBB ou de la locus control région (LCR) du cluster β-globine qui gouverne la transcription de l’ensemble des gènes du cluster.

Les mutations β-thalassémiques Des mutations ponctuelles du gène HBB peuvent donner naissance aux 3 types

d’allèles β-thalassémiques décrits plus haut en fonction de leur localisation (figure 3) : – mutations β0-thalassémiques : il s’agit principalement des mutations touchant le

codon d’initiation ou les sites d’épissage (deux premières ou dernières bases d’un intron). Dans le premier cas, l’étape de transcription sera complètement abolie ; dans le second, c’est l’épissage du pré-ARNm β-globine qui sera totalement annihilé par l’absence des séquences consensus d’épissage en début (GT) ou en fin d’exon (AG). Les mutations non-sens et les délétions/insertions courtes entraînant un décalage du cadre de lecture (frame-shift en anglais) donnent également naissance à des allèles β0-thalassémiques mais uniquement quand ces anomalies touchent les deux premiers exons du gène. En effet, dans ce cas-là, l’ARNm bêta est dégradé prématurément par la machinerie cellulaire (système NMD pour non-sense mediated decay) avant l’étape de traduction, ce qui évite la synthèse d’une chaîne de globine très anormale et instable [31] ;

– mutations β+-thalassémiques : il s’agit souvent de mutations au niveau des séquences promotrices du gène HBB qui ont pour conséquence une fixation moindre (mais pas nulle) des facteurs de transcription. Les zones concernées sont principalement les boîtes TATA, CAAT et la boîte CACCC qui est dupliquée. Peuvent également appartenir à cette catégorie des mutations introniques (hors des sites d’épissage) qui créent des sites alternatifs d’épissage et diminuent ainsi l’efficacité de l’épissage normal sans l’abolir totalement et des mutations au niveau de la région 3’-UTR (un-translated région) qui affectent l’addition de la queue poly-A à l’ARNm épissé ;

– mutations β-thalassémiques dominantes : elles sont relativement rares mais très importantes à diagnostiquer car elles sont associées à une expression clinique

http://www.jle.com/e-docs/00/04/A0/47/images.htm


53

relativement sévère, même à l’état hétérozygote, en raison de la composante hémolytique associée. Il s’agit typiquement de mutations faux-sens ou ‘frame-shift’ au niveau de l’exon 3 du gène HBB. En effet, dans ce cas-là, le système NMD n’est pas activé et l’ARNm β ‘anormal’ s’accumule ce qui entraîne une apoptose des érythroblastes. Un ou deux exemples de chacune de ces catégories de mutations sont répertoriés dans le tableau 2 et une liste quasi exhaustive de toutes les mutations bêta-thalassémiques décrites à ce jour est disponible sur le site HbVar.

Tableau 2 : Quelques exemples des différents types de mutations β-thalassémiques.

Type de mutation

Localisation sur HBB

Nomenclature usuelle

Nomenclature HGVS

HbVar ID

β0-thal. Codon initiation Codon 0 ATG->ATT HBB:c.3G>T 780 Exon 1 Codon 39 (C->T) HBB:c.118C>T 845

Site épissage IVS-I-1 (G->A) HBB:c.92+1G>A 817 β+-thal. Promoteur -88 (C->T) HBB:c.-138C>T 756

Intron 1 IVS-I-5 (G->A) HBB:c.92+5G>A 822

β-thal dominante

Exon 3 Codon 124 (-A) HBB:c.375delA 954

β-thal silencieuse

3’-UTR – Site polyA

Poly A (T->C) ; AATAAA->AACAAA

HBB :c.*+110T>C 968

HGVS: Human genome variation society ; HbVar ID : identification sur HbVar

Les larges délétions β-thalassémiques On en distingue de deux types principaux, l’un relativement fréquent et l’autre extrêmement rare :

– délétions emportant le gène HBB (figure 4) : elles emportent soit le gène HBB uniquement (β0-thal.), soit les gènes HBD et HBB ((δβ)0-thal.) soit l’intégralité du cluster β-globine ((εγδβ)0-thal.). Les conséquences hématologiques sont les mêmes à l’âge adulte que celles des allèles β0-thalassémique à la différence près que le taux d’HbA2 n’est pas augmenté dans les deux derniers cas. Certaines délétions qui emportent les gènes HBB, HBD et parfois HBG1 induisent une persistance de l’HbF à l’âge adulte qui atténue le phénotype delta-bêta-thalassémie en bloquant la commutation γ vers β qui se produit normalement entre 3 mois et 2 ans. Ce blocage est dû à la délétion de la région située entre les gènes Aγ et δ, zone de fixation de la protéine BCL11A indispensable à la répression des gènes gamma de globine à l’âge adulte [32] ;

– délétions emportant la locus control région (LCR) : il s’agit de délétions plus ou moins larges qui emportent tout ou partie de la région qui régule la transcription de l’intégralité du cluster β-globine. Les délétions décrites au niveau de cette région semblent indiquer que c’est la région HS3 qui est primordiale pour la transcription du cluster β-globine puisque son absence est le point commun à toutes les délétions de ce type entraînant une (εγδβ)0-thalassémie [33]. Au niveau hématologique, l’hypochromie et la microcytose apparaîtraient dès la vie embryonnaire puisque les gènes HBE, HBG1 et HBG2 d’expression embryonnaire et fœtale sont également inactivés.

Le tableau ci-dessous est un résumé de la physiopathologie de la beta thalassémie.

http://www.jle.com/e-docs/00/04/A0/47/index.htm



54

Tableau 3 : Les caractéristiques génétiques et cliniques des bêta-thalassémies

Variante Chromosome 11, anomalies génétiques

Signes et symptômes

Trait bêta-thalassémique

Une Aucuns

Bêta-thalassémie intermédiaire

Deux, diminution légère à modérée de la synthèse de

globine bêta

Gravité variable des symptômes de

thalassémie majeure

Bêta-thalassémie majeure

Deux; diminution importante de la synthèse

de globine bêta

Gonflement abdominal, retard de croissance,

irritabilité, ictère, pâleur, anomalies squelettiques,

splénomégalie; transfusions sanguines

requises toute la vie

Traduit avec l’autorisation de Alpha and beta thalassemia, le 15 Août 2009, vol. 80, no 4, American Family Physician Copyright ©2009 American Academy

of Family Physicians. Tous droits réservés.

Physiopathologie alpha thalassémie (34)

L’alpha-thalassémie est due à une anomalie de l’hémoglobine. L’hémoglobine est

constituée de quatre « briques », appelées chaînes, assemblées entre elles. En cas d’alpha-thalassémie, les chaînes α sont produites en plus petite quantité, ce

qui conduit à l’impossibilité de fabriquer suffisamment d’hémoglobine et donc à une diminution de la quantité d’hémoglobine dans les globules rouges.

La fabrication des chaînes α est commandée par deux gènes alpha, α1 et α2, localisés sur le chromosome 16. En fait, comme chaque personne possède deux exemplaires de tous ses chromosomes, elle possède deux chromosomes 16 et donc deux exemplaires des gènes α1 et α2, soit quatre gènes α. Lorsqu’un seul, ou deux, des quatre gènes a est altéré (muté), il n’y a aucune conséquence pour la santé ou alors seulement très légère. L’anomalie de trois gènes α entraîne des symptômes souvent modérés, voire exceptionnellement sévère (alpha-thalassémie intermédiaire). La variabilité de sévérité est due, dans ce cas, au fait que les deux gènes α1et α2 ne sont pas équivalents en terme de production de chaîne α. Par conséquent, selon que les mutations affectent deux gènes α, un gène α1 et un gène α2, ou deux gènes α2, elles n’ont pas les mêmes répercussions sur la production de chaîne α. Enfin, si les quatre gènes α sont mutés, la vie n’est, en règle générale, pas possible (mort in utero).


55

Tableau4 : Récapitulatif des α thalassémies [35]

Tableau 5 : Les caractéristiques génétiques et cliniques des alpha-thalassémies (ORPHANET)

Variante Chromosome 16, délétion d’allèles

Signes et symptômes

Porteur silencieux d’alpha-thalassémie

Un sur quatre Aucuns

Trait alpha-thalassémique Deux sur quatre Aucuns

Hémoglobine Constant Spring Production réduite de globine alpha

Silencieux ou légers

Alpha-thalassémie intermédiaire avec présence importante d’hémoglobine H (hémoglobinose H)

Trois sur quatre Anémie hémolytique modérée à grave, érythropoïèse inefficace dans une moyenne mesure, splénomégalie, changements osseux variables

Alpha-thalassémie majeure avec présence importante d’hémoglobine de Barts (hydrops fetalis de Barts)

Quatre sur quatre Hydrops fetalis non immun, généralement fatal

Traduit avec l’autorisation de Alpha and beta thalassemia, le 15 août 2009, vol. 80, no 4, American Family Physician Copyright ©2009 American Academy of Family Physicians. Tous droits réservés.


56

III. Clinique des thalassémies

Dans cette rubrique on parlera des manifestations cliniques des thalassémies et de

leur transmission génétique.

A.Les alpha thalassémies (36)

A .clinique

Quelles en sont les manifestations ? Il existe quatre formes cliniques de gravité croissante en fonction du nombre de

gènes a altérés (1, 2, 3 ou 4 gènes).

Gènes a altérés Formes d’alpha thalassémie

1 gène Pas de manifestation clinique. Forme silencieuse

2 gènes Pas de symptômes la plupart du temps. Parfois légère anémie, sans conséquence sur la santé. Forme mineure.

3 gènes Hémoglobinose H : anémie de sévérité variable. Forme intermédiaire.

4 gènes Forme sévère, mortelle in utero : anémie profonde.

Tableau 6: Manifestations des différentes formes d’alpha-thalassémie

Alpha-thalassémie silencieuse (mutation d’un gène a) L’anomalie d’un seul des quatre gènes a n’a aucune conséquence sur la santé. On

parle d’alpha-thalassémie silencieuse. La personne porteuse de cette mutation ne présente aucun symptôme.

Alpha-thalassémie mineure ou trait a-thalassémique (mutation de deux gènes α)

La personne atteinte ne présente, en règle générale, aucun symptôme. Cependant, il arrive que les globules rouges soient plus petits que la normale (on parle de microcytose) et moins colorés (on parle d’hypochromie), ce qui se voit lors des analyses de sang (voir « Le diagnostic »). Le nombre de globules rouges peut également être insuffisant (anémie) mais les personnes atteintes ne le ressentent généralement pas ou alors se sentent seulement légèrement fatiguées. On parle alors d’alpha-thalassémie mineure ou de trait a-thalassémique.

Hémoglobinose H, ou syndrome thalassémique intermédiaire (mutation de trois gènes α)

Lorsque trois gènes α sont mutés, les manifestations sont le plus souvent modérées et, seulement dans de rares cas, sévères.

- L’anémie L’anémie est le principal symptôme. Celle-ci est présente dès la naissance mais elle

n’est parfois diagnostiquée qu’à l’âge adulte lorsqu’elle est modérée. Elle est variable d’une personne à l’autre, et au cours du temps. L’anémie se traduit essentiellement par


57

une pâleur, une fatigue et un essoufflement lors des efforts (dyspnée d’effort). Elle est en général bien tolérée, mais elle peut s’aggraver brutalement. Elle se manifeste alors par une pâleur encore plus importante et, chez le nourrisson, par des difficultés à téter (essoufflement lors du biberon) et des troubles de conscience (l’enfant dort beaucoup et ne réagit pas aux stimulations).

L’enfant plus âgé et l’adulte peuvent ressentir une accélération des battements cardiaques (palpitations), des difficultés à respirer (essoufflement) et des malaises. Lorsque ces symptômes sont présents, une transfusion de globules rouges peut être nécessaire, c’est pourquoi il faut rapidement consulter. Ces épisodes d’aggravation brutale et mal tolérée de l’anémie (poussées d’anémie aiguë) sont particulièrement fréquents au cours des dix premières années de vie et sont souvent déclenchés par la fièvre, les infections, et la prise de certains médicaments.

- L’Ictère Les personnes atteintes peuvent présenter un ictère visible soit au niveau de la

peau, soit au niveau du blanc des yeux (conjonctives). L’ictère est souvent modéré et fluctuant au cours du temps. Il peut devenir important et il faut alors rapidement consulter.

- Les calculs biliaires Des calculs peuvent se former à l’intérieur de la vésicule biliaire. Le plus souvent,

les calculs biliaires n’entraînent aucun symptôme et sont détectés uniquement par l’échographie abdominale. Dans certains cas, ils peuvent provoquer soudainement de vives douleurs dans le ventre (souvent la nuit ou après un repas), en haut à droite ou sous l’épaule droite (coliques biliaires). Vomissements, fièvre, sueurs ou frissons peuvent accompagner ces douleurs et sont une complication (inflammation de la vésicule biliaire (cholécystite), inflammation du pancréas (pancréatite), infection du cholédoque (angiocholite).Lorsque ces complications apparaissent, il faut procéder à une cholécystectomie.

