La Mucoviscidose

Mucoviscidose

• Affection létale héréditaire à transmission autosomique récessive la plus fréquente dans les populations caucasiennes

Incidence estimée : 1 ~ sur 4400 naissancesNombre de personnes atteintes en France ~ 6 300

• Mutations du gène CFTR Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator

Age médian de survie (ans)

0

5

10

15

20

25

30

35

1950 1960 1970 1980 1990 2000

Gène codant pour la protéine CFTR

Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator

• Situé sur le bras long du chromosome 7 (7q31)

• 250 Kb

• 27 exons

Gène identifié en 1989

Protéine CFTR : membre de la famille des

transporteurs ABC (ATP binding cassette)

Fonctions de CFTR Canal chlore et

régulateur d’autres canaux ioniques

-Cl-

CFTRCFTR

Canaux chlore accessoires

ENaC

+Na+

Cl-

Classes de mutations du gène CFTR

NORMAL

CFTR

CFTRnon formée

I

G542X2.4%

CFTRnon mature

II

F508del68%

Régulationaltérée

III

G551D1.6%

Conductancealtérée

IV

R117H<1%

CFTRformée

en faiblequantité

V - VI

5,7,9T<1%

Courbes de survie en fonction du génotype CFTR

McKone, Chest 2006

Médiane de survie = 36 ans

Médiane de survie = 50 ans

GèneGène CFTR CFTR mutémuté

Protéine CFTR Protéine CFTR défectueusedéfectueuse

Destruction tissulaire pulmonaireDestruction tissulaire pulmonaire

Atteinte respiratoire dans la mucoviscidoseAtteinte respiratoire dans la mucoviscidosemécanismesmécanismes

TransportTransport ionique ionique altéré altéré

Mucus Mucus anormalanormal

Inflammation Inflammation

infectioninfection

Les éléments du diagnostic

Le test de la sueur

Test de référence : Test de Gibson et Cooke : Dosage des ions chlorures dans la sueur recueillie par iontophorèse à la

pilocarpine Poids de sueur nécessaire pour résultat fiable > 100 mg

Résultats : taux chlorures > 60 mmol/L : confirme le diagnostic40 – 60 mmol/L : taux intermédiaire à confronter à la clinique< 40 mmol/L : infirme le diagnostic à priori mais à toujours confronter à la clinique

(attention, pour les nourrisson, test négatif quand < 30 mmol/L)

Etude génétique

Recherche des 2 mutations

Atteinte respiratoire et prise en charge

Conditionne le pronostic : Responsable de 90 % des décès

Développement progressif d'une insuffisance respiratoire

Chronique

Présentation clinique

Jeune enfant: peu spécifiques : bronchites récidivantes, toux persistante

Enfant plus âgé: Toux grasse chronique, expectoration muco-purulente, cyanose, hippocratisme digital

Hippocratisme digital

Atteinte respiratoire et prise en charge

Poussées de surinfection :

•Apparition ou recrudescence de la toux

•Modification de l'aspect de l'expectoration

•Modification de la dyspnée

•Diminution de la tolérance à l'effort

•Modification de l'auscultation

•Asthénie

•Perte de poids, anorexie, baisse de l'appétit

Atteinte respiratoire et prise en charge

Fonction respiratoire

•Evaluation de l'obstruction bronchique par les courbes débits-volumes (VEMS)

•Surveillance de la saturation en 02

•Test d'effort

Evaluation radiologique

•Radio thorax, tomodensitométrie

•Distension pulmonaire

•Bronchectasies, bouchons muqueux

Evaluation microbiologique

Principaux germes

• Staphylococcus aureus

• Haemophilus influenzae

• Pseudomonas aeruginosa

Autres germes gram négatifs

Largement répandus dans l'environnement

Résistants aux antibiotiques

• Burkholderia cepacia

• Alcaligenes xylosoxidans

• Stenotrophomonas maltophilia

Traitement de l’atteinte respiratoire

Kinésithérapie quotidienne

Antibiothérapie

Orale, IV répétée, Inhalée

Anti -inflammatoires

Corticothérapie inhalée?, par voie générale

DNase recombinante

Oxygénothérapie

Ventilation mécanique

Transplantation pulmonaire

Atteinte digestive et prise en charge

Manifestations

Atteinte pancréatique

85 % des patients

Physiopathologie

Accumulation de bouchons muqueux dans les canaux pancréatiques, responsable d'une obstruction canalaire et d'une dégénérescence du tissu pancréatique avec atrophie des acini et transformation graisseuse du pancréas

----> Maldigestion et malabsorption

Selles fréquentes, abondantes et graisseuses

Atteinte digestive et prise en charge

Atteinte hépatobiliaire

•10 % des enfants vers 10 ans

•Accumulation d'un matériel granuleux dans les canalicules biliaires intra-hépatiques : cholestase

•Initialement: anomalies biologiques

•Développement progressive d'une cirrhose

Atteinte digestive et prise en charge

Manifestations intestinales

•Troubles de la motricité digestive

•Iléus méconial

•Puis épisodes de douleurs abdominales et de syndrome subocclusif avec distension abdominale

•Fréquence de l'existence d'un reflux gastro-oesophagien

Traitement

Alimentation

Hypercalorique, adaptée au goût de l’enfant•10 - 15 % protéine•35 -45 % graisses (graisses végétales)•45 - 55 % glucides

Parfois nécessité d’une assistance nutritionnelle

Extraits pancréatiques•10 000 UI lipase /kg sans dépasser 250 000 UI•Supplémentation en vitamines liposolubles

