Troubles Neurocognitifs liés au VIH: du dépistage à la prise en charge

Déclaration d’intérêtsAu cours des 12 derniers mois, le Dr Jacques Gasnault a reçu des honoraires des firmes Abbott, Boehringer, BristolMyersSquibb, Gilead, GlaxoSmithKline et Tibotec.

Nancy, 12 décembre 2009

« Prise en charge des patients VIH au long cours »

© JHG - 2009 - 2

Troubles neurocognitifs et VIH Quelle réalité ? Comment les reconnaître ?

•Dépistage, Imagerie, ARN VIH LCR •Place des Biomarqueurs

Impact des comorbidités et du vieillissement

•Evolution du phénotype clinique profil neurodégénératif ?

Quelles implications thérapeutiques ?•Place des ARV « neuro-actifs » ? •Limiter la neuro-inflammation et les processus

dégénératifs

En 2OO8• 85% des personnes suivies pour VIH+ sont sous

cART

• dont 70% ont une virémie (CVIH) indétectable(FHDH 2008, Rice n°16)

© JHG - 2009 - 3

Démence VIH: une complication en voie de disparition au début des années

2000 ?

0

5

10

15

20

Inc

iden

ce p

ou

r 10

00 p

.a.

Démence associée au VI H cART

Incidence divisée par 10entre 1994 et 2000et stable depuis (Rice n°16)

1

0,15 0,16

0,04

0,001

0,01

0,1

1

pré-1997 1997-1999 2000-2002 2003-2006

RR

de

DA

V (

IC 9

5%

)Réduction du risque de survenue par période calendaire(référence = période pré-1997)(CASCADE Collaboration, Bhaskaran Ann Neurol 2008)

© JHG - 2009 - 4

Troubles Neurocognitifs liés au VIH

Une révision nosologique (Antinori et al. Neurology 2007)

Critères HAND (de Frascati)

Déficit Acquis dans au moins

2 champs cognitifs*

Interférence avec AVQ

Absence de comorbidité

sexplicatives

Déficit Neurocognitif

Asymptomatique

DNA

1 DS ou plus ** Aucune

Trouble Neurocognitif

Léger

TNL

1 DS ou plus ** Légère

Démence Associée

au VIH

DAV

2 DS ou plus ** Marquée

* attention et vitesse de traitement de l’information, mémoire, fonctions exécutives, langage, perception sensorielle, habileté motrice.

** par rapport au score attendu (âge, niveau d’éducation, origine géographique)

© JHG - 2009 - 5

ALLRT Study • N= 1160 (essais ACTG) 3 ARV pendant 20

semaines• Neuroscreen toutes les 48

semaines (Ellis et al., 2005)

•Prévalence : 39% (léger) + 26% (modéré)

• Incidence : 21%

•Persistance : 22%Amélioration sous ARV: 44%

© JHG - 2009 - 6

Trouble Neurocognitif : formes mineures

Quels enjeux dans la « vraie vie » ? Difficultés pour AVQ complexes (gestion de

l’argent, du temps, conduite automobile, …)(Marcotte Neurology 2004, Heaton J Int Npsy Soc 2004, Gorman Neuropsychol Rev 2009)

Observance thérapeutique médiocre(Hinkin Neurology 2002, Hinkin AIDS 2004, Woods Arch Clin Neuropsychol 2008)

Risque évolutif •Déficit cognitif plus sévère

(Stern Arch Neurol 2001, Antinori Neurology 2007)

•Facteur de risque indépendant de mortalité

(Ellis Arch Neurol 1997, Sackor JNV 1996, Wilkie J NPCN 1998, Sevigny Arch Neurol 2007)

•Neurovieillissement prématuré et neurodégénerescence

(Brew J NeuroImm Pharmacol 2009 )

bonne observance mauvaise observance

© JHG - 2009 - 7

Présentation clinique classique

• Ralentissement cognitif

Vitesse de traitement de l’information

• Déficit légers touchant Les ressources attentionnelles (attention

divisée)

La mémoire ( apprentissage, rappel)

