Ronéo 9- UE5- FC8 (fiche) 1/6

UE 5 : FC 8 : Oncogénétique,

Prédisposition héréditaire aux cancers rares :

I. Rappel du cours 5 (important pour la suite d’avoir compris cette partie) COURS

II. TUMEURS HÉRÉDITAIRES MULTIPLES LIÉES AUX MUTATIONS DU GÈNE P53 :

L’étude de ce gène fait partie intégrante du panel de gène que l’on teste quand suspicion de prédisposition

de cancer du sein (mais pas testé seulement pour le cancer du sein...)

Avec les mutations du gène TP53 : on a une hérédité aux tumeurs multiples et parfois pédiatriques

A. Rôles de

TP53 :

Majeur +++

Gène suppresseur de tumeurs

« Gardien du génome » (réparation ADN, Apoptose, Arrêt du cycle cellulaire en G1 et G2)

Gatekeeper

Régulateur de l’horloge cellulaire

Ses mutations peuvent occasionner un syndrome particulier : SYDROME DE LI-FRAUMENI

B. Syndrome

de Li-

Fraumeni :

1-9 /100 000 (rare)

Syndromologie : Tumeurs multiples

Avec familles où il y a une présence de cancers pédiatriques

Corrélations

génotype/phénotype :

Il faut distinguer :

Formes avec cancers pédiatriques et adulte très jeune

Formes où risque majeur de cancer du sein chez la femme jeune

Spectre étroit : Sarcomes des tissus mous

Ostéosarcomes (pédiatrie+++)

Tumeurs du système nerveux central

Cortico-surrénalome (pédiatrie +++)

Cancer du sein précoce

Spectre étendu : Leucémies

Lymphomes

Adénocarcinomes gastriques

Tumeurs germinales

Mélanomes

Cancers du rein

Cancers du pancréas

Modalités de

surveillance :

Examen clinique semestriel et examens au moindre doute

A retenir dc cette diapo : 2 FORMES :

Forme de

l’adulte

prédominante :

Surtout le cancer du sein +++

Avec une surveillance par IRM mammaire + IRM

corps entier avec les membres

Forme grave

avec cancers

pédiatriques :

Examen clinique pédiatrique d’orientation

IRM corps entier (tumeurs osseuses)

IRM cérébral (en plus séparément du corps entier)

C. Tumeurs

liées aux

mutations de

TP53 :

Pénétrance incomplète

Mutations de novo :

Pré-zygotiques

Post-zygotiques mosaïques

Pénétrance variable selon le type de mutation

Ronéo 9- UE5- FC8 (fiche) 2/6

D.

Présentation

variable des

tumeurs du

gène TP53:

+++

E. Mise en

place d’un

test

fonctionnel :

Test fonctionnel : Soumettre lignées immortalisées de cellules de différents types de patients

(patients non mutés pour p53, patients ayant une délétion complète, et patients ayant une

mutation dominant négatif) à une génotoxicité induite par une chimiothérapie

Certains lymphocytes sont exposés à la chimio, d’autres non, et on vérifie ensuite l’expression

de 6 gènes cible de p53 par extraction de l’ARN qui nous indique :

Pas exposées : expression mesurable

Exposées : expression réduite par la drogue cytotoxique

On calcule alors un ratio entre l’expression des traitées sur celle des non traitées, c’est-à-dire

le score de fonctionnalité pour ces 6 gènes cibles de TP53 :

Chez quelqu’un de WT (2 allèles de p53) : score de 15

Délétion complète de p53 : 7,2

Score mutant dominant négatif (les 2 chromosomes ont un p53 dont un a la capacité

mutante de prendre le pas sur l’allèle normal) : 1,5

Résultat : Il vaut mieux perdre totalement l’allèle ou avoir une mutation tronquante que

d’avoir une mutation dominant négatif (la protéine codée par l’allèle dominant négatif a un effet

délétère qui prend le pas sur la protéine saine codée par le gène normal)

III) MÉLANOMES HÉRÉDITAIRES :

A. Hérédité

au

mélanome :

Autosomique dominante

Document d’information proposé à chaque patient

5 gènes sont testés :

Gènes principaux :

CDKN2A

CDK4 (qui est un oncogène, tous les autres sont des suppresseurs de tumeur)

BAP1

Gènes modificateurs :

MC1R

MITF

Syndrome différent selon les mutations que l’on possède (combinaisons de gènes affectés)

2 cas d’oncogènes responsables (exceptions qui confirment la règle : 98% des cas, les

prédispositions à ce cancer ne dépendant pas d’oncogènes) :

CDK4 pour le mélanome

RET pour le pancréas endocrine

Ronéo 9- UE5- FC8 (fiche) 3/6

B. CDK4 et le

mélanome

cutané :

CDK4 : Crée les conditions de développement d’un mélanome (mais pas d’autres tumeurs

associées)

MC1R : facilite ce qui se passe avec CDKN2A

MITF peut également intervenir dans ce qui se passe dans le pancréas

Mélanome cutané

Mélanocytes de la couche basale de la peau fabriquent la mélanine, qui est de 2 types :

