RISQUES INFECTIEUX ET IMMUNOMODULATEURS

Dr Valérie MARTINEZ-POURCHER MCU-PH

Hôpital Pitié-Salpêtrière SMIT Paris

PRINCIPAUX IMMUNOSUPPRESSEURS 1. Corticoïdes

2. Immunosuppresseurs classiques

Analogues des purines

Méthotrexate

Cyclophosphamide

Cyclosporine 3. Immunomodulateurs Anticorps monoclonaux

Analogues de récepteurs ou de protéines d’adhésion....

CORTICOÏDES ET INFECTIONS Mécanisme d’action

• Inhibent transcription des gènes de cytokines pro-inflammatoires

• Action +++ sur PNN et macrophages : blocage extravasation, bactéricidie des PNN

• Moins d’action sur lymphocytes, sauf à fortes doses (inhibent synthèse Ig)

RISQUE INFECTIEUX SOUS CORTICOÏDES

Dose et durée seuils – dose > 10 mg/j – durée > 14 jours – dose totale > 700 mg

RR : 1,6 pour dose de 20 à 40 mg/j pendant 4 à 6 semaines

TYPE D’INFECTIONS SOUS CORTICOÏDES Infections bactériennes banales (S aureus,

pneumocoque, Haemophilus) mais aussi candidoses cutanéo-muqueuses

A fortes doses : Infections à germes intracellulaires (listériose,

légionellose) HSV, VZV Réactivation tuberculeuse Pneumocystose : pour dose > 1,25 mg/kg/j > 1

mois) Strongyloïdose

RHUMATISMES INFLAMMATOIRES ET RISQUE INFECTIEUX SÉVÈRE EN DEHORS DE TOUT TRAITEMENT ANTI-TNF :

REGISTRE NOAR Etude observationnelle prospective Inclusion entre 1990 et 1999, fin du

suivi le 31 mars 2004 Suivi moyen : 7,8 ans Population : 2108 patients ≥ 16 ans,

atteints de PR ou de rhumatisme psoriasique

N=16503 patients/années

Franklin J et al. Ann Rheum Dis 2007;66:308-12.

Risque relatif (RR) d’infections nécessitant l’hospitalisation augmenté par rapport à la population générale

• 3 FR majeurs en multivarié : • Corticothérapie (RR=2,2 [1,5-3,4]) • Tabagisme actuel (RR=1,6 [1,0-2,5]) • Facteur rhumatoïde + (RR=2,0 [1,3-3,0]) • Un risque multiplié si association de ces facteurs :

• 2 facteurs : (RR= 3.5 [1.9 - 6.3]) • 3 facteurs : (RR=7.4 [3.3-16.8])

Tx / 1000 PA (IC95%)

RR ajusté âge – sexe (IC95%)

Respiratoire 5.9 (4.8 -7.2)

3.5 (2.3 -5.4)

Urinaire 2 (1.2 -3.4)

2 (1.2 -3.4)

Cutanée 1.9 (1.3 -2.7)

1.9 (1.1 -3)

Septicémie 0.9 (0.5 -1.5)

4 (2 -7.8)

Arthrite septique

0.5 (0.2 -1)

2.2 (0.4 -12.5)

Tous sites confondus

12.1 (10.5 -13.9)

2.7 (2 -3.4)

MÉTHOTREXATE

Mécanisme d’action Antagoniste de l’acide folique : inhibe la

dihydrofolate réductase Inhibe la synthèse des purines, de

l’ADN, de l’ARN Diminution de la production de Ig et des

cytokines

RISQUE INFECTIEUX SOUS MÉTHOTREXATE • A doses élevées oncologiques : effet

immunosuppresseur puissant • A doses faibles (PR : 7,5-25 mg/sem) :

• effet réduit • Possibles neutropénies

• Incidence d’infections : • 17‰ pt-année1

• RR au cours de la PR: 1.52 (95% CI :1.04-2.22) à 1 an sous MTX vs pts sans MTX2