Les fonctions exécutives (défaut de planification et de flexibilité mentale)

Comportement Humeur

modifiée Apathie Désinhibition

Habilité motrice

Lenteur Maladresse Instabilité

atteinte sous-

cortico-frontale

© JHG - 2009 - 8

Un dépistage cliniqueEvaluation brève des fonctions

cognitives Auto-Questionnaires

Plaintes Cognitives (3 questions)

Dépression: Inventaire de dépression de Beck

Sensibilité: 80%Spécificité: 57%

Evaluation

approfondie (neurologue,

neuropsychologue, durée = 1h30 à 3h)Normes de référence en population

généraleÂge, genre, niveau éducationnel, origine

géographique

Batteries simplifiéespour le dépistage

International HIV Dementia Scale

(IHDS)(Sacktor et al. AIDS 2005)

© JHG - 2009 - 9

Echelle COGNIVIHune adaptation française de

l’IHDS 4 tests de durée brève (< 10 mn)

Mémoire Episodique Verbale: (MIS) / MIS-D

Rapidité Motrice: Finger Tapping Test Rapidité Psychomotrice: Séquence

gestuelle de Luria (Poing – Paume – Tranche)

Dessin de l’horloge

Score Total maximum = 19 (cut-off proposé= 17)

Validation en coursMMS (Folstein): peu approprié pour dépister une

atteinte sous-cortico-frontale mais … intérêt chez sujet âgé

© JHG - 2009 - 10

Echelle COGNIVIH

•Rappel Immédiat

•Interférence

•Rappel Différé

•Rappel Libre ou Indicé si nécessaire

Poireau

Platane

Merlan

Dahlia

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Effets des Comorbidités (Critères de Frascati)

(Antinori et al. Neurology 2007)

Mineur (relation fortuite)

Modéré (relation contributive)Sévère (relation interférente)

•Effet majeur sur résultats aux tests NP•Retentissement significatif sur les fonctions

neurocognitives et sur l’autonomie•Ou participation insuffisante aux tests NP•Ne permet pas de retenir le diagnostic de

TNCVIH

N’exclut pas une origine

VIH

Cohorte CHARTER (n=1555 patients)

•TNC = 52% (critères HAND)

•Au moins une comorbidité dans 90% des cas

•Comorbidité interférente = 15% (Heaton et al., IAS 2009)

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Facteurs associés au risque cognitif

Hôte

• Âge plus élevé • Faible réserve cognitive

• Insulinorésistance, Diabète,

• Usage de psychotropes et toxiques

• Mauvaise observance

• Polymorphisme (ApoE4, …)

Virus• Infection VIH non contrôlée

• Durée infection chronique

• Nadir CD4 bas, stade C

• Variants VIH ?

• Co-infection VHC

Qui dépister en priorité ?

Plaintes cognitives

CD4 < 200/µL ou stade C

Co-infection VHC

Mauvaise observance identifiée

Vieillissement (après 50 ans)

(Rapport Yéni 2008)

© JHG - 2009 - 13

16%

36%

24%

60%

52%

4%8%

0%0

10

20

30

40

50

60

70

Complaining patients Non-complaining patients

normal examination

ANI

MND

HIV-D

*

84% of HAND 64% of HAND

Haute prévalence (69%) de troubles cognitifs chez 100 patients VIH+ malgré une longue durée de virémie indétectable (> 4 ans) sous cART (Simioni et al. AIDS, sous presse)

* p < 0.001

© JHG - 2009 - 14

HCV- HIV- HCV- HIV+ HCV+HIV- HCV+ HIV+ HCV-AIDS+ HCV+ AIDS+

Pro

po

rtio

n I

mp

aire

d

60%

50%

40%

30%

20%

10%

0%

13%

34%37%

40%38%

50%

Co-Infection par VHC

Prévalence des TNC en fonction du double statut sérologique VIH et VHC : Performances cognitives altérées chez 28% de 393 sujets dont 201 VIH+ et 144 VHC+ incluant 93 co-infectés.(Heaton RK et al. 2008)