Eumélanine (foncée)

Phéomélanine (caractérise la peau claire)

Mélanine ensuite chargée dans les cellules cutanées de la couche épineuse pour donner la

coloration de la peau et des cheveux

Gènes impliqués : CDKN2A dont l’épissage alternatif qui donne deux produits :

p16INKA4 qui inhibe CDK4 (qui active le cycle cellulaire)

p14ARF qui inhibe MDM2 (qui inhibe p53 le gardien du génome)

Evidemment, lorsque qu’on a une mutation de CDKN2A ces deux produits de son

épissage ne peuvent plus remplir leur fonction CDK4 et MDM2 stimulent alors le

cycle cellulaire de manière incontrôlée CANCER

C. En résumé : 2

gènes majeurs du

FAMMM SD :

(Familial Atypical Multiple Mole Melanomia Syndrome)

CDKN2A : Gène suppresseur de tumeur

Localisation : 9p21

2 transcrits : P16INKA4 + P14ARF

Il est plus pléiotropique car situé en amont de CDK4

P16INKA4 : Inhibiteur compétitif de CDK4

Au niveau de la transition G1/S du cycle cellulaire

P14ARF : Inhibiteur de MDM2

Stabilisation de TP53

Profil tumoral : Mélanome, Cancer du pancréas

Débattus : cancers épidermoïdes, poumon, du sein, lymphome/sarcomes

CDK4 : Oncogène (kinase dépendante de la cycline 1)

Quasiment jamais muté (<100 cas recensés dans le monde)

Localisation : 12q14

Toutes les mutations sont situées dans le codon 24 et sont activatrices

(empêchent l’action inhibitrice de p16INKA4)

Profil tumoral : Mélanome +++

Contours irréguliers

Noir

Entouré de rouge

Ronéo 9- UE5- FC8 (fiche) 4/6

D. MC1R :

+++

MelanoCortin 1 Receptor

Gène facilitateur pour la prédisposition au mélanome liée au gène CDKN2A :

MUTATION CONCOMITANTE DE CDKN2A +++ Récepteur transmembranaire qui code pour la protéine MC1R

Protéine MC1R : contrôle la production d’eumélanine (pigment foncé) par les

mélanocytes

Si la protéine MC1R est inactive mélanocyte produit de la phéomélanine (pigment

clair) protège moins des UV

Localisation : 16q24.3

Phénotype de phéomélanine : associé à un risque élevé de mélanomes (mélanine peu

dense donc peu efficace pour protéger la peau du soleil)

Mutant hétérozygote pour MC1R (1allèle muté, 1 normal) : Risque relatif = 2

Mutant homozygote : Risque relatif = 4

E. Mélanome :

maladie

multifactorielle :

Mutations dans des gènes

majeurs (rares, <2% des

mélanomes) :

CDKN2A

CDK4

BAP 1

Variants conférant un risque

modéré :

MC1R

MITF

Facteurs de risques

cliniques :

Nb de naevus (= grain de beauté) > 50

Phototype I ou II :

Peau claire, taches de rousseur, yeux et cheveux clairs

Réactions atypiques au bronzage :

Brûlures, bronzage impossible

Facteurs de risque

environnementaux :

Exposition aux UV (surtout pd enfance)

Obésité (la prof n’a pas su expliquer pk)

IV) PREDISPOSITIONS HEREDITAIRES AU CANCER DU PANCREAS :

A. Histologie : Organe amphicrine : Pancréas exocrine (90%) : une vingtaine d’enzymes

pancréatiques qui se déversent dans l’intestin pour la digestion

des aliments

Pancréas endocrine (10%) : insuline & glucagon (hormones)

Cancers qui l’affectent : Adénocarcinome canalaire +++

90% des cas

70% d’entre eux autour de la tête

Autres, pas à retenir :

Cystadénocarnicomes, carcinome intra-canalaire mucineux,

adénocarcinome acinaire, tumeur des canaux excréteurs du

pancréas (TIPMP)

B. Anatomie et

diagnostique :

Localisation du pancréas favorable aux métastases : intrication du pancréas dans l’estomac,

encadré par le duodénum et foie à proximité

Organe impossible à palper cliniquement car enfoui

Diagnostic essentiellement d’imagerie :

Obtenue de l’extérieur : IRM

Obtenue de l’intérieur : par un endoscope couplé à une sonde échographique dans

l’estomac : écho-endoscopie par laquelle on voit parfaitement le pancréas

Profil de susceptibilité dépendant de l’anatomie de l’organe +++

C. Gènes de

susceptibilité

des tumeurs

endocrines :

Ronéo 9- UE5- FC8 (fiche) 5/6

Il existe 2 catégories particulières et syndromiques de tumeurs qui peuvent amener à faire

des tests génétiques qui y sont associés :

Néoplasies endocriniennes multiples de

type I ou II

(Syndrome MEN1) : +++

Néoplasies endocriniennes multiples de type II

& Cancers médullaires de la thyroïde

(Syndrome MEN2) :

