1/13

UE11 – Revêtement cutané M. Boralevi

Date : 01/02/2016 Plage horaire : 10h45-12h45Promo : P2 2015-2016 Enseignant : M. Boralevi Ronéiste : BARANOFF Manu

FAIVRE Lorenzo

Le système immunitaire cutané

I. Introduction

II.Les acteurs du système immunitaire cutané

1. Des cellules

2. Des molécules solubles

III. Le système immunitaire cutané en action

1. L'immunité innée

2. L'immunité adaptative

IV. Les facteurs modulateurs du système immunitaire cutané

1. Les ultra-violets

2. Les traitements locaux

3. Le vieillissement

V.Conclusion

2/13

I. Introduction

La peau est un organe possédant une surface importante comprise entre 1,5 et 2 m² et est responsable de divers échanges et confrontations avec l'environnement. Elle sera notamment en contact avec de nombreux agents infectieux.

La peau sera ainsi l'organe initiateur des mécanismes de la réponse immunitaire vis à vis des invasions microbiennes, de la pénétration de produits chimiques ou encore du développement de cellules malignes.

Mais ce système immunitaire peut aussi être responsable du développement d'allergies, de maladies auto- immunes ou de maladies inflammatoires.

Lorsqu'il a perçu un signal de danger, le Système Immunitaire Cutané (SIC) met en place deux types de défenses, qu'il est important de bien distinguer :

- Barrière physique , avec les kératinocytes (analogie du château fort) qui permet les échanges tout en empêchant les micro-organismes de pouvoir pénétrer.

- L'immunité innée , qu'on appelle également immunité naturelle ou non spécifique. C'est une association d'un certain nombre de systèmes qui font partie de l'immunité et qui sont en général peut élaborés mais tout de même très utiles. Ce système est d’ailleurs généralement retrouvé dans tout le règne animal, chez les plantes etc... (Exemple des Toll Like Receptor découvert chez le géranium avant d'être découvert chez l'Homme). Il faut retenir que l'immunité innée n'est pas spécifique et se met en place rapidement.

- L'immunité adaptative , qui elle est réellement spécifique d'un agent infectieux précis. (Elle a l'avantage d'être spécifique mais reste longue à se mettre en place car il faut fabriquer des lymphocytes spécifiques..)

Ces deux systèmes ne sont pas exclusifs mais sont au contraire interactifs et complémentaires.

II. Les acteurs du système cutané

1. Des cellules

On distingue deux principaux types de cellules dendritiques, ou présentatrice d'antigènes, dans la peau :

3/13

A. Les cellules de Langerhans (cellules dendritiques épidermiques)

Ces cellules sont celles qu'on retrouve le plus fréquemment. Elles sont présentes en grand nombre dans l'épiderme et servent de sentinelle, en formant un réseau de dendrites couvrant tout l'espace épidermique. Rien ne doit pouvoir traverser la couche cornée sans que les cellules de Langerhans ne soient informées.

Ces cellules sont capables de capturer des antigènes, de les apprêter et de les ré-exprimer en surface avec les molécules du CMH (complexe majeur d'histocompatibilité) de classe II afin de les présenter à d'autres acteurs du système immunitaire pour déclencher l'immunité adaptative.

Pour reconnaître ces cellules, on peut utiliser certains marqueurs de surface qu'elles présentent (CD1a, CD45, CD33, CD13). Le CD1a est le plus utilisé en pratique lorsque l'on veut mettre des cellules de Langerhans en évidence sur une biopsie, via un immunomarquage.À leur surface, on note également la présence de molécules du CMH de classe I et de classe II qui constituent un marqueur des cellules présentatrices d'antigènes.

Elles sont marquées en rouge sur la photo ci-dessous :

B. Les cellules dendritiques dermiques

Ces cellules sont différentes des cellules de Langerhans et ne possèdent pas les mêmes caractéristiques (elles ne présentent pas de molécule de CD1a, ni de granule de Birbeck). Elles participent au mécanisme de l'inflammation, mais elles ne sont pas réellement des cellules sentinelles présentatrices d'antigènes car elles ne migrent pas. Il faut simplement savoir qu'il y a d'autres cellules dendritiques que les cellules de Langerhans.

Les cellules de Langerhans sont capables de capturer les exo-Ag, de les apprêter et de les ré-exprimer en surface avec les molécules du CMH de classe II.Il est important de bien se rappeler que la peau est constituée de différentes couches (l'épiderme, le derme et l'hypoderme, reliés par de solides systèmes de jonction) et que les cellules présentatrices d'antigènes se trouvent majoritairement dans l'épiderme. Une fois qu'elles auront captées un antigène, elles vont retirer leurs dendrites et se mettre à descendre dans le derme en traversant la lame basale.