P < 0.001

P < 0.05

P < 0.05

© JHG - 2009 - 15

IRM Morphologi

que

Premier objectifécarter d’autres

étiologies

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

2

3

Atrophie corticale Atrophie sous-corticale Leucopathie

Pe

rfo

rma

nc

e c

og

nit

ive

glo

ba

le

Une leucopathie est présente chez 34% des patients de la cohorte CHARTER, mais sans association avec une moins bonne performance cognitive (Heaton R et al., 16th CROI, abstract 154)

© JHG - 2009 - 16

1.5

2

2.5

3

3.5

4

4.5

5

5.5

MND Mild Mod SevereHIV Dementia

HIV

RN

A, C

SF

(lo

g10

co

pie

s/m

L) McArthur 1997

Brew 1996

Ellis 1997

HIV+Non-Demented

Charge Virale dans le LCR : période pré-cART

Histoire naturelle (période pré-cART): bonne corrélation entre le niveau de la CVIH dans le LCR et la sévérité de l’atteinte cognitive

(d’après McArthur J Neuro Immun 2004)

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Charge Virale dans le LCR : période cART

ARV N QNPZ4* CVIHLCR

Non 46 -0.46 3.61

Oui (total) 54 -0.51 1.66

Echec 36 -0.42 2.45

Pas de corrélation entre niveau de CVIHLCR et sévérité du Trouble NeuroCognitif(* QNPZ4 score = timed gait, finger taping, grooved pegboard, Digit Symbol test)

(Spudich SS et al. BMC Inf Dis 2005)

28% des sujets en succès virologique sous cART ont une CVIH détectable dans le LCRRéduction de la CVIH dans le LCR malgré un traitement suboptimal

(Spudich S et al. JID 2006)

P < 0.001

Plasma HIV RNAN 47 35 57

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Charge virale VIH dans le LCR et

TNCVIH

Interpréter selon l’histoire

thérapeutique Si TNC chez Naïf « histoire naturelle »•CVIHLCR de niveau élevé, parallèle à CVIHplasma

•Corrélée le plus souvent à la sévérité du TNC

Si TNC chez Prétraité situation complexe

•Sang LCR Cerveau

•Pas de corrélation entre le niveau de CVIHLCR et la sévérité du TNC

•Discordance plasma / LCR ++• Intérêt des techniques ultra-sensibles (Letendre,

CROI 2009)

•Génotype de résistance (LCR et sang)

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Activité insuffisante des ARV dans le SNC ?• Restriction de pénétration des ARV (BHE

…)

• Compartimentalisation du VIH dans le SNCEst-il possible d’optimiser l’efficacité des

cART au niveau cérébral ?

Neuro-inflammation chronique persistante ?• Ou processus neurodégéneratif ?Quels biomarqueurs d’activité ?

Neurotoxicité des ARV ?

Pourquoi les TNC persistent-ils malgré une virémie VIH indétectable

?

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Cohorte CHARTER•300 patients sous cART

•CVIH < 50 c/mL (sang et LCR)

PCR ultrasensible (2 c/mL)

CVIHLCR > 2 c/mL 122 (41%)

•Association avec score CPE plus bas (OR = 1.7, p = 0.03)

CVIH détectable dans le LCR mais pas dans le sang: 26%

•Associée avec moins bonne performance cognitive

(Letendre et al., 16th CROI 2009, Abstract 484b)

Persistance sous cART du VIH dans le LCR = reflet de la compartimentalisation du virus

dans le SNC

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Peu de données pour les TNC mineurs

• Les marqueurs du LCR ont surtout été évalués dans un contexte de syndrome démentiel.

• ADN VIH proviral dans les PBMC (monocytes+)

(Shiramizu 2007)

A venir : marqueurs MMΦ (sang et LCR)

• sCD14, sCD163

• Phénotype monocytaire

Score composite

(Price 2007)

VIH et inflammation cérébrale chronique

Biomarqueurs solubles du LCR Pleïocytose

•> 5 cell/µL sous cART

Activation immunitaire

•Néoptérine

•MCP-1 (CCL2)

•β2-microglobuline

•Acide Quinolinique

Neurotoxines•TNF-α, Glutamate

Atteinte neuronale•Protéine NFL

(neurofilament light chain)

© JHG - 2009 - 22

Existe-t’il un risque de neurodégénérescence accrue malgré

les cART ?

