Troubles Neurocognitifs liés au VIH: du dépistage à la prise en charge
Déclaration d’intérêtsAu cours des 12 derniers mois, le Dr Jacques Gasnault a reçu des honoraires des firmes Abbott, Boehringer, BristolMyersSquibb, Gilead, GlaxoSmithKline et Tibotec.
Nancy, 12 décembre 2009
« Prise en charge des patients VIH au long cours »
© JHG - 2009 - 2
Troubles neurocognitifs et VIH Quelle réalité ? Comment les reconnaître ?
•Dépistage, Imagerie, ARN VIH LCR •Place des Biomarqueurs
Impact des comorbidités et du vieillissement
•Evolution du phénotype clinique profil neurodégénératif ?
Quelles implications thérapeutiques ?•Place des ARV « neuro-actifs » ? •Limiter la neuro-inflammation et les processus
dégénératifs
En 2OO8• 85% des personnes suivies pour VIH+ sont sous
cART
• dont 70% ont une virémie (CVIH) indétectable(FHDH 2008, Rice n°16)
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Démence VIH: une complication en voie de disparition au début des années
2000 ?
0
5
10
15
20
Inc
iden
ce p
ou
r 10
00 p
.a.
Démence associée au VI H cART
Incidence divisée par 10entre 1994 et 2000et stable depuis (Rice n°16)
1
0,15 0,16
0,04
0,001
0,01
0,1
1
pré-1997 1997-1999 2000-2002 2003-2006
RR
de
DA
V (
IC 9
5%
)Réduction du risque de survenue par période calendaire(référence = période pré-1997)(CASCADE Collaboration, Bhaskaran Ann Neurol 2008)
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Troubles Neurocognitifs liés au VIH
Une révision nosologique (Antinori et al. Neurology 2007)
Critères HAND (de Frascati)
Déficit Acquis dans au moins
2 champs cognitifs*
Interférence avec AVQ
Absence de comorbidité
sexplicatives
Déficit Neurocognitif
Asymptomatique
DNA
1 DS ou plus ** Aucune
Trouble Neurocognitif
Léger
TNL
1 DS ou plus ** Légère
Démence Associée
au VIH
DAV
2 DS ou plus ** Marquée
* attention et vitesse de traitement de l’information, mémoire, fonctions exécutives, langage, perception sensorielle, habileté motrice.
** par rapport au score attendu (âge, niveau d’éducation, origine géographique)
© JHG - 2009 - 5
ALLRT Study • N= 1160 (essais ACTG) 3 ARV pendant 20
semaines• Neuroscreen toutes les 48
semaines (Ellis et al., 2005)
•Prévalence : 39% (léger) + 26% (modéré)
• Incidence : 21%
•Persistance : 22%Amélioration sous ARV: 44%
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Trouble Neurocognitif : formes mineures
Quels enjeux dans la « vraie vie » ? Difficultés pour AVQ complexes (gestion de
l’argent, du temps, conduite automobile, …)(Marcotte Neurology 2004, Heaton J Int Npsy Soc 2004, Gorman Neuropsychol Rev 2009)
Observance thérapeutique médiocre(Hinkin Neurology 2002, Hinkin AIDS 2004, Woods Arch Clin Neuropsychol 2008)
Risque évolutif •Déficit cognitif plus sévère
(Stern Arch Neurol 2001, Antinori Neurology 2007)
•Facteur de risque indépendant de mortalité
(Ellis Arch Neurol 1997, Sackor JNV 1996, Wilkie J NPCN 1998, Sevigny Arch Neurol 2007)
•Neurovieillissement prématuré et neurodégénerescence
(Brew J NeuroImm Pharmacol 2009 )
bonne observance mauvaise observance
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Présentation clinique classique
• Ralentissement cognitif
Vitesse de traitement de l’information
• Déficit légers touchant Les ressources attentionnelles (attention
divisée)
La mémoire ( apprentissage, rappel)
Les fonctions exécutives (défaut de planification et de flexibilité mentale)
Comportement Humeur
modifiée Apathie Désinhibition
Habilité motrice
Lenteur Maladresse Instabilité
