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UE Méthodologie en recherche clinique ISM M1 2011

! Enseignant responsable JL Bosson – Jlbosson@imag.fr

! Equipe pédagogique – Les différents professionnels du Centre d’Investigation

Clinique du CHU de Grenoble – cic@chu-grenoble.fr

Objectifs pédagogiques

! Connaître la définition de la recherche clinique ! Connaître les principes éthiques réglementaires et

méthodologiques en recherche clinique ! Connaître les principes d’un essai thérapeutique

– Prospectif, comparatif, randomisé, double aveugle, multicentrique

! Savoir faire – écrire un protocole de recherche clinique – Passer les étapes réglementaires en recherche clinique – Mettre en place et animer un projet –  identifier les principaux biais en recherche clinique (LCA)

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Dates Heures video

Salles Intervenants Cours

Cours 1 07/01/2011

14h-18h O Cours 201

JL Bosson Principes méthodologiques en recherche clinique

Cours 2 14/01/2011

14h-18h O Cours 201

M Roustit Les phases du développement d’un médicament et les différents types d’essais thérapeutiques.

Cours 3 21/01/2011

14h-16h 16h-18h

O Cours 203

A Paris J Fauconnier

Considérations réglementaires, loi Huriet et CNIL, Bonnes pratiques cliniques Effet Placebo en recherche clinique

Cours 4 28/01/2011

14h-18h Oui Cours 203

JL Bosson Avantages inconvénients des différents types d’études en recherche clinique

Cours 6 04/02/2011

14h-16h O Sandrine Massicot Principes dans la rédaction d’un protocole (REL)

16h-18h Oui 101 J L Quesada / JL Bosson

Calcul nombre de sujet nécessaire (comparaison de 2 moyennes, 2 pourcentages, prévalence) Ex REL

Cours 7 11/02/2011

14h-16h

16h-18h O 101 Sandrine Massicot

C Genty C Rolland

Cahier d’observation : principes dans la conception et la rédaction. Rôle, droits et devoir d’un investigateur

Data management Plan d’Analyse Statistique Cours 8

18/02/2011 14h–15h 15h-18h

O 101 A Paris Alexandre

Moreau-Gaudry + Sandrine Massicot

Rédaction d’une lettre d’information signature du consentement TD "élaboration d'un protocole" (REL)

Cours 9 25/02/2011

14h-16h O C Cans Les meta analyses : principes et limites, critique d’exemples

16h-18h O 101 Alexandre Moreau-Gaudry + Sandrine Massicot

TP Rédaction d’un cahier d’observation

Cours 11 18/03/2011

14h-16h 16-18h

O 101 Carole Rolland / Vanessa Grimaud

Attaché de recherche clinique rôle et compétence Intérêt d’un cahier d’observation électronique vs papier (optimev) Utilisation d’un cahier d’observation électronique

Cours 12 25/03/2011

14h-16h 16h-18h

O Cours 103

JL Bosson JL Bosson

Communication en recherche clinique Lecture critique d’articles ou de protocole de recherche

Examen 01/04/2011

14h-17h O Cours Inférieur sud

Examen Lecture critique d’article ou de protocole

Vous trouverez les cours de l’UE de recherche clinique sur le site de Med@tice à l’adresse suivante :

http://www-sante.ujf-grenoble.fr/SANTE/cms/sites/medatice/home/ISM/index.php?pid=275

Cours 10 11/03/2011

14h-17h 17h-18h

O Cours 103

B Allenet JL Bosson

Après l’AMM : analyse des pratiques Ex de la prise en charge du pied diabètique Présentation du dossier Viox – analyse critique

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Contrôle de connaissances

! 30 % contrôle continu – LCA d’une étude ou d’un projet de recherche clinique

(essai TTT, épidémiologie clinique) – Travail collectif

•  groupe de 3 à 4 personnes pluridisciplinaires – 4 médecins ou 4 pharmaciens ensemblec’est interdit !!!

– Présentation formelle lors des réunions de service du CIC – Travail à distance (site internet LCA)

•  Réponses texte libre avec indices correction en séance pleinière = Bonus de participation

! 70 % épreuve de LCA – Article en anglais, réponses en français ou anglais – Sur l’ensemble du programme

LCA à distance

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LCA à distance

LCA à distance

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LCA à distance

Outils pédagogique : le vote

! Question 1 ! Le médiator a été jugé dangereux pour les valves

cardiaques dans un rapport de médecin de la CPAM de Dijon dès 1998

– Oui

– Non

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Définition de la recherche clinique

!  Elle concerne les patients –  Clinique vient du grec « kline » = le lit

•  c’est la recherche qui concerne des patients alités car malades !  En amont, on a la recherche fondamentale

•  Des souris et des concepts : pharmacologie expérimentale études précliniques…..