© JHG - 2009 - 23

TNC selon lescritères HAND

55%

19% 17%

9%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

CN DNA TCL DAV

(d’après Dulioust A et al., 16th CROI, abstract 459)

N (% hommes) 47 (77%)

Age à l’évaluation*65 a (61-70)

Nadir CD4 (/µL)* 203 (82-270)

Sous cARTVIH < 40 copies/mLDurée indétectabilité*

46/47100%

45 m (21-67)

Derniers CD4(/µL)* 487 (421-651)

Profil CognitifSous Cortical

NéocorticalMixte

N=2112 (57%) 3 (14%) 6 (29%)

*Médiane (IQR), CN = cognition normale

Neurosigma: après 60 ans, prévalence élévée des TNCVIH malgré l’efficacité du

cART

36%

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Modification du phénotype clinique Atteinte hippocampique

• Troubles de mémoire de type néocortical plus fréquent

(Cysique J NeuroVirol 2004, Valcour CID 2006, Maki Neurology 2009)

• Perte neuronale précoce dans l’hippocampe(Lawrence Microbes Infect 2002)

• Hypermétabolisme (PET scan): Lobe temporal médial > Noyaux gris centraux

(Brew CROI 2002)

© JHG - 2009 - 25

Marqueurs d’accumulation protéique dans le LCR

MA : Peptide Amyloïde β42 tau et p-tau

TNCVIH : Peptide Amyloïde β42 tau et p-tau N

(Brew J Clin Neuroscience 2009, Clifford Neurology 2009)

VIH- AD VIH+ CN VIH+ TNC VIH+ DAV

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Neurotoxicité des ARV ?

Efavirenz•Effets neuropsychiatriques (Munoz-Moreno, AIDS Rev 2009)

•Etude longitudinale : pas d’impact sur la cognition (Clifford Ann Int

Med 2005)

Restauration Immunitaire ?•IRIS : Détérioration cognitive (case reports) toxicité

(Langford AIDS 2002, Gray JNV 2005, Venkataramana Neurology 2006)

Interruption structurée (ACTG 5170, Robertson et al., 14th CROI

2007) •Meilleure performance après interruption : Effet retest ?

Toxicité mitochondriale (Schweinsburg JNV 2005)

•Spectroscopie RM : NAA (substance blanche frontale)•ddI et/ou d4T vs AZT + 3TC

Inhibition de la Glycoprotéine P ?•impliquée dans la clairance cérébrale de β amyloïde (Lam J Neurochem

2001)

© JHG - 2009 - 27

SNC Pression virale Pénétration et Réplication

du VIH

Réduction de la neurotoxicité et de

l’inflammation locale

Maintien d’une neuroprotection

suffisante

CombinaisonAntirétrovirale

Amélioration des fonctions

cognitives

(d’après Letendre 2008)

Le traitement de l’encéphalopathie VIH, c’est d’abord celui de l’infection à VIH

(Richard Price, 2002)

© JHG - 2009 - 28

Le traitement de l’encéphalopathie VIH, c’est d’abord celui de l’infection à VIH (Richard Price, 2002)

Amélioration de la survie à 1 an sous ARV entre 1992 et 2004

en 1992-1995: 23% IC95%=[20,8%;24,9%]

en 2003-2004: 70% IC95%=[62,6%;76,7%](d’après Lanoy E & GEC, EACS 2007)

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Peu d’études neuropsychologiques prospectives

(revue dans Cysique & Brew, Neuropsychol Rev 2009)

Sous cART efficace et prolongé, •Amélioration durable du déficit cognitif (Suarez AIDS 2001, Ferrando J

Npsy CN 2003)

•Préservation cognitive à long terme

(Cysique Neurology 2006, McCutchan AIDS 2007)

•Bonne corrélation avec baisse de CVIHLCR

(Letendre Ann Neurol 2004, Robertson J AIDS 2004, Cysique J AIDS 2005, Marra AIDS 2009)

•Ralentissement psychomoteur:

( Sacktor Neurology 1999, Arendt AIDS 2001)

•Syndrome dyséxécutif, déficit mnésique: plus limité

(Cohen AIDS 2001, Suarez AIDS 2001)

•Formes éteintes ou dépassées: pas d’effet

(Price AIDS 1999, Tozzi J AIDS 2007)

Effets cognitifs des cART:qu’avons-nous appris ?

© JHG - 2009 - 30

ARV 1 (élevé) 0,5 0 (bas)

INTIAbacavirZidovudine

Emtricitabine LamivudineStavudine

DidanosineTenofovirZalcitabine

INNTIDelavirdine Nevirapine

Efavirenz

IP(fos)Amprenavir/r Indinavir/rLopinavir/r

AtazanavirAtazanavir/r

NelfinavirSaquinavir/rTipranavir/r

IE Enfuvirtide

score CHARTER*: Classification composite des ARV selon l’estimation de leur efficacité

intracérébrale(d’après Koopmans et al. Neth J Med 2009, Letendre et al. 13th CROI 2006, Abstract 74)

* Pharmacodynamie (efficacité clinique et/ou virologique)* Pharmacocinétique (Quotient inhibiteur: Cmin dans LCR / IC50)* Physico-chimique (taille, liaison aux protéines, …)

© JHG - 2009 - 31

Et les nouvelles molécules ?

Darunavir [LCR] > IC50

Raltegravir [LCR] > IC95 (50%)

Maraviroc [LCR] > IC90(Yilmaz AIDS Res 20009 Yilmaz, PLOS One 2009

Yllmaz) J AIDS 2009)

DRV

MRV

RGV

© JHG - 2009 - 32

Modélisation avec ses limites•LCR SNC

•Intégrité BHE et Inflammation intracérébrale ?

•Profil de résistance génotypique ?

•Pénétration/Efficacité dans les macrophages ?

(Perno al, Antiviral Res, 2006)

•Toxicité cérébrale des ARV ?

(Price et al JID 2008, Brew et al. JNIP 2009)

Mais … meilleure approche pratique actuelle

Quels critères d’évaluation ?

Score CHARTER : Limites du concept

VirologiqueSurvie

Cognitif ?

© JHG - 2009 - 33

Etude CHARTER: Un meilleur score de pénétration est associé avec une CVIH plus

basse dans le LCR

(Letendre S et al. Arch Neurol 2008)

467 patients (Plasma/LCR)

• Nombre ARV : 3 [3-4]

• Score CPE : 1.5 [1-2]

CVIH plasma > 50/mL : 43% (201)

CVIH LCR > 50/mL : 17% (78)

Score CPE 1.5 Augmente de 88%

la probabilité de CVIH LCR détectable

(de 12% à 20%)

Un score CPE augmenté de 1 point multiplie par 2.5 la probabilité d’avoir une CVIH indétectable dans le LCR

© JHG – 2009 - 33

© JHG - 2009 - 34

Encéphalopathie VIH: amélioration de 61%

du taux de survie à 18 mois sous cARTsi score CPE 1.5 (vs score CPE < 1.5)

0.62

1

1.72

0 1

CPE score 1.5

CPE score <1.5

no ARV

Relative rate of death

N = 3127Diagnostic EVIHEntre 1992 et 2004

* Taux relatif de décès après diagnostic d’EVIH, ajusté sur âge, sexe et groupe d’exposition, origine géographique, Stade CDC préalable, Nadir CD4 et période calendaire.