- La splénomégalie Chez la majorité des personnes, la rate augmente progressivement de volume

(splénomégalie). Lorsque la splénomégalie est légère, elle ne constitue pas une gêne pour la personne, mais une sensation de lourdeur ou d’inconfort peut apparaître au niveau du ventre. Quand le volume est très important, des douleurs vives peuvent survenir sous les côtes du côté gauche. En général, ceci s’accompagne d’une accentuation de l’anémie et il peut être parfois nécessaire de faire une splénectomie.

- L’hépatomégalie Plus rarement, une augmentation du volume du foie (appelée hépatomégalie) peut

être observée. L’hépatomégalie est en général indolore, mais peut entraîner une gêne abdominale.

- Les atteintes des os Très rarement, et seulement dans les formes les plus sévères, les os du visage

peuvent s’épaissir (déformation de la mâchoire, aplatissement du nez, espacement excessif des yeux) et des déformations des os peuvent apparaître au niveau des vertèbres et des jambes. Ces déformations osseuses, tout comme l’anémie si elle est importante et non traitée, peuvent parfois conduire à un retard de croissance chez l’enfant.

- Les ulcères Dans de très rares cas, certains malades peuvent présenter des plaies plus ou

moins profondes (ulcères) sur le bas des jambes et le dessus des pieds. Les ulcères peuvent mettre longtemps à cicatriser.


58

- Autres manifestations

Plus rarement, il arrive que la personne atteinte développe un diabète ou présente un retard de croissance ou de puberté, ou une ménopause précoce. Ces symptômes sont dus à ce que l’on appelle une surcharge en fer (voir « comment expliquer les symptômes ?»), généralement plus fréquente chez les personnes transfusées.

Hydrops fetalis (mutation des 4 gènes a) La maladie est retrouvée majoritairement en Asie du Sud-Est où elle reste toutefois

très rare. L'hydrops fetalis de Bart est la forme la plus sévère de l'alpha-thalassémie et est presque toujours létale. Elle est caractérisée par l'apparition au stade fœtal d'un œdème généralisé, d'épanchements pleuraux et péricardiques, ainsi que par une anémie hypochrome sévère.

Le fœtus présente un œdème, des symptômes d'insuffisance cardiaque et une anémie sévère intra-utérine. Les autres signes cliniques incluent une hépatosplénomégalie importante, un retard de développement cérébral, une hydrocéphalie, des malformations cardiovasculaires et urogénitales, et une érythropoïèse extra-médullaire. Les complications maternelles incluent une pré-éclampsie, un hydramnios ou un oligoamnios, une hémorragie antepartum et un accouchement prématuré. Une interruption thérapeutique précoce est généralement recommandée pour les grossesses à risque, à cause de la sévérité du syndrome et du risque de complications maternelles potentiellement sérieuses.

L'hydrops fetalis de Bart est dû à la délétion ou l'inactivation des quatre allèles de l'alpha-globine, résultant en un déficit sévère en chaînes alpha-globine de l'hémoglobine, et à la production de tétramères gamma-4 (Hb Bart). Les tétramères Hb Bart ont une très forte affinité pour l'oxygène et ne peuvent pas délivrer l'oxygène aux tissus de manière efficace. La maladie résulte de mutations des gènes HBA1 et HAB2 (16p13.3).

La maladie est généralement diagnostiquée par échographie entre les 22 et 28 semaines de gestation, et peut être suspectée en cas de grossesse à risque entre les 13 et 14 semaines de gestation, en présence d'une augmentation de l'épaississement placentaire ou nuchal, et de l'augmentation du ratio cardiothoracique.

Le diagnostic différentiel principal est l'anasarque foeto-placentaire en absence d'alpha-thalassémie, qui est un symptôme non spécifique, commun à plusieurs troubles fœtaux ou maternels.

A cause des risques pour le fœtus et pour la mère, un diagnostic prénatal doit être proposé pour la maladie.

La mort survient presque toujours in utero ou très tôt après la naissance, bien qu'un très petit nombre de patients survivent après des transfusions intra-utérines et des transfusions post-natales fréquentes. Le traitement est sujet à controverse car les nourrissons traités qui survivent au postpartum immédiat présentent un développement anormal. Ces patients peuvent être considérés pour une transplantation de cellules souches hématopoïétiques.

La plupart des nourrissons survivants subissent une évolution périnatale compliquée et une forte prévalence de malformations congénitales des membres et de l'appareil urogénital.

- Comment expliquer les symptômes ? Comme on l’a vu, la sévérité des symptômes est très différente selon le nombre de gènes a mutés, ce qui détermine la production d’hémoglobine normale.


59

-Les alpha-thalassémies silencieuse et mineure Dans ces deux cas, les personnes atteintes ne présentent pas de symptômes car

seulement un ou deux gènes a sont altérés. Autrement dit, il reste deux gènes normaux ce qui est suffisant pour produire assez de chaînes a et donc pour produire normalement l’hémoglobine.

- Les alpha-thalassémies intermédiaires (hémoglobinose H) Pourquoi les appelle-t-on des hémoglobinoses H ?

Dans ce cas, trois gènes sur les quatre sont mutés : trop peu de chaînes α sont fabriquées pour assurer une production suffisante d’hémoglobine. De plus, il y a un déséquilibre entre le nombre de chaînes alpha produites (qui est très insuffisant) et le nombre de chaînes bêta (qui est normal) (figure 3). Ces chaînes bêta (ß) en excès s’assemblent entre elles pour former l’hémoglobine H.

Comment l’hémoglobine H conduit-elle aux différentes manifestations ? L’hémoglobine H est une hémoglobine anormale qui ne permet pas de transporter

l’oxygène correctement et qui endommage les globules rouges. Ceci provoque plusieurs manifestations:

- L’anémie Les globules rouges sont très fragiles et vont être plus rapidement détruits par

l’organisme. C’est leur destruction accélérée, appelée hémolyse, qui explique l’anémie. De plus, lors de la prise de certains médicaments, ou en cas de fièvre, les globules rouges contenant de l’hémoglobine H sont « anormalement agressés » et éclatent dans le sang, ce qui entraîne une aggravation brutale de l’anémie. Il faut noter que certaines personnes atteintes d’hémoglobinose H présentent, en plus, une anomalie de la protéine G6PD (substance qui sert à protéger les globules rouges de certaines agressions). Dans ce cas, le risque de faire une poussée d’hémolyse à l’occasion de la prise de certains médicaments est augmenté.

- L’ictère Lorsque les globules rouges sont détruits, ils libèrent l’hémoglobine qui est

rapidement transformée en un pigment brun-jaune, la bilirubine. Lorsque trop de globules rouges sont détruits, comme dans l’alpha-thalassémie, cela entraîne donc un excès de production de bilirubine. Ceci explique la ictère observée dans certains cas. La bilirubine est normalement éliminée par le foie dans la bile. Lorsqu’elle est en excès, cela provoque la formation de calculs biliaires.

- La splénomégalie Les globules rouges sont majoritairement détruits dans la rate qui augmente

progressivement de volume (splénomégalie). De plus, une grosse rate a tendance à « retenir » plus de globules rouges, ce qui diminue la quantité de globules rouges circulant dans le sang et accentue donc l’anémie.

La splénomégalie se développe progressivement mais ne met pas la vie en danger. - Les atteintes osseuses

Dans certains cas, pour compenser l’anémie, le corps va tenter de fabriquer plus de globules rouges. Les globules rouges sont fabriqués dans la moelle osseuse qui est une substance liquide contenue à l’intérieur des os. La moelle osseuse va alors travailler de façon excessive, sans pour autant parvenir à compenser l’anémie, ce qui peut avoir pour conséquence d’élargir et de déformer certains os (notamment ceux du visage).

- La surcharge en fer Une accumulation de fer dans l’organisme (surcharge en fer ou surcharge martiale)

peut se produire chez l’adulte. Chez les personnes atteintes de thalassémie intermédiaire, cette surcharge est surtout liée à une plus grande absorption du fer dans


60

le système digestif qui tente de cette façon de compenser l’anémie. La surcharge est plus précoce et plus sévère dans la thalassémie majeure, où elle est principalement due aux transfusions régulières qui augmentent l’apport en fer. Le fer en excès dans le sang s’accumule dans différentes parties du corps (en particulier le cœur et le foie) et peut conduire à des complications à l’âge adulte. L’accumulation du fer au niveau des glandes qui fabriquent des hormones peut entraîner un diabète, un retard de croissance ou de puberté, une ménopause précoce, etc.

L’hydrops fetalis En cas d’absence totale de chaînes alpha, il se passe presque la même chose qu’en

cas d’hémoglobinose H (voir plus haut). Chez le fœtus, il existe normalement un autre type d’hémoglobine qui disparaît peu à peu après la naissance. Cette hémoglobine fœtale (hémoglobine F) est constituée de deux chaînes alpha associées à deux chaînes dites « gamma » (g). Sans chaînes α , les chaînes g en excès forment une hémoglobine anormale (hémoglobine Bart) qui ne permet pas de transporter l’oxygène.

- Quelle est son évolution ? A l’exception de l’hydrops fetalis, seule l’hémoglobinose H (3 gènes altérés) est considérée comme une maladie pouvant occasionner d’importants problèmes de santé. Néanmoins, le plus souvent, la qualité de vie est proche de la normale et des transfusions sanguines sont nécessaires de manière occasionnelle. Certaines personnes peuvent même n’avoir besoin d’aucune transfusion. La complication la plus fréquente est la splénomégalie (grosse rate) qui peut conduire à une « séquestration » (rétention), dans la rate, des globules rouges et des autres cellules sanguines (plaquettes et globules blancs). A l’âge adulte, chez les malades atteints d’hémoglobinose H, des complications chroniques, liées à la maladie elle-même ou aux transfusions, peuvent survenir. Ces complications (ostéoporose, diabète, ulcère de jambe, etc.) peuvent avoir un retentissement sur la qualité de vie. Les autres complications sont l’aggravation brutale de l’anémie notamment lors d’une infection surajoutée, la lithiase biliaire, les ulcères de jambe. Aussi, même dans les formes modérées, un suivi médical régulier est indispensable. Enfin, comme on l’a vu, la forme sévère hydrops fetalis est généralement incompatible avec la vie (sauf dans les cas exceptionnels où les fœtus ont bénéficié de transfusions très précoces parfois débutées in utero).

b. Transmission génétique

Les α thalassémies sont transmises sur le mode autosomique Récessif, Elles résultent de délétions (le plus souvent) ou de mutations ponctuelles (plus rarement) d’un ou plusieurs des quatre gènes α globines [37].Elles ont un mode de transmission plus complexe. Au lieu de deux copies des gènes, chaque personne a quatre copies des gènes α globines [38].

Une anomalie d’un gène responsable de la production des chaines α peut entrainer une réduction de ces chaines donnant le statut de porteur de l’ α thalassémie, si l’anomalie concerne plusieurs gènes il y'a encore moins de production des chaines α et l’atteinte peut être plus sévère [39].

La contribution des deux parents (récessive) est essentielle pour la transmission de ces anomalies génétiques qui peuvent atteindre pareillement les garçons et les filles (autosomique) [39].


61

Lorsque les deux parents ont le trait d'alpha thalassémie, il y’a une chance sur quatre (25%) que leur enfant aura l’ α thalassémie. Ils pourraient également avoir un enfant avec le trait d' α thalassémie (2 en 4 ou 50% de chance) ou d'un enfant à l'hémoglobine normale (1 à 4 ou 25% de chances) [40].

Quand un parent porte l’ α 0 thalassémie (-/αα) et l'autre porte l’ α + thalassémie (α /αα) le risque de leur progéniture d’avoir la maladie d’HbH est 1/4 (25 %). Si le porteur d’ α + thalassémie est un homozygote le risque de l’HbH est clairement 1/2 (50 %) [41].

FIGURE 7 : transmission génétique

2.les beta thalassémies

FIGURE 8 : un enfant beta thalassémique


62

a. clinique Les manifestations de la bêta-thalassémie sont très variables d’une personne à

l’autre, et dépendent principalement du degré d’altération des gènes bêta. Ainsi, une personne atteinte de bêta-thalassémie peut, soit produire des chaînes bêta en quantité réduite, soit n’en produire aucune, ce qui donnera des symptômes beaucoup plus sévères et précoces.

Bêta-thalassémie majeure (TM) [42]

La bêta-thalassémie majeure (TM), anciennement appelée maladie de Cooley, est une forme avec anémie sévère, diagnostiquée le plus souvent entre 6 et 24 mois. Elle

s’associe à une hépatosplénomégalie et un ictère. En l’absence de transfusion, l’évolution se fait vers un retard de croissance majeur et des déformations osseuses massives

(touchant surtout les os longs et le crâne) en raison de l’expansion réactionnelle extrême de la moelle osseuse hématopoïétique. L’espérance de vie est alors inférieure à 20 ans

[43]. Ce tableau clinique typique de la maladie (figure 6) n’est en pratique plus observé de nos jours que dans les pays en voie de développement où les transfusions régulières sont impossibles.