!  Elle vise à améliorer les connaissances médicales en validant les innovations des laboratoires de recherche

•  Recherche translationnelle •  Les thérapeutiques sont au cœur de la recherche clinique

!  Elle obéit •  à une technique la méthodologie en recherche clinique •  et à des considérations éthiques et réglementaires (Loi Huriet ….)

Objectifs de la recherche clinique

! Fournir des preuves scientifiques ! Utiles à la pratique ! En terme

– Diagnostique •  Validation d’un nouveau test,

–  thérapeutique •  Validation d’un nouveau traitement

pharmacologique, dispositif médical, autres TTT non pharmacologiques (physiothérapie….)

–  épidémiologique •  Facteurs de risque •  Facteurs pronostiques

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Une petite histoire ...

!  Après infarctus, l'existence d'extra systoles ventriculaires augmente le risque de mort subite

!  Les traitements antiarythmiques suppriment les Extra Systoles !  A partir de ces donnés, ces traitements ont été prescrits pour

prévenir la mort subite... !  Pas d’essais sur des critères cliniques mais uniquement sur des

critères de rythme cardiaque –  Ça marche il y a moins de troubles du rythme sous traitement –  Et pourtant …

Essai comparatif randomisé CAST (1991)

DC / n mortalité groupe Traitement 39 / 432 9% groupe Placebo 18 / 423 4%

Risque Relatif de décès =2.13, p<0.05

!  Il y a 2,13 fois plus de risque de mourir avec un traitement antirythmique que sans

!  Entre 50 et 80 000 décès induits par ce traitement aux USA –  plus que la guerre du Vietnam (Moore) ….

!  Les effets indésirables du traitement étaient très supérieurs au bénéfice –  Aggravation de l’insuffisance cardiaque

!  Actuellement les indications de traitement antirythmique sont devenues très ciblés

–  Grâce à des études de recherche clinique bien conçues ….

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Antiarythmiques en post infarctus exemple de raisonnement en médecine logique mais faux

Extrasystoles ventriculaires Mort subite

Flécaïnide

Démontré

Dém

ontré

non vérifié dans la confrontation à la réalité

Spéculatif

Un exemple 2008

Evts cardio vasculaires Mortalité

Péri-opératoire

B Bloquants Péri-opératoire

Démontré

Dém

ontré

non vérifié dans la confrontation à la réalité

Spéculatif

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Question 2

! Les B-bloquants sont des médicaments diminuant le risque d’accident coronarien

! Les patients opérés meurent principalement d’accident coronarien

! Les B-bloquants peuvent avoir des effets secondaires

! Faut-il traiter en pré-opératoire tous les patients par B-bloquants – Oui – Non

Un exemple 2008

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La démarche de recherche clinique

! Hypothèse clinique – Physiopathologie

•  Ex les IEC devraient faire baisser la tension artérielle – Observation clinique –  Intuition …..

! Significativité statistique – Vérification statistique de l’hypothèse

•  Permet d’affirmer avec un risque d’erreur connu que la différence observée entre TTT n’est pas due au hasard

– Grand nombre de patients

La démarche de recherche clinique

! Significativité médicale – Lien de cause à effet – Absence de biais – Extrapolation ? –  Intérêt clinique

•  Enjeux de santé publique – Service Médical Rendu

» Dépend de la nature de l'affection traitée (gravité), niveau d'efficacité et du rapport bénéfices/risques, Des alternatives thérapeutiques

– Service Médical Attendu » Diffusion réelle

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Objectifs de la méthodologie en recherche clinique

! Transformer l’hypothèse physiopathologique en hypothèse statistique – Choix d’un objectif principal

•  EX : diminuer la TA diastolique

– Choix d’un critère de jugement •  Mesure de la TA

! Rédiger un protocole et respecter ce qu’on a écrit

Critère de jugement Critère clinique ou critère intermédiaire ?

Hypertension

Objectif thérapeutique Prévenir les accidents cardiovasculaires

Critère clinique accidents cardiovasculaires

pression artérielle = critère intermédiaire

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Pertinence de l'outil de mesure

! Artériopathie des membres inférieurs ! Mesure du périmètre de marche

– augmentation significative de 20 m – quel est le service médical rendu au patient ? – Quel intérêt de passer de 200m à 220m

! Fréquence du succès –  fréquence des patients retrouvant sous traitement un

périmètre de marche de 500m

2.1.1. Test statistique : interprétation

Différence observée Test

Il est peu probable que la différence observée soit due au hasard Différence significative

la probabilité que la différence observée soit due au hasard est forte Différence non significative

P ! 5%

p > 5%

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Application à l’essai thérapeutique

! L’essai clinique est utilisé pour montrer l’effet d’un traitement

! Risque alpha : considérer comme efficace un traitement qui ne l’est pas – alpha = 0,05

! Risque bêta : ne pas conclure alors que le traitement est efficace – Bêta entre 0,1 et 0,2

! Puissance : montrer l’efficacité d’un traitement réellement efficace – Puissance c’est 1 - Bêta donc entre 80 et 90 %

Différence non significative

Résultat non significatif

Absence réelle d'effet

Manque de puissance

?