1 Segal et al,1997, 2van der Veen et al. 1994

TYPE D’INFECTIONS SOUS MÉTHOTREXATE

Infections bactériennes des VAS et cutanées (RR: 1,49 et 2,19 respectivement au cours de la PR1)

Rares IO, en association aux CS

1 van der Veen et al. 1994

THIOPURINES AZATHIOPRINE

Mécanisme d’action Analogue des nucléotides puriniques Inhibe l’activité des lymphocytes T Induit une neutropénie

THIOPURINES AZATHIOPRINE Risque infectieux faible : 5‰ pt-année1

Type d’infections

• Infections herpétiques (CMV, VZV, EBV)

• Autres infections en association avec CS ou cyclosporine

1 Segal et al,1997

CYCLOPHOSPHAMIDE

Mécanisme d’action • Puissant immunosuppresseur inhibant

essentiellement la fonction des lympho B • Induit des lymphopénies et neutropénies sévères Risque infectieux

• En association avec CS, autre IS ou en cas de neutropénie

• 30‰ pt-année1

1 Segal et al,1997

BIOTHÉRAPIES DANS LES MALADIES SYSTÉMIQUES

Révolution dans le traitement des maladies systémiques AC monoC ou anti-récepteurs de surface des cellules Mode d’action : inhibition de la cascade des cytokines

impliquées dans la pathogénie de ces maladies. Liaison forte et spécifique à l’antigène, longue demi-vie

dans l’organisme.

CLASSIFICATION

Anticorps monoclonaux

AC anti-TNF α (infliximab, adalimumab)

AC anti-CD20 (rituximab, Mabthera°)

AC anti-intégrine a 4 (natalizumab, Tysabr°)

AC LFA-1 (Efalizumab, Raptiva°)

AC anti-IL6 (tocilizumab, Actemra°)

AC anti-IL12 (ustekinumab, Stelara°)

AC Anti-CD52 (alemtuzumab, MabCampat°)

Protéines analogues ou

antagonistes de récepteurs

Récepteur soluble du TNF

(étanercept)

Analogue de l’IL-1RA (Kineret°)

Protéine de l’ag CTLA4 des

lymphocytes (Orencia°)..

Raptiva® Orencia®

Enbrel® Remicade® Humira®

-ximab -umab -cept

TNFα TNFα TNFα

CD11a CTLA4

AC chimériques AC humanisés Récepteurs solubles

Mabthera°®

CD20

AC ANTI TNF Α

Anti-TNF α : mécanisme d’action

mTNFα

Infliximab ou Adalimumab

Etanercept

Interaction stable and durable

Interaction instable

sTNFα

ADCC

apoptose

Internalisation

?

ADCC

CDC

RÔLE DU TNF-A DANS LA DÉFENSE ANTI-INFECTIEUSE Stimule la production de cytokines pro-

inflammatoires incluant IL-1, IL-6 Favorise l’expression des molécules d’adhésion

Stimule le relargage d’enzymes protéolytiques

Rôle essentiel dans la formation de granulomes

par l’induction de l’apoptose des cellules infectées

Rôle dans la lyse d’organismes intracellulaires

Lancet, 2012

REGISTRES

Denmark DANBIO

Argentina GBP

Brazil BIOBADABRASIL

UK BSRBR

France RATIO

Germany RABBIT

Holland DREAM

Italy

GISEA LOHREN MONITORNET

Mexico BIOBADAMEX Spain

BIOBADASER

Sweden ARTIS

Norway NOR-DMARD

Czech Republic ATTRA

Switzerland SCQM

USA CORRONA

NOMBRE ESTIMÉ DE PATIENTS

Pays Nom du registre Début Total patients sous anti-TNF (year)

Sweden1 ARTIS (STURE,SSATG)

1999 7,354 (2006)

UK2 BSRBR 2001 11,757 (2009)

Germany3 RABBIT 2001 7,000 (2009)

Spain4 BIOBADASER 2000 5,493 (2009)12

Norway5 NOR-DMARD 2000 4,683 (2005)