4/13

Une fois arrivées dans le derme, elles vont trouver un vaisseau, pénétrer dans ce vaisseau et iront ensuite dans un ganglion lymphatique.

Au niveau des ganglions, l'antigène sera présenté à des lymphocytes naïfs qui une fois stimulés deviendront spécifiques de cet antigène et migreront à leur tour dans la peau. Cette migration sera possible car les lymphocytes ayant été activés par des cellules de la peau expriment à leur surface des antigènes de la peau. Quand, en circulant aléatoirement, ils passeront dans des vaisseaux dermiques, ils seront reconnus grâce à des marqueurs appartenant au CLA (Cutaneous Lymphocyte Antigen) et pourront pénétrer alors dans le derme.

C. Les kératinocytes

Les kératinocytes représentent environ 80 % des cellules de la peau. Elles ne sont pas des cellules immunitaires à proprement parler.

Les kératinocytes interviennent dans la réponse immune par : Des molécules d'adhésion à leur surface, La synthèse de cytokines IL1 (basal) +/- IL2, IL3, IL6, TNF, TSLP... La capacité (parfois) de phagocyter les Ag et les présenter aux lymphocytes T par expression des

molécules du CMH de classe II La synthèse de peptides antimicrobiens : β defensine et cathélicidines

D. Les cellules endothéliales des capillaires dermiques

On peut également les citer car elles interviennent en permettant l'entrée et la sortie des différentes cellules participant à la mise en place de la réponse immunitaire (cellules leucocytaires circulantes) grâce à leurs nombreuses molécules d'adhésion à leurs surfaces (intégrines, sélectines…)Elles sont aussi capables de synthétiser diverses cytokines pro-inflammatoires.

E. Les cellules spécialisées de l'immunité

5/13

- Les mastocytes jouent un rôle dans les deux types de réponse immunitaire, ils ont ainsi un rôle un peu mixte. Ils permettront notamment la mise en place de la réponse via la synthèse de substances vaso- actives (comme l'histamine), de substances lipidiques (principalement leucotriènes et prostaglandines) et de cytokines.

- Les macrophages.

- Les lymphocytes T, qui ont été recrutés dans les ganglions et qui constituent alors le pool de lymphocytes mémoires de la peau. Ils appartiennent plutôt à l'immunité adaptative, mais étant déjà présent dans la peau ils participent un peu à l'immunité naturelle. Il y a deux fois plus de lymphocytes T dans la peau que dans le sang circulant. On trouve des lymphocytes CD4 (Helper, maintiennent l'ordre) et CD8 (cytotoxique), présents surtout dans le derme, mais également dans l'épiderme.

2. Des molécules solubles

Les cellules vont fabriquer un certain nombre de molécules qui auront un rôle majeur dans la réponse aux agents infectieux.

- On retrouve certaines molécules un peu générales de l'inflammation, comme les leucotriènes etprostaglandines qui sont synthétisées par toute une catégorie de cellules.

- Les plus importantes sont les cytokines. La principale dans la peau est la TSLP (Thymic Stromal Lympho Poietin) qui est une cytokine assez spécifique de cette localisation. Elle est sécrétée notamment par les kératinocytes. Il faut retenir qu'elle fait partie des cytokines initiatrices de la réponse immunitaire au niveau de la peau.

- Des peptides anti-microbiens (PAM) sont également présents. On peut presque les considérer comme des antibiotiques naturels. Ce sont de toutes petites séquences, très rapidement synthétisées, qui vont aller cibler des motifs particuliers que l'on retrouve chez beaucoup d'agents infectieux. Bien que faisant partie de l'immunité innée, ces peptides présentent une certaines spécificité : certains cibleront des souches bactériennes, d'autres des souches virales. Ce système est assez efficace.La principale famille est celle des β-défensines, notamment le type HBD (Human Beta Defensin).Une autre famille connue est celle des cathélicidines avec son représentant majeur, le LL-37 (il n'est pas important de retenir ce nom) qui est un anti-herpétique.

- D'autres protéines interviennent également, comme les protéines du complément par exemple.

6/13

III. Le système immunitaire cutané en action En réponse à un signal de danger, se mettent en route des mécanismes de défense :

Les petits points rouges au-dessus de l'épiderme représentent des agents infectieux. Ce signal de danger va activer les cellules décrites précédemment, notamment les cellules dendritiques de Langerhans.

Ces cellules vont ensuite activer des lymphocytes T en rejoignant les ganglions. Les lymphocytes T iront ensuite dans la peau dans le but de détruite ces agents infectieux.

Cependant, le temps que la réponse lymphocytaire se mette en place, le système immunitaire inné met en place une première action pour limiter l'action des agents infectieux présents.