!  Impossible de conclure ! Ne prouve pas qu'il n'y a pas d'effet

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Test 1

Risque de conclure à tort à

une différence = 5%

Test 2

Risque de conclure à tort à une différence

= 5%

Test 4

Risque de conclure à tort à une différence

= 5%

Test 3

Risque de conclure à tort à une différence

= 5%

Globalement, le r isque de conclure à tort à une différence lors de ces 4 comparaisons est bien plus important que 5%.

n risque global

2 0.10

3 0.13

5 0.23

10 0.40

Aux dés, la probabilité d ’obtenir un six est plus forte avec 3 dés qu ’avec un seul

Comparaisons multiples

Inflation du risque alpha

Critère principal

•  Décès de toute cause

Critères secondaires

•  Décès cardiovasculaire

•  Mort subite

•  Infarctus

•  Accident vasculaire cérébraux

•  Chirurgie

• Décès de toute cause

• Décès cardiovasculaire

• Mort subite

• Infarctus

• Accident vasculaire cérébraux

• Chirurgie

Pas de définition de critère principal

Risque de conclure à tort à l ’efficacité du

traitement = 30%

7 tests statistiques

Risque de conclure à tort à l ’efficacité du

traitement = 5%

Définition a priori d ’un critère principal

Un seul test statistique

Avoir un critère de jugement principal limite le nombre de tests statistiques

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Objectifs de la méthodologie en recherche clinique

!  Optimiser la probabilité d’avoir un test statistiquement significatif –  Permettre à l’étude de porter une conclusion

!  Trois paramètres •  La force de l’hypothèse initiale (amplitude de l’écart attendue

–  Ex différence de TA diastolique de 20 mm de Hg •  La variabilité du critère de jugement (plus elle faible plus le

test est puissant) –  Ex MAPA >>> TA prise au brassard

•  Le nombre de sujets à inclure dans l’étude –  Limiter le nombre de tests

•  Une étude, un objectif, une conclusion

Objectifs de la méthodologie en recherche clinique

!  Optimiser la probabilité d’avoir une conclusion médicalement significative

!  Limiter les biais –  Critères d’inclusions objectifs et reproductibles

•  Ex définition strict de l’hypertension –  Rôle du double aveugle

•  Limite les biais d’interprétation –  Critère de jugement objectif et reproductible

•  Double lecture, lecture centralisée –  Ex MAPA lecture automatisée

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Objectifs de la méthodologie en recherche clinique

!  Optimiser la probabilité d’avoir une conclusion médicalement significative

!  Argument de causalité –  Relation dose / effet

!  Critère de jugement médicalement pertinent –  Pas de critère de substitution

•  Ex diminuer la TA c’est bien diminuer la fréquence d’AVC c’est mieux, diminuer la mortalité c’est parfait

!  Extrapolation en fonction des critères d’inclusions et de non inclusion

Objectifs de la méthodologie en recherche clinique

!  Optimiser la probabilité d’avoir une conclusion médicalement significative –  Rôle de la randomisation

•  Le choix du traitement A (nouveau TTTou B TTT de référence ou placebo) est fait par tirage au sort

•  Objectif : –  2 groupes similaires ne différant que par le traitement –  Si il y a une différence on pourra affirmer qu’elle est due au nouveau

traitement –  Standardisation de toutes les co interventions

•  Traitement associées …. –  Contraintes fortes pour le patient

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Les différents biais dans un essai clinique dans le choix de la population à l’étude

! Tous les essais cliniques ont par définition des critères d’inclusions et de non inclusion un biais de sélection volontairement –  on veut une population précise pour démontrer un

effet pharmacologique pas un échantillon représentatif de tous les malades

! Biais de sélection différentiel dans la sélection des 2 groupes à l’étude – différence dans le pronostic de base des

patients = impossible de parler de causalité – Solution : la Randomisation qui permet la

constitution de groupe identique en tout point

Les différents biais dans un essai clinique dans l’analyse des résultats

! Biais de confusion – Le résultat positif est du à un autre facteur

(guérison naturelle, autres traitements…) que le TTT à l’étude

•  Solution : Essai comparatif

! Biais d'attrition – différence au niveau des "sorties" d'étude

•  Solution : Analyse en intention de traiter – on analyse les résultats selon les groupes définis par la

randomisation même si le schéma TTT n’a pas été respecté. – A l’inverse on parle d’analyse per protocole (après exclusion

des patients n’ayant pas eu le schéma TTT prévu) – Seule l’analyse en intention de traiter est valable

méthodologiquement

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Les différents biais (suite)