Denmark6 DANBIO 2000 8,074 (2010)

Czech Rep7 ATTRA 2002 1,403 (2009)

Netherlands8 DREAM 2003 546 (2007)

Italy9 LORHEN 1999 1,114 (2009)

Switzerland10 SCQM 1997 2,364* (2009)

Greece11 HRBT 2004 715 (2009)

Total 45,485**

1. Askling J, et al. Ann Rheum Dis 2006;65:707–12. 2. Mercer LK, et al. ACR 2009. 3. www.biologika-register.de. 4. Gomez-Reino JJ, et al. Arthritis Rheum 2003;48:2122–7. 5. Kvien TK, Clin Exp Rheumatol 2005;23(5 Suppl 39):S188–94. 6. Hetland ML et al. Arhtritis Rheum 2010;62:22-32. 7. www.attra.registry.cz. 8. Kievit W, et al. Ann Rheum Dis 2007;66:1473–8. 9. Marchesoni A, et al. Ann N Y Acad Sci 2009;1173:837-

46. 10. du Pan SM, et al. Arthritis Rheum 2009;61:560–8. 11. Flouri I, et al. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):430. 12. BIOBADASER November 2009 Report.

* Total treatment courses (not patient numbers) ** This total is based on published reports, the actual number is likely closer to 60,000 patients

BACTERIES

RISQUE INFECTIEUX ET ANTI-TNF

Principalement : pneumopathie Dermohypodermite, ostéoarthrite, infection urinaire …

(tuberculose non comprise)

0.01 0.1 1.0 10 100 1000 Odds Ratio (95% CI)

Maini et al,32 1998 Lipsky et al,9 2000 Furst et al,8 2003 Van de Putte et al,10 2003 Weinblatt et al,11 2003 Keystone et al,6 2004 St Clair et al,7 2004 Van de Putte et al,33 2004 Westhovens et al,34 2004 Total

Source Odds Ratio (95% CI)

3.13 (0.06-Infinity) 0.76 (0.30-2.18) 0.66 (0.14-2.83)

6.33 (0.30-Infinity) 4.93 (0.19-Infinity) 7.90 (1.21-332.96)

2.68 (1.11-7.81) 15.34 (0.71-Infinity)

2.13 (0.84-6.39) 2.01 (1.31-3.09)

Bongartz, JAMA 2006; 295: 2275-85.

REGISTRE CORRONA : CONSORTIUM OF RHEUMATOLOGY RESEARCHERS OF NORTH AMERICA

18 305 patients PR sous anti-TNF (32 911 PA d’exposition) Analyse des infections observées jusqu’à la fin 2008 :

21.258 infections bénignes 586 infections sévères / hospitalisation

Répartition des infections : Respiratoires : 29% Cutanées : 15% Urinaires : 12%

Taux annualisé : 1 à 3 / 100 PA selon le biologique Sur-risque associé aux anti-TNF :

Adalimumab : RR = 1,4 (0,7 – 2,9) Infliximab : RR = 1,2 (0,6 – 2,4) Etanercept : RR = 1,0 (0,5 – 2,0)

Facteurs associés : âge, activité (CDAI), sévérité (HAQ), durée d’évolution, antécédents infectieux, corticoïdes, n DMARDs

Curtis J et al. ACR 2009. AR, 60, S770-1

BSR BIOLOGICS REGISTER

Dixon WG. Arthritis Rheum 2006 Galloway JB, Ann Rheum Dis, 2011 Galloway JB, Ann Rheum Dis, 2013

DMARDs anti-TNF

N incidence / 1000 patient-années N incidence / 1000 patient-

années RR ajusté * (IC95%)

infections respiratoires basses 36 26,6 (18,7–36,7) 203 20,6 (17,9–23,6) 0,77 (0,46 –1,31)

peau et tissus mous 4 3,0 (0,8–7,6) 118 12,0 (9,9–14,3) 4,28 (1,06 –17,17)

os et articulations 4 3,0 (0,8–7,6) 68 6,9 (5,4 –8,7) 1,12 (0,32–3,88)