atteinte sous-
cortico-frontale
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Un dépistage cliniqueEvaluation brève des fonctions
cognitives Auto-Questionnaires
Plaintes Cognitives (3 questions)
Dépression: Inventaire de dépression de Beck
Sensibilité: 80%Spécificité: 57%
Evaluation
approfondie (neurologue,
neuropsychologue, durée = 1h30 à 3h)Normes de référence en population
généraleÂge, genre, niveau éducationnel, origine
géographique
Batteries simplifiéespour le dépistage
International HIV Dementia Scale
(IHDS)(Sacktor et al. AIDS 2005)
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Echelle COGNIVIHune adaptation française de
l’IHDS 4 tests de durée brève (< 10 mn)
Mémoire Episodique Verbale: (MIS) / MIS-D
Rapidité Motrice: Finger Tapping Test Rapidité Psychomotrice: Séquence
gestuelle de Luria (Poing – Paume – Tranche)
Dessin de l’horloge
Score Total maximum = 19 (cut-off proposé= 17)
Validation en coursMMS (Folstein): peu approprié pour dépister une
atteinte sous-cortico-frontale mais … intérêt chez sujet âgé
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Echelle COGNIVIH
•Rappel Immédiat
•Interférence
•Rappel Différé
•Rappel Libre ou Indicé si nécessaire
Poireau
Platane
Merlan
Dahlia
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Effets des Comorbidités (Critères de Frascati)
(Antinori et al. Neurology 2007)
Mineur (relation fortuite)
Modéré (relation contributive)Sévère (relation interférente)
•Effet majeur sur résultats aux tests NP•Retentissement significatif sur les fonctions
neurocognitives et sur l’autonomie•Ou participation insuffisante aux tests NP•Ne permet pas de retenir le diagnostic de
TNCVIH
N’exclut pas une origine
VIH
Cohorte CHARTER (n=1555 patients)
•TNC = 52% (critères HAND)
•Au moins une comorbidité dans 90% des cas
•Comorbidité interférente = 15% (Heaton et al., IAS 2009)
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Facteurs associés au risque cognitif
Hôte
• Âge plus élevé • Faible réserve cognitive
• Insulinorésistance, Diabète,
• Usage de psychotropes et toxiques
• Mauvaise observance
• Polymorphisme (ApoE4, …)
Virus• Infection VIH non contrôlée
• Durée infection chronique
• Nadir CD4 bas, stade C
• Variants VIH ?
• Co-infection VHC
Qui dépister en priorité ?
Plaintes cognitives
CD4 < 200/µL ou stade C
Co-infection VHC
Mauvaise observance identifiée
Vieillissement (après 50 ans)
(Rapport Yéni 2008)
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16%
36%
24%
60%
52%
4%8%
0%0
10
20
30
40
50
60
70
Complaining patients Non-complaining patients
normal examination
ANI
MND
HIV-D
*
84% of HAND 64% of HAND
Haute prévalence (69%) de troubles cognitifs chez 100 patients VIH+ malgré une longue durée de virémie indétectable (> 4 ans) sous cART (Simioni et al. AIDS, sous presse)
* p < 0.001
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HCV- HIV- HCV- HIV+ HCV+HIV- HCV+ HIV+ HCV-AIDS+ HCV+ AIDS+
Pro
po
rtio
n I
mp
aire
d
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
13%
34%37%
40%38%
50%
Co-Infection par VHC
Prévalence des TNC en fonction du double statut sérologique VIH et VHC : Performances cognitives altérées chez 28% de 393 sujets dont 201 VIH+ et 144 VHC+ incluant 93 co-infectés.(Heaton RK et al. 2008)
P < 0.001
P < 0.05
P < 0.05
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IRM Morphologi
que
Premier objectifécarter d’autres
étiologies
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