Type I est plus fréquent

Gène responsable : MEN1 : code pour

la ménine (protéine suppresseur de

tumeur, également impliquée dans la

régulation transcriptionelle : rôles

multiples )

Gène responsable : RET : proto-oncogène à

récepteur tyrosine kinase qui existe sous deux

formes mutées :

MEN2A : Forme moins grave (cf diapo)

MEN2B : Forme grave pédiatrique

Il existe également le gène VHL : lié à des

anomalies vasculaires des tumeurs du rein,

risque cancer du pancréas

D. Gènes de

susceptibilité

des tumeurs

exocrines :

E. Épidémio K

pancréas :

Survie à 5 ans inférieure à 10% (bien moindre que celle des cancers du sein, de la prostate ou

du tube digestif) Notamment en raison d’un diagnostic tardif

F. Histoire

naturelle du

cancer du

pancréas :

Tumeurs des canaux excréteurs du

pancréas (TIPMP) : type segmentaire

ou diffus permet de savoir si la

résection a un intérêt

Allongement des cellules (stade

PanIN-1A et B) structure papillaire

Grossissement des noyaux (stade

PanIN-2) et dissémination (avant

position basale)

Atypies nucléaires et mitoses (PanIN-

3)

Puis adénocarcinome

A chaque stade franchi on voit qu’un

verrou génétique a sauté (KRAS activé,

puis CDNK4 activé, TP53 et SMAD4

inactivés)

IRM excellent examen pour identifier

les PanIN avant le stade 3

Ronéo 9- UE5- FC8 (fiche) 6/6

H.Prédisposition

s liées au gène

MEN1 :

Néoplasies

endocriniennes

multiples :

+++

(LA PROF A

DIT QU’IL

FALLAIT

SURTOUT

RETENIR CA

DE SON

COURS)

Gène MEN1 :

+++

Situé en 11q13 (cloné en 1997)

Gène suppresseur de tumeur

10 kb – 10 exons

Plus de 400 mutations décrites sans hotspot

Code pour la Ménine : protéine intranucléaire

Séquençage 9 exons & recherche de grands réarrangements

Pénétrance : +++ Variable mais élevée : 1/20 000 – 1/40 000

Prévalence : • 45 % à 30 ans - 82 % à 50 ans - 96 % à 70 ans

Formes graves : Pronostic notamment au niveau des cancers du pancréas et de la

surrénale en raison de leur potentiel métastatique

Hypersécrétions hormonales

Rôles/interactions

fonctionnelles de la

ménine :

Il existe uniquement une seule corrélation génotype phénotype pour

les mutations de MEN1 c’est dans le domaine d’interaction avec

l’oncogène Jund sévérité (phénotype tumoral métastatique)

5 atteintes

majeures :

Parathyroïdes : hyperparathyroïdie le plus souvent

Pancréas-duodénum (gastrinome avec syndrome de Zollinger-

Ellison : trous dans estomac + duodénum) : principale cause

mortalité

Hypophyse (tumeurs à prolactine souvent) prédominance féminine,

atteinte inaugurale 25%

Surrénale

Bronches/thymus (tumeurs neuroendocrines test MEN1 +++)

Surveillance si

mutations

présentes :

Consultation endocrinologie spécialisée

Biologie (dès 8-10 ans) :

Ca, PTH, PRL (=Prolactine), IGF1 par an

+/- hormones digestives si symptômes

Imagerie et exploration endoscopiques (Echo-Endo) dès 18

ans :

IRM hypophyse tous les 3-5 ans

IRM (TDM) thorax tous les 1-2 ans

IRM (TDM, EEH) digestive voire octreoscan tous les 1-2 ans

TTT essentiellement

chir :

Bénéfices : Moins de métastases ; Moins de symptômes

Risques : Fistules (30%) ; Diabètes ; Récidives

I. Syndrome de

Peutz-Jhegers :

Prévalence : 1/1 000 000

Mutation de STK11 Syndromique

Pénétrance très marquée

Gène majeur de risque pour le pancréas : risque relatif de … 132 (risque relatif cancer du

sein pour BRCA1 et 2 est de 20)

Description : Tâches plates et foncées autour des lèvres et dans la bouche

Polypose hamartomateuse

Risque cancer du côlon : 60%

Risque cancer du sein supérieur à 50% (souvent bilatéraux)

Risque cancer ovarien : 20%

Risque de cancer du col de l’utérus et de l’endomètre : 10%

Surveillance : Possibles chirurgies de réduction du risque (ovariectomie ; chez les

familles où il y a des cancers du sein bilatéraux : mastectomie totale)

Surveillance pléiotropique (en plus d’un examen gynécologique) :

Coloscopie tous les deux ans (côlon)

Endoscopie oeso-gastro-duodenale tous les 2 ans (estomac)

Vidéocapsule endoscopique et entéro IRM (intestin grêle)

IRM + echoendoscopie + TDM (pancréas)

Principal facteur de risque pancréas : tabac