Voies urinaires 3 2,2 (0,5– 6,5) 45 4,6 (3,3– 6,1) 1,70 (0,32–9,03)

* Ajusté sur âge, sexe, sévérité, comorbidité, corticoïdes, manifestations extra-articulaires, tabagisme

Risque d’infection sévère sous anti-TNFα x 4 versus DMARD dans les 3 premiers mois de traitement (IRR = 4,6 [1,8-11,9])

sur une cohorte de 8 659 patients

.0002

.00015

.0001

.00005

Anti-TNFα

DMARD

ETA (RR* = 4,1 [1,5-10,8]) ADA (RR* = 3,9 [1,3-11,2])

INF (RR* = 5,6 [2,1-15,1])

Durée du traitement (jours)

Dans les 90 jours :

0 600

ANTI-TNF : AUGMENTATION DU RISQUE D’INFECTIONS SÉVÈRES DANS LES 90 PREMIERS JOURS

DMARD n = 2 170 patients Etanercept n = 3844, Infliximab n = 2944, Adalimumab n = 1871 La diminution graduelle du risque sur 6 mois est en partie liée à l’exclusion progressive

des patients à haut risque Curtis JR et al. Arthritis Rheum 2007;56:1125-33. Dixon WG et al. Arthritis Rheum 2007;56:2896-904.

REGISTRE RABBIT RA OBSERVATION OF BIOLOGIC THERAPY

Patients inclus après échec d’un DMARD Fréquence des infections sévères Analyse de l’évolution du risque infectieux en fonction du

temps d’exposition

Listing L et al. ACR 2009. Arthritis Rheum, 60, S731-2

•Le risque est majoré la 1e année Mais •Plus aucune différence si l’on ne prend en compte que les patients qui demeure sous biologique au delà de 3 ans •Le risque demeure stable (autour de 2% PA) sur 3 ans

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Time from onset of last anti TNF treatment (months)

Cum

ulat

ive

freq

uenc

y of

tube

rcul

osis

0

10

20

30

40

50

60

70

Etanercept

Adalimumab Infliximab

Total

RATIO : risque selon l’anti TNF α

Une infection qui se développe dans l’année qui suit l’initiation de l’Ac

Tubach F et al., Arthritis Rheum. 2009, 60:1884–1894

REGISTRE GISEA

2769 PR > 6 m de trt anti-TNF Incidence globale:

31,8/1000 patient-année 65,1 IFN

23,7 ADA

12,8 ETN

Atzeni, Autoimmunity rev, 2012

RISQUE INFECTIEUX/ETN VS DMARD/DAS28

N= 19 964 patient-années, que PR

Etude sur 5 ans

Risque infectieux: ETN= DMARD

Relation linéaire entre le risque infectieux et

l’activité de la PR

Emery, Clin Exp Rheum, 2014

Zink A, et al. Ann Rheum Dis 2014

TUBERCULOSE

1ère desription: 2001 70 cas sous infliximab

dont 64 en zone à faible risque (Keane, NEJM, 2001)

Infusion Number

% o

f Pat

ient

s

0

20

40

60

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

UN

ITÉ IN

NÉ

E

TB 1ère desription: 2001, 70 cas sous infliximab dont 64 en

zone à faible risque (Keane, NEJM, 2001)

2 à 5 fois plus de tuberculose chez les PR que dans la

population générale 2 fois plus de tuberculose chez les PR sous anti-TNF

que chez les PR sans anti-TNF Incidence reste faible : 1/1000 patients traités

58 % de tuberculose extrapulmonaire sous anti-TNF (vs

25 % dans la population générale) et 24% disséminée, précoce (3 mois): REACTIVATION infection latente (Keane, NEJM, 2001)

Incidence de la TB sous anti TNF-α en France

L’incidence de la TB chez les patients traités par anti TNF-α estimée à 39.2/100.000 pt-année

6.0/100.000 sous étanercept

71.5/100.000 sous adalimumab et infliximab

Versus 8.7/100.00 pt-année dans la population générale française.