Atrophie corticale Atrophie sous-corticale Leucopathie
Pe
rfo
rma
nc
e c
og
nit
ive
glo
ba
le
Une leucopathie est présente chez 34% des patients de la cohorte CHARTER, mais sans association avec une moins bonne performance cognitive (Heaton R et al., 16th CROI, abstract 154)
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1.5
2
2.5
3
3.5
4
4.5
5
5.5
MND Mild Mod SevereHIV Dementia
HIV
RN
A, C
SF
(lo
g10
co
pie
s/m
L) McArthur 1997
Brew 1996
Ellis 1997
HIV+Non-Demented
Charge Virale dans le LCR : période pré-cART
Histoire naturelle (période pré-cART): bonne corrélation entre le niveau de la CVIH dans le LCR et la sévérité de l’atteinte cognitive
(d’après McArthur J Neuro Immun 2004)
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Charge Virale dans le LCR : période cART
ARV N QNPZ4* CVIHLCR
Non 46 -0.46 3.61
Oui (total) 54 -0.51 1.66
Echec 36 -0.42 2.45
Pas de corrélation entre niveau de CVIHLCR et sévérité du Trouble NeuroCognitif(* QNPZ4 score = timed gait, finger taping, grooved pegboard, Digit Symbol test)
(Spudich SS et al. BMC Inf Dis 2005)
28% des sujets en succès virologique sous cART ont une CVIH détectable dans le LCRRéduction de la CVIH dans le LCR malgré un traitement suboptimal
(Spudich S et al. JID 2006)
P < 0.001
Plasma HIV RNAN 47 35 57
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Charge virale VIH dans le LCR et
TNCVIH
Interpréter selon l’histoire
thérapeutique Si TNC chez Naïf « histoire naturelle »•CVIHLCR de niveau élevé, parallèle à CVIHplasma
•Corrélée le plus souvent à la sévérité du TNC
Si TNC chez Prétraité situation complexe
•Sang LCR Cerveau
•Pas de corrélation entre le niveau de CVIHLCR et la sévérité du TNC
•Discordance plasma / LCR ++• Intérêt des techniques ultra-sensibles (Letendre,
CROI 2009)
•Génotype de résistance (LCR et sang)
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Activité insuffisante des ARV dans le SNC ?• Restriction de pénétration des ARV (BHE
…)
• Compartimentalisation du VIH dans le SNCEst-il possible d’optimiser l’efficacité des
cART au niveau cérébral ?
Neuro-inflammation chronique persistante ?• Ou processus neurodégéneratif ?Quels biomarqueurs d’activité ?
Neurotoxicité des ARV ?
Pourquoi les TNC persistent-ils malgré une virémie VIH indétectable
?
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Cohorte CHARTER•300 patients sous cART
•CVIH < 50 c/mL (sang et LCR)
PCR ultrasensible (2 c/mL)
CVIHLCR > 2 c/mL 122 (41%)
•Association avec score CPE plus bas (OR = 1.7, p = 0.03)
CVIH détectable dans le LCR mais pas dans le sang: 26%
•Associée avec moins bonne performance cognitive
(Letendre et al., 16th CROI 2009, Abstract 484b)
Persistance sous cART du VIH dans le LCR = reflet de la compartimentalisation du virus
dans le SNC
© JHG - 2009 - 21
Peu de données pour les TNC mineurs
• Les marqueurs du LCR ont surtout été évalués dans un contexte de syndrome démentiel.
• ADN VIH proviral dans les PBMC (monocytes+)
(Shiramizu 2007)
A venir : marqueurs MMΦ (sang et LCR)
• sCD14, sCD163
• Phénotype monocytaire
Score composite
(Price 2007)
VIH et inflammation cérébrale chronique
Biomarqueurs solubles du LCR Pleïocytose
•> 5 cell/µL sous cART
Activation immunitaire
•Néoptérine
•MCP-1 (CCL2)
•β2-microglobuline
•Acide Quinolinique
Neurotoxines•TNF-α, Glutamate
Atteinte neuronale•Protéine NFL
(neurofilament light chain)
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Existe-t’il un risque de neurodégénérescence accrue malgré
les cART ?