En France et dans les pays occidentaux, les enfants bénéficient donc d’un

programme transfusionnel régulier, débuté précocement et poursuivi à vie, ce qui leur

permet d’avoir une croissance initialement normale. La morbidité et la mortalité (cardiaque, hépatique et endocrinienne) de la maladie sont majoritairement liées à la surcharge en fer post-transfusionnelle. Lorsque le traitement chélateur est débuté

précocement, les complications cliniques de la surcharge en fer n’apparaissent pas avant l’âge adulte et l’espérance de vie dépasse alors 40 ans. Les complications cardiaques

représentent la cause de décès la plus fréquente (environ 71 %) des patients TM (insuffisance cardiaque congestive, troubles du rythme ou mort subite). Néanmoins, la

diversification récente des traitements chélateurs et des outils d’évaluation radiologique de la surcharge en fer (notamment par IRM cardiaque et hépatique) permettent d’en espérer une prise en charge plus précoce et une augmentation de l’espérance de vie des

patients.

L’ostéoporose est également une complication fréquente qui touche 40 à 50 % des patients adultes TM. Elle concerne les deux sexes et, si elle est principalement

secondaire aux troubles endocriniens, à l’hyperplasie médullaire et à l’hémochromatose osseuse, elle peut également se développer malgré un traitement transfusionnel et chélateur optimal et sous supplémentation par calcium, vitamine D et stéroïdes sexuels.

Bêta-thalassémie intermédiaire (TI)

Les beta thalassémies intermédiaires sont des formes cliniques intermédiaires

entre la forme majeure et la forme mineure, d’expression clinique très variable. Certaines TI sont bien tolérées et ne nécessitent pas de transfusions (ou seulement occasionnellement) : ce sont les thalassémies non-transfusion dépendantes (TNTD).

D’autres sont plus sévères et nécessitent, à un moment donné, la mise en place d’un programme transfusionnel systématique, mais d’instauration plus tardive que dans la

TM. À la différence des TM pour lesquelles les transfusions régulières mettent la moelle au repos et suppriment l’érythropoïèse inefficace, l’aspect hémolytique est

prépondérant dans l’expression clinique des TNTD, ce qui induit des complications



63

thrombotiques très fréquentes et ce d’autant plus qu’une splénectomie a été effectuée. L’érythropoïèse inefficace induit par ailleurs des taux sanguins anormalement bas

d’hepcidine qui conduisent à une hyper-absorption intestinale de fer et à son relargage du système réticulo-endothélial. En retour, on observe une déplétion en fer des

macrophages et donc des ferritinémies relativement moins élevées que chez les patients TM pour lesquels la ferritinémie est beaucoup plus représentative du niveau réel d’hémochromatose. L’autre différence majeure entre l’hémochromatose des patients TI

et celle des patients TM est qu’elle est majoritairement hépatique. Ainsi, la sidérose cardiaque et ses complications sont assez rares dans la TI, même chez les patients

présentant une forte surcharge hépatique [44].

Les patients atteints de β-thalassémie intermédiaire présentent une forte hétérogénéité clinique avec une anémie souvent légère à modérée (typiquement entre 7 et 10 g/dL d’Hb). Les besoins transfusionnels sont inconstants et n’apparaissent, à la

différence de la TM, qu’après l’âge de 4-5 ans. Les transfusions sont occasionnelles, à l’occasion d’épisodes « d’anémie aiguë » consécutifs à une infection, une grossesse, une

chirurgie, etc. Signalons néanmoins que certaines TI peuvent, avec l’âge, évoluer en TM (aggravation de l’anémie, déformations osseuses, hématopoïèse extra-médullaire) et

alors devenir transfuso-requérantes [45]. La survie est meilleure que dans la TM mais les patients non transfusés et considérés atteints d’une forme modérée de TI sont cependant exposés à différentes complications qui apparaissent à l’âge adulte :

hématopoïèse extra-médullaire (40 %) (Figure 7), ostéoporose (30 %), thromboses (26 %), hypertension artérielle pulmonaire (HTAP ; 20 %), et hypogonadisme (20 %).

L’atteinte cardiaque domine également le pronostic, liée principalement à l’HTAP alors que la cardiomyopathie secondaire à la surcharge en fer est plus rare.

Les complications thrombotiques sont surtout veineuses et concernent très majoritairement les patients splénectomisés (22,5 % vs 3,5 % ; p < 0,001). Mais, même

sans splénectomie, leur fréquence reste beaucoup plus élevée que dans la TM où elle est

inférieure à 1 %. Les autres facteurs de risque additionnels sont l’âge, un taux d’Hb

moyen < 9 g/dL et un taux de réticulocytes > 300 G/L. Ces complications thrombotiques sont souvent associées à des accidents vasculaires cérébraux (5 à 9 %) ou, beaucoup

plus fréquemment (jusqu’à 60 % des cas) à des ischémies cérébrales cliniquement silencieuses mais engendrant de multiples petites lésions (< 0,5 cm) à l’IRM. Un lien fort avec l’importance de la surcharge en fer a aussi été remarqué dans l’apparition de ces

complications vasculo-cérébrales [46-47].

L’hypertension artérielle pulmonaire représente une autre complication assez fréquente de la TI par rapport à la TM. Elle serait principalement la conséquence de la

consommation de l’arginine et du piégeage du monoxyde d’azote (principal vasodilatateur de l’organisme) par l’hémoglobine libre plasmatique libérée par l’hémolyse chronique, à l’instar de ce qui se passe dans la drépanocytose. Bien que

l’HTAP des patients TI n’ait été associée ni à une sidérose myocardique, ni à une dysfonction ventriculaire gauche, elle reste une cause majeure de défaillance cardiaque

droite dans cette population [48].



64

Bêta-thalassémie mineure

Dénommée également trait bêta-thalassémique, elle correspond dans l’immense majorité des cas à une hétérozygotie pour un allèle β0 ou β+-thalassémique. Les porteurs d’un trait β-thalassémique présentent une hypochromie et une microcytose marquées ainsi qu’une augmentation du taux d’HbA2 (entre 3,8 et 5,5 % le plus souvent) et un taux variable d’HbF (0,5 à 4 %). L’augmentation du taux d’HbA2 est la conséquence d’une augmentation relative de la proportion des chaînes δ-globine par rapport aux chaînes β-globine mais elle est aussi due, en cas de délétion emportant uniquement le gène HBB ou son promoteur, à une redistribution de certains facteurs de transcription du gène HBB inactivé vers le gène HBD.

Cliniquement parlant, on a longtemps cru que le trait β-thalassémique n’avait pas de conséquence autre que l’apparition d’une anémie durant la grossesse. Cependant, une récente étude menée au Sri-Lanka suggérait que les individus β-thalassémiques hétérozygotes pouvaient présenter des symptômes typiques d’anémie (maux de tête, fatigue, léthargie, intolérance à l’exercice), alors même que leur taux d’Hb restait dans les limites normales. De plus, les épisodes infectieux seraient également un peu plus fréquents [49]. Une autre étude a montré que les hommes (mais pas les femmes) porteurs d’un trait β-thalassémique semblent avoir une fréquence d’accidents coronaires moindre pour une tranche d’âge donnée [50]. Ces informations seraient impérativement à confirmer sur des cohortes plus larges.

b. Transmission génétique

La bêta-thalassémie est due à une anomalie génétique héréditaire. La fabrication de la chaîne bêta de l’hémoglobine est « commandée » par un gène, présent en deux exemplaires hérités de chaque parent.

La transmission de la bêta-thalassémie se fait de façon autosomique récessive, ce qui signifie que les parents ne sont pas malades, mais qu’ils sont tous les deux porteurs d’un exemplaire du gène défectueux. Seuls les enfants ayant reçu le gène défectueux (muté) à la fois de leur père et de leur mère sont atteints. Ainsi, les personnes atteintes sont porteuses du gène muté en deux exemplaires alors que chacun des parents n’en est porteur qu’à un seul exemplaire (figure 10).

Dans ce cas, la probabilité d’avoir un enfant atteint de bêta-thalassémie majeure est de 1sur 4 à chaque grossesse.


65

Figure 9 : Illustration de la transmission autosomique récessive.

Les deux parents portent le gène muté (« a »), mais ils ne sont pas malades (on dit qu’ils sont hétérozygotes). L’enfant a/a a reçu les deux gènes mutés de son père et de sa mère : il est atteint de bêta-thalassémie majeure ou bêta-thalassémie intermédiaire (on dit qu’il est homozygote). Les enfants A/a ne sont pas malades (thalassémie mineure) mais ils sont porteurs du gène muté et risquent de le transmettre à leur descendance. L’enfant A/A n’a hérité d’aucun gène muté, ni celui de sa mère ni celui de son père : il n’est pas malade et ne risque pas de transmettre la maladie. Le risque de transmettre une maladie autosomique récessive, quelle qu’elle soit, est plus élevé en cas de mariage consanguin.

IV. DIAGNOSTIC DES THALASSEMIES

1 .Les circonstances de découvertes

Les situations amenant à rechercher une hémoglobinopathie telle la thalassémie sont multiples [51-52]: Devant des signes clinico-biologiques : Une pâleur, un ictère, une hépato-

splénomégalie, une asthénie, un essoufflement des céphalées, des acouphènes, des vertiges;

Une anomalie de l’hémogramme, le plus souvent une anémie, une microcytose. Plus rarement une cyanose ou une pseudopolyglobulie.

Découverte fortuite lors du dosage de l’Hb A1c dans le cadre du suivi du diabète. Pour confirmation du résultat d’un dépistage néonatal. Au cours d’une enquête familiale [53] (suivi d’une hémoglobinopathie connue). Lors d’un dépistage systématique chez une personne appartenant à une ethnie

dite « à risque » (Afrique sub-saharienne, Afrique du Nord, Bassin méditerranéen, Antilles, Asie, Moyen-Orient et Proche-Orient).


66

En cas d’anémie marquée et qui commence le plus souvent à se manifester entre

l’Age de 6 et 24 mois une forme majeure de thalassémie sera suspectée.

Mais souvent la découverte est fortuite et au hasard à la suite d’un bilan de santé.

2. Diagnostic biologique

a. les données de l’hémogramme

Dans les formes majeures (54) Anémie majeure : Hb = 4 - 7 g/dl

Microcytaire : VGM = 60 – 70 fl., Hypochrome : CCMH = 28 – 30 g /dl Réticulocytes : Nb N ou à peine augmenté (100 – 150 G/L). L’anémie sévère est majoritairement liée à la dysérythropoïèse, mais s’y ajoutent

hémolyse et hypersplénisme avec hémodilution. Sur frottis : poïkilocytose avec hématies en cible (très aplaties, de grande taille et

très pâles, appelées aussi leptocytes), hématies en larme (splénomégalie), hématies ponctuées (dysérythropoïèse).

Erythroblastémie : parfois > 100 % des leucocytes. Plaquettes : nombre normal ou diminué (hypersplénisme). Leucocytes : nombre normal (veiller aux érythroblastes qui peuvent perturber la

numération leucocytaire) Dans les formes intermédiaires (55)

Anémie modérée microcytaire hypochrome avec Hb entre 7-9g/dl, sur frotti : aniso-

poikilocytose

Dans les Formes mineures(55) Hb 10-13g /dl, avec une pseudopolyglobulie microcytaire hypochrome. Mais la

clinique passe souvent inapercue.

Dans les formes silencieuses (55) Hémogramme normale ou microcytose sans anémie.

b. les données biochimiques

- Bilan d’hémolyse

Le bilan d’hémolyse est perturbé : (56) -Présence d’anémie le plus souvent microcytaire -Augmentation de la bilirubine libre et les LDH -effondrement de l’haptoglobine (hémolyse intramédullaire, et plus modérément splénique) -hyperréticulocytose : augmentation des réticulocytes

-L’électrophorèse de l’hémoglobine.

Cette analyse sépare les différentes protéines qui constituent la molécule d’hémoglobine, les hémoglobines A, A2 et F. Le diagnostic de thalassémie est porté quand le taux d’hémoglobine fœtale est très supérieur à la normale, en, règle il varie


67

entre 20 et 90%. Le taux d’HbA2, qui représente habituellement 3% de l’hémoglobine adulte normale, est quant à lui très variable, nul, diminué, normal, ou un peu élevé. (57)

les alphas thalassémies (55)

Dans toutes les formes Hb A2 (4-7%) augmente mais l’augmentation est parfois

marquée par une carence en fer.

-Forme majeure ou hydrops foetalis :

Hb Bart (4):90%; Hb F: 10%

-Forme intermédiaire ou Hémoglobine H

Hb H: 10-30%; Hb A: 70%; Hb Bart ( 4) présente.

-Forme mineure :

Hb bart (4) : 5-10% à la naissance puis électrophorèse normale.

-Forme silencieuse :

Hb bart (4) : 1-2% à la naissance puis électrophorèse normale.

la beta thalassémies (54)

L’analyse de l’Hb nécessite 3 techniques : - Quantification de l’Hb A2 par Chromatographie Liquide Haute Performance (CLHP) par échange de cations ou par électrophorèse capillaire, - Focalisation isoélectrique ou Ep à pH alcalin ou acide, - CHLP des chaînes de globine ou test d’Itano (pour les HbS et C) β0 thalassémie : Hb A = 0 % HbF = 90 - 95 % Hb A2 = 3.5 - 7 % β+ thal (hétérozygote composite (β0/β+) : Hb A = 5 - 45 % ; Hb F = 50 à80% Hb A2 = 3.5 - 7 % 3. La biologie moléculaire(57)

Ce sont des méthodes sophistiquées pour confirmer ou préciser un diagnostic qui analysent l’ADN pour identifier par exemple la mutation responsable, information qui peut non seulement confirmer le diagnostic mais aussi donner des indications sur la gravité clinique de la maladie.