RR x 4,5

144/100 000 sous adalimumab 136/100 000 sous infliximab 39/100 000 sous étanercept (Dixon, Ann Rheum Dis,

2010, registre britannique)

80 % dans les 12 premiers mois de

traitement

Incidence de la TB sous anti TNF-α en UK

TB: SCREENING Rech infection active ou latente: FR

épidémiologiques, SC et tests immunologiques Intérêt: réduction de 80% du risque de

réactivation mais pas 0! (Perez, Ann Rhem Dis, 2005; Carmona, Arthritis Rheum, 2005)

Et si pas screening, 7 fois plus de risque de

réactivation (Carmona, Arthritis Rheum, 2005)

A l’heure actuelle en Europe: incidence de 0,5

cas/1000 patients par 6 mois (1,5 avant) (Dye, JAMA, 2005)

726 patients screenés avant anti-TNF Selon 3 stratégies diagnostiques sur 3 périodes

2 IDR 2 IDR + QuantiFERON-TB Gold In-Tube test (QFT-GIT) 1 IDR + QFT-GIT (TST/QFT).

3 POINTS CLES

Réduction du risque par le dépistage mais risque persistant la 1ere année

L’approche 2 IDR n’est plus justifiée Si résultats négatifs avant anti-TNF : aucun intérêt à

nouveau test

Munoz, CID, nov 2014

TB: SCREENING Rech infection active ou latente: FR

épidémiologiques, SC et tests immunologiques Intérêt: réduction de 80% du risque de

réactivation mais pas 0! (Perez, Ann Rhem Dis, 2005; Carmona, Arthritis Rheum, 2005)

Et si pas screening, 7 fois plus de risque de

réactivation (Carmona, Arthritis Rheum, 2005)

A l’heure actuelle en Europe: incidence de 0,5

cas/1000 patients par 6 mois (1,5 avant) (Dye, JAMA, 2005)

VIRUS

HSV

Récurrence fréquente Pas de screening systématique (sérologie + chez plus de 80% de la pop générale) Risque accru sous anti-TNF par rapport MTX ou CS (Wiland,

Pol Arch Med Wewn, 2002)

Encéphalite: 3 cas et 2 cas d’infection cutanée sévère sous infliximab (Bradford, CID 2009; Justice, J Med Case Reports, 2008)

Traitement antiviral précoce (Martinez, Current Opin Inf Dis, 2008): Zelitrex: 500 mg x 2/j pendant 5 jours (voir 1gx2/j si évolution

défavorable) Aucune indication pommade antivirale

Pas d’indication à arrêter les biothérapies sauf si encéphalite

Pas de screening

Toute forme clinique y compris colite et rétinite (Haerter , CID 2004; Sari, World J Gastroenterol, 2008)

Diagnostic: Sérologie et PCR CMV mais

interprétation difficile chez IMDE (Gerna, Clin Diagn Virol, 1996)

Arrêt biothérapie

Calcul de l’incidence des zonas/1000 PA Evaluation des FDR de zona par calcul d’un HR

Groupe anti-TNFα Début d’un traitement avec Etanercept,

Infliximab, Adalimumab ou Anakinra

Groupe Contrôle Début d’un nouveau traitement de fond

après échec d’au moins 1 traitement de fond

Strangfeld A et al. JAMA 2009 ; 301 (7):737- 44.

RISQUE DE RÉACTIVATION D’INFECTIONS VZV: LES DONNÉES DU REGISTRE RABBIT

Cohorte prospective nationale allemnade mise en place en 2001

5 040 PR inclus du 1er mai 2001 au 31 décembre 2006

VZV=86

RISQUE DE RÉACTIVATION D’INFECTIONS VZV DANS LE REGISTRE RABBIT

Strangfeld A et al. JAMA 2009 ; 301 (7):737- 44.