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TNC selon lescritères HAND
55%
19% 17%
9%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
CN DNA TCL DAV
(d’après Dulioust A et al., 16th CROI, abstract 459)
N (% hommes) 47 (77%)
Age à l’évaluation*65 a (61-70)
Nadir CD4 (/µL)* 203 (82-270)
Sous cARTVIH < 40 copies/mLDurée indétectabilité*
46/47100%
45 m (21-67)
Derniers CD4(/µL)* 487 (421-651)
Profil CognitifSous Cortical
NéocorticalMixte
N=2112 (57%) 3 (14%) 6 (29%)
*Médiane (IQR), CN = cognition normale
Neurosigma: après 60 ans, prévalence élévée des TNCVIH malgré l’efficacité du
cART
36%
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Modification du phénotype clinique Atteinte hippocampique
• Troubles de mémoire de type néocortical plus fréquent
(Cysique J NeuroVirol 2004, Valcour CID 2006, Maki Neurology 2009)
• Perte neuronale précoce dans l’hippocampe(Lawrence Microbes Infect 2002)
• Hypermétabolisme (PET scan): Lobe temporal médial > Noyaux gris centraux
(Brew CROI 2002)
© JHG - 2009 - 25
Marqueurs d’accumulation protéique dans le LCR
MA : Peptide Amyloïde β42 tau et p-tau
TNCVIH : Peptide Amyloïde β42 tau et p-tau N
(Brew J Clin Neuroscience 2009, Clifford Neurology 2009)
VIH- AD VIH+ CN VIH+ TNC VIH+ DAV
© JHG - 2009 - 26
Neurotoxicité des ARV ?
Efavirenz•Effets neuropsychiatriques (Munoz-Moreno, AIDS Rev 2009)
•Etude longitudinale : pas d’impact sur la cognition (Clifford Ann Int
Med 2005)
Restauration Immunitaire ?•IRIS : Détérioration cognitive (case reports) toxicité
(Langford AIDS 2002, Gray JNV 2005, Venkataramana Neurology 2006)
Interruption structurée (ACTG 5170, Robertson et al., 14th CROI
2007) •Meilleure performance après interruption : Effet retest ?
Toxicité mitochondriale (Schweinsburg JNV 2005)
•Spectroscopie RM : NAA (substance blanche frontale)•ddI et/ou d4T vs AZT + 3TC
Inhibition de la Glycoprotéine P ?•impliquée dans la clairance cérébrale de β amyloïde (Lam J Neurochem
2001)
© JHG - 2009 - 27
SNC Pression virale Pénétration et Réplication
du VIH
Réduction de la neurotoxicité et de
l’inflammation locale
Maintien d’une neuroprotection
suffisante
CombinaisonAntirétrovirale
Amélioration des fonctions
cognitives
(d’après Letendre 2008)
Le traitement de l’encéphalopathie VIH, c’est d’abord celui de l’infection à VIH
(Richard Price, 2002)
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Le traitement de l’encéphalopathie VIH, c’est d’abord celui de l’infection à VIH (Richard Price, 2002)
Amélioration de la survie à 1 an sous ARV entre 1992 et 2004
en 1992-1995: 23% IC95%=[20,8%;24,9%]
en 2003-2004: 70% IC95%=[62,6%;76,7%](d’après Lanoy E & GEC, EACS 2007)
© JHG - 2009 - 29
Peu d’études neuropsychologiques prospectives
(revue dans Cysique & Brew, Neuropsychol Rev 2009)
Sous cART efficace et prolongé, •Amélioration durable du déficit cognitif (Suarez AIDS 2001, Ferrando J
Npsy CN 2003)
•Préservation cognitive à long terme
(Cysique Neurology 2006, McCutchan AIDS 2007)
•Bonne corrélation avec baisse de CVIHLCR
(Letendre Ann Neurol 2004, Robertson J AIDS 2004, Cysique J AIDS 2005, Marra AIDS 2009)
•Ralentissement psychomoteur:
( Sacktor Neurology 1999, Arendt AIDS 2001)
•Syndrome dyséxécutif, déficit mnésique: plus limité
(Cohen AIDS 2001, Suarez AIDS 2001)
•Formes éteintes ou dépassées: pas d’effet
(Price AIDS 1999, Tozzi J AIDS 2007)
Effets cognitifs des cART:qu’avons-nous appris ?