1. L'immunité innée

La barrière épidermique (en particulier la couche cornée) est une barrière physique mais aussi unebarrière « chimique » due aux protéines et peptides anti microbiens sécrétés par les kératinocytes.

7/13

Ces micro-organismes (en vert) vont être captés par les peptides antimicrobiens présents à la surface car sécrété en permanence par la peau.

A. La réaction inflammatoire précoce

Lorsqu'un agent infectieux franchit la barrière épidermique, une réponse inflammatoire, secondaire à l'interaction des PAMPs (Pathogen Associated Molecular Patterns) avec les PRR (Pattern Recognition Receptor) Toll-like receptors (TLR) présents sur les kératinocytes, les mastocytes et les macrophages, se déclenche.Les TLR sont des structures un peu spécialisées, présentes chez un peu toutes les espèces vivantes.Ces récepteurs sont, au même titre que les peptides anti-microbiens, assez spécialisés dans de grandes catégories d'agents infectieux. Certains reconnaîtront plus des virus, d'autres des séquences bactériennes, ou encore d'autres plutôt des parasites.On ne parle pas encore d'immunité adaptative, mais il s'agit déjà d'une immunité un peu spécialisée.

Une fois activés, ces Toll-like recepetors vont entraîner des réactions, assez spécifiques au type de TLR impliqué. Il y a donc déjà une notion de spécialisation.Les TLR vont entraîner une réaction inflammatoire secondaire avec le recrutement de cellules effectrices(phagocytose, libération de médiateurs vasodilatateurs (œdème) et de cytokines pro-inflamatoires).

8/13

Les TLR sont des récepteurs transmembranaires, dont voici la structure :

La boucle située à l’extérieur pourrait être comparée à une sorte de radar (anti-microbien, parasitaire, fongique, ...). Elle est composée de petites séquences répétées qui vont s'associer avec des agents infectieux particuliers.Une fois que cette reconnaissance a été faite, un signal est transmis, d'où l'intérêt que ce récepteur soit transmembranaire : la partie intracellulaire du récepteur va réagir et entraîner une cascade entraînant la production de diverses molécules, comme des cytokines, ou encore de l'interféron.

B. Le recrutement des cellules effectrices

Les leucocytes circulants activés par l'émission de cytokine ou par la reconnaissance antigénique après présentation par les cellules dendritiques se fixent sur les cellules endothéliales par l’intermédiaire des molécules d’adhésion, passent à travers la membrane capillaire grâce au phénomène de diapédèse et migrent vers le derme.Le type de leucocytes recruté dépend du type de l’agent infectieux. Si l'agent infectieux présent est une bactérie, les leucocytes recrutés seront plutôt des polynucléaires, qui détruiront ces bactéries après les avoir phagocytées.

9/13

Dans la majorité des cas, l'immunité innée permet de détruire les micro-organismes. Mais parfois celle-ci est insuffisante. L'immunité acquise, ou adaptative, permettra alors une réponse ciblée plus efficace.

2. L'immunité adaptative

L'immunité adaptative à une capacité de mémoire permettant une réponse ciblée plus rapide et plus efficace lors d'un contact ultérieur avec le même Ag.L'immunité acquise, ou adaptative, passe par deux modes d'action. On distingue une immunité cellulaire, via les lymphocytes et une immunité humorale, via les anticorps.

A. L'immunité acquise cellulaire

La partie « cellulaire » de l'immunité acquise passe par la phagocytose des antigènes directement par les cellules de Langerhans (CL), la maturation des CL (allongement des dendrites, molécules de co- stimulation, cytokines activatrices des LT) puis la migration dans le derme puis dans les ganglions de drainage. Ce après quoi il y a présentation des peptides antigéniques associés aux Ag HLA de classe II aux LT spécifiques (naifs) → clones spécifiques de l'Ag TCD8 et TCD4.Les LT spécifiques de l'Ag sortent du ganglion → canal thoracique (citerne du chyle) → sang → peau, après avoir traversé l'endothélium grâce aux molécules d'adhésion.

Ce schéma est un des schéma directeur de l'immunologie car cette boucle est applicable à presque tout type de réponse immunitaire.

10/13

Dans la peau, si l'antigène dont on parle est un agent infectieux, la réponse immunitaire se mettra en place pour détruire cet antigène, via la production d'anticorps par les plasmocytes, pour être ensuite immunisé contre cet agent infectieux grâce aux lymphocytes mémoires.