HÉPATITE VIRALE B: SCREENING

TNF: facilite la réplication virale (Nathan, J Gastroenterol Hepatol, 2006)

Risque de réactivation fonction nb de perfusions et trt associé (Millonig, World J Gastroenterol, 2006)

Statut sérologique avant traitement

Proposer vaccination si sérologie négative

HÉPATITE VIRALE B

Algorithme de prévention de réactivation de l’infection par le virus de l’hépatite B chez les patients mis sous traitement immunosuppresseur

VHC Sous les 3 anti-TNF: pas de variations des

transaminases, de la charge virale VHC (Parke, Arth Rheum, 2004; Vauloup, Eur Cyt Netw, 2006; Peterson, Ann Rheum Dis, 2003; Ferri, J Rheum, 2008)

Bénéfice des anti-TNF (étanercept) rapporté en

terme de réponse virologique chez des VHC naifs en tant que trt adjuvant (Zein, J Hepatol, 2005)

Pas de contre-indication aux anti-TNF si hépatite

chronique active

Pas d’indication sérologie avant trt

VIH

Pas d’indication screening sauf dépistage hors biothérapies

Peu d’études (infliximab et étanercept) (Calabrese, Ann Rheum Dis, 2004; Cepeda Ann Rheum Dis, 2008; Walker, JID 1996; Wallis, AIDS 2004)

Pas effets secondaires Pas de modification au long cours des

lymphocytes T CD4 et de la charge virale VIH Pas d’interactions rapportées sous anti-TNF

avec les ARV

INFECTIONS FONGIQUES

Revue rétrospective de 1996 à 2007

281 infections fongiques sous anti TNF Histoplasmoses n=84 (30%) Candidose n=64 (23%) Aspergillose n=64 (23%)

Au moins un autre ISMU que l’anti-TNF dont corticoïdes: 98%

Décès: 23%

S Tsioras, Mayo Clin Proc, 2008; 83: 181-94

AUTRES BIOTHÉRAPIES UTILISÉES AU COURS DES MALADIES SYSTÉMIQUES OU HÉMATOLOGIQUES

RITUXIMAB

Anticorps monoclonal chimérique anti CD20

CD20 présent sur tous les lymphocytes B, d’où

Lymphopénie prolongée

Hypogammaglobulinémie persistante à l’arrêt du ttt

www.emea.europa.eu

RITUXIMAB

Risque infectieux augmenté en association avec

d’autres immunosuppresseurs

Infections à pyogènes sévères (pulmonaires ++) 10%

des pts

Infections virales

Réactivation du VHB : 2% dans essais de phase III

Rares cas de LEMP (< 1/10.000)

www.emea.europa.eu

RÉACTIVATION VHB SOUS RITUXIMAB

Série Taiwanaise de 110 lymphomes traités par rituximab

16 réactivation hépatite B, délai : 0,5-7 mois après dernier R-CHOP

4 décès d’hépatite fulminante

Pei, Annal Hematol, 2009; 113

110 lymphomes sous rituximab

15 ag HBs+

Prophylaxie lamivudine

5

4 hépatites retardées

dont 1 décès

Pas de prophylaxie

10

8 hépatites dont 1 décès

95 Ag Hbs -

Ac HbC isolés 4

4 hépatites dont 2 décès

Pas d’hépatite

LEMP ET RITUXIMAB 1 PR : rituximab (2x 1g), en association au léflunomide Afssaps 2007

3 LEMP dans les maladies auto-immunes (2 lupus, 1 vascularite avec cryoglobulinémie)

Imprécisions et données manquantes pour une analyse d'imputabilité dans ces 3 observations

57 observations colligées (Carson K.R. Blood 2009; Kenneth, Blood, 2009) Hémopathies, PR… Délai moyen entre ritux et diagnostic de LEMP : 5,5 mois Évolution fatale dans 90% des cas décès en moyenne 2 mois après diagnostic Hypothèse : mobilisation par la chimiothérapie des progéniteurs hématopoiétiques infectés de façon latente par le virus JC

DÈS 2007 : AFSSAPS Sous Rituximab : 3 observations de LEMP dