Embed Size (px)
Citation preview
1
UNIVERSITÉ DE PICARDIE JULES VERNE U.F.R. de Pharmacie
THÈSE
POUR LE DIPLÔME D'ÉTAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE
Soutenue publiquement le 15 juin 2017
Par Sophie MOLITOR
Utilisation hors AMM des anti-infectieux dans
le traitement des infections ostéo-articulaires.
JURY
Président :
Monsieur le Professeur Jean-Marc CHILLON
Professeur Universitaire - Praticien Hospitalier,
Pharmacologie clinique. UFR de Pharmacie Amiens
Directeur de thèse :
Monsieur le Docteur Benoît BRUNSCHWEILER
Praticien Hospitalier,
Chirurgie orthopédique. CHU Amiens
Membres :
Monsieur le Docteur Camille FUMMI
Pharmacien Assistant. CH Beauvais
Madame le Professeur Catherine BOULNOIS-LAGACHE
Professeur Universitaire, UFR de Médecine Amiens
Médecine Générale, 39 rue Henri Barbusse, 80330 Cagny
Thèse n° 30109
2
3
Remerciements
Je tiens à remercier le Professeur Jean Marc Chillon pour avoir accepté de présider le
jury et de juger ce travail aujourd'hui.
Merci au Dr. Benoît Brunschweiler, pour votre accueil dans votre service lors de ma
5ème année d'étude, pour l'intérêt que vous portez à la pharmacie clinique et à la
pharmacologie. Merci de m'avoir fait confiance pour ce travail.
Je remercie le Dr Catherine Boulnois de participer à ce jury. Vous me voyez évoluer
depuis plusieurs années, vous avez été présente pour notre famille dans les moments difficiles
mais aussi les bons !
Merci à Camille Fummi. Tu es une des premières personnes avec qui j'ai commencé à
travailler au CHU. Grâce à toi j'ai beaucoup appris sur la conciliation médicamenteuse et j'ai
été ravie de t'aider dans ton travail. Continuons d'échanger sur nos expériences de pharmacie
hospitalière et de pharmacie d'officine !
Merci à mes parents pour leur patience lors de ces nombreuses années, leur
investissement et leurs encouragements. Mon succès c'est aussi le vôtre.
Merci à Germain, mes grands-parents et toute ma famille pour votre présence et votre
soutien.
Merci à M. et Mme Hostequin, ainsi qu'à toute l'équipe de la pharmacie pour la
confiance qu'ils me témoignent depuis plusieurs années, et plus particulièrement à Julie,
Caroline, Papa Christophe et Dame Christine, vous m'avez connu "mini-pharmacien".
Merci à mes amis "Tomates" et mes acolytes pharmaciens, pour nos sorties, nos
soirées cinéma, nos jeux de sociétés et tant encore ... Que ces bons moments durent toujours !
4
Sommaire
Liste des abréviations ....................................................................................................6
Liste des tableaux ............................................................................................................7
Table des figures ..............................................................................................................7
Introduction..........................................................................................................................8
Partie I : Définitions des infections ostéo-articulaires et cadre médico-
légal de la prescription hors AMM .........................................................................9
I. Les infections ostéo-articulaires ............................................................................................. 9
I.1) Définitions d'une infection ostéo-articulaire ................................................................................ 9
I.2) La localisation .............................................................................................................................. 10
I.2.a) L'ostéite ................................................................................................................................ 10
I.2.b) L' ostéomyélite. ................................................................................................................... 10
I.2.c) Arthrite et ostéoarthrite ....................................................................................................... 10
I.2.d) Spondylodiscite. ................................................................................................................... 10
I.3) Les modes de contamination : .................................................................................................... 10
I.4) Physiopathologie des infections ostéo-articulaires sur matériel : .............................................. 11
I.5) La durée d'évolution et passage à la chronicité : ........................................................................ 11
II. L'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) et les prescriptions hors AMM. ................. 13
II.1) Définition de l'AMM .................................................................................................................. 13
II.2) La prescription hors AMM .......................................................................................................... 14
II.2.a) Généralités .......................................................................................................................... 14
II.2.b) Les règles de prescription ................................................................................................... 15
II.2.c) L'information du patient ...................................................................................................... 16
Partie II : Identifications des molécules employées hors AMM dans
les infections ostéo-articulaires ..............................................................................17
5
I. Infections bactériennes chez l'adulte ..................................................................................... 17
I.1) Les antibiotiques couramment utilisés dans l'unité septique de chirurgie orthopédique du CHU
d'Amiens ............................................................................................................................................ 18
I.2) Antibiotiques inclus d'après les recommandations de la littérature. ......................................... 22
I.2.a ) Antibiothérapies probabilistes ............................................................................................ 23
I.2.b) Infections à Staphylocoques ................................................................................................ 27
I.2.c) Infections à Staphylocoques sensibles à la méticilline. ........................................................ 28
I.2.d) Infections à Staphylocoques résistants à la méticilline........................................................ 31
I.2.e) Infections à Bacilles à Gram négatif ..................................................................................... 32
I.2.f) Infections à Streptocoques ................................................................................................... 35
I.2.g) Infections aux Entérocoques ................................................................................................ 37
I.2.h) Anaérobies ........................................................................................................................... 38
II. Les infections fongiques ...................................................................................................... 39
Partie III : Résultats ....................................................................................................40
I. Molécules retenues et répartition du type de hors AMM selon les sources de
recommandation. ...................................................................................................................... 40
II. Molécules n'ayant pas l'indication dans le traitement des infections ostéo-articulaire. ...... 45
III. Molécules utilisées à des doses supérieures à celles recommandées par le RCP .............. 48
IV. Molécule administrée par une voie non décrite dans l'AMM ............................................ 49
Partie IV : Discussion .................................................................................................50
I. Généralités ............................................................................................................................50
II. Discussion sur les sources citées .........................................................................................50
III. Après l'hospitalisation ........................................................................................................51
IV. Remarques sur le nombre de publications sur ce sujet ......................................................52
Conclusion ........................................................................................................................53
Annexes .............................................................................................................................54
Bibliographie ...................................................................................................................57
6
Liste des abréviations
AMM : Autorisation de Mise sur le Marché
ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé
ATU : Autorisation Temporaire d'Utilisation
BGN : Bacille Gram Négatif
CHU : Centre Hospitalier Universitaire
CIP : Code Identifiant de Présentation
CRIOAC : Centres de Référence pour le traitement des Infections Ostéo-Articulaires
Complexes
CSP : Code de la Santé Publique
EMA : European Medicines Agency
HAS : Haute Autorité de Santé
IM : Intramusculaire
INSEE : Institut National de la Statistique et des Etudes Economiques
INSERM : Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale
IOA : Infection Ostéo-Articulaire
IOAC : Infection Ostéo-Articulaire Complexe
IV : Intraveineuse
IVL : Intraveineuse Longue
RCP : Résumé des Caractéristiques du Produit
RTU : Recommandation Temporaire d'Utilisation
SAP : Seringue Auto-Pousseuse
SARM : Staphylococcus aureus Résistant à la méticilline
SASM : Staphylococcus aureus Sensible à la Méticilline
SC : Sous Cutanée
SCN-RM : Staphylocoque à Coagulase Négative Résistant à la Méticilline
SNC : Système Nerveux Central
SPILF : Société de Pathologie Infectieuse de Langue Française
7
Liste des tableaux
Tableau A : liste des antibiotiques le plus souvent employés dans le traitement des IOA au
CHU d'Amiens .........................................................................................................................18
Tableau B : antibiothérapie probabiliste recommandée par l'HAS en cas d'infection de la
hanche ou du genou ..................................................................................................................23
Tableau C : Voici ce que préconise le CHU de Lille en attendant les résultats de la
bactériologie per-opératoire (antibiothérapie à large spectre) ................................................ 25
Tableau D : recommandations de l'HAS dans les infections à Staphylocoques méti-S .........28
Tableau E : recommandations de la SPILF dans les infections à Staphylocoques méti-S .....29
Tableau F : recommandations de la SPILF dans les infections à Staphylocoques méti-R .....31
Tableau G : recommandations de la HAS dans les infections à BGN ....................................32
Tableau H : recommandations de la SPILF dans les infections à BGN .................................33
Tableau I : recommandations de la HAS dans les infections à Streptocoques .......................35
Tableau J : recommandations de la SPILF dans les infections à Streptocoques ....................36
Tableau K : recommandations de la SPILF dans les infections aux Entérocoques ................37
Tableau L : recommandations de la SPILF dans les infections aux germes anaérobies ........38
Tableau M : recommandations de la SPILF dans les infections fongiques ............................39
Tableau N : liste des molécules retenues pour leur utilisation hors AMM .............................40
Tableau O : Molécules sans indication dans le traitement des IOA .......................................45
Tableau P : Molécules indiquées dans le traitement des IOA mais utilisées à une posologie
supérieure à la dose maximale du RCP ...................................................................................48
Tableau Q : Molécule indiquée dans le traitement des IOA mais par une voie autre que celles
mentionnées dans son AMM ...................................................................................................49
Table des figures
Figure 1 : CRIOAC des inter-régions françaises et leurs centres rattachés ............................13
Figure 2 : répartition des types de hors AMM pour les molécules retenues ...........................41
Figure 3 : répartition des types de hors AMM pour le CHU d'Amiens ..................................42
Figure 4 : répartition des types de hors AMM pour la SPILF.................................................43
Figure 5 : répartition des types de hors AMM pour la HAS...................................................43
Figure 6 : répartition des types de hors AMM pour le CHU de Lille ....................................44
8
Introduction
Les infections ostéo-articulaires (IOA) sont des infections graves nécessitant une prise
en charge adaptée pour éviter l'évolution vers une infection chronique et d'éventuelles
séquelles physiques. Cette prise en charge sera pluridisciplinaire et devra être à la fois
chirurgicale et médicamenteuse. Cependant les Autorisations de Mise sur le Marché (AMM)
des médicaments indiqués dans le traitement des IOA ont montré leurs limites en termes
d'indication, de posologie ou encore de voie d'administration.
L'antibiotique parfait n'existe pas. En effet, celui ci devrait cumuler les qualités
suivantes : une administration simple et une bonne tolérance du patient, une bonne pénétration
osseuse dans notre cas, un large spectre d'action avec peu de résistance et pas de sélection de
mutant, le coût du traitement serait raisonnable et il y aurait peu ou pas d'interaction
médicamenteuse. Ainsi est venue la nécessité d’expérimenter l'utilisation de divers
antibiotiques en dépassant les limites de leur AMM. Cela a permis de démontrer leur
efficacité dans le traitement des IOA. Le but de ce travail est donc de répertorier ces anti-
infectieux utilisés hors AMM dans le traitement des IOA d'après la lecture de plusieurs
recommandations.