D’autres maladies peuvent être responsables d’une anémie, d’une splénomégalie, d’une élévation de l’HbF. Le diagnostic nécessite alors des données cliniques et de laboratoire supplémentaires. Il est très important d’être sûr du diagnostic de thalassémie avant de commencer le traitement.


68

4. Diagnostic prénatal (58)

Si le couple a un risque de donner naissance à un enfant atteint de bêta-thalassémie majeure, il est possible de réaliser un diagnostic prénatal à chaque grossesse. Le but du diagnostic prénatal est de déterminer au cours de la grossesse si l’enfant à naître sera malade ou non. Les deux techniques de prélèvement utilisées sont l’amniocentèse et le prélèvement des villosités choriales.

L’amniocentèse Elle permet d’examiner les cellules flottant dans le liquide entourant le fœtus

(liquide amniotique) afin de rechercher l’anomalie génétique à l’origine de la maladie. Le prélèvement se fait à travers l’abdomen. Cet examen est proposé vers la 15ème semaine de grossesse.

Le prélèvement des villosités choriales Il a l’avantage de se pratiquer plus tôt au cours de la grossesse : il consiste à prélever

une très petite quantité de tissu à l’origine du placenta (le trophoblaste) à l’extérieur de l’enveloppe où le fœtus se développe. Le prélèvement se fait à travers la paroi abdominale. Le test est généralement réalisé vers la 11ème semaine de grossesse.

Ces examens entraînent un risque faible de fausse couche, différent selon le choix de la technique de prélèvement, qu’il convient de discuter en consultation de génétique au préalable. Le résultat est connu en une ou deux semaines, et, s’il s’avère que le bébé est atteint de la forme la plus grave de la maladie (thalassémie majeure), les parents qui le souhaitent peuvent demander une interruption de grossesse (interruption médicale de grossesse ou IMG).


69

chapitre 2 : thérapeutique transfusionnelle

I. Les Thalassémies majeures

1. Alpha thalassémie majeure (59)

Pathologie génétique à transmission autosomique récessive, L’alpha-thalassémie

majeure ou l’hydrops foetalis de Bart’s est surtout rencontrée dans les populations

originaires d’Asie du Sud Est, où elle reste toutefois très rare.

Le pronostic fœtal est fatal du fait de l’hypoxie et l’anémie fœtale intense qui se complique en anasarque fœtale (ou hydrops fetalis). L’anasarque est définit comme une accumulation anormale de liquide (œdème), principalement dans l’abdomen du fœtus, et parfois dans le placenta (anasarque foeto-placentaire). Cette maladie est incompatible avec la vie et le décès survient in utero (dans le ventre de la mère), dès le cinquième mois de grossesse, ou juste après la naissance. Chez la mère, la grossesse peut se compliquer d’un mauvais fonctionnement des reins, accompagné d’une grave hypertension avec un risque accru de prééclampsie sévère, ce qui peut mettre sa vie en jeu.

Figure 10 : image d’un fœtus mort-né atteint d’hydrops foetalis

A cause des risques pour le fœtus et pour la mère, un diagnostic prénatal doit être proposé pour la maladie. La mort survient presque toujours in utero ou très tôt après la naissance, bien qu'un très petit nombre de patients survivent après des transfusions intra-utérines et des transfusions post-natales fréquentes.


70

Figure 11 : transfusion in utero

Le traitement est sujet à controverse car les nourrissons traités qui survivent au postpartum immédiat présentent un développement anormal. Ces patients peuvent être considérés pour une transplantation de cellules souches hématopoïétiques .cependant la plupart des nourrissons survivants subissent une évolution périnatale compliquée et une forte prévalence de malformations congénitales des membres et de l'appareil urogénital.

2.Beta thalassémie majeure ou anémie de Cooley

Figure 12: Schéma physiopathologique des β-thalassémies majeures non transfusées et

des β-thalassémies intermédiaires. En cas de programme transfusionnel adapté,

l’érythropoïèse inefficace est supprimée ce qui permet de prévenir les désordres

cliniques et biologiques en aval, à l’exception de la surcharge martiale en raison du fer

apporté par les concentrés de globules rouges.


71

Figure 13 : Tableau clinique typique de β-thalassémie majeure non transfusée.

Généralités

La bêta-thalassémie, dans sa forme majeure, conduit au décès lorsqu’elle n’est pas précocement diagnostiquée et correctement traitée. Au cours des 30 dernières, l’observation clinique et la recherche ont établi que la thalassémie pouvait être soignée. Les études ont prouvé qu’un traitement transfusionnel adapté, avec un sang préparé de façon adéquate, associé à une chélation du fer régulière et active, améliorait spectaculairement l’espérance et la qualité de vie des patients. L’objectif majeur du traitement est de traiter l’anémie et ses conséquences, et de prévenir les dépôts de fer secondaires à la fois à la maladie elle-même et à son traitement par transfusions .Il s’agit d’un traitement contraignant et coûteux qui pourra améliorer les conditions de vie des patients. C’est ce qu’on va détailler dans cette partie(60)

En l’absence de transfusion adaptée, l’anémie sévère et l’expansion réactionnelle de la moelle caractéristiques de la thalassémie majeure peuvent conduire à: - un retard de croissance, des déformations hepatomegalo-osseuses. - une limitation des activités physiques habituelles (61)

Au Maroc, le centre de référence des thalassémies est installé à l’hôpital d’enfants de Rabat, au sein du service d’hématologie et d’oncologie pédiatrique dirigé par le Professeur Mohammed Khattab. (62)

-La transfusion proprement dite (62)

Le traitement conventionnel est basé sur la transfusion sanguine, associée à la chélation du fer. Dans son ouvrage intitulé « À propos de la thalassémie », publié par la Fédération internationale de thalassémie, le Dr Androulla Eleftheriou émet les recommandations suivantes : « On ne doit commencer à transfuser les patients qu’une fois le diagnostic de thalassémie établi par les études de laboratoires citées et si : - Des taux d’Hb inférieurs à 7 g/dl ont été observés au moins à deux occasions séparées


72

d’au moins deux semaines. Il arrive que des patients aient une croissance et un développement normaux alors qu’ils ont des taux d’Hb entre 6 et 7 g/dl. La décision de ne pas les transfuser relève d’une grande expérience clinique et nécessite une vigilance importante (c’est le cas des thalassémies intermédiaires). - Des taux d’Hb supérieurs à 7 g/dl, mais avec les signes cliniques suivants :

• Déformations du visage ; • Retard de croissance (poids et/ou taille) ; • Fractures osseuses ; • Hématopoïèse extra-médullaire responsable de masses tumorales.

En présence de ces critères, la transfusion ne doit pas être différée. »

D’autres auteurs préconisent la transfusion lorsque le taux d’hémoglobine est inférieur à 8 g/dl. Les transfusions ont lieu en moyenne toutes les trois à quatre semaines, à partir de concentrés érythrocytaires déleucocytés, phénotypés Rh-Kell et à raison de 15 à 20 ml/kg. Elles permettent de maintenir le taux d’hémoglobine en permanence au-dessus de 10g/dl pour corriger l’anémie, éviter les déformations morphologiques et l’hépatosplénomégalie. Une surveillance par mesure du taux d’hémoglobine obligatoirement avant et accessoirement près chaque transfusion est nécessaire. Il faut également mesurer la consommation annuelle de sang qui est de l’ordre de 150 à 200 ml/kg/an de concentrés érytrhocytaires pour atteindre un taux d’hémoglobine moyen de 12g/dl. Une augmentation de la consommation annuelle peut traduire le développement d’un hypersplénisme, c’est-à-dire une hyperactivité de la rate qui conduit à la destruction des globules rouges apportés par la transfusion. L’ablation de la rate ou splénectomie permet d’y remédier après discussion et élimination d’une allo-immunisation (apparition d’anticorps anti-globules rouges). Néanmoins, elle est généralement déconseillée chez les enfants de moins de cinq ans. Le programme transfusionnel, lorsqu’il est mis en place suffisamment tôt, permet à l’enfant de se développer normalement à condition que ce programme soit associé à un traitement par un « chélateur » du fer, médicament qui se lie au fer afin de permettre l’évacuation de ce dernier dans les urines ou les selles.

-Traitement des complications de la transfusion

La surcharge en fer est à l’origine de complications sévères de la thalassémie au niveau cardiaque, hépatique et endocrinien. Pour y remédier on associe un traitement par chélation de fer, partie qui sera détaillée ultérieurement.

-En résumé

La B-thalassémie, dans sa forme majeure, est une maladie grave, coûteuse et handicapante. Le Maroc a fait un grand pas en rendant gratuits les transfusions sanguines et les chélateurs du fer au profit de tous les patients économiquement démunis. Néanmoins, un programme national est indispensable pour éradiquer cette maladie grâce à une sensibilisation et à un dépistage de masse ou, à défaut, des personnes à risque. (62)


73

II. Thalassémies homozygotes intermédiaires

La thalassémie intermédiaire est un état médical dans lequel des individus ont hérité un gène ‚ affecté de la mère et du père (c’est à dire ils sont homozygotes pour la thalassémie‚) mais ils ont des symptômes cliniques moins sévères que des patients avec la thalassémie majeure. Les individus avec la thalassémie intermédiaire parviennent à maintenir des niveaux d’hémoglobine entre 6-9g/dl et peuvent ne pas avoir besoin de transfusions sanguines régulières.

1. Alpha thalassémie intermédiaire

L’alpha thalassémie intermédiaire ou hemoglobinose h est caractérisée par une

anémie microcytaire hypochrome, une hémoglobine à 9-11g /dl avec présence de corps

de henz ; une hémolyse, plus ou moins une dépendance transfusionnelle. (63)

-Le traitement

Dans la forme légère la plus commune, les patients peuvent avoir besoin d'un

traitement occasionnel par transfusion sanguine. Dans les cas les plus sévères ; des

transfusions régulières sont nécessaires. Une splénectomie doit être réalisée

uniquement en cas d'hypersplénisme avéré car elle est associée à une

augmentation des complications thromboemboliques. Une chélation du fer peut

être nécessaire et la surcharge en fer doit être contrôlée par dosage des taux

sériques de ferritine et par imagerie à résonance magnétique (IRM) du foie. (64)

2. Beta thalassémie intermédiaire

La bêta-thalassémie intermédiaire est une forme de bêta-thalassémie caractérisée par une anémie légère à modérée qui ne nécessite qu'occasionnellement des transfusions. Il regroupe principalement des formes homozygotes pour des mutations bénignes du gène bêta-globine (mutations bêta +) et la majorité des cas d’hétérozygotie composite HbE/bêta-thalassémie (E/bêta-Thal).

La bêta-thalassémie intermédiaire comprend un large spectre clinique dont les cas sévères débutent entre 2 et 6 ans avec une anémie, un élargissement de la rate et parfois du foie, ainsi qu'un retard de croissance et de développement. Dans les autres cas, les patients sont asymptomatiques jusqu'à l'âge adulte où ils présentent une anémie légère. Le diagnostic se base sur l'examen clinique et des analyses sanguines (Hb>7<10g/dl ; VGM>50<80fL ; TCMH > 16 < 24 pg), l'étude de l'Hb et la génétique moléculaire. Le pronostic est habituellement bon lorsque suivi et traitement sont adaptés. (65) - Aspects thérapeutiques

Etant donné que le taux d’Hémoglobine se maintient généralement à plus de 7-8 g/dl d’Hb, les transfusions ne sont indiquées que ponctuellement, en cas d’aggravation de l’anémie chronique. Les circonstances aggravant l’anémie doivent être systématiquement recherchées : carence en folates, déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), infection à parvovirus B19.


74

En cas d’anémie symptomatique, de tumeur hématopoïétique extra médullaire

symptomatique, de retard de croissance ou de puberté, de grossesse, d’atteinte cardiaque, de complications osseuses à type de fractures fréquentes ou de déformations osseuses et d’ulcères de jambe chroniques ou pour réduire l’hématopoïèse médullaire et extra médullaire (avant splénectomie ou chirurgie osseuse) ; un régime transfusionnel systématique peut être indiqué. Bien que cette indication chez le patient thalassémique intermédiaire est discutée.

Les hautes autorités de santé ont émis les recommandations suivantes : -Rester vigilant sur Les allo-immunisations chez ces patients car elles sont

fréquentes chez ces patients transfusés plus tardivement que dans la thalassémie majeure.

- prescrire systématiquement une supplémentation par acide folique aux patients atteints de thalassémie intermédiaire non ou peu transfusés.

- Dans les thalassémies intermédiaires, même si les transfusions sont occasionnelles, l’hyperabsorption digestive chronique du fer liée à l’anémie peut conduire à indiquer une chélation au cours de la deuxième ou troisième décennie, donc une chélation de durée parfois limitée est prescrite à doses plus faibles que dans la thalassémie majeure.

- La splénectomie est plus fréquemment indiquée que dans la thalassémie majeure, en cas d’anémie sévère avec importante splénomégalie ou d’hypersplénisme. Elle sera précédée d’une période de transfusions régulières et encadrée des mesures anti-infectieuses habituelles. Le traitement chélateur standard est la DFO (deferoxamine). Les chélateurs oraux sont en cours d’évaluation dans les thalassémies intermédiaires, où ils sont employés à posologie réduite.