Dans le cas des allergies, le fonctionnement est globalement le même. Si à la place de l'agent infectieux, l'antigène est un allergène, quel qu'il soit, il sera pris en charge par des cellules présentatrices d'antigènes qui devraient normalement le tolérer. Ici, elles déclencheront une réaction immunitaire face à un antigène ne présentant pourtant aucun danger.Suite à cette activation, les lymphocytes et les cellules présentatrices d'antigènes gardent cet antigène en mémoire et réagiront plus vite et plus intensément à la prochaine exposition.

B. L'immunité acquise humorale

L'immunité « humorale » passe par la synthèse d'anticorps par les lymphocytes B et les plasmocytes, qui iront se fixer aux antigènes afin de limiter leur action et de faciliter leur phagocytose. En effet, les débris microbiens sont drainés par la lymphe jusqu'au ganglion puis activent les LB et les plasmocytes.

Les différentes phases de la réponse immune cutanée sont sous le contrôle de mécanismes régulateurs :→ Cellules régulatrices (LT CD4+ CD25+)→ Cytokines immunosuppressives (IL10, TGF béta)

IV. Les facteurs modulateurs du système immunitaire cutané

Il y a certaines particularités en dermatologie à propos du système immunitaire : il faut bien se rappeler que ces mécanismes se déroulent dans la peau, donc dans une enveloppe qui fait 1 à 2 mm d'épaisseur et qui est exposé aux UVs. L'environnement a donc une influence sur l'action de ce système.

1. Les ultra-violets

Le soleil, ou plus précisément les ultra-violets, vont avoir un effet sur le système immunitaire.

Après une irradiation, on pourra noter :

- Une diminution du nombre de cellules présentatrices d'antigènes et celles restantes auront unfonctionnement altéré.

- Une synthèse accrue de cytokines immunosuppressives.

- Une augmentation de la production de lymphocytes T régulateurs (Trég), qui ont plutôt uneaction inhibitrice du système immunitaire.

Cependant, la diminution du nombre et de la fonction des cellules de Langerhans entraîne une baisse de l'immuno-surveillance de la peau, ce qui aura tendance à favoriser l'apparition de cancers cutanés.

L'exposition aux ultra-violets peut être utilisée pour traiter certaines maladies inflammatoires dans lesquelles la réponse immunitaire dans la peau est trop importante. Il s'agit de la photothérapie.

11/13

Voici un exemple de photothérapie localisée, qui permettra de n'irradier que la zone à traiter :

Cette pratique est utilisée couramment dans les dermatoses bien connues, comme le psoriasis ou l'eczéma, même si on note une baisse son utilisation ces dernières années.

2. Les traitements locaux

A. Dermo-corticoides

. Altérations des fonctions des CL, des LT, des mastocytes...

. Diminution de synthèse de cytokines et de médiateurs de l’inflammation.

B. Immunomodulateurs

. Inhibition de sythèse de cytokines pro- inflammatoires.

. Action sur les CL.

V. Conclusion

Ce qui est intéressant, c'est de comprendre que lorsque le système immunitaire ne fonctionne pas très bien, ou trop bien, il peut y avoir un développement de certaines pathologies qui sont finalement diverses.

Il y a des maladies inflammatoires de la peau, comme le psoriasis, l'eczéma ; ou encore des maladiesauto-immunes comme le lupus. On parlera de réponse immunitaire exagérée.

12/13

Les allergies sont également une hypersensibilité du système immunitaire très répandue. Ici la réponse immunitaire est inadaptée.

Les cancers et les infections sont aussi dus à un fonctionnement imparfait du système immunitaire, qui aura une action diminuée.

Toutes ces maladies sont donc d'une certaine manière liées à une action inappropriée du système immunitaire dans la peau.

13/13

QCM :

2012-2013 :

Concernant le système immunitaire cutané, les propositions vraies sont :A. L'immunité innée assurée par les peptides antimicrobiens sécrétés par les kératinocytes.B. Les cellules de Langerhans présentent l'antigène aux Lymphocytes B.C. Les lymphocytes T mémoires spécifiques d'un antigène donné sont impliqués dans les eczémas

de contactD. Les ultra-violets diminuent le nombre et l'activité des cellules de Langerhans.E. L'immunité acquise est à la fois humorale et cellulaire.

2014-2015 :

Concernant le système immunitaire cutané :A. L’immunité innée est assurée par les peptides antimicrobiens sécrétés par les kératinocytes.B. Les cellules de Langerhans présentent l’antigène aux lymphocytes B.C. Les lymphocytes T mémoires spécifiques d’un antigène donné sont impliqués dans les urticaires.D. Les ultra-violets diminuent le nombre et l’activité des cellules de Langerhans.E. L’immunité acquise est à la fois humorale et cellulaire.

Il reste des QCMs sur la photothérapie et les dermo-corticoides mais il me semble que c'est traité dans un autre chapitre.