!  Biais d'évaluation (de mesure) –  différence dans l'évaluation du critère de jugement

•  solutions –  Double aveugle –  Critère de jugement reproductible et non subjectif –  analyser par des médecins extérieurs à l’étude qui ne connaissent pas le groupe de TTT des

patients

!  Biais de réalisation –  différence dans le suivi et les soins appliqués aux patients

•  Solution : Double aveugle

!  Biais d’analyse –  Le statisticien privilégie le nouveau traitement –  Solution

•  Le statisticien ne connaît pas la signification des groupes de TTT •  Il ne voit que des groupes A et B •  On lève l’aveugle seulement à la fin de l’analyse

Essai contrôlé randomisé en double aveugle

Randomisation

Grp T

Grp C

Critère

Critère

Groupe comparable Maintient de la comparabilité

Biais de sélection Biais de réalisation Biais d'évaluation

Biais d'attrition

Randomisation Double aveugle

ITT

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Double insu - simple insu - ouvert

! Double insu – ni l'investigateur, ni le patient ne connaît la nature réelle

du traitement – évaluation du critère de jugement en aveugle – double aveugle

! Simple insu –  l'investigateur connaît le traitement, pas le patient – simple aveugle

! Ouvert –  le traitement est connu de tous

•  p.e. : chirurgie vs traitement médicamenteux

Question 3

! Les B-carotènes sont des vitamines anti-oxydants

! Une supplémentation en b-carotène réduit le risque coronarien – Oui – Non

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Exemple : bêta-carotène et mortalité cardiovasculaire

Résumé

! RC = éléments de preuve argumentant une relation causale – Contrôle des sources de variabilités

•  puissance statistique élément de preuve rationnel

– Contrôle des biais •  causalité

! Deux approches – Contrôle a priori : Essai thérapeutique interventionnel

•  Protocole >>> statistique

– Contrôle a posteriori : épidémiologie •  Ajustement statistique >>> protocole

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Exemple : demande de collaboration CIC

Structures et metiers de la recherche clinique

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Les CIC réunissent les compétences pluridisciplinaires au sein d’un même site et peuvent s’appuyer sur l’expertise scientifique et technique des laboratoires de recherche ainsi que sur l’expertise médicale des services cliniques.

Chaque CIC s'appuie sur un comité technique de chercheurs, cliniciens, pharmaciens, bio statisticiens, Attachés de Recherche Clinique et infirmières qui analyse la faisabilité des projets, aide à sa formalisation et en évalue sa qualité et son suivi.

Qu’est-ce qu’un CIC

Moyens • - locaux techniques, de lits pour accueillir les volontaires sains ou malades qui participent aux études, une salles de consultation et d’un ensemble d’équipements

•  - personnels spécialisés composés d’une équipe médicale (médecin coordonnateur et médecin délégué) qui assument la responsabilité et la réalisation des études cliniques et des équipes de personnels spécialisés.

Les CIC sont encadrés scientifiquement et médicalement (évaluation tous les quatre ans par les instances scientifiques de l’Inserm et de l'AP-HP). Ils disposent d’un comité technique composé de médecins et de chercheurs qui examine chaque projet, évalue sa faisabilité, sa qualité méthodologique, et s’assure des bonnes pratiques cliniques

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Conseil méthodologique et/ou administratif, aide à la rédaction et aux déclarations légales

Locaux adaptés aux recherches cliniques, personnel médical et paramédical, gestion de la qualité dans le respect du code de santé publique.

Conseil

rédactionnel.

Consultation Méthodologique

Conseil statistique

Favoriser le développement de la recherche clinique dans le cadre d'une démarche qualité, le CIC a une vocation multi-thématique. Il comprend entre autre : les neurosciences, la validation clinique de l'ingénierie pour la santé, les cardio-sciences, l'hémato-oncologie et bien d'autres.

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1 Agence Française de Sécuritaire Sanitaire des Produits de Santé 2 Comite de Protection des Personnes 3 Direction Générale de la Santé 4 Comité Consultatif sur le Traitement de l’Information en Matière de Recherche dans le Domaine de la Santé 5 Comité d'Éthique pour la Recherche 6 Agence Régionale de l'hospitalisation

Les professionnels du CIC

1 - Coordonnateur

2 - Médecins Délégués

3 - Médecins Responsable d’Unité

1 - Pharmacienne

1 - Coordinatrice études

2 - Chefs de projet

10 - Attachés de Recherche Clinique

2 - Infirmières

2 - Statisticiens

1 - Ingénieur informaticien

1 - Secrétaire

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ARC pharmacie

Laboratoire d’analyses

Médecin investigateur

IDE

promoteur

Conclusion

V.Grimaud – UE Recherche Clinique 27 mars 2009

patient