Nous verrons également le cadre médico-légal de la prescription hors AMM, avec
l’information au patient, les mentions obligatoires et la prise en charge par les caisses
d'assurance maladie.
9
Partie I : Définitions des infections ostéo-articulaires et cadre médico-légal de la prescription hors AMM.
I. Les infections ostéo-articulaires
I.1) Définitions d'une infection ostéo-articulaire
Il n'y a pas de définition universelle pour les infections ostéo-articulaires (IOA). Ce
terme regroupe en fait plusieurs types d'infections que l'on pourra classer selon leur mode de
contamination, leur localisation, la durée d'évolution et la présence ou non de matériel. (1)
Plusieurs classifications permettent de répartir les patients dans des groupes homogènes afin
de constituer des recommandations pour leur prise en charge et de pouvoir comparer les
résultats. On retrouve par exemple la classification de Waldvogel, celle de Tsukayama ou
encore la classification de Mac Pherson (2).
Une IOA devra toujours être considérée comme grave du fait de sa tendance à
l'évolution vers l'infection chronique et par les troubles fonctionnels pouvant en résulter (1).
Certains patients sont plus à risque de développer une IOA. Voici quelques facteurs de
risque, notamment sur une prothèse : le diabète, une obésité morbide, la polyarthrite
rhumatoïde, un temps opératoire supérieur à 2.5h, un patient tabagique, une cirrhose, etc...
Actuellement, le taux d'infection ostéo-articulaire est faible en chirurgie orthopédique
et traumatologique. Les meilleurs résultats retrouvés sont de l'ordre de 0.5% pour une
chirurgie sur une prothèse de hanche et de 3 à 7 % pour les chirurgies de traumatologie (2).
En 2010, le nombre de nouvelles infections ostéo-articulaires complexes été estimé
entre 3000 et 4000 nouveau cas par an (3).
10
I.2) La localisation (1)
I.3.a) L'ostéite
L'ostéite est une infection de l'os, qui peut être aigüe ou chronique.
I.3.b) L' ostéomyélite.
L'ostéomyélite est une infection de l'os d'origine hématogène, le plus souvent due à
Staphylococcus aureus. Touchant surtout les os en croissance, sa fréquence est donc plus
importante chez les enfants et les adolescents.
I.3.c) Arthrite et ostéoarthrite
L'arthrite est une infection de l'articulation : c'est une urgence diagnostique et
thérapeutique.
L'ostéoarthrite est quant à elle une infection conjointe de l'os et de l'articulation.
I.3.d) Spondylodiscite.
Il s'agit de infection d'un disque intervertébrale et des corps vertébraux adjacents, le
plus souvent due à des bactéries pyogènes depuis le recul de la tuberculose et de la brucellose.
Exceptionnellement une spondylodiscite peut être due à des agents fongiques (1).
I.3) Les modes de contamination : (2)
La contamination d'un os ou d'une articulation peut débuter de différentes manières :
- par un geste invasif thérapeutique ou de diagnostic comme une ponction ou une infiltration,
- en post traumatique, par exemple à la suite d'une fracture ouverte, d'une escarre... Il y a
contamination du matériel et des os exposés, de la superficie vers la profondeur,
- par voie hématogène ou par contiguïté d'une infection des parties molles dont la propagation
est facilitée par le drainage lymphatique,
11
- après une chirurgie orthopédique avec pose ou non d'une prothèse articulaire et autres
matériels étrangers orthopédiques.
I.4) Physiopathologie des infections ostéo-articulaires sur matériel :
Contrairement à ce que l'on pourrait penser, la surface métallique d'une prothèse
articulaire ou d'un matériel d'ostéosynthèse n'est pas une surface inerte. En effet, les oxydes
qui les composent (oxyde d'acier, de chrome, de cobalt ou de titane) permettent une
interaction liante avec les bactéries (1).
Dans un premier temps, il y a un phénomène réversible d'adsorption des bactéries par
attraction-liaison. Puis ces bactéries vont coloniser le matériel de façon irréversible et créer un
biofilm constitué de polysaccharides sécrétés par les bactéries et qui permet l'adhérence
définitive sur le matériel. Le biofilm va limiter la diffusion des antibiotiques et prolongerait la
présence de Staphylococcus aureus dans les ostéoblastes.
I.5) La durée d'évolution et passage à la chronicité : (2)
Après un geste invasif, une chirurgie orthopédique ou un traumatisme ouvert, on parle
d'infection précoce si celle ci apparaît le premier mois, d'infection retardée entre deux et six
mois, et d'infection tardive après six mois.
L'infection précoce apparaît moins de trente jours après le geste chirurgical. (4) On
pourra affirmer qu'il s'agit bien d'une infection en cas d'écoulement purulent, de fistule ou
d'abcès. Si ces signes sont absents mais que l'on retrouve une mauvaise cicatrisation avec une
inflammation locale, une nécrose, une aggravation de la douleur ou des signes généraux tels
qu'une fièvre ou des frissons, le diagnostic sera confirmé par l'analyse microbiologique des
prélèvements.
Il ne faut pas confondre les termes de précocité et d'infection retardée, avec les notions
d'infections "aigües" ou "chroniques" qui ne sont pas liés au délai de diagnostic mais à leur
expression clinique.
12
Tout comme il n'y a pas de définition stricte d'une infection ostéo-articulaire, on ne
retrouve pas la même signification d'une infection aigüe que l'on soit clinicien,
microbiologiste ou chirurgien (2).
- Pour le clinicien, l'infection aigüe se traduira par des signes inflammatoires (locaux
ou généraux), la survenue récente d'une douleur, alors que l'infection chronique présentera
plutôt des signes radiologiques,
- Pour le microbiologiste on retrouvera dans les infections chroniques un slime autour
du matériel et un polymorphisme des colonies,
- Pour le chirurgien l'infection aigüe serait susceptible de se rétablir sans ablation du
matériel.
Notons qu'en pratique il n'y a pas de frontière précise entre une infection chronique et une
infection aigüe. De plus, le délai de passage à la chronicité dépend des situations.
Le passage à la chronicité entraîne : une prise en charge plus lourde, plus couteuse et
plus longue ainsi qu'un risque de séquelles importantes (4).
Enfin nous avons les IOAC, c'est-à-dire les infections ostéo-articulaires complexes,
qui comprennent les infections sur prothèse ou matériel d'ostéosynthèse, les infections post-
traumatiques et les infections ostéo-articulaires chroniques. D'autres modalités permettent la
classification d'une IOA comme complexe. (3)
La complexité d'une infection fait intervenir des "programmes chirurgicaux de
reconstruction osseuse et de recouvrement associés à des traitement antibiotiques prolongés".
Il existe un CRIOAC (Centre de Référence pour le traitement des Infections Ostéo-
Articulaires Complexes) pour chacune des sept inter-régions françaises. Le CHU d'Amiens
est un centre rattaché au CRIOAC de Lille.
Ces centres ont été créés dans le but d'améliorer l'orientation et la prise en charge des
infections complexes notamment par le regroupement de différents spécialistes (chirurgiens,
infectiologues, microbiologistes, rhumatologue, etc...).
13
Figure 1 : CRIOAC des inter-régions françaises et leurs centres rattachés (5)
II. L'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) et les prescriptions
hors AMM.
II.1) Définition de l'AMM (6)
Pour qu'un médicament puisse être commercialisé en France il doit posséder une
autorisation de Mise sur le Marché (AMM), exigence de l'article 6 de la directive 2001/83/CE
(modifiée par la Directive 2004/27/CE) transposé à l'article L.5121-8 du Code de la Santé
Publique (CSP). Le demandeur de l'AMM doit présenter sa requête au niveau des autorités
compétentes : (7)
- Commission européenne après avis de l'EMA (European Medicines Agency) pour
une commercialisation européenne,
- ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé) pour
une commercialisation limitée à la France.
14
Lors de la délivrance de l'AMM on évalue : le rapport bénéfice / risque pour le patient,
la qualité pharmaceutique, et le risque pour l'environnement (7).
L'AMM est régulièrement réévaluée et peut être modifiée, suspendue ou retirée à tout moment
par décision du directeur général de l'ANSM, après avis des commissions concernées.
L'AMM est accompagnée du Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP)
récapitulant entre autres les indications de la molécule, les posologies, les voies
d'administrations, qui sont autant de points sur lesquels on pourra se retrouver "hors AMM".
II.2) La prescription hors AMM
II.2.a) Généralités (8) (9)
On estime entre 15 et 20 % le nombre de prescriptions médicales hors AMM (qu'elles
soient volontaires ou non) dont plus de la moitié correspond à des besoins médicaux non
couverts (maladies rares, gériatrie ou encore la pédiatrie), le plus souvent par faute d'essais
clinique sur ces populations mais où une extrapolation de l'AMM paraît raisonnable, on parle
alors de "prescription de bon sens". Il ne faut pas confondre ces prescriptions hors AMM avec
celles de complaisance qui ne sont basée sur aucun fondement scientifique et qui sont à
proscrire.
Une étude de l'INSERM en 2011 a été faite en pédiatrie : 37,6% des enfants de moins
de 16 ans ont été exposés à au moins une prescription hors AMM au cours de l'année écoulée
(le taux était de 42% en 2000) (10).
La prescription hors AMM concernait :
- une indication autre que celle fixée dans le RCP : 56%,
- un dosage inférieur à la dose recommandée: 26%,
- un dosage supérieur à la dose recommandée : 20%,
- un non-respect de l'âge minimal,
- une voie d'administration différente de celle indiquée dans le RCP,
- un non-respect des contre-indications.
15
Les prescriptions hors AMM en pédiatries se font de manière raisonnée car aucun lien
n'a été constaté entre la prescription hors AMM dans cette étude de 2011 et le risque de
survenue d'effets indésirables.
II.2.b) Les règles de prescription
Selon l'article R.4127-8 du CSP, " le médecin est libre de ses prescriptions qui seront
celles qu'il estime les plus appropriées en la circonstance". La prescription hors AMM n'est
donc pas un acte illégal, mais certaines conditions sont à respecter (Article L.5121-12-1 du
CSP) (11) (12).