-Les traitements antiagrégants plaquettaires sont recommandés en cas de thrombocytose, ainsi qu’une anticoagulation préventive des situations à risque.

- Dans des formes de thalassémie intermédiaire très symptomatiques, la greffe de CSH peut être discutée.

- Les modalités de prise en charge des tumeurs hématopoïétiques symptomatiques ne sont pas parfaitement définies.

- L’amélioration de l’anémie et la diminution des besoins transfusionnels éventuels sous hydroxyurée et EPO (érythropoiétine) a été documentée à court terme en particulier chez certains patients avec E/bêta-thalassémie. -Le Suivi Le suivi est centré sur

la surveillance clinique des conséquences de l’anémie (croissance staturo-pondérale, développement pubertaire) ainsi que celles

de l’hyperplasie érythroïde et de l’hémolyse (hépato-splénomégalie, déformations osseuses, lithiase biliaire).

Le dépistage des foyers infectieux est systématique chez ces patients souvent splénectomisés.

Le suivi biologique comporte la surveillance de l’hémogramme avec compte des réticulocytes et érythroblastes circulants.

Le dépistage systématique des complications cardiaques (HTAP en particulier) et de l’ostéoporose est généralement proposé à partir de l’adolescence, celui des lithiases biliaires dès l’enfance.


75

Le degré de surcharge en fer est mal évalué par le dosage des ferritinémies, qui restent souvent basses : il est donc indiqué de suivre le coefficient de saturation de la transferrine et d’évaluer la CFH à partir de l’adolescence pour indiquer un éventuel traitement chélateur du fer. (66)


76

chapitre 3 : autres thérapeutiques

I. Chélation de fer

En pédiatrie, les transfusions (TF) au long cours sont principalement indiquées chez les patients atteints de thalassémie majeure (TM) où elles sont précoces et systématiques, et chez certains enfants drépanocytaires en particulier pour la prévention primaire des accidents vasculaires cérébraux (67). Comme nous l’avons évoqué plus haut, tous les patients atteints de TM et la majorité de ceux atteints de TI sont exposés à une hémochromatose plus ou moins importante. Ceci est dû à une accumulation de fer dans l’organisme (surcharge en fer ou surcharge martiale qui est surtout liée à une plus grande absorption du fer par le système digestif. cette surcharge est plus précoce et plus sévère dans la thalassémie majeure, où elle est principalement due aux transfusions régulières (68). Chaque concentré globulaire apporte environ 200 mg de fer qui, en l’absence de voie naturelle d’élimination, s’accumule progressivement au niveau du foie, des glandes endocrines et du cœur et peut conduire à des complications à l’âge adulte (69). L’accumulation du fer au niveau des glandes produisant les hormones peut entraîner un diabète, un retard de croissance ou de puberté, une ménopause précoce (70).

FIGURE 14 : les conséquences cliniques de la surcharge en fer

Avant de commencer un traitement chélateur de fer, un suivi paraclinique objectif

et régulier de la surcharge en fer au niveau du foie et du cœur est nécessaire pour

adapter au mieux le traitement chélateur 5. Notamment par des examens tels que (72) :

la ferritine sérique ; IRM hépatique ;


77

IRM cardiaque fer non lié à la transferrine et d’autres examens.

Plusieurs traitements de cette surcharge ont vu le jour. Le but ce traitement

chélateur est de maintenir des concentrations tissulaires en fer n’induisant pas de

lésions cellulaires. Il est débuté après 10 à 20 transfusions ou lorsque la ferritinémie

dépasse 1 000 μg/L, en règle après l’âge de 2 ans (70).

Trois molécules sont disponibles en France pour la chélation des patients TM et/ou TI

(tableau 3) (70) : -la déféroxamine (DFO) ou Desferal®

Est la plus ancienne des trois puisqu’elle est administrée depuis plus de 30 ans aux

patients TM à une posologie d’environ 40 mg/kg/jour avec une amélioration nette de

leur espérance de vie et de la morbidité cardiaque, hépatique et endocrinienne. La DFO

agit majoritairement au niveau hépatique et elle est donc très efficace pour réduire la

ferritinémie au long cours. Ses effets secondaires sont de type neurosensoriel avec de

possibles troubles auditifs et visuels, le plus souvent réversibles à l’arrêt du traitement.

On note également une atteinte des cartilages épiphysaires et vertébraux pouvant

affecter la croissance, ce qui justifie des posologies moindres chez le jeune enfant. En

fait, le principal inconvénient de la DFO est son mode d’administration standard qui est

extrêmement contraignant et qui nuit donc beaucoup à son observance,

particulièrement chez les adolescents et les jeunes adultes : perfusion sous-cutanée de 8

à 12 heures 5 à 7 jours par semaine, réalisée en ambulatoire par pompe portable ou

infuseur ;

-défériprone (DFP) ou Ferriprox® Chélateur actif par voie orale, est indiquée lorsque le traitement par DFO est

contre-indiqué (AMM 1999) ou inadéquat (AMM 2004). Depuis 20 ans, elle a été

prescrite à plusieurs milliers de patients atteints de TM à la posologie de 75 mg/kg/jour

répartis en 3 prises. Elle agit principalement sur le fer stocké au niveau cardiaque d’où

un fort effet cardioprotecteur (nette amélioration de la FES), effet amplifié en cas

d’association à la DFO en bithérapie (hors AMM néanmoins). Les ferritinémies sont

également très améliorées par le traitement DFP mais, en revanche, l’effet sur le CFH est

inconstant.

L’hémogramme est le principal élément de surveillance d’un patient sous DFP et

son contrôle hebdomadaire est recommandé en raison d’un risque d’agranulocytose

(réversible à l’arrêt du traitement), qui apparaît avec une fréquence de l’ordre de 0,5

pour 100 patients-année. Dans ce cas, la DFP est immédiatement arrêtée et sa

réintroduction est ensuite contre-indiquée ;

-le déférasirox (DFX) ou Exjade®

Chélateur actif par voie orale, a obtenu l’AMM en 2006 pour le traitement de première intention des patients thalassémiques âgés de plus de 6 ans recevant des

transfusions fréquentes et présentant une surcharge en fer post-transfusionnelle. En cas

http://www.jle.com/e-docs/00/04/A0/47/index.htm


78

de contre-indication ou d’inadéquation de la DFO, il est également indiqué chez l’enfant de 2 à 6 ans ou chez les patients thalassémiques moins transfusés. Le DFX est efficace

sur la sidérose hépatique et cardiaque même si l’effet hépatique sur la CFH prédomine. Cette molécule présente également le gros avantage d’être administrée en une unique

prise quotidienne à la dose de 20 à 30 mg/kg/jour. Tableau 7 : Principales caractéristiques des trois molécules chélatrices du fer.

Type de mutation

Déféroxamine (DFO)

Défériprone (DFP)

Déférasirox (DFX)

½ vie/voie d’administration

20-30 min/voie parentérale (sous-cutanée ou IV)

2 à 3 h/voie orale 8 à 16 h/voie orale

Efficacité chélation foie/cœur

+++/ + Bonne tolérance à très long terme. Administration continue sur 24 h pour traiter les atteintes cardiaques

++/ +++ Cardioprotecteur supérieure au DFO avec amélioration de la fraction d’éjection systolique

+++/++ Maintient ou réduit la charge globale en fer avec contrôle du fer non lié à la transferrine

Toxicité

Principalement locale Quelques troubles neurosensoriels, sur la croissance et une augmentation des infections à Yersinia E. ont été aussi décrites

Agranulocytose : 1,7 % imposant une NFS hebdomadaire ; arthropathie : 15 % ; troubles gastro-intestinaux : 33 % ; augmentation des ALAT

Rash : 10 % ; troubles gastro-intestinaux : 20 % ; augmentation de la créatinine avec protéinurie : 36 % imposant une surveillance mensuelle ; augmentation des ALAT

Les premières études évaluant les effets à long terme d’un traitement DFX sont très

encourageantes [73-74]. Ainsi, environ 15 % des patients TI atteignent, au bout d’un à

deux ans de traitement à des doses plus faibles que dans la TM (5 à 20 mg/kg/j), un LIC < 3 mg Fe/g de foie sec qui correspond à une charge en fer normale de l’organisme [75].

En revanche, l’effet sur la sidérose cardiaque semble limité aux patients pour lesquels la surcharge hépatique en fer n’est pas trop importante. Des associations entre la DFX et

d’autres chélateurs oraux ont montré des résultats préliminaires intéressants : Voskaridou et al. [76] ont rapporté le cas d’un patient TM traité avec succès par l’association DFX + DFP ; l’association DFX + DFO s’est révélée efficace pour diminuer à

la fois la sidérose cardiaque et hépatique sans effet secondaire notable chez des patients TM [77].


79

II. LA SPLENECTOMIE

Pour tenter de répondre à la demande accrue de destruction des hématies malades, la rate devient souvent hyperactive ce qu’on décrit sous le terme d’hypersplénisme. La rate devient capable de détruire les globules rouges apportés par la transfusion. De ce fait, le patient a besoin de plus en plus de sang à chaque transfusion, mais ces transfusions ne réussissent pas à traiter l’anémie. Une rate hyperactive peut aussi détruire d’autres composants du sang, comme les globules blancs et les plaquettes. (78)

La place de splénectomie dans le traitement des thalassémies est limitée aux cas avec hypersplénisme, en cas de splénomégalie énorme avec infarctus splénique, ainsi qu’en cas des besoins transfusionnels importants [79 ,80]. Elle est rarement indiquée dans la TM, puis que le régime transfusionnel adapté permet dans une grande majorité de cas de réduire la splénomégalie. Elle est néanmoins proposée en cas d’hypersplénisme (thrombopénie, neutropénie, splénomégalie) ou pour abaisser les besoins transfusionnels quand ceux-ci dépassent 200 ml/kg/an (volume calculé pour des concentrés globulaires à 75 % d’hématocrite). Elle a cependant longtemps été fréquemment proposée dans les TI, pour réduire le degré d’anémie et donc limiter ou stopper les transfusions occasionnelles. Néanmoins, les risques infectieux sérieux et thromboemboliques associés tendent à limiter le recours à la splénectomie depuis quelques années. (81)

III. Les Inducteurs d’hémoglobine fœtale Les scientifiques ne cessent d’explorer d’autres moyens de guérir la thalassémie

avec moins de risques et des prix moins élevés que les méthodes actuelles. La plupart des nouvelles approches ont été axées sur la réduction du déséquilibre entre les chaînes de globine. Par exemple, un certain nombre de médicaments ont été identifiés qui peuvent accroître la production d’autres types de chaînes telles que la chaîne γ , qui, lorsqu’elle est associée à des chaînes α , forme l’hémoglobine fœtale (HbF) (α2 γ2), afin de réduire le montant des chaînes α libres. Ces médicaments qui répriment l’activité de la moelle osseuse et stimulent la production de chaînes γ, sont appelés inducteur d’hémoglobine fœtale ou IHF. (78)

Swee Lay Thein a écrit en 2012 une excellente revue générale [82] décrivant les grandes classes de médicaments qui induisent une augmentation de la synthèse d’HbF. On distingue schématiquement 3 classes avec des mécanismes d’action distincts :

– les agents cytotoxiques et/ou hypométhylants parmi lesquels on trouve l’hydroxyurée (HU), la décitabine et la 5-azacytidine ;

– les dérivés des acides gras à chaîne courte avec un effet inhibiteur des histones déacétylases (HDAC). Les principales molécules de cette classe sont le phénylbutyrate de sodium, le butyrate d’arginine et l’isobutyrate ;

– l’érythropoïétine recombinante. Toutes ces molécules ont montré une capacité d’augmentation du taux d’HbF de 1

à 5 g/L par rapport au taux de base après un traitement d’au moins 3 à 6 mois. Néanmoins, à l’exception de l’ hydroxyurée (HU) qui a été testée à relativement grande échelle, toutes ces études incluaient généralement peu de patients et les résultats obtenus ont été très variables d’un individu à l’autre. À ce jour, seule l’HU a franchi la barrière des essais cliniques et est à présent utilisée assez largement dans la TI avec une efficacité chez environ 50 % des patients. Les principales indications de la mise sous HU


80

sont l’anémie sévère et/ou les tumeurs hématopoïétiques extra-médullaires. Dans le cas de thalassémie majeure, le but de l’utilisation de ces médicaments est de prolonger l’intervalle entre les transfusions sanguines, tandis que dans le cas de la thalassémie intermédiaire est d’éviter ou de retarder la nécessité de transfusions et de réduire la douleur osseuse associée à l’expansion de la moelle osseuse. (78)

Les doses utilisées sont de l’ordre de 16 mg/kg/j, soit environ 2 fois moins que dans la drépanocytose. Une étude menée récemment sur la quarantaine de patients TI du registre français sous HU (sur environ 160 patients TI recensés) n’a pas retrouvé d’association entre une meilleure réponse au traitement et la présence des polymorphismes inducteurs de l’HbF. (81)

IV. GREFFE DE LA MOELLE OSSEUSE

Même si le premier succès de thérapie génique représente pour de nombreux patients un espoir de guérison dans le futur, pour les patients thalassémiques qui ont un donneur compatible dans leur famille, la greffe de moelle osseuse (ou greffe de cellules souches hématopoïétiques) permet déjà depuis plus de 20 ans de guérir la maladie. Les cellules souches greffées sont en effet capables de produire normalement les globules rouges. (83)

La greffe allogénique de CSH reste actuellement la seule thérapeutique curative de la maladie et les premières greffes de patients TM remontent à plus de 30 ans. La moelle osseuse ou le sang de cordon donnent des résultats à peu près équivalents, mais on évitera en revanche d’utiliser des CSH obtenues à partir de sang périphérique en raison d’un risque accru de réaction chronique du greffon contre l’hôte. Aujourd’hui, la recommandation est de greffer dès que possible un enfant TM dès lors qu’il a un frère ou une sœur HLA-compatible puisque la probabilité de survie sans maladie après greffe géno-identique dépasse les 80 % pour les enfants de moins de 14 ans. Les greffes à partir de donneur non apparenté ne se discutent actuellement que dans des circonstances particulières ; essentiellement en cas d’impossibilité de poursuivre le traitement transfusionnel ou chélateur.

Les greffes chez l’adulte ne sont envisagées qu’au sein d’études cliniques contrôlées et en cas de parfaite chélation puisqu’il a été clairement démontré que l’état clinique du patient avant la greffe était le plus fort facteur permettant de prédire son succès. Ceci a été formalisé par la classification de Lucarelli qui, en fonction de la présence ou non des 3 facteurs de risque que sont l’hépatomégalie, la fibrose portale et la chélation insuffisante, classe les patients en trois classes de risque relativement au succès de la greffe [84].

Le conditionnement chimiothérapique pour une greffe de CSH dans un cadre de TM ou de TI est en règle générale fort car il faut au préalable « éliminer » une moelle érythroïde hyperplasique afin de permettre la prise du greffon. Pendant des années ; le conditionnement type incluait busulfan (14 mg/kg) et cyclophosphamide (120 à 200 mg/kg). Depuis quelques années, l’addition d’azathioprine ; d’hydroxyurée et de fludarabine a permis d’améliorer grandement la survie sans rechute ; principalement chez les patients à risque [85]. Pour ce qui est de la prévention du risque de réaction du greffon contre l’hôte, la combinaison ciclosporine et méthotrexate est la plus souvent utilisée [86]. Lorsque la greffe est un succès et qu’il persiste une surcharge en fer importante ; les saignées répétées sont indiquées ; permettant une déplétion du fer hépatique et prévenant l’évolution de la fibrose hépatique.


81

Les anomalies du développement pubertaire sont fréquentes et l’infertilité est

quasi constante chez les patientes greffées avec la préparation standard par busulfan et cyclophosphamide.

Chez le garçon, si le développement pubertaire est en règle normal, le retentissement sur la spermatogenèse, encore mal évalué, est probable. -La situation en France

En France, entre décembre 1985 et décembre 2007, 108 patients bêta-thalassémiques majeurs répartis dans 21 centres ont bénéficié d’une greffe de CSH, en très grande majorité (n = 96) à partir d’un donneur apparenté. Un rejet de greffe a été observé chez 24 patients parmi lesquels 11 ont pu bénéficier d’une seconde greffe allogénique de CSH. Le conditionnement pré-greffe a consisté le plus souvent (n= 95) en une association busulfan-cyclophosphamide avec ajout de globuline anti-thymocyte à partir du milieu des années 1990, soit dans 57 cas. L’ajout de cette dernière a permis d’augmenter très significativement la survie sans rechute qui est passée à plus de 80%pour les enfants greffés après 1994 [87].


82

chapitre 4 : complications liées aux

thérapeutiques transfusionnelles

Des complications peuvent survenir secondairement aux transfusions :

I. Complications immunologiques (88) 1.Allo-immunisations érythrocytaires Les allo-immunisations érythrocytaires, sources de réactions hémolytiques le plus

souvent retardées par rapport à la transfusion, sont prévenues en grande partie chez les patients thalassémiques par le respect du phénotype RH-KEL. Elles sont rapportées chez 5 % des patients TM et plus fréquemment chez les patients atteints de TI.

2.. Réactions fébriles Les réactions fébriles immédiates sont le plus souvent liées à la présence de cytokines

dans le surnageant des concentrés de GR ; elles sont beaucoup plus rarement liées à une allo-immunisation dans le système HLA.

3.. Réactions allergiques Les réactions allergiques (urticaire, érythème) requièrent en général un simple

traitement symptomatique et, de façon exceptionnelle, en cas de réaction transfusionnelle anaphylactique majeure (urticaire étendu, bronchospasme et œdème de Quincke, choc anaphylactique, anticorps anti-IgA), la « déplasmatisation » des concentrés globulaires.

II. Complications infectieuses (89)

1.Transmission bactérienne - Le risque bactérien : [90,91] Le risque de complications infectieuses liées à une contamination bactérienne du

produit est rare mais sa gravité peut être extrême si le receveur est immunodéprimé. Toutes les mesures d’asepsie et de rigueur dans la conservation des produits diminuent ce risque qui, cependant, ne sera écarté que par l’utilisation en routine de techniques d’inactivation des pathogènes.

Les bactéries les plus fréquents sont : - Treponema pallidum Cet agent fragile est responsable de la syphilis et sa transmission assurée par des

PSL, récemment prélevés, c'est-à-dire depuis moins de trois jours, et conservés à +4°C ou +20°C. Le diagnostic clinique est confirmé par la sérologie : TPHA et surtout test de Nelson.

- Brucellose La transmission de Brucella induit chez le receveur, après une incubation d’une

semaine à quatre mois, l'apparition d'un syndrome associant céphalées, myalgies, sudation et fièvre ondulante. La possibilité de transmission de ce germe doit conduire à l'élimination du don des personnes ayant présenté une brucellose depuis moins de deux ans.

-les bacilles gram négatif capable de résister à +4°C et les staphylocoques. -Perfusion de sang contaminé par des bactéries : le choc endotoxine Les accidents liés à la perfusion de sang contaminé par des bactéries, rarissimes

depuis l'apparition des poches plastiques, sont redoutables et souvent mortels.


83

Elles imposent l'arrêt immédiat de la transfusion : frisson intense plus ou moins prolongé avec hyperthermie, cyanose, refroidissement des extrémités, diarrhée, douleurs abdominales violentes, vomissements, CIVD, collapsus, puis oligo-anurie.

-Conduite à tenir: arrêter la transfusion et faire des hémocultures chez le patient et des examens bactériologiques sur le sang transfusé.

-Traitement : antibiothérapie à large spectre et réanimation à la demande

2. Transmission virale

Le risque de transmission est lié aux dons prélevés pendant la fenêtre silencieuse qui précède l’apparition des marqueurs biologiques de l’infection, ou pendant la phase de

pré-séroconversion d’une infection récente, qui se caractérise par un taux d’antigènes présents dans la circulation inférieur aux limites de détection.

Transmission du VHC :

La fréquence de l’hépatite C chez les donneurs de sang est de 1,04 %. Le virus de l’hépatite C est présent dans la population des donneurs de sang. Sur 35 487 dons de sang testés au centre de Rabat, le taux de portage des anticorps est de 0,38 %. Le Ministère de la santé est confronté ici à un grave problème de sécurité transfusionnelle sachant que la transmission de l’hépatite C est faite majoritairement par la transfusion sanguine.

Transmission du VHB :

Environ 300 millions d'individus au monde sont porteurs de VHB. La prévalence de l’hépatite B est estimée actuellement à 1,66 % dans la population active marocaine. La transmission du VHB via la transfusion a été virtuellement éliminée dans les pays dont les donneurs sont dépistés pour l’AgHBs [92] ; c’est le cas du Maroc.

La mise en œuvre de tests moléculaires (test d’acide nucléique) ou d’une plus grande sensibilité des tests AgHBs pourrait réduire davantage le risque de transmission du VHB par transfusion sanguine. [93, 94]

Transmission du VIH : [95]

Le risque réel de transmission du virus par la transfusion est constitué par les porteurs viropositifs séronégatifs, c'est-à-dire dans la règle des sujets dont la contamination est récente (moins de 3 mois) et n'a pas encore conduit à la génération d'anticorps anti-VIH. C'est pourquoi les établissements de transfusion sanguine ont mis sur pied un système d'exclusion a priori (l'idéal étant l'auto exclusion spontanée) des individus dont le comportement est considéré comme étant à risque : essentiellement homosexuels ou hétérosexuels à partenaires multiples, utilisateurs de drogues injectables par voie intraveineuse.

Le taux de prévalence du virus du Sida (VIH) est estimé à 0,01% pour l’ensemble des dons testés pour les 10 dernières années.

Transmission d’autres virus :

- virus HTLV 1 et 2 « Human T lymphotrophic virus » :

Ces virus sont responsables d'un syndrome neurologique particulier, la paraparésie spastique tropicale, et d'un syndrome hématologique, la leucémie à lymphocytes T de l'adulte.


84

- virus d'Epstein-Barr (EBV) :

Virus très répandu dans l'espèce humaine, tous les composants sanguins qui contiennent des lymphocytes B contaminés et viables sont contaminants. La prévention de la transmission de l'EBV est pratiquement impossible, car il est très difficile d'éliminer tous les lymphocytes présents dans les composants labiles, encore que de très grands progrès aient été accomplis grâce à l'emploi de filtres performants.

- virus West Nile : [96]

Il a été responsable d’une épidémie aux États-Unis et au Canada au cours de laquelle les premiers cas de contamination par des produits sanguins ont été démontrés formellement.

-D'autres virus (CMV par exemple) peuvent être, entre autres, également responsables d'hépatites. Le Parvovirus B 19 a été reconnu responsable d'anémies chez des sujets immunodéprimés

3.Transmission de parasites [97]

Ce risque est extrêmement faible en raison d’une prévention spécifique (paludisme, trypanosomiase) avec ajournement des donneurs exposés et détection biologique systématique des dons potentiellement infectés.

-Transmission de Plasmodium et paludisme post-transfusionnel

Cette transmission, exceptionnelle il y a une vingtaine d'années, l'est un peu moins désormais. Elle s'explique par le prélèvement de sang chez des individus ayant séjourné (voire seulement voyagé) dans des zones impaludées.

Les produits sanguins vecteurs sont ceux contenant des hématies (sang total, concentrés érythrocytaires), y compris en faible nombre (concentré plaquettaire par exemple), les parasites survivant 3 semaines dans les composants conservés à 4°C.

-Transmission de Toxoplasma gondii

Ce parasite intracellulaire strict (leucocytes) résiste plusieurs semaines à 4°C et peut être responsable d'un syndrome mononucléosique chez l'adulte sain, mais d'un syndrome plus sévère (hépatite, pneumonie, méningoencéphalite, etc.) chez l'immunodéprimé.

-Autres parasites

La transmission de Trypanosoma cruzi (maladie de Chagas) est évoquée pour mémoire (de même que celle des filaires) car ne s'observant pas en Europeoccidentale mais exclusivement en Amérique latine.

III. complication de surcharge (98)

1. hypervolemie

Une transfusion massive, une insuffisance cardiaque ou une insuffisance rénale peuvent conduire à une surcharge hémodynamique ou TACO (Transfusion-associated circulatory overload). Tableau pouvant occasionner un OAP (œdème aigu du poumon). Pour y remédier, il faut une prévention chez les patients à risque par une transfusion lente et usage d'un diurétique.


85

2. surcharge en citrate

Chez l’homme, la plupart des effets toxiques du citrate ont été décrits à l’occasion de transfusions massives. Cela provoque une hypercalcémie par chélation du calcium lors de transfusion massive. Paresthésie, tétanie parfois troubles du rythme cardiaque sont observés. La prévention se fait par l’administration du gluconate de calcium en cas de transfusion massive.

3. surcharge en fer

Le patient encoure un risque d'hémochromatose, par surcharge en fer, après des centaines de transfusions. Complication tardive chez les polytransfusés, liée à l'accumulation du fer dans l'organisme ; son tableau clinique comporte insuffisance cardiaque, cirrhose, endocrrinopathies (diabète, insuffisance thyroïdienne). La prévention repose sur la chélation de fer chez les polytransfusés.

Récapitulatif de la transfusion dans thalassémie (99)

La transfusion de concentré de globules rouges (CGR) des patients thalassémiques.

Transfusion de CGR

chez un patient thalassémique

Thalassémie Autres traitements

intermédiaire possibles

Oui

Transfusions régulières de CGR

phenotypés RH-KEL

transfusions ponctuelles de

CGR phenotypés RH-KEL

Hémoglobine

<7g/dl

Thalassémie

majeure

NON NON

OUI


86

CONCLUSION

Maladie fréquente à transmission génétique, la thalassémie est une maladie évitable, et dont la prévention repose sur le dépistage des conjoints avant le mariage.

La thalassémie est une maladie à vie dont la prise en charge est lourde et couteuse surtout dans les formes majeures. Cependant les recherches et les avancées technologiques ont permis d’améliorer la durée et la qualité de vie des patients thalassémiques.

La transfusion est une bonne alternative de traitement, mais son inconfort psychologique, financier et social est loin d’être négligeable.

La greffe de la moelle osseuse donne des bons résultats de guérison mais le problème de rejet de greffon et surtout de donneur compatible rend cette pratique moins courante.

Une alternative d’avenir commence à faire ses preuves, c’est notamment la thérapie génique qui est en cours d’expérimentation.

Peut-être qu’un jour tous les patients thalassémiques seront guéris.


87

Références

bibliographiques


88

[1]. Cabrol D, Goffinet F. Hémoglobinopathies. Protocoles cliniques en obstétrique. 3eéd. 2009; 115‑9.

[2]. Pierre Aubry. Thalassémie Actualités 2014. Medecine Tropical. 2014; 5.

[3]. Aucourt J, Spas-Defasque E, Cotten A. Hémoglobinopathies et autres anémies.

Imagériemusculosquellettique: Pathologie générale. 2e éd. 2013; 715‑30.

[4]. Labie D, Elion J. Bases moléculaires et physiopathologiques des maladies de

l’hémoglobine. EMC - Hématologie. 2005;1(1):1‑15.

[5].AmritaPanja, Tapan K Ghosh, Anupam Basu. Genetics of Thalassemia in India

population. Journal of community nutrition and health. 2012;1(1);39‑46.

[6].Al-Riyami N, Al-Khaduri M, Daar S. Pregnancy Outcomes in Women with

Homozygous Beta-thalassemia: A single-centre experience from Oman. Sultan

QaboosUniv Med J. 2014;14(3):e337‑41.

(7)A propos de la thalassemiepar le Dr AndroullaEleftherioupage 121

(8).PNDS - ALD 10 « Syndromes thalassémiques majeurs et intermédiaires »

HAS / Service des Maladies chroniques et dispositifsd’accompagnement des malades / Juin 2008 -8-

(9) thèse : la bêta-thalassémie : étude d’une cohorte de cas colligés au laboratoire de biochimie et de toxicologie de l’hôpital militaire d’instruction Mohamed v (hmimv)-rabat

[10]. AndroullaEleftheriou. A propos de la thalassémie. Fédération Internationale de la thalassémie. 2007; 170.

[11]. Henry Wajcman, Laurent Kiger. L’hémoglobine des micro-organismes àl’homme: un motif structural unique des fonctions multiples. Comptes rendusbiologie. 2002;325(12):1159‑74.

[12]. Henry Wajcman. L’hémoglobine: structure et fonction. EMC hematologie.

2005;2:145‑57.

[13]. Aucourt J, Spas-Defasque E, Cotten A. Hémoglobinopathies et autres anémies. Imagériemusculosquellettique: Pathologie générale. 2e éd. 2013; 715‑30.

[14]. Couque N, M de Montalembert. Diagnostic d’une hémoglobinopathie. Feuillet de

Biologie. 2013;53(311):5‑18.

[15]. ChabiIlougbadeO.T.Tatiana. Hémoglobinose C: étude de cohorte réalisée au laboratoire de biochimie et de toxicologie de l’hôpital militaire Mohamed V- Rabat.2014.

[16]. Gulbis B, Cotton F, Vertongen F. Hémoglobines anormales rares. EncyclopédieMédico-chirurgicale. 2004.

[17]. Hessissen L, Harif M. Quelles nouveautés dans la thalassémie? AMETHER.

2010;2(1):11.

[18]. Bedir Leila, Miloudi Radia. Prévalence de la thalassémie dans la wilaya d’El-

Oued. 2005.


89

[19]. Philippe Joly, Corinne Pondarre, Catherine Badens. Les bêta-thalassémies :

aspects moléculaires, épidémiologiques, diagnostiques et cliniques. Ann BiolClin.

2014

[20]. Amrita Panja, Tapan K Ghosh, AnupamBasu. Genetics of Thalassemia in India

population. Journal of community nutrition and health.2012;1(1);39‑46.

[21]. Robert de Girot, Thuret I, Pondarré C. La thalassémie chez l’enfant. 2013;12.

[22]. Lucile Jeanne. Place de l’électrophorèse capillaire dans le diagnostic et le suivi des hémoglobinopathies. 2010;21(434):17‑20.

[23]. Dina N Greene, Cecily P Vaugn, et al. Advances in detection ofhemoglobinopathies. ClinicaChimicaActa. 2015;439:50‑7.

[24]. Barbara J. Brain. HaemoglobinopathyDiagnosis. 2e éd. 2006.

[25]. Nathalie Bonello-Palot, CathèrineBadens, et al. Base moléculaire des syndromes thalassémiques et facteurs génétiques modulateurs de sévérité de la bêta-thalassémie. Rev Med Genet Hum. 2010;10.

[26]. Labie D, Elion J. Bases moléculaires et physiopathologiques des maladies de

l’hémoglobine. EMC - Hématologie. 2005;1(1):1‑15.

[27]. Belhadi K. Etude des hémoglobinopathies dans la population de la région de

Batna. Mémoire de magister en Biologie. 2011.

(28). Les bêta-thalassémies : aspects moléculaires, épidémiologiques, diagnostiques et cliniquesVolume 72, numéro 6, Novembre-Décembre 2014

(29).Rund D, Rachmilewitz E. Beta-thalassemia. N Engl J Med2005 ; 353 : 1135-46.

(30). Cao A, Galanello R. Beta-thalassemia. Genet Med 2010 ; 12 : 61-76.

(31). Khajavi M, Inoue K, Lupski J.R. Nonsense-mediated mRNA decay modulates clinical outcome of genetic disease. Eur J Hum Genet 2006 ; 14 : 1074-1081.

(32). Sankaran VG, Xu J, Byron R, Greisman HA, Fisher C, Weatherall DJ, et al. A functional element necessary for fetal hemoglobin silencing. N Engl J Med 2011 ; 365 : 80714.

(33). Joly P, Lacan P, Garcia C, Meley R, Pondarre C, Francina A. A novel deletion/insertion caused by a replication error in the beta-globin gene locus control région. Hemoglobin 2011 ; 35 : 316-22.

[34] : Haute Autorité de santé. Syndromes thalassémiques majeurs et intermédiaires, Protocole national de diagnostic et de soins pour une maladie rare- ALD 10, F 93218 Saint-Denis La Plaine Cedex, Juin 2008.

(35)Encyclopédie Orphanet Grand Public Maladies Rares Info Services 0 810 63 19 20

www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Alphathalassemie-FRfrPub50v01.pdf | Avril 2010

36. L’alpha-thalassémie ,Encyclopédie Orphanet Grand Public

www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Alphathalassemie-FRfrPub50v01.pdf | Avril 2010

http://www.jle.com/fr/revues/abc/sommaire.phtml?cle_parution=4074


90

[37] : Haute Autorité de santé. Syndromes thalassémiques majeurs et intermédiaires, Protocole national de diagnostic et de soins pour une maladie rare- ALD 10, F 93218 Saint-Denis La Plaine Cedex, Juin 2008.

[38] : The Hawai‘i State Department of Health, Linda Lingle, Governor of Hawai‘i, ChiyomeLeinaalaFukino, M.D., Director of Health, Family Health Services Division Children with Special Health Needs Branch, Genetics Program, Thalassemias and Other Hemoglobinopathies Protocol Hawai‘i, January 2008.

[39]: AndroullaEleftheriou (B.sc, M.sc, Ph.D, MBA), Michael Angastiniotis (MD, DCH) .Anomalies de l’hémoglobineHémoglobinopathiesLivret (1) la thalassémie Beta, Team up créations Ltd, chypre, 2007.

[40]: Northern California Comprehensive Sickle Cell Center, ALPHA THALASSEMIA, oregon department of human services 8546 rev 12/2009.

[41] : Cornelis L Harteveld and Douglas R Higgs, α-thalassaemia, Orphanet Journal of Rare Diseases, licensee BioMed Central Ltd.2010, 5:13.

42.Les bêta-thalassémies : aspects moléculaires, épidémiologiques, diagnostiques et cliniques Philippe Joly, Corinne Pondarre, Catherine BadensVolume 72, numéro 6, Novembre-Décembre 2014

43. Olivieri NF, Weatherall D.J. Steinberg MH, Forget BG, Higgs D, Weatherall DJ Clinical aspects of beta-thalassemia and related disorders. Disorders of hemoglobin genetics, pathophysiology and clinical management. Second edNew-York : Cambridge University Press, 2009 ; 357-416.

44. Musallam KM, Rivella S, Vichinsky E, Rachmilewitz E.A. Non-transfusion-dependent thalassemias. Haematologica2013 ; 98 : 833-844.

45. Griffon C, Joly P, Senechal A, Philit F, Francina A. Severe beta-thalassemia intermedia in a compound heterozygous patient for the -30 (T>A) beta(+)-thalassemia mutation and the delta(0)beta(+)-Senegalesedeletion. Hemoglobin 2010 ; 34 : 505-508.

46. Cappellini MD, Robbiolo L, Bottasso BM, Coppola R, Fiorelli G, Mannucci A.P. Venous thromboembolism and hypercoagulability in splenectomized patients with thalassaemia intermedia. Br J Haematol 2000 ; 111 : 467-473.

25. Musallam KM, Taher AT, Karimi M, Rachmilewitz E.A. Cerebral infarction in beta-thalassemia intermedia: breaking the silence. Thromb Res 2012 ; 130 : 695-702.

47. Taher AT, Musallam KM, Karimi M, El-Beshlawy A, Belhoul K, Daar S, et al. Splenectomy and thrombosis: the case of thalassemia intermedia. J ThrombHaemost 2010 ; 8 : 2152-2158.

48. Morris CR, Vichinsky E.P. Pulmonary hypertension in thalassemia. Ann N Y AcadSci 2010 ; 1202 : 205-213.

49. Premawardhena A, Arambepola M, Katugaha N, Weatherall D.J. Is the beta thalassaemia trait of clinical importance?.Br J Haematol 2008 ; 141 : 407-410.

50. Tassiopoulos S, Deftereos S, Konstantopoulos K, Farmakis D, Tsironi M, Kyriakidis M, et al. Does heterozygous beta-thalassemia confer a protection against coronary artery disease?. Ann N Y AcadSci 2005 ; 1054 : 467-470.

51.NicoleCouprie. Les hémoglobinopathies. Formation continue. Laboratoire Marcel Mérieux. 2000.

http://www.jle.com/fr/recherche/recherche.phtml?dans=auteur&texte=Philippe+Joly

http://www.jle.com/fr/recherche/recherche.phtml?dans=auteur&texte=Corinne+Pondarre

http://www.jle.com/fr/recherche/recherche.phtml?dans=auteur&texte=Catherine+Badens




91

52. François Loiseleur. Exploration d’une hémoglobinopathie. Centre de compétence

des maladies rares du globule rouge. 2012.

53. Lucile Jeanne. Place de l’électrophorèse capillaire dans le diagnostic et le suivi des hémoglobinopathies. 2010;21(434):17‑20.

54. Les syndromes thalassémiques par le laboratoire d’hématologie cellulaire du CHU d’ Angers. Novembre 2011

55.Medix.free .fr - Encyclopédie médicale Medix

56. anémies hémolytiques par ShananKhairi

57. About thalassemiafrench . Dr AndroullaEleftheriou ; publié par la federation internationale de la thalassémie.

58. La bêta-thalassémie.EncyclopédieOrphanet Grand Public .

www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/BetaThalassemie-FRfrPub51v01.pdf | Juin 2008

59 .OrphanetHydropsfetalis de Bart ou alpha thalassémie majeure. Dr Corinne PONDARRE Dernière mise à jour : Avril 2012

(60) About thalassemiafrench . Dr AndroullaEleftheriou ; publié par la fédération internationale de la thalassémie.

(61) About thalassemiafrench . Dr AndroullaEleftheriou ; publié par la fédération internationale de la thalassémie.

(62) la thalassémie, Une maladie génétique évitable. Pr MOHAMMED KHATTAB. Doctinews N° 55 Mai 2013

(63)Medix.free .fr - Encyclopédie médicale Medix

(64) orphanet alpha thalassémie intermédiaire. Dr Corinne PONDARRE Dernière mise à jour : Août 2012

(65) Orphanet beta thalassémie intermédiaire. Pr Renzo GALANELLO et Dr Raffaella ORIGA .Dernière mise à jour : Mai 2011

(66) PNDS - ALD 10 « Syndromes thalassémiques majeurs et intermédiaires »

HAS / Service des Maladies chroniques et dispositifs d’accompagnement des malades /

Juin 2008 -37

67. Chélation du fer : les approches actuelles par I. Thuret. Centre de Référence des Thalassémies, Service d’hématologie pédiatrique, CHU La Timone,Marseille, France

68.La bêta-thalassémie. Encyclopédie Orphanet Grand Publicwww.orpha.net/data/patho/Pub/fr/BetaThalassemie-FRfrPub51v01.pdf | Juin 2008

69. Chélation du fer : les approches actuelles par I. Thuret. Centre de Référence des Thalassémies, Service d’hématologie pédiatrique, CHU La Timone,Marseille, France

70. La bêta-thalassémie. Encyclopédie Orphanet Grand Publicwww.orpha.net/data/patho/Pub/fr/BetaThalassemie-FRfrPub51v01.pdf | Juin 2008

71.Les bêta-thalassémies : aspects moléculaires, épidémiologiques, diagnostiques et cliniques Volume 72, numéro 6, Novembre-Décembre 2014



92

72.Les chélateurs du fer : quand et comment les utiliser chez l’adulte? par M. Ruivard .Service de médecine interne, CHU Estaing, 1, place Lucie-Aubrac, 63003 Clermont-Ferrand cedex 1, France

73.Improvement in liver pathology of patients with beta-thalassemia treated with deferasirox for at least 3 years ; Deugnier Y, Turlin B, Ropert M, Cappellini MD, Porter JB, Giannone V, et al Gastroenterology 2011 ; 141 : 1202-121111 e1-3.