(d’après Lanoy E & GEC, EACS 2007)

- 42%- 38%

© JHG - 2009 - 35

Neurology 2009 Aug 4;73(5):342-8

ACTG 736, AIDS 2009 Jul 17;23(11):1359-66

Quelle efficacité cognitive pour les cART en fonction de leur pénétration dans le

SNC ?(Letendre Ann Neurol 2004, Cysique Arch Neurol 2004, Tozzi J AIDS 2009)

Nécessité d’études ra

ndomisées

testant l’im

pact de la pénétra

tion

intracérébrale des ARV sur la

cognition

© JHG - 2009 - 36

CIT2: HIV Neurocognitive Disorders: a Randomized Clinical of CNS-targeted

HAART Méthodologie: Etude randomisée en simple insu

(patient), évaluant l’efficacité d’une stratégie ARV neuro-active chez des sujets présentant un TNC lié au VIH

Principal critère d’inclusion : sujets virémiques (ARN-VIH > 2000 cp/mL) devant débuter un (ou changer de) cART

Bras neuro-actif: Initiation d’un CART avec pénétration optimale dans le SNC. Monitoring pharmaco-virologique du plasma.

Bras contrôle: cART virologiquement efficace mais non optimisé pour pénétrer dans le SNC.

Objectif primaire = Modification de la performance cognitive globale à S16 par évolution du Global Deficit Score (GDS).

Nombre de sujets prévus: 120 (sur 3 sites aux USA)

© JHG - 2009 - 37

Place des traitements « neuroactifs » ?

TNC chez sujet non traité (naïf ou traitement interrompu)

• Combinaison puissante d’ARV

ARV Neuro-Actifs ? (sauf situation de sauvetage)

TNC chez sujet multitraité• Discordance CVIH plasma/LCR, Génotypes de

résistance

Changer pour une combinaison neuro-active ?

• MAIS … résistances, toxicité, interactions … Compromis

Tout Sujet (sans tenir compte du statut cognitif) ?

• Tous les patients ne sont pas au même niveau de risque …

Quand commencer un cART pour limiter l’exposition chronique prolongée du cerveau aux effets délétères du VIH ?

© JHG - 2009 - 38

TNCVIH : Traitements adjuvants

Limiter la réaction inflammatoire et améliorer la neuroprotection

Nombreux essais: pas d’effet supplémentaire / cART

• Anti-récepteur NMDA (mémantine)

• Anti-oxydant (sélégiline)

• Anti-TNF (CPI-1189)

• Inhibiteur histone deacetylase (acide valproïque)

• Anti-apoptose (Lithium), Minocycline (évaluation en cours)

Réduire les facteurs de risque• HTA, Diabète, Dyslipidémies: Statines

• Psychotropes: gestion des interactions médicamenteuses

Soutien cognitif Consultation d’observance

• Revalidation cognitive, Rééducation neuropsychologique

© JHG - 2009 - 39

Plaintes cognitiveset/ou COGNIVIH < 18

évaluation neuropsy:présence d’un TNC

NON OUI

Rechercher dépressionRéévaluer à distance

ARN VIH Plasma > seuil ARN VIH Plasma < seuil

Adapter cART et réévaluer> 6 mois d’indétectabilité

IRM cérébralePonction lombaire

ARN VIH LCR < Seuil???

ARN VIH LCR > SeuilARV Neuro-Actifs

comorbidités ?

TNCVIH : évaluation et prise en charge

© JHG - 2009 - 40

Prévalence des TNC liés au VIH en augmentation

Sous cART, une réplication VIH persiste dans le SNC

inflammation cérébrale chroniqueprocessus neurodégéneratif

risque Maladie d’Alzheimer: pas (encore) de preuves, mais …

Quels biomarqueurs d’activité ?•Plutôt un score composite

Quelles options thérapeutiques ? •Comment atteindre le VIH dans le sanctuaire cérébral

?

•Comment réduire les réservoirs cellulaires (astrocytes) ?

•Comment limiter la neuro-inflammation ?

Des études prospectives sont nécessaires

Questions et perspectives en 2010 ?

© JHG - 2009 - 41

Troubles Neurocognitifs liés au VIH

Problème persistant mais encore sous-estimé

Optimiser le dépistage

Traiter le VIH dans le cerveau (aussi) :un objectif confirmé

Antirétroviraux « Neuro-Actifs »:

une stratégie en quête de preuves

Une population qui vieillit

Un risque cognitif majoré

Approch

e

multidisc

iplinaire