Tout d'abord, " les médecins ne peuvent proposer aux malades ou à leur entourage
comme salutaire ou sans danger un remède ou un procédé illusoire ou insuffisamment
éprouvé" (Article R.4127-39 du CSP) (13). C'est-à-dire que le traitement prescrit en dehors de
ses indications doit être reconnu comme non dangereux et efficace par la communauté
scientifique. La prescription hors AMM doit pouvoir être justifiée par le médecin.
De plus, pour pouvoir prescrire hors AMM il ne doit pas y avoir d'autre option
médicamenteuse disposant d'une AMM ou d'une ATU (Autorisation Temporaire d'Utilisation,
qui est une prescription hors AMM reconnue, possiblement prise en charge par les caisses
d'assurance maladie et surveillée pendant trois ans).
Enfin, le prescripteur a en théorie l'obligation d'indiquer sur l'ordonnance "Prescription
hors Autorisation de Mise sur le Marché" qui de se fait ne permettra pas la prise en charge du
traitement par les caisses d'assurance maladie. Le non respect de cette règle peut entraîner une
poursuite devant l'ordre des médecins pouvant prononcer des sanctions qui peuvent aller
jusqu'à l'interdiction "du droit de donner des soins aux assurés sociaux" de façon temporaire
ou permanente. Le prescripteur peut également devoir rembourser la somme indue à la caisse
d'assurance maladie du patient (loi du 4 mars 2002). Dans les faits cette mention "prescription
hors AMM" n'est employée que très exceptionnellement, d'autant plus que les pharmaciens et
les caisses d'assurances maladie non pas accès au diagnostic ou à l'indication visée (9).
16
II.2.c) L'information du patient
La loi impose au prescripteur d'informer le patient sur l'utilisation d'un médicament en
dehors de ses indications autorisées pour la mise sur le marché (article L.5121-12-1 du CSP),
tout cela pour le respect du droit à l'information du patient (14).
Le patient doit également être au courant de l'absence d'alternative appropriée, des
risques encourus, des bénéfices attendus et du non remboursement de son traitement,
conséquence de la prescription hors AMM.
17
Partie II : Identifications des molécules employées hors AMM dans les infections ostéo-articulaires.
Le but de cette étude est de repérer les anti-infectieux utilisés hors AMM dans le
traitement des infections ostéo-articulaires, dans la littérature, mais surtout dans le service de
chirurgie orthopédique septique du CHU d'Amiens labélisé CRIOAC.
Les caractères d'inclusion sont :
- les molécules n'ayant pas d'indication dans le traitement des infections ostéo-
articulaires,
- les molécules ayant une indication dans le traitement des infections ostéo-articulaires
mais utilisées à des posologies supérieures à celles recommandées dans l'AMM,
- les molécules ayant une indication dans le traitement des infections ostéo-articulaires
mais administrées par une voie qui n'est pas indiquée dans l'AMM.
Nous avons exclu de cette étude les molécules dont le RCP ne précisait pas si le
traitement des infections ostéo-articulaires faisait partie des indications mais qui présentait la
mention suivante : "infections sévères (ou graves) à germes sensibles", car nous considérons
les IOA comme de telles infections.
I. Infections bactériennes chez l'adulte
Nous allons détailler dans un premier temps la stratégie thérapeutique utilisée au CHU
d'Amiens, puis dans un second temps nous étudierons les protocoles décrits dans la littérature.
18
I.1) Les antibiotiques couramment utilisés dans l'unité septique de
chirurgie orthopédique du CHU d'Amiens
Tableau A : liste (par ordre alphabétique) des antibiotiques le plus souvent employés dans le
traitement des IOA au CHU d'Amiens :
Molécules Emploie par le CHU
d'Amiens Ce que dit l'AMM Type de hors AMM
Acide fusidique 1,5g/j
Indiqué dans les IOA à Staphylocoque, à la dose de 1 à 1,5g par jour en 2
à 3 prises.
Non concerné.
Amoxicilline injectable
150 mg/kg/j en 3 à 4 administrations. La posologie peut être portée jusque 12g/j.
Utilisé en 2ème ligne dans les infections à
streptocoques sensibles dont l'entérocoque.
Pas d'indication dans les IOA ; par voie orale la posologie peut être augmentée à 150
mg/kg/j en 3 ou 4 prises sans dépasser 6g par jour ; par voie IV la
posologie maximale est de 12 g/j.
Voie d'administration différente. Seule la voie per os possède à ce jour
l'indication dans les infections articulaires sur
prothèse.
Amoxicilline + acide
clavulanique
Utilisé en 3ème ligne dans les infections à germes anaérobies sensibles.
Indiqué dans les IOA. Per os : 3g/375g ; IV :
6g/600mg. Non concerné.
Céfépime
Utilisée dans l'antibiothérapie
probabiliste lors de l'attente des résultats des prélèvements à la dose de 2g, 3 fois par
jour.
Indiquée dans les infections sévères à
Pseudomonas à la dose de 2g 3 fois par jour.
Non concerné.
Ceftazidime
Dans les infections documentées à Pseudomonas
aeruginosa sensible. Dose de charge de 2g en
2h puis 2g toutes les 12h.
Indiquée dans les IOA à la posologie de 1 à 2g
toutes les 8h. Non concerné.
19
Ceftriaxone
Pour les infections à BGN sensibles à la posologie
de 4g par jour en 2 prises.
Indiquée dans les IOA. "Lorsque l’infection est
sévère ou qu’elle est due à des organismes
modérément sensibles, la posologie peut être
augmentée à 4 g une fois par jour".
Non concerné.
Ciprofloxacine IV : 800mg/j en 2
administrations. Per os : 1,5g/j en 2 prises.
Indiquée dans les IOA. Posologie IV : 400mg 2 à 3 fois par jour. Posologie per os : 500 à 750mg 2
fois par jour.
Non concerné.
Clindamycine
Antibiotique avec une bonne diffusion osseuse et périprothétique utilisé à la dose de 30mg/kg/j
en 2 à 3 prises.
Indiqué dans les IOA à la posologie de 600 à
2400 mg/24h en 2, 3 ou 4 administrations per os.
Non concerné.
Daptomycine 10 à 12 mg/kg/j en 1
injection.
Ne possède pas l'indication dans les IOA. La posologie maximale est de 6mg/kg/j en 1
injection.
Pas d'indication dans les IOA. Posologie
augmentée par rapport à l'AMM.
Doxycycline
200 mg/j en 1 prise. Elle est souvent utilisée en
antibiothérapie suppressive et en curatif
lorsqu'il n'y a pas d'alternative, sur avis de
la réunion de concertation
pluridisciplinaire.
Ne possède pas l'indication dans les IOA.
La posologie est de 200mg par jour en 1
prise pour les patients de plus de 60kg.
Pas d'indication dans les IOA.
Fosfomycine 4g, 3 fois par jour.
Indiqué dans les infections sévères à la posologie de 100 à 200 mg/kg/24h, soit 8 à 12 g/24h (voire 16g lors
d'infections très sévères).
Non concerné.
Gentamicine 3 mg/kg/j en 1 injection. Indiqué dans les IAO à la
posologie de 3 à 8 mg/kg/j.
Non concerné.
20
Imipénème
En association à la ciprofloxacine dans les
infections à Pseudomonas aeruginosa.
Pas d'indication dans les IOA. Posologie usuelle
de 500 à 1000 mg toutes les 6h.
Pas d'indication.
Lévofloxacine
Mention du caractère hors AMM dans le
protocole. Utilisé en monodose de 500 à 750
mg/j.
Pas d'indication dans les IOA. Posologie usuelle
de 500mg 1 ou 2 fois par jour selon l'indication.
Pas d'indication.
Linézolid
Utilisation limitée, de type "main forcée" dans
les infection à staphylocoque coagulase
négative résistant à la teicoplanine. Mention du caractère hors AMM de cette molécule dans les
IOA. Posologie employée de 600 mg/12h.
Pas d'indication dans les IOA. Posologie de 600
mg 2 fois par jour. Pas d'indication.
Métronidazole
Dans les infections à germes anaérobies à la dose de 500 mg 3 fois
par jour.
Indiqué dans le traitement curatif des
infections médicochirurgicales à
germes anaérobies sensibles. Posologie de 1 à 1,5 g/jour quelque soit
la voie.
Non concerné.
Netilmicine
Aminoside anti-staphylocoque préféré à la gentamicine car moins
néphrotoxique. Une injection par jour de
6mg/kg/j.
Indiqué dans le traitement des IOA à la
posologie de 4 à 6 mg/kg/j en 2 ou 3
injections IM. Dans les infections
particulièrement sévères, on peut utiliser jusqu'à 7,5 mg/kg/j en 3
injections IM par 24h.
Non concerné. Juste une mention sur la différence
du nombre d'administrations entre
le CHU et l'AMM, pour la même dose.
21
Ofloxacine
Infections staphylococciques à la dose de 200 mg 3 fois
par jour.
Indiqué dans les IOA. Posologie de 400 mg/j en 2 prises mais peut
être augmentée jusqu'à 600 ou 800 mg/j chez les malades de poids élevé
et/ou en cas d'infections sévères.
Non concerné.
Oxacilline
En 2ème intention ou au début d'une infection
aigüe documentée. Dose journalière jusqu'à 12
g/j.
Indiqué dans les IOA. Posologie de 8 à 12g/j en
4 à 6 administrations. Non concerné.
Rifampicine
Excellente diffusion osseuse et
périprothétique. Employée à la dose de
20 à 30 mg/kg/j en 2 à 3 prises.
Indiquée dans les infections graves . Posologie 20 à 30
mg/kg/j en 2 administrations IV ou
per os.
Non concerné.
Sulfaméthoxazole / triméthoprime
En dernier recours et sur avis de la réunion
pluridisciplinaire du fait des problèmes de
tolérance. Posologie utilisée : 800mg/160mg
3 fois par jour.
Pas d'indication dans les IOA. La posologie habituelle est de
800mg/160 mg toutes les 12h. En cas
d'infection sévère, la posologie peut être
augmentée à 800mg/160mg 3 fois par
jour et même jusque 100mg/kg/j de
sulfaméthoxazole et 20 mg/kg/j de
triméthoprime en 3 à 4 prises en cas d'infection à Pneumocystis carinii.
Pas d'indication.
22
Teicoplanine
Dose de charge : 8 à 10 mg/kg à H0, H12, et H24.
Vérification des taux sériques résiduels. Puis 8
à 10 mg/kg/j. La targocidémie résiduelle
cible :25 à 35 mg/L.
Indiqué dans les IOA. Posologie : - Dose de
charge : 800 mg par voie IV (soit environ 12 mg/kg
de poids corporel) toutes les 12 heures
pour 3 à 5 administrations
- Concentrations résiduelles ciblées pour
les jours 3 à 5 : > 20 mg/l - Dose d'entretien : 12
mg/kg de poids corporel par voie IV ou IM une
fois par jour - Concentrations résiduelles ciblées
durant le traitement d'entretien : > 20 mg/l
Voie d'administration. Indiqué dans le
traitement des IOA, respect des posologie,
mais emploie de la voie SC par le CHU, non
mentionné dans l'AMM qui recommande les
voies IV ou IM.
Tygécycline Utilisation décidée en
réunion pluridisciplinaire.
Pas d'indication. Posologie : dose initiale de 100 mg suivie d'une
dose de 50 mg toutes les 12h pendant 5 à 14j.
Pas d'indication dans les IOA.
Vancomycine
Dose de charge : 1g en perfusion de 2h. Dose
d'entretien : 1g en IVSE sur 12h, soit 2g/j.
Surveillance du taux sérique et de la fonction rénale tous les 5 jours.
Indiqué dans les IOA. Posologie : 2g par jour
(soit environ 30mg/kg/j). La dose usuelle est de
500 mg toutes les 6h ou de 1g toutes les 12h.
Non concerné.
Nous comptons sur les 24 molécules habituellement usitées par le CHU d'Amiens, 15
antibiotiques ayant une indication dans les IOA et 9 molécules utilisées sans AMM.
23
I.2) Antibiotiques inclus d'après les recommandations de la littérature.
Nous allons comparer maintenant les recommandations de l'HAS (4), de la SPILF (15)
et du CHU de Lille (16), en fonction des germes retrouvés et de leur sensibilité, avec les
indications mentionnées dans les RCP des molécules proposées, afin de déterminer lesquelles
sont utilisées hors AMM.
Pour les recommandations de la SPILF, les posologies sont indiquées en annexes 1.
I.2.a ) Antibiothérapies probabilistes
Dans certains cas d'infections avérées (arthrite aigüe bactérienne, spondylodiscites
aigües, infections sur matériel...) et en attente de l'identification des souches bactériennes et
de leur sensibilité, il faut instaurer rapidement une antibiothérapie probabiliste, c'est-à-dire
une antibiothérapie bactéricide visant en priorité Staphylococcus aureus, les entérocoques, les
entérobactéries communautaires mais également en fonction de " l’écologie du service où
l’infection a été acquise ".
- Recommandations de l'HAS :
Tableau B : antibiothérapie probabiliste recommandée par l'HAS en cas d'infection de la
hanche ou du genou.
24
Dans ce tableau, seule l'association pipéracilline-tazobactam n'a pas l'indication dans
les IOA mais la posologie recommandée est celle utilisée traditionnellement dans les autres
infections.
- Recommandations de la SPILF :
En ce qui concerne la SPILF, voici ce qu'elle propose comme antibiothérapie
probabiliste, par ordre préférentiel et selon l'écologie microbienne de chaque établissement :
1) Uréidopénicilline / puissant inhibiteur de béta-lactamase (pipéracilline /
tazobactam) + vancomycine
2) Céphalosporine de 3ème
génération + vancomycine
3) Carbapénème (sauf ertapénem) + vancomycine
4) Céphalosporine de 3ème
génération + fosfomycine
L'association pipéracilline-tazobactam n'a pas l'indication dans les IOA.
La vancomycine peut être utilisée dans les IOA mais la posologie recommandée par la SPILF
(40 à 60 mg/kg) est la dose utilisée en pédiatrie notamment dans les infections du SNC. Pour
un adulte la dose devrait être de 30 mg/kg/jour.
Les céphalosporines de 3ème
génération indiquées par la SPILF sont la céfotaxime
(utilisée dans les infections sévères), ainsi que la ceftazidime et la ceftriaxone toutes deux
ayant l'indication pour les IOA.
Les carbapénèmes (imipénème, méropénème et doripénème) n'ont pas d'indication
dans le traitement des IOA. De plus, cette dernière molécule, le doripénème a été retiré du
marché depuis le 11 août 2014. Nous n'évoquerons plus cette molécule.
La fosfomycine est indiquée dans le traitement des infections sévères et la posologie de la
SPILF respecte le RCP.
Les antibiotiques dépassant leur AMM, sans les recommandations de la SPILF pour le
traitement probabiliste des IOA sont la pipéracilline-tazobactam, l'imipénème, le méropénème
et la vancomycine.
25
- Recommandations de l'unité septique du CHU de Lille :
▫ Tableau C : Voici ce que préconise le CHU de Lille en attendant les résultats de la
bactériologie per-opératoire (antibiothérapie à large spectre).
Les posologies recommandées sont indiquées en annexe 2.
Sans matériel Avec matériel
Couverture anti-Gram +
vancomycine ou teicoplanine ou
linézolide* ou daptomycine*.
vancomycine ou daptomycine*; ces molécules peuvent être interrompues dans les 24h en cas de négativité du protocole mecOS**.
+ couverture anti-Gram -
céfépime, céfotaxime, ceftriaxone,
pipéracilline-tazobactam, imipénème,
aztréonam (en cas d'allergie aux béta-
lactamines).
céfépime, céfotaxime, ceftriaxone, pipéracilline-tazobactam, imipénème, aztréonam* en cas d'allergie aux béta-lactamines).
± anti-anaérobie métronidazole si la béta-lactamine ne
couvre pas ces bactéries.
métronidazole si la béta-lactamine ne couvre pas ces bactéries.
± aminoside
gentamicine ou amikacine (à discuter en
cas de sepsis sévère ou de choc septique
et en l'absence d'insuffisance rénale
chronique et/ou de cirrhose).
gentamicine ou amikacine (à discuter en cas de sepsis sévère ou de choc septique et en l'absence d'insuffisance rénale chronique et/ou de cirrhose).
* : mention de hors AMM par le CHU de Lille.
** : Protocole mecOS : ne concerne que les patients opérés (ne doit être demandé qu'au bloc
opératoire), avec matériel, chez qui un traitement par daptomycine est décidé, stable sur le
plan hémodynamique (sans signe de sévérité de l'infection) et n'ayant aucun antécédent
d'infection documentée à SARM ou SCN-RM.
A la différence de la SPILF, le CHU de Lille recommande de ne pas utiliser la
fosfomycine en traitement probabiliste du fait de sa forte sélection de mutants résistants.
Ce que nous pouvons dire des recommandations du CHU de Lille :
- la SPILF recommande pour la vancomycine un dosage supérieur à l'AMM à savoir 30 à
40mg/kg/j,
- la teicoplanine, qui a l'AMM dans les IOA et avec une posologie respectée, est mentionnée
aves une administration possible par voie SC qui n'est pas mentionnée dans son RCP,
- Le linézolide, l'aztréonam et la daptomycine sont utilisés hors AMM et la posologie de la
daptomycine est fortement augmentée : 10 à 12 mg/kg en 1 prise alors que le RCP mentionne
une posologie de 6 mg/kg/j,
26
- l'utilisation de la céfépime pour les infections sévères, notamment à Pseudomonas, est
mentionnée dans le paragraphe "Posologie" de son RCP et non dans la liste de ses indications.
Nous décidons que son utilisation peut donc être justifiée dans les IOA.
- la gentamicine, la céfotaxime et la ceftriaxone sont indiquées dans le traitement des
infections sévères et des IOA,
- l'association pipéracilline-tazobactam et l'imipénème n'ont pas l'indication dans le traitement
des IOA et le CHU de Lille ne mentionne pas ce caractère hors AMM de leur utilisation. La
posologie utilisée est celle utilisée habituellement pour ces antibiotiques,
- l'utilisation du métronidazole peut être justifiée dans le traitement des IOA par l'intitulé
"traitement curatif des infections médicochirurgicales à germes anaérobies sensibles" dans le
liste de ses indications dans le RCP,
- enfin l'amikacine : cette molécule possède l'indication dans le traitement des infections
articulaires, en association avec d'autres antibiotiques mais la posologie indiquée par le CHU
de 15 à 25 mg/kg/j dépasse la dose maximale du Vidal de 15 mg/kg/j.
Nous incluons donc d'après les recommandations du CHU Lille les molécules
suivantes utilisées hors AMM dans le traitement probabiliste des IOA :
- les molécules ayant l'indication dans les IOA mais dont la posologie recommandée
dépasse celle du RCP : la vancomycine et l'amikacine,
- les molécules sans indication dans le traitement des IOA : le linézolide, l'aztréonam,
l'imipénème, l'association pipéracilline-tazobactam et la daptomycine, qui en plus de
ne pas posséder l'indication dans les IOA, est utilisée à des doses supérieures aux
posologies habituelles,
- enfin nous avons également la daptomycine qui ne possède pas l'indication dans les
IOA et qui est utilisée à un dosage supérieur à celle recommandée dans son AMM.
▫ Voyons maintenant les antibiothérapies probabilistes ciblées :
• Arthrite aigües communautaire en cas de bactériémie à SASM :
~ Amoxicilline-acide clavulanique ( 100à 150 mg d'amoxicilline par kg et par jour en
3 IV) + gentamicine (3 à 5 mg/kg/j en 1 ou 2 IV),
~ En cas d'allergie aux béta-lactamines : vancomycine, 500 mg en 30 min puis
30mg/kg/j en SAP continue avec une concentration sérique supérieure à 25 mg/L +
gentamicine (3 à 5 mg/kg/j en 1 ou 2 IV),
27
~ La clindamycine (600à 900 mg toutes les 8h en IV) est conseillée s'il s'agit d'un
sepsis sévère dont la porte d'entrée est une infection cutanée purulente et nécrotique.
La clindamycine à bien une indication dans le traitement des IOA mais pour une
posologie adulte de 600 à 2400 mg/24h. Or ici si on injecte plus de 800 mg toutes les
8h on se retrouve au dessus de la posologie indiquée dans le RCP,
~ Après 7 jours de traitement on peut instaurer un relais oral par céfalexine à une
posologie de 100 à 150 mg/kg/j en association selon les cas avec de la
lévofloxacine à 750 mg en une prise par jour. Aucun de ces deux antibiotique n'a
d'indication dans le traitement des IOA. De plus le Vidal recommande pour la
céfalexine une posologie maximale de 2g par 24h en 2 prises minimum ; cette
posologie est largement dépassée si on suit les recommandations du CHU de Lille qui
ne mentionne pas de dose maximale.
• Ostéomyélite ou spondylodiscite aigüe communautaire en cas de bactériémie à SASM :
~ Même protocole que pour l'arthrite aigüe
~ Ou ceftriaxone à 2g par jour
~ Ou céfotaxime à (6g par jour en 3 prises) en association à la fosfomycine (12g par
jour en 3 prises , indiquée dans le traitement des infections sévères).
Puis relais oral par rifampicine (600 à 900 mg/j) en association à la lévofloxacine
(500mg/j). L'idéal est de commencer la lévofloxacine 24h avant la rifampicine pour ne
pas se retrouver en monothérapie de rifampicine. La lévofloxacine n'a pas d'indication
dans l'antibiothérapie des IOA.
La durée totale du traitement est comprise entre 6 et 12 semaines.
Une fois l'infection documentée, le CHU de Lille poursuit le traitement probabiliste
ciblé si celui-ci est adapté pour les arthrites aigües et les ostéomyélites aigües.
I.2.b) Infections à Staphylocoques
L'unité septique du service de chirurgie orthopédique du CHU de Lille recommande en
cas d'infection à Staphylocoque doré ou à coagulase négative, un traitement par rifampicine
en association à un autre antibiotique en fonction de l'antibiogramme. L'antibiotique de choix
28
est la lévofloxacine (non indiquée dans le traitement des IOA). En cas d'impossibilité
d'association à cet antibiotique ou à une autre fluoroquinolone, le CHU de Lille ne préconise
pas l'association à la clindamycine (le taux sérique de clindamycine serait diminué par l'effet
inducteur enzymatique de la rifampicine) ou à l'acide fusidique (en raison d'une mauvaise
tolérance hépatique).
Le CHU de Lille mentionne l'utilisation de l'association de la rifampicine avec la
teicoplanine mais difficile à mettre en place car la majorité des patients sont anti-coagulés, il
faut donc leur poser une chambre implantable pour l'administration de la teicoplanine, à
moins de l'administrer en sous-cutané.
Le linézolide peut également être utilisé hors AMM, après l'avis de la réunion de
concertation pluridisciplinaire, accompagné d'une surveillance hebdomadaire de la
numération sanguine et du taux de plaquettes. L'association du linézolide à la rifampicine à
une efficacité similaire à l'association rifampicine / cotrimoxazole. Le cotrimoxazole ne
possède pas non plus d'indication dans le traitement des IOA.
I.2.c) Infections à Staphylocoques sensibles à la méticilline.
- Recommandations de l'HAS :
Tableau D : recommandations de l'HAS dans les infections à Staphylocoques méti-S.
Les recommandations de l'HAS respectent les RCP. En effet, l'oxacilline, la
cloxacilline (par voie injectable), la céfazoline et l'ofloxacine mentionnent le traitement des
29
IOA dans leur RCP et les posologies proposées respectent les RCP pour les patients de moins
de 70 kg.
Pour les patients d'un poids plus important, l'oxacilline et la cloxacilline ne devraient
cependant pas dépasser 12g par jour selon leur RCP. La posologie de la céfazoline peut quant
à elle être augmentée.
L'utilisation de l'ofloxacine respecte le RCP en termes d'indication et de posologie.
La rifampicine est indiquée dans le traitement des infections graves, dont celles à
staphylocoques (aureus, epidermidis, souches polyrésistantes) et la posologie ne dépasse pas
l'AMM.
- Recommandations de la SPILF:
Tableau E : recommandations de la SPILF dans les infections à Staphylocoques méti-S.
30
Dans ce tableau, les molécules qui sont indiquées dans le traitement des IOA ou des
infections sévères, et dont les posologies respectent leur RCP sont : la céfazoline,
gentamicine, rifampicine, clindamycine, l'acide fusidique, l'ofloxacine et la péfloxacine.
Ensuite il y a les molécules utilisables dans les IOA mais dont la posologie suggérée
par la SPILF dépasse l'AMM :
- oxacilline et cloxacilline sont recommandées ici à la dose de 100 à 200 mg/kg/j en
précisant que cette posologie est augmentée par rapport au VIDAL ( 8 à 12g/j en 3 à 4
administrations),
- la vancomycine proposée par la SPILF à une posologie de 40 à 60 mg/kg est une
posologie pour la prise en charge d'une infection en pédiatrie. Pour un adulte la dose
maximale indiquée dans l'AMM est de 30 mg/kg/jour,
- la ciprofloxacine par voie orale est également utilisée avec un dosage majoré par
rapport à son RCP. En en effet celui indique pour le traitement des IOA une dose per os de
500 à 750 mg, 2 fois par jour, alors que la SPILF recommande de l'utiliser à la dose 1500 à
2000 mg en 2 à 3 prises.
Passons maintenant aux deux molécules sans indication dans le traitement des IOA :
- la lévofloxacine, dont la SPILF mentionne le caractère hors AMM, utilisée avec son
dosage habituel dans les autres infections,
- le cotrimoxazole, dont la posologie maximale selon son RCP est de 800 mg de
sulfaméthoxazole et de 160 mg de triméthoprime 3 fois par jour, est administré par la SPILF à
la dose de 3200mg/640mg en 2 prises, soit une posologie par 24h supérieures à l'AMM.
Enfin la teicoplanine est indiquée dans le traitement des IOA et sa posologie est
respectée. Or nous l'incluons car la SPILF mentionne la voie SC comme mode
d'administration.
31
I.2.d) Infections à Staphylocoques résistants à la méticilline
- Recommandations de la SPILF:
Tableau F : recommandations de la SPILF dans les infections à Staphylocoques méti-R.
Dans ces propositions sur le traitement des infections à staphylocoques résistants à la
méticilline, nous retrouvons des molécules déjà évoquées :
- la vancomycine et la teicoplanine, indiquées dans les IOA mais qui sont
respectivement utilisées à une posologie supérieure à l'AMM ou par une voie non décrite dans
le RCP (ici la voie SC).
- la rifampicine et la fosfomycine (indiquée dans le traitement des infections graves ou
sévères), l'acide fusidique, la clindamycine et la gentamicine (indiquées dans les IOA) qui
sont utilisées ici dans le respect de leur AMM,
- le cotrimoxazole n'a pas l'indication dans les IOA et utilisé à une posologie
supérieure à celle indiquée dans son RCP, ainsi que le linézolide dont la SPILF mentionne le
fait que cet antibiotique soit utilisé hors AMM mais au dosage habituel.
On repère ici deux nouvelles molécules recommandées hors AMM :
- la doxycycline ne possède pas d'indication dans les IOA et la SPILF ne mentionne
pas son caractère hors AMM. La posologie proposée par la SPILF de 200 mg par
jour en 2 administrations (orales ou injectables) est celle indiquée dans le RCP pour
32
les patients d'un poids supérieur à 60 kg ; la posologie sera diminuée pour les patients
de moins de 60 kg à 200mg le 1er jour, puis 100 mg les jours suivants.
- la minocycline est indiquée dans le traitement des "infections microbiologiquement
documentées des souches bactériennes résistantes aux autres cyclines et sensibles à la
minocycline et pour lesquelles aucun antibiotique par voie orale ne paraît approprié".
Nous l'incluons car il n'y a pas la mention "infections graves ou sévères" dans ses
indications.
I.2.e) Infections à Bacilles à Gram négatif
-Recommandations de l'HAS :
Tableau G : recommandations de la HAS dans les infections à BGN.
Dans ce tableau, les recommandations de la HAS respectent les AMM de part leur indication
et les posologies proposées.
33
- Recommandations de la SPILF :
Tableau H : recommandations de la SPILF dans les infections à BGN.
Voici ce que nous pouvons dire des recommandations de la SPILF au sujet des
infections à bacilles gram négatif :
- les molécules utilisées dans le cadre de leur AMM sont : la céfotaxime, la ceftriaxone, la
gentamicine, la ceftazidime, la céfépime (qui a une indication dans les infections sévères à
Pseudomonas), l'amikacine, la tobramycine, la fosfomycine et l'ofloxacine.
- Nous avons déjà évoqué la ciprofloxacine per os qui nous le rappelons est indiquée dans le
traitement des IOA mais dont la posologie est augmentée.
La différence ici est que la voie indiquée est à la fois la voie injectable dans le traitement
initial, puis le relais par voie orale. Pour la voie parentérale, la posologie de 800 à 1200 mg
par jour en 2 à 3 injections respecte la posologie du Vidal qui est de 400 mg en 2 à 3
injections par jour. Nous n'incluons donc pas le ciprofloxacine par voie IV.
- Sur les trois carbapénèmes évoqués ici, c'est-à-dire l'imipénème, le méropénème et le
doripénème, aucun n'est indiqué dans le traitement des IOA, mais la SPILF ne mentionne le
caractère hors AMM uniquement pour le méropénème et le doripénème, qui a été retiré du
34
marché. Nous incluons l'imipénème et le méropénème comme molécules non indiquées dans
le traitement des IOA mais les posologies proposées par la SPILF respectent les doses
habituellement utilisées dans les autres infections.
- Recommandations CHU de Lille :
Ciprofloxacine (200 mg 2 à 3 fois par jour) en association à la ceftriaxone (2g/jour) ou
à la céfotaxime (1 à 2g 3 fois par jour). Cette bithérapie doit durer au moins trois semaines,
puis un relais oral est mis en place avec de la ciprofloxacine en monothérapie. Les AMM sont
respectées.
En cas d'infection à Pseudomonas, traitement par une double antibiothérapie : (A+B)
•A• : Ceftazidime (2g, trois fois par jour) ou céfépime ( 2g par jour en 2 ou 3 prises) ou
imipénème ( 0.5g toutes les 6 heures). Ici l'imipénème n'a pas l'indication dans le traitement
des IOA,
•B• : en association à la ciprofloxacine IV (400 mg, 2 à 3 fois par jour) ou l'amikacine 15 mg/
kg en une prise en cas de sepsis sévère. On reste dans le cadre de l'AMM.
Pour les infections à BGN autres que E. coli ou Proteus, une étude dans le service
septique du CHU de Lille montre que l'association céfépime/ciprofloxacine semble être une
des plus intéressantes ; la posologie de la céfépime est de 2g, 2 fois par jour, et la
ciprofloxacine à 400mg 2 fois par jour pendant 5 à 7 jours, puis un relais per os : 0.75 à 1g 2
fois par jour.