© JHG - 2009 - 30
ARV 1 (élevé) 0,5 0 (bas)
INTIAbacavirZidovudine
Emtricitabine LamivudineStavudine
DidanosineTenofovirZalcitabine
INNTIDelavirdine Nevirapine
Efavirenz
IP(fos)Amprenavir/r Indinavir/rLopinavir/r
AtazanavirAtazanavir/r
NelfinavirSaquinavir/rTipranavir/r
IE Enfuvirtide
score CHARTER*: Classification composite des ARV selon l’estimation de leur efficacité
intracérébrale(d’après Koopmans et al. Neth J Med 2009, Letendre et al. 13th CROI 2006, Abstract 74)
* Pharmacodynamie (efficacité clinique et/ou virologique)* Pharmacocinétique (Quotient inhibiteur: Cmin dans LCR / IC50)* Physico-chimique (taille, liaison aux protéines, …)
© JHG - 2009 - 31
Et les nouvelles molécules ?
Darunavir [LCR] > IC50
Raltegravir [LCR] > IC95 (50%)
Maraviroc [LCR] > IC90(Yilmaz AIDS Res 20009 Yilmaz, PLOS One 2009
Yllmaz) J AIDS 2009)
DRV
MRV
RGV
© JHG - 2009 - 32
Modélisation avec ses limites•LCR SNC
•Intégrité BHE et Inflammation intracérébrale ?
•Profil de résistance génotypique ?
•Pénétration/Efficacité dans les macrophages ?
(Perno al, Antiviral Res, 2006)
•Toxicité cérébrale des ARV ?
(Price et al JID 2008, Brew et al. JNIP 2009)
Mais … meilleure approche pratique actuelle
Quels critères d’évaluation ?
Score CHARTER : Limites du concept
VirologiqueSurvie
Cognitif ?
© JHG - 2009 - 33
Etude CHARTER: Un meilleur score de pénétration est associé avec une CVIH plus
basse dans le LCR
(Letendre S et al. Arch Neurol 2008)
467 patients (Plasma/LCR)
• Nombre ARV : 3 [3-4]
• Score CPE : 1.5 [1-2]
CVIH plasma > 50/mL : 43% (201)
CVIH LCR > 50/mL : 17% (78)
Score CPE 1.5 Augmente de 88%
la probabilité de CVIH LCR détectable
(de 12% à 20%)
Un score CPE augmenté de 1 point multiplie par 2.5 la probabilité d’avoir une CVIH indétectable dans le LCR
© JHG – 2009 - 33
© JHG - 2009 - 34
Encéphalopathie VIH: amélioration de 61%
du taux de survie à 18 mois sous cARTsi score CPE 1.5 (vs score CPE < 1.5)
0.62
1
1.72
0 1
CPE score 1.5
CPE score <1.5
no ARV
Relative rate of death
N = 3127Diagnostic EVIHEntre 1992 et 2004
* Taux relatif de décès après diagnostic d’EVIH, ajusté sur âge, sexe et groupe d’exposition, origine géographique, Stade CDC préalable, Nadir CD4 et période calendaire.