Atteinte hépatiqueAcide ursodesoxycholique (URSOLVAN) pour le traitement de la cholestase

Dosage TIR-J 3

TIR-J 3 seuil (0,5 % )

Etude de gène CFTR

1 mutation 2 mutations 0 mutation *

CRCM – Test de la sueur

TIR-J 21 seuil

Anormal Normal

Prise en charge de la maladie

Conseil génétique si 1 mutation

STOP

Contrôle TIR-J21

TIR-J 21 < seuil

Absence consentement

TIR-J 3 < seuil

* Période 3 : et si TIR-J 3 > 100 µg/ l

Bénéfices et inconvénients du dépistage néonatal de la

mucoviscidose

Diagnostic précoce *

Amélioration nutrition *

Prévention complications *

Epidémiologie, description *

Etudes présymptomatiques *

Amélioration respiratoire *

Survie améliorée *

Colonisation précoce pyocyanique *

Anxiété famille *

Dépistage des porteurs sains *

+ - ?

Brouard J et al. 2005Chatfield S et al. 1991Farrell P et al. 2001Munck A et al. 2008Waters DL et al. 1999

2008

Dépistage néonatal – StratégieDosage de la TIR (trypsine

immunoréactive)

maternités laboratoires associations régionales CRCM

Analyse des résultats par la commission technique de l’AFDPHE

Centralisation

& Optimisation

Les données ne peuvent être publiées sans l’accord de l’AFDPHE

Dépistage néonatal - résultats 2002/2007

malades

2 Kit CF30 739 739

1 Kit CF30 2230 224

0 kit CF30 23565 24

Kit CF30 Elugicen Orchid ARMS: F 508, I 507, 1078del T, 1717-1G > A, 2183AA>G,

3659 delC, 3849+10 kbC > T, 621+1G > T, A455E, E60X, G 542X, G551D, N1303K,

R1162X, R117H, R334W, R347P, R553X, S1251N, W1282X, 1811+1.6kbA>G,2789+5G > A,

3120+1G > A, 3272–26A > G, 394 del TT, 711 + 1G > T, G85E, Y1092X, Y 122 X, W846X

Incidence des NN dépistés malades 1/4387

(variations régionales Réunion 1/2460 Midi Pyrénées 1/6760)

Nb NN testés 4 329 571

% suspects TIR-J3 > seuil 0.63

% biologie moléculaire 97.9

risque d’être malade

TIR-J3 < 100µg/l : 1/22

TIR-J3 > 100µg/l : 1/3

Les dépistés atteints de mucoviscidose

n=987

Poids de naissance médian (g) 3120 2780-3450

% prématurité < 37 s 8.3

Age médian 1ère consultation (j) 35 29-47 (hors iléus méconial)

% symptômes 1ère consultation 54 Signes

Digestif 69%

et/ou Hypotrophie 44%

et/ou Respiratoires 24%

Clinique

Les données ne peuvent être publiées sans l’accord de l’AFDPHE

Kit CF30 au niveau national : 86.2% des allèles (toutes les régions > 80% sauf PACA/Limousin)

85% au moins 1 F508del

41% F508del/F508del

Mutations

Les données ne peuvent être publiées sans l’accord de l’AFDPHE

Les dépistés atteints de mucoviscidose

n=987

Screening exhaustif du gène au niveau national :

98.9% des allèles

22 allèles « en cours » d’identification (19 patients)

186 mutations différentes (18 sont trouvées > 10 fois)

Les données ne peuvent être publiées sans l’accord de l’AFDPHE

• Difficulté annonce diagnostic

• Suivi hétérogène

• ? Maintien R117H

• ? Stratégie TIR/PAP (Sarles J et al. 2005)

R117H concernée dans 8% des cas

Castellani C et al. 2000Lording A et al. 2006

O’Sullivan BP et al. 2006Curnow L et al.2003

Mutations Kit CF30 T Sueur 2 1 0

Anormal Intermédiaire Normal

« Etude exhaustive du gène chez nourrissons ayant 2 TS chlorure >30 <60 et 1 ou 0 mutations de CFTR »

« Tous les enfants avec 2 TS intermédiaires devraient avoir un nouveau TS entre 6 et 12 mois dans un centre validé »… ECFS

Les formes frontières15%

Questionnaire annuel CRCM/ARDPHE

2002 fin 2006 (n=808 cas mucoviscidose)

• Age médian de 10 mois 4.8-20

• 3 erreurs humaines, 29 TIR-J3 < seuil

• 4 directement liés aux changements de seuil

+ 15 iléus méconial

+ 3 cas familiaux

Incidence globale mucoviscidose 1/4136

Les faux négatifs (diagnostic sur symptômes)

32 cas soit 3.7 %

Les données ne peuvent être publiées sans l’accord de l’AFDPHE

Les données ne peuvent être publiées sans l’accord de l’AFDPHE

• DNN mucoviscidose à l’échelon national nécessite une organisation rigoureuse de la maternité CRCM

• La centralisation des données permet d’analyser les résultats et d’adapter l’organigramme pour respecter le nb de suspects (# 0.5%), limiter les faux positifs (# 1%0) sans majorer les faux négatifs (# 3.4%).

Conclusions

• Les difficultés diagnostic/pronostic et de suivi pour les formes frontières sont retrouvées dans tous les programmes de DNN mucoviscidose.

• Harmonisation européenne des procédures en cours (ECFS WG NBS).