Dans cette association nous rappelons que la céfépime n'a d'indication que dans les
infections sévères à Pseudomonas et que la posologie du relais oral de la ciprofloxacine est
supérieure à la posologie de son AMM dans le traitement des IOA.
35
I.2.f) Infections à Streptocoques
- Recommandations de la HAS :
Tableau I : recommandations de la HAS dans les infections à Streptocoques.
Tout d'abord, il y a l'amoxicilline injectable. Cette voie d'administration ne possède
pas l'indication dans le traitement des IOA. A ce jour, seules les voies per os bénéficient de
l'indication dans les infections articulaires sur prothèse. De plus la posologie maximale
recommandée est de 6g par jour par voie orale et de 12g par jour par voie IV chez un sujet
dont la fonction rénale est normale. Ici les doses administrées aux patients de plus de 70 kg
dépassent la posologie maximale indiquées dans l'AMM pour le relais per os.
La ceftriaxone est indiquée dans le traitement des IOA à une posologie qui peut être
portée à 4g/ jour en une prise pour les infections sévères.
Les recommandations pour la clindamycine respectent l'AMM.
36
- Recommandations de la SPILF :
Tableau J : recommandations de la SPILF dans les infections à Streptocoques.
L'amoxicilline est de nouveau citée. Rappelons que cette molécule n'est indiquée dans
le traitement des IOA que pour la voie per os. La dose maximale journalière par voie orale est
de 6g par jour, alors qu'elle est de 12g par voie IV. La SPILF recommande 100 à 200 mg/kg
par jour sans mention d'une posologie maximale. Les doses administrées peuvent donc
rapidement dépasser les indications du RCP.
La gentamicine, la clindamycine, la ceftriaxone et la céfazoline sont indiquées dans le
traitement des IOA et leur posologie respecte le RCP.
- Recommandations du CHU de Lille :
Utilisation de la rifampicine ( 600 - 900 mg/j) en association avec soit :
- l'amoxicilline :100 à 150 mg/kg/j en 3 IV (n'a pas l'indication dans le traitement des
IOA pour cette voie mais la posologie maximale peut être portée à 100-150 mg/kg/j.),
- la vancomycine à la posologie de 30 à 40 mg/kg/j (supérieur à la dose indiquée dans
le RCP),
- la teicoplanine (indiqué ans le traitement des IOA et à la posologie de son AMM),
37
- la lévofloxacine (qui ne possède pas l'indication dans le traitement des IOA) après
vérification de la sensibilité aux deux antibiotiques.
En cas de sepsis sévère le CHU de Lille recommande l'association de gentamicine en
association avec de l'amoxicilline ou à un glycopeptide (teicoplanine ou vancomycine).
I.2.g) Infections aux Entérocoques
- Recommandations du CHU de Lille :
En cas d'infection aux entérocoques, le traitement recommandé par le CHU de Lille est
le même que pour les infections à Streptocoques (vois ci dessus).
-Recommandations de la SPILF :
Tableau K : recommandations de la SPILF dans les infections aux Entérocoques .
Dans ces recommandations, le cas de l'amoxicilline a déjà été évoqué : elle n'est pas
indiquée dans le traitement des IOA pour la voie IV et la SPILF ne mentionne pas de dose
maximale à respecter.
La gentamicine et la rifampicine sont utilisées dans le cadre de leur AMM.
La vancomycine possède une indication dans les infections sévères à entérocoques,
hors la posologie recommandée par la SPILF, à savoir 40 à 60 mg/kg/j, dépasse la dose
38
indiquée dans l'AMM (30 mg/kg/j). La posologie proposée ici de 60 mg/kg/j est celle
indiquée en cas d'atteinte du SNC en pédiatrie.
Enfin nous retrouvons la teicoplanine et son administration sous cutanée non spécifiée
dans son RCP.
Les trois molécules retenues dans ce tableau pour leur utilisation hors AMM sont
l'amoxicilline, la vancomycine et la teicoplanine pour les raison qui ont déjà été décrites.
I.2.h) Anaérobies
Tableau L : recommandations de la SPILF dans les infections aux germes anaérobies .
Le tableau ci dessus regroupe les recommandations de la SPILF en cas d'infection à
germes anaérobies.
L'amoxicilline et la céfazoline ont déjà été évoquées et inclues.
La clindamycine et la ceftriaxone sont indiquées dans le traitement des IOA et les
posologies indiquées par le SPILF respectent le RCP.
Le métronidazole est indiqué dans le traitement curatif des infections
médicochirurgicales à germe anaérobies sensibles. Les infections sur matériels entrent dans
cette catégorie.
Nous rappelons que l'association amoxicilline - acide clavulanique est indiquée dans le
traitement des IOA. La posologie recommandée par la SPILF dépasse rapidement les 6g
d'amoxicilline et les 600mg d'acide clavulanique qui est le maximum possible dans une
infection sévère d'après le Vidal, qui propose donc de combiner l'amoxicilline/acide
clavulanique avec une autre source d'amoxicilline afin de ne pas administrer inutilement une
forte dose d'acide clavulanique.
39
II. Les infections fongiques
Tableau M : recommandations de la SPILF dans les infections fongiques.
Toutes les molécules et leur posologie indiquée ci dessus respectent les AMM.
• L'amphotéricine B est indiquée dans le traitement des mycoses systémiques avec une
posologie pouvant aller jusque 0.5 à 1 mg/kg/j en IV. On appelle une mycose systémique une
infection fongique touchant plusieurs sites non adjacents et normalement stériles, pouvant être
secondaire à une dissémination hématogène.
• Le 5-flucytosine a une indication dans les mycoses systémiques sévères à germes sensibles,
notamment à Candida, et certaines formes d'aspergilloses. La posologie recommandée est
bien de 100 à 200 mg/kg par jour en 3 à 4 prises et toujours en association, préférentiellement
à l'amphotéricine B pour une action synergique.
• Le fluconazole est indiqué dans les candidoses invasives. La posologie indiquée dans le
Vidal est de 800 mg le premier jour puis 400 mg les jours suivants
40
Partie III : Résultats
I. Molécules retenues et répartition du type de hors AMM selon les
sources de recommandation.
Les molécules que nous avons retenues comme étant hors AMM sont celles :
- utilisées alors qu'elles ne possèdent pas l'indication dans le traitement des infections
ostéo-articulaires.
- dont les doses employées sont supérieures à ce qui est recommandé par le RCP.
- administrées par une voie non décrite dans l'AMM.
Tableau N : liste des molécules retenues pour leur utilisation hors AMM.
Ce tableau regroupe les 23 molécules, identifiées dans les différentes lectures de
recommandations, pour leur usage hors AMM, volontaire ou non. Cette liste ne peut être
exhaustive puisque la prescription ne dépend pas uniquement du suivi strict des
recommandations mais aussi de la situation de chaque patient avec une prise en charge
adaptée à chacun décidée en réunion pluridisciplinaire entre le chirurgien, l'infectiologue et le
microbiologiste.
41
Sur ces 23 antibiotiques :
- 9 sont utilisés sans indication dans les IOA,
- 8 sont administrées à une posologie supérieure que celle recommandée dans son
RCP,
- 4 molécules cumulent le fait d'être utilisées sans indication et à une posologie plus
élevée que les doses habituellement prescrites dans les infections pours lesquelles ces
antibiotiques possèdent une indication,
- 1 molécule est administrée par une voie autre que celle décrite dan son RCP.
- 1 molécule est administrée par une voie différente de celle possédant l'AMM dans les
IOA et avec une posologie augmenté.
Figure 2 : répartition des types de hors AMM pour les molécules retenues.
Maintenant voyons plus en détail les résultats selon les sources :
Pas d'indication dans les IOA.
Posologie augmentée.
Pas d'indication dans les IOA et posologie augmentée.
Voie d'administration différente.
Voie d'administration différente et posologie augmentée.
42
CHU AMIENS :
Le protocole de prise en charge des IOA du CHU d'Amiens recommande l'utilisation
de 9 molécules hors AMM :
- Sans indication dans les IOA : cotrimoxazole, doxycycline, imipénème, lévofloxacine,
linézolid, tygécycline.
- Pas d'indication dans les IOA et posologie augmentée par rapport à l'AMM : daptomycine.
- Voie d'administration différente de celle mentionnée dans l'AMM : amoxicilline et
teicoplanine.
Figure 3 : répartition des types de hors AMM pour le CHU d'Amiens.
SPILF :
La lecture des recommandations de la SPILF nous indique 16 molécules pouvant être
utilisées en dehors des conditions définies par leur AMM :
- Sans indication dans les IOA : Imipénème, lévofloxacine, linézolid, méropénème,
minocycline et pipéracilline/tazobactam.
- Posologie augmentée par rapport à l'AMM : Amoxicilline/acide clavulanique, céfazoline,
ciprofloxacine par voie orale, cloxacilline par voie IV, l'oxacilline et la vancomycine.
- Pas d'indication dans les IOA et posologie augmentée : cotrimoxazole et doxycycline.
- Voie d'administration différente de celles citées dans l'AMM : teicoplanine.
- Voie d'administration différente de celles citées dans l'AMM et posologie augmentée :
amoxicilline.
Pas d'indication dans les IOA. Voie
d'administration
différente.
Pas d'indication dans les IOA et posologie augmentée.
43
Figure 4 : répartition des types de hors AMM pour la SPILF.
La HAS :
La HAS est l'organisation respectant le plus les AMM puisque nous n'avons recensé
que 4 molécules recommandées hors des limites de leur RCP.
- Sans indication dans les IOA : l'association pipéracilline-tazobactam.
- Posologie augmentée par rapport à l'AMM : cloxacilline et oxacilline.
- Voie d'administration différente et posologie augmentée : amoxicilline.
Figure 5 : répartition des types de hors AMM pour la HAS.
Pas d'indication dans les IOA.
Posologie augmentée par
rapport à l'AMM.
Pas d'indication dans les IOA et
posologie augmentée.
Voie d'administration
différente.
Voie d'administration
différente et posologie
augmentée.
Pas d'indication dans les IOA
Posologie augmentée par
rapport à l'AMM
Voie
d'administration différente et
posologie augmentée
44
CHU DE LILLE :
La lecture des recommandations de l'unité septique du service orthopédique du CHU
de Lille nous propose 15 molécules dont l'utilisation peut dépasser le cadre de l'AMM.