(d’après Lanoy E & GEC, EACS 2007)
- 42%- 38%
© JHG - 2009 - 35
Neurology 2009 Aug 4;73(5):342-8
ACTG 736, AIDS 2009 Jul 17;23(11):1359-66
Quelle efficacité cognitive pour les cART en fonction de leur pénétration dans le
SNC ?(Letendre Ann Neurol 2004, Cysique Arch Neurol 2004, Tozzi J AIDS 2009)
Nécessité d’études ra
ndomisées
testant l’im
pact de la pénétra
tion
intracérébrale des ARV sur la
cognition
© JHG - 2009 - 36
CIT2: HIV Neurocognitive Disorders: a Randomized Clinical of CNS-targeted
HAART Méthodologie: Etude randomisée en simple insu
(patient), évaluant l’efficacité d’une stratégie ARV neuro-active chez des sujets présentant un TNC lié au VIH
Principal critère d’inclusion : sujets virémiques (ARN-VIH > 2000 cp/mL) devant débuter un (ou changer de) cART
Bras neuro-actif: Initiation d’un CART avec pénétration optimale dans le SNC. Monitoring pharmaco-virologique du plasma.
Bras contrôle: cART virologiquement efficace mais non optimisé pour pénétrer dans le SNC.
Objectif primaire = Modification de la performance cognitive globale à S16 par évolution du Global Deficit Score (GDS).
Nombre de sujets prévus: 120 (sur 3 sites aux USA)
© JHG - 2009 - 37
Place des traitements « neuroactifs » ?
TNC chez sujet non traité (naïf ou traitement interrompu)
• Combinaison puissante d’ARV
ARV Neuro-Actifs ? (sauf situation de sauvetage)
TNC chez sujet multitraité• Discordance CVIH plasma/LCR, Génotypes de
résistance
Changer pour une combinaison neuro-active ?
• MAIS … résistances, toxicité, interactions … Compromis
Tout Sujet (sans tenir compte du statut cognitif) ?
• Tous les patients ne sont pas au même niveau de risque …
Quand commencer un cART pour limiter l’exposition chronique prolongée du cerveau aux effets délétères du VIH ?
© JHG - 2009 - 38
TNCVIH : Traitements adjuvants
Limiter la réaction inflammatoire et améliorer la neuroprotection
Nombreux essais: pas d’effet supplémentaire / cART
• Anti-récepteur NMDA (mémantine)
• Anti-oxydant (sélégiline)
• Anti-TNF (CPI-1189)
• Inhibiteur histone deacetylase (acide valproïque)
• Anti-apoptose (Lithium), Minocycline (évaluation en cours)
Réduire les facteurs de risque• HTA, Diabète, Dyslipidémies: Statines
• Psychotropes: gestion des interactions médicamenteuses
Soutien cognitif Consultation d’observance
• Revalidation cognitive, Rééducation neuropsychologique
© JHG - 2009 - 39
Plaintes cognitiveset/ou COGNIVIH < 18
évaluation neuropsy:présence d’un TNC
NON OUI
Rechercher dépressionRéévaluer à distance
ARN VIH Plasma > seuil ARN VIH Plasma < seuil
Adapter cART et réévaluer> 6 mois d’indétectabilité
IRM cérébralePonction lombaire
ARN VIH LCR < Seuil???
ARN VIH LCR > SeuilARV Neuro-Actifs
comorbidités ?
TNCVIH : évaluation et prise en charge
© JHG - 2009 - 40
Prévalence des TNC liés au VIH en augmentation
Sous cART, une réplication VIH persiste dans le SNC
inflammation cérébrale chroniqueprocessus neurodégéneratif
risque Maladie d’Alzheimer: pas (encore) de preuves, mais …
Quels biomarqueurs d’activité ?•Plutôt un score composite
Quelles options thérapeutiques ? •Comment atteindre le VIH dans le sanctuaire cérébral
?
•Comment réduire les réservoirs cellulaires (astrocytes) ?
•Comment limiter la neuro-inflammation ?
Des études prospectives sont nécessaires
Questions et perspectives en 2010 ?
© JHG - 2009 - 41
Troubles Neurocognitifs liés au VIH
Problème persistant mais encore sous-estimé
Optimiser le dépistage
Traiter le VIH dans le cerveau (aussi) :un objectif confirmé
Antirétroviraux « Neuro-Actifs »:
une stratégie en quête de preuves
Une population qui vieillit
Un risque cognitif majoré
Approch
e
multidisc
iplinaire