74. Efficacy and safety of deferasirox doses of >30 mg/kg per d in patients with transfusion-dependent anaemia and iron overload. Taher A, Cappellini MD, Vichinsky E, Galanello R, Piga A, Lawniczek T, et al. . Br J Haematol 2009 ; 147 : 752-759.

75. Approaching low liver iron burden in chelated patients with non-transfusion-dependent thalassemia: the safety profile of deferasiroxTaher AT, Porter JB, Viprakasit V, Kattamis A, Chuncharunee S, Sutcharitchan P, et al. . Eur J Haematol2014 ; 92 : 521-526.

76. Successful chelation therapy with the combination of deferasirox and deferiprone in a patient with thalassaemia major and persisting severe iron overload after single-agent chelation therapiesVoskaridou E, Christoulas D, Terpos E..Br J Haematol 2012 ; 154 : 654-656.

77. Combination of deferasirox and deferoxamine in clinical practice: an alternative scheme of chelation in thalassemia major patients. Cassinerio E, Orofino N, Roghi A, Duca L, Poggiali E, Fraquelli M, et al. Blood Cells Mol Dis 2014 ; 53 : 164-167.

(78)A propos de la thalassemie par Dr Androulla ELEFTHERIOU

[79]. K.-R.DICK ET AL

Intérêts des splénectomies au cours des drépanocytoses et thalassémies majeures de l’enfant.

Journal de pédiatrie et de puériculture 18(2005) ;333-339

[80]. RAOUF HAFSIA, ET AL

La splénectomie dans les anémies hématologiques constitutionnelles : A propos de 82cas

La Tunisie médicale 2009 ; vol87, n°05 :323-327

(81)Les bêta-thalassémies : aspects moléculaires, épidémiologiques, diagnostiques et cliniques Ann Biol Clin 2014 ; 72 (6) : 639-68

(82). Thein SL. The emerging role of fetal hemoglobin induction in nontransfusion-

dependent thalassemia. Blood Rev 2012 ; 26 (Suppl 1) : S35-9.

83. Centres de référence, de compétences et centres spécialisés-greffe de moelle osseuse. Dr Claire Galambrun et Dr Isabelle Thuret, le 15 mars 2011 ; mise à jour : 10 décembre 2014 84. Marrow transplantation in patients with thalassemia responsive to iron chelation

therapy. Lucarelli G, Galimberti M, Polchi P, Angelucci E, Baronciani D,Giardini C, et al.. N Engl J Med 1993 ; 329 : 840-4.

(85). Impact of HLA class I and classII high-resolution matching on outcomes of unrelated donor bone marrow transplantation: HLA-C mismatching is associated with a strong adverse effect on transplantation outcome.Flomenberg N, Baxter-Lowe LA, Confer D, Fernandez-Vina M, Filipovich A, Horowitz M, et al. Blood 2004 ; 104:1923-30.

(86). New approach for bone marrow transplantation in patients with class 3


93

thalassemia aged younger than 17 years. Sodani P, Gaziev D, Polchi P, Erer B, Giardini C, Angelucci E, et al.Blood 2004 ; 104 : 1201-3.

(87). French multicenter 22-year experience in stem cell transplantation

for beta-thalassemia major: lessons and future directions. Galambrun C, Pondarre C, Bertrand Y, Loundou A, Bordigoni P,Frange P, et al. BiolBlood Marrow Transplant 2013 ; 19 : 628.

(88) PNDS - ALD 10 « Syndromes thalassémiques majeurs et intermédiaires » HAS / Service des Maladies chroniques et dispositifs d’accompagnement des

malades / Juin 2008 -26-

(89) la transfusion sanguine au Maroc, thèse pour doctorat en Pharmacie soutenue par Mr. ABDELALI IDIDAR.

(90) C.Brick Polymorphisme HLA dans la population marocaine : étude portant sur 432 individus Hôpital Ibn Sina, Rabat, Maroc

(91) JY Muller ; Transfusion sanguine : Produits sanguins labiles ; Elsevier Masson SAS, Encyclopédie Médico-Chirurgicale 13-054-A-10, 2011

(92) J. Alter Miriam Epidemiology of viral hepatitis and HIV co-infection J Hepatol, 44 (2006), pp. 6–9

(93) C. Niederhausera, B. MansouriTaleghania, M. Graziania ;Blood donor screening: how to decrease the risk of transfusion-transmittedhepatitis B virus?

Swiss Med Wkly, 138 (2008), pp. 134–141

(94)A. Sbaia, W. Bahab, H. Ougabraib ;Prévalence de l’infection par le virus de l’hépatite B et ; l’évaluation des facteursde risque au Maroc.

PatholBiol (Paris) (2011), doi:10.1016/j.patbio.2011.06.001

(95) Mifdal H, El Maliki B, Benchennsi N. Dépistage et risque résiduel en transfusion sanguine au Centre national de transfusion sanguine de Casablanca.1er symposium international de virologique. Marrakech 2003;2:5–10.

(96) P. Gallian, X. De Lamballerie, P. De Micco, G. Andreu ; Le virus West Nile : généralités et implications en transfusion sanguin.

(97) AFSSAPS (Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé).

Transfusion de plasma frais congelé : produits, indications. Transfus Clin Biol2002 ; 9: 322-332

(98) cours de hematologie 4e année medecine, Pr AsmaeQuessar et Pr Abdellah Madani.

(99) Conseil transfusionnel : de la therapeutique consensuelle aux alternatives adaptées. Page 177.


94

Résumé

Titre : TRANSFUSION ET THALASSEMIE Auteur : SOULEY MOUNKAILA Hadjaratou Mots clés : Thalassémie-transfusion-chélation de fer

Maladie à répartition presque mondiale, la thalassémie est une affection fréquente et qui n’est plus négligeable.

Le terme thalassémie est un terme générique pour désigner un tableau clinique résultant d’une diminution quantitative de la synthèse d’une chaîne de globine, c’est-à-dire de la partie protéique de l’hémoglobine. En fonction de la nature de la chaîne touchée, on parlera d’alpha (α) thalassémie ou de bêta (β) thalassémie. en fonction du nombre de chaine délaissé, différentes formes cliniques se manifeste.

Ainsi on distingue pour l’alpha thalassémies, la forme majeure ou Hydrops fetalis de Bart’s, la forme intermédiaire ou hémoglobine H, le trait alpha-thalassémique et la forme silencieuse.

Pour les beta thalassémies, la forme majeure ou anémie de Cooley, la forme intermédiaire et la forme silencieuse.

Les formes majeures nécessitent des transfusions et des chélations de fer, alors que les formes intermédiaires nécessitent des traitements par des compléments tels l’acide folique et exceptionnellement des transfusions. Les formes mineures quant à elles, sont pratiquement asymptomatiques.

La transfusion sanguine, pratique indispensable dans les formes majeures et certaines intermédiaires accompagnée de la prise en charge de ses complications notamment les allo-immunisations érythrocytaires les réactions fébriles ; les réactions allergiques, les complications infectieuses ainsi que la surcharge en fer traitée par les chélateurs de fer.

D’autres thérapies sont disponible aussi tels que la splénectomie, les inducteurs de l’hémoglobine fœtale et la greffe de la moelle osseuse.

La thalassémie peut être évitée par le dépistage des conjoints avant le mariage. Des thérapies d’avenir sont probables notamment la thérapie génique fait ses preuves

dans le traitement.


95

Summary

Title: TRANSFUSION AND THALASSAEMIA Author: SOULEY MOUNKAILA Hadjaratou Keywords: Transfusion-Thalassemia-Iron chelating

Almost global distribution disease, thalassemia is a common condition and is no longer negligible.

The term thalassemia is a generic term for a clinical picture resulting from a quantitative reduction in the synthesis of a globin chain, that is to say of the protein part of hemoglobin. Depending on the nature of the affected channel, we speak of alpha (α) or beta thalassemia (β) thalassemia. depending on the number of abandoned chain, different clinical forms manifested.

Thus we distinguish for alpha thalassemia, the major form or hydrops fetalis of Bart's, the intermediate form or hemoglobin H, alpha-thalassemia trait and silent form.

For beta thalassemia, the major form or Cooley's anemia, the intermediate form and the silent form.

The major forms require transfusions and chelation of iron, while intermediate forms require treatment with folic acid supplements such exceptionally and transfusions. The minor forms in turn, are virtually asymptomatic.

Blood transfusion, essential practice in the majors and some intermediate forms accompanied by the management of its complications including red cell allo-immunization febrile reactions; allergic reactions, infectious complications and iron overload treated with iron chelators.

Other therapies are also available such as splenectomy, inducers of fetal hemoglobin and the bone marrow transplant.

Thalassemia can be prevented by screening spouses before marriage.

Future therapies are likely including gene therapy proven in treatment.


96

ملخ

لثلاسيميا: لعن ل نقل

منكيل هج سليى: لكات

لبح ل - لثلاسيميا: كلما لة مع ثقيل تفعل -نقل عملية

لعالمي م يع يبا، لت كل يع ه حالة شائعة لثلاسيمياتق .ي

لح عامل ه لثلاسيميا يةلس ص مص لكمي لناتجة ع ي كي لتخفي ، غل بي سلسلة في ت

لاه ه تي لج لق بي ب جل نح نتكل لمتض لقنا بيعة عتما على .لهيم بيتا (α)لفا،

، سلسلة م عتما على ع .لثلاسيميا (β)لثلاسيميا ية مختلفة شكال تتجلى لمهج ي .س

ئيسي فإننابالتالي شكل لفا، بي Hydropsfetalisنمي للثلاسيميا غل لهيم ة سي ، با

لتلاسيميةH شكل لفا ، Letrait شكل صام.

شكل صام ة س لمت لي، شكل ل ك ئيسي فق شكل .للثلاسيميا بيتا،

ل لة مع ثقيل م عملية ل ل نقل ئيسية تت ل ة لأشكال سي ل لأشكال ، في حي ي ح

ل نقل ستثنائي لي مثل ه لف لعلا مع حم ل يبا .تت ع تق لمقابل، ب فيفة في .شكال

ل فقه علا مضاعفاته بما في ة ي سي شكال بع لتخصصا ساسية في سة مما ، ل نقل

ل لحم لخلايا ية لحم ئ تعامل .لتحصي-لفعل ل ي لح ية لمع لمضاعفا لحساسية، م

ي chelatorsمع .لح

لجنيني نخا بي غل لهيم ضا حال، مح ل ستئصال يضا مثل ف خ مت علاجا

ا .لع

ل جي قبل ل ي فح قاية منها ع ل .لثلاسيميا يمك

لمستقبلية لعلا لعلاجا لجيني ثب في لعلا ل جح بما في لم .م


97

Serment de Galien

Je jure en présence des maîtres de cette faculté :

D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les préceptes de mon

art et de leur témoigner ma reconnaissance en restant fidèle

à leur renseignement.

D’exercer ma profession avec conscience, dans l’intérêt de la

santé public, sans jamais oublier ma responsabilité et mes

devoirs envers le malade et sa dignité humaine.

D’être fidèle dans l’exercice de la pharmacie à la législation

en vigueur, aux règles de l’honneur, de la probité et du

désintéressement.

De ne dévoiler à personne les secrets qui m’auraient été

confiés ou dont j’aurais eu connaissance dans l’exercice de

ma profession, de ne jamais consentir à utiliser mes

connaissances et mon état pour corrompre les mœurs et

favoriser les actes criminels.

Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes

promesses, que je sois méprisé de mes confrères si je manquais à mes

engagements.


98


99

- الرباط - الخامس محمد جامعة

- الرباط - والصیدلة الطب كلیة

67/15:رقم روحةطأ 2015: ةنـس

نقل الدم والثلاسیمیا

وحةرطأ

.......................:........أطروحة قدمت ونوقشت علانیة یوم

من طر

سلیى منكیل ھجرة :السیدة

)النیجر( بدوتشیر 1990 أكتوبر 12: المزدادة في

لنیل شھادة الدكتوراه في الصیدلة

عملیة إزالة معدن ثقیل تفعل -نقل الدم - الثلاسیمیا: كلمات البحث

تحت إشراف اللجنة المكونة من الأساتذة

رئیس عبد القادر بلمكيالسید مبحث الدمأستاذ

مشرفة منى نزیھالسیدة أمراض الدم البیولوجيأستاذة

الزھرة المخنث علم الطفیلیات ة مبرزة فيأستاذ

أعضاء السیدة سعیدة طلال ویةأستاذة الكیمیاء الحی

Documents

TRANSFUSION ET THALASSEMIE