- Sans indication dans les IOA : aztréonam, céfépime, cotrimoxazole, imipénème,
lévofloxacine, linézolid et pipéracilline-tazobactam,
- Posologie augmentée par rapport à l'AMM : amikacine, ciprofloxacine par voie orale,
clindamycine et vancomycine,
- Pas d'indication dans les IOA et posologie augmentée : céfaléxine et daptomycine,
- Voie d'administration différente de celles citées dans l'AMM : teicoplanine et amoxicilline.
Figure 6 : répartition des types de hors AMM pour le CHU de Lille.
Pas d'indication dans les IOA
Posologie augmentée par
rapport à l'AMM
Pas d'indication dans les IOA et
poso augmentée
Voie d'administration
différente
45
II. Molécules n'ayant pas l'indication dans le traitement des infections
ostéo-articulaire.
Voici le détail des 23 molécules recommandées par le CHU d'Amiens, le CHU de
Lille, la HAS et la SPILF dans le traitement des IOA alors que cette indication ne figure pas
dans la liste de leur AMM.
Tableau O : Molécules sans indication dans le traitement des IOA.
Molécule Famille Indications du RCP
Amoxicilline injectable
Pénicilline A
Pneumopathies aiguës ; surinfections de bronchites aiguës et exacerbation de bronchites chroniques ; infections ORL (otite, sinusite, angine) et stomatologiques ; infections urinaires ; infections génitales masculines et infections gynécologiques ; infections digestives et biliaires ; endocardites, septicémies ; méningites ; maladie de Lyme ; prophylaxie de l'endocardite bactérienne.
Pipéracilline / Tazobactam
Uréidopénicilline +
inhibiteur β-lactamases
Pneumonies nosocomiales, infections urinaires compliquées (y compris pyélonéphrite), infections intra-abdominales, infections de la peau et des tissus mous, infections bactériennes chez les patients adultes neutropéniques.
Céfaléxine Céphalosporine de 1ère
génération
Infections ORL : angines documentées à streptocoque A bêta-hémolytique, sinusites, otites. Infections respiratoires basses. Infections urinaires non compliquées, exceptées les prostatites et pyélonéphrites.
Céfépime Céphalosporine de 4e
génération
Septicémies et bactériémies, infections respiratoires basses communautaires et pneumonies sévères, infections urinaires compliquées et non compliquées, épisodes fébriles chez les patients neutropéniques, infections biliaires.
46
Imipénème Carbapénème
Infections intra-abdominales compliquées. Pneumonies sévères, incluant les pneumonies acquises à l'hôpital et sous ventilation mécanique. Infections intra-partum et post-partum. Infections urinaires compliquées. Infections compliquées de la peau et des tissus mous.
Méropénème Carbapénème
Pneumonies, y compris pneumonies communautaires et pneumonies nosocomiales. Infections broncho-pulmonaires en cas de mucoviscidose. Infections des voies urinaires compliquées. Infections intra-abdominales compliquées. Infections intra- et post-partum. Infections compliquées de la peau et des tissus mous. Méningites bactériennes aiguës.
Aztréonam Monobactam
infections des voies urinaires hautes et basses compliquées ou non. Prostatites aiguës. Urétrites gonococciques. Infections des voies urinaires hautes et basses, compliquées ou non. Infections broncho-pulmonaires. Septicémies. Infections de la peau et des parties molles. Infections intra-abdominales. Infections gynéco-obstétricales.
Linézolid Oxazolidinones
Pneumonies nosocomiales. Pneumonies communautaires. Infections compliquées de la peau et des tissus mous.
Tygécycline Glycylcyclines
Infections compliquées de la peau et des tissus mous. Infections intra-abdominales compliquées.
47
Doxycycline Tétracycline
Brucellose. Pasteurelloses. Infections pulmonaires, génito-urinaires et ophtalmiques à Chlamydiae. Infections pulmonaires, génito- urinaires à mycoplasmes. Rickettsioses. Coxiella burnetii (fièvre Q). Gonococcie. Infections ORL et broncho-pulmonaires à Haemophilus influenzae, en particulier exacerbations aiguës de bronchites chroniques. Tréponèmes. Spirochètes. Choléra. Acné inflammatoire moyenne et sévère et composante inflammatoire des acnés mixtes. Rosacée dans ses manifestations cutanées ou oculaires.
Minocycline Tétracycline
Infections microbiologiquement documentées des souches bactériennes résistantes aux autres cyclines et sensibles à la minocycline et pour lesquelles aucun antibiotique par voie orale ne paraît approprié.
Cotrimoxazole Sulfamide
Traitement curatif des infections à Pneumocystis carinii. Traitement curatif des infections uro-génitales de l'homme, notamment les prostatites. Prévention des infections à Pneumocystis carinii chez l'immunodéprimé. Traitement : des infections urinaires hautes et basses de la femme ; des otites et sinusites, mais uniquement après documentation bactériologique ; de certaines infections broncho-pulmonaires ; des infections digestives, et de la fièvre typhoïde.
Lévofloxacine Fluoroquinolone
Pneumonies communautaires. Infections compliquées de la peau et des tissus mous. Pyélonéphrites et infections urinaires compliquées. Prostatites chroniques bactériennes. Maladie du charbon.
Daptomycine Lipopeptides cyclique
Infections compliquées de la peau et des tissus mous (IcPTM). Endocardite infectieuse (EI) du cœur droit due à Staphylococcus aureus. Bactériémie à Staphylococcus aureus (BSA) lorsqu’elle est associée à une EI du cœur droit ou à une IcPTM.
48
III. Molécules utilisées à des doses supérieures à celles recommandées
par le RCP
Voyons les 8 molécules utilisées à des posologies supérieures à la dose maximale
recommandée dans leur AMM pour le traitement des IOA.
Tableau P : Molécules indiquées dans le traitement des IOA mais utilisées à une posologie
supérieure à la dose maximale du RCP.
Molécule Famille Posologie maximale du RCP
Amoxicilline/ acide clavulanique
Pénicilline A +
inhibiteur β-
lactamase
Voie injectable : 6g/600mg ; Voie orale : 3g/375mg. "Si une dose supérieure d'amoxicilline est jugée nécessaire, on choisira une autre forme afin d'éviter l'administration inutile de forte dose quotidienne d'acide clavulanique."
Cloxacilline
(injectable) Pénicilline du
groupe M
8 à 12 g/jour, répartis en 4 à 6 administrations journalières.
Oxacilline
Céfazoline Céphalosporine
de 1ère
génération
0,50 g à 1 g toutes les 8 à 12 heures. Cette
posologie peut être augmentée en fonction de la
sévérité de l'infection.
Amikacine Aminoside
15 mg/kg/j en une prise. En cas d'infection gravissime, la dose journalière peut être portée exceptionnellement à 1,50 g chez l'adulte, et la surveillance des fonctions rénale et auditive doit être renforcée. D'une façon générale, la dose totale par traitement ne devrait pas dépasser 15g.
Clindamycine Lincosanides 600 à 2400 mg /24h en 2, 3 ou 4 administrations ou prises per os.
Vancomycine Antibiotique
glycopeptidique
2 g par jour (soit environ 30 mg/kg/jour). La dose usuelle est de 500 mg toutes les 6 heures ou de 1 g toutes les 12 heures.
Ciprofloxacine Fluoroquinolone IV : 400 mg 2 à 3 x/j ; PO : 500 à 750 mg 2 fois par
jour.
49
IV. Molécule administrée par une voie non décrite dans l'AMM
Et enfin la dernière forme de hors AMM inclus ici est l'administration par une voie
différente de celles décrites dans le RCP.
Tableau Q : Molécule indiquée dans le traitement des IOA mais par une voie autre que celles
mentionnées dans son AMM.
Molécule Famille Voie d'administration du RCP
Teicoplanine Antibiotique
glycopeptidique Voies intraveineuse et intramusculaire
La durée habituelle d'un traitement par teicoplanine est comprise entre 6 et 12
semaines. La voie IM est douloureuse et la voie IV nécessite la pose d'une chambre
implantable (acte chirurgicale).
La voie SC a l'avantage d'être moins douloureuse que la voie IM, d'éviter les risques
de complications liées à la pose de la chambre implantable et de préserver la capital veineux
du patient. L'administration SC offre une efficacité semblable à la voie IM sur les plans
pharmacocinétiques et pharmacodynamiques.
50
Partie IV : Discussion
I. Généralités
Face à la sévérité d'une IOA et pour empêcher son évolution vers la chronicité, les
chirurgiens, les infectiologues , les microbiologistes, les pharmaciens et les autres acteurs des
réunions de concertation pluridisciplinaire, se trouveraient démunis si leur stratégie
thérapeutique ne devait reposer que sur une utilisation stricte des molécules possédant
l'indication dans les IOA, sans dépasser le dosage mentionné dans l'AMM ni changer la voie
d'administration pour améliorer le confort du patient.
Nous avons pu constater que les utilisations empiriques d'antibiotiques depuis
plusieurs années, ont conduits à l'inclusion dans les recommandations de la part des plus
hautes autorités de santé, de molécules sans AMM dans cette indication. Parfois même il peut
s'en suivre une modification de l'AMM. La plus récente est par exemple l'amoxicilline per os
pour qui la liste des indications a été modifiée en février 2017 avec l'ajout du traitement des
infections articulaires sur prothèses. Cependant nous pouvons nous interroger sur le fait de la
non homogénéisation des AMM pour les voies injectables puisque celles ci sont également
utilisées dans les IOA de façon courante.
Les AMM ne sont pas des entités figées. Leur réévaluation par l'ANSM tient compte
des expériences sur le terrain lorsqu'aucune autre alternative ne permet l'utilisation d'une
molécule disposant de l'AMM concernée par l'infection, ou d'une ATU. De plus les
déclarations aux centres de pharmacovigilance permettent une sécurisation de l'usage hors
AMM grâce au partage et à l'analyse de l'apparition d'évènements indésirables lors des
antibiothérapies.
II. Discussion sur les sources citées
La première chose à remarquer est qu'il existe plusieurs recommandations pour le
traitement du même type d'infection. Le traitement sera toujours adapté au terrain, c'est-à-dire
à l'état du patient et à la bactériologie, car comme nous l'avons expliqué au début de ce travail,
51
il n'existe pas de définition universelle pour les IOA. L'équipe de la réunion de concertation
pluridisciplinaire a donc plusieurs alternatives et bénéficie des retours d'expérience des cas
précédents.
On note également que pour le CHU de Lille, qui est le CRIOAC de la région Haut de
France, les molécules proposées avec un usage hors AMM sont différentes de celles
mentionnées dans le protocole de soins des IOA du CHU d'Amiens, qui en est pourtant un
centre rattaché. Chaque centre et ses prescripteurs conservent donc leur autonomie et leur
liberté de prescription.
La HAS est une autorité publique indépendante à caractère scientifique. Quant à la
SPILF, il s'agit d'une association loi 1901, rassemblant les professionnels de santé intéressés
par les maladies infectieuses et tropicales. La SPILF contribue notamment aux activités
conduites par la HAS entre autre. Malgré ce lien entre ces deux structures, des différences de
recommandation dans le traitement des IOA existent également. La HAS semble plus stricte
sur l'utilisation de molécules hors AMM ( quatre dénombrées au totale contre seize pour la
SPLIF).
III. Après l'hospitalisation
Certaines antibiothérapies permettent une poursuite du traitement par le patient au
domicile avec une ordonnance délivrable dans une pharmacie de ville. Selon l'emplacement
de l'officine, plus ou moins proche de l'hôpital de référence dans le traitement des IOA, nous
ne sommes pas habitués à voir régulièrement ce type d'ordonnance. Une confirmation par
téléphone de la prescription nous est nécessaire, surtout si celle ci elle ne comporte pas la
mention " Je dis", attestant que le prescripteur sais que les posologies maximales sont
dépassées. Grâce à cette confirmation, le pharmacien est exonéré de responsabilité (17).
De plus, après leur télétransmission, les dossiers sont analysés et un rejet automatique
sera généré pour les factures ayant un code CIP (Code Identifiant de Présentation ; c'est à dire
pour chaque médicament disponible sur le marché) présent en quantité aberrante. Cela signifie
pour les caisses d'assurance maladie, que la quantité facturée dépasse le nombre de boîtes
théorique maximum pour un mois de traitement, à la posologie maximale indiqué dans le
52
RCP. Une demande de justification de la délivrance est donc demandée de la part des caisses
d'assurance maladie.
Le retard de paiement du dossier n'est qu'une partie de la réticence des pharmaciens
d'officine à délivrer le traitement, puisqu'en cas de survenue d'effets indésirables graves, le
pharmacien, dernier maillon entre le patient et son antibiothérapie, sera pénalement
responsable si ce dernier n'a pas "averti le médecin du caractère anormal de sa prescription et
que celui-ci n'a pas confirmé sa prescription".
IV. Remarques sur le nombre de publications sur ce sujet.
Peu de publications ont été retrouvées concernant l'emploi hors AMM des
médicaments, et a fortiori dans le domaine plus précis des IOA.
Le cas le plus médiatisé d'emploi hors AMM d'une molécule reste celle du Médiator®,
employé comme coupe-faim chez des patients en surpoids et non diabétiques. Plusieurs
centaines de morts sont malheureusement à déplorer. Le premier cas de valvuloplastie a été
rapporté en 1999 et l'arrêt de commercialisation du Médiator® n'a été décidé qu'en novembre
2009 (18) (19). Les procédures de jugement sont toujours en cours actuellement.
Cependant, du coté des réussites des emplois hors AMM nous retrouvons par exemple
le baclofène. Cet anti-spastique a été utilisé pendant plusieurs années à forte dose dans la prise
en charge des patients alcoolodépendants. Une Recommandation Temporaire d'Utilisation
(RTU) pour 3 ans a été mise en place en mars 2014 pour cette indication. Environ 7000
personnes ont pu bénéficier de ce traitement. Suite aux résultats positifs de cette
expérimentation, cette RTU a été prolongée pour un an fin mars 2017, avec une simplification
du dispositif et un projet de demande d'AMM pour le traitement de l'alcoolodépendance (20)
(21).
53
Conclusion
Les infections ostéo-articulaires sont des infections graves nécessitant une prise en
charge pluridisciplinaire rapide afin d'éviter le passage à la chronicité et/ou toute séquelle
irréversible. Il n'y a pas de définition unique pour ces infections, leur prise en charge sera
donc différente selon leur localisation, la présence ou non de matériel orthopédique, le mode
de contamination, le stade de l'infection et le germe incriminé. Ces nombreuses modalités
vont faire que chaque traitement devra être adapté à chaque patient et discuté au cas par cas
dans une réunion pluridisciplinaire.
De plus, la prise en charge médicamenteuse des IOA a atteint ses limites s'il fallait s'en
tenir au strict respect des AMM. L'expérience depuis plusieurs années à permis d'établir
plusieurs recommandations dans cette prise en charge en utilisant des antibiotiques qui
initialement n'ont pas l'indication dans les IOA ou en augmentant la posologie maximale
habituellement utilisée. Ces recommandations permettent de maximiser la sûreté de
l'antibiothérapie hors AMM pour le patient.
La liste de molécules présentées dans les résultats ne peut être exhaustive puisque la
prescription ne dépend pas uniquement du suivi strict des recommandations mais aussi de la
prise en compte des différentes modalités vues ci-dessus et du terrain de chaque patient, le
tout est ensuite décidé en réunion pluridisciplinaire entre le chirurgien, l'infectiologue et les
microbiologistes.
Ce travail s'est concentré sur les infections chez l'adulte, or en pédiatrie, il existe
également une utilisation hors AMM des anti-infectieux dans les IOA, les plus connue étant
par exemple l'utilisation des fluoroquinolones, pouvant teinter les dents des jeunes enfants ou
encore altérer les cartilages de conjugaison.
54
Annexes
Annexe 1
Posologies recommandées par la SPILF dans les IOA sur matériel.
55
56
Annexe 2
Posologies recommandées par le CHU de Lille
57
Bibliographie
1. Peyramond D, Boibieux A. Les infections ostéo-articulaires. John Libbey Eurotext; 2000.
123 p.
2. FRANÇAISE PIDL. Recommandations de pratique clinique. [cité 19 janv 2015];
Disponible sur: http://www.sofmer.com/download/inf-osseuse-long.pdf
3. Qu’est ce qu’une infection ostéo-articulaire complexe (IOAC) ? | CRIOAC [Internet].
[cité 3 août 2015]. Disponible sur: http://www.crioac.org/les_ioac.html
4. Reco2clics - Prothèse infectée [Internet]. [cité 13 oct 2016]. Disponible sur:
http://www.has-
sante.fr/portail/plugins/ModuleXitiKLEE/types/FileDocument/doXiti.jsp?id=c_1734939
5. Infections Ostéo-Articulaires complexes [Internet]. [cité 22 janv 2017]. Disponible sur:
http://social-sante.gouv.fr/soins-et-maladies/prises-en-charge-specialisees/infections-
osteo-articulaires/article/infections-osteo-articulaires-complexes
6. Code de la santé publique - Article L5121-8. Code de la santé publique.
7. AMM_Avis_demandeur_septembre_2014.pdf [Internet]. [cité 20 oct 2016]. Disponible
sur:
http://ansm.sante.fr/content/download/67031/857041/version/1/file/AMM_Avis_demande
ur_septembre_2014.pdf
8. Prescription hors AMM : ce que vous risquez – Hôpital.fr [Internet]. [cité 1 févr 2015].
Disponible sur: http://www.hopital.fr/Espace-medecin-liberal/Actualites/Prescription-
hors-AMM-ce-que-vous-risquez
9. Le Jeunne C, Billon N, Dandon A, les participants à la table ronde N° 3 de Giens
XXVIII :, Berdaï D, Adgibi Y, et al. Prescriptions hors-AMM : comment en pratique les
identifier, les encadrer, informer et les suivre ? Thérapie. juill 2013;68(4):225‑ 31.
10. Toujours trop de médicaments prescrits aux enfants hors AMM [Internet]. [cité 19 janv
2015]. Disponible sur: http://www.inserm.fr/actualites/rubriques/actualites-
recherche/toujours-trop-de-medicaments-prescrits-aux-enfants-hors-amm
11. Code de la santé publique - Article R4127-8. Code de la santé publique.
12. Code de la santé publique - Article L5121-12-1. Code de la santé publique.
13. Code de la santé publique - Article R4127-39. Code de la santé publique.
14. Code de la santé publique - Article L5121-1-1. Code de la santé publique.
15. inf-osseuse-long.pdf [Internet]. [cité 27 oct 2016]. Disponible sur:
http://www.infectiologie.com/UserFiles/File/medias/_documents/consensus/inf-osseuse-
long.pdf
58
16. 2014-protoc-ATB-OS-CRIOAC.doc [Internet]. [cité 27 oct 2016]. Disponible sur:
http://www.infectio-lille.com/Antibiotiques/2014-protoc-ATB-OS-CRIOAC.doc
17. Responsabilite_du_pharmacien [Internet]. [cité 23 mai 2017]. Disponible sur:
http://www.scotti-avocat.fr/Publications/Responsabilite_du_pharmacien.html
18. commision-pv-compte-rendu-15112010-extraordinaire.pdf [Internet]. [cité 31 mai 2017].
Disponible sur:
http://ansm.sante.fr/content/download/30142/397949/version/2/file/commision-pv-
compte-rendu-15112010-extraordinaire.pdf
19. Informations pour les patients - Questions / Réponses - ANSM : Agence nationale de
sécurité du médicament et des produits de santé [Internet]. [cité 31 mai 2017]. Disponible
sur: http://ansm.sante.fr/Dossiers/Mediator-R/Informations-pour-les-patients-Questions-
Reponses/(offset)/1
20. La RTU du baclofène dans l’alcoolo-dépendance renouvelée pour une durée de 1 an -
Point d’information - ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des
produits de santé [Internet]. [cité 1 juin 2017]. Disponible sur: http://ansm.sante.fr/S-
informer/Points-d-information-Points-d-information/La-RTU-du-baclofene-dans-l-
alcoolo-dependance-renouvelee-pour-une-duree-de-1-an-Point-d-information
21. VIDAL - Baclofène et alcool : RTU prolongée d’1 an en attendant la publication des
études et l’AMM ? - Actualités [Internet]. [cité 1 juin 2017]. Disponible sur:
https://www.vidal.fr/actualites/21076/baclofene_et_alcool_rtu_prolongee_d_1_an_en_att
endant_la_publication_des_etudes_et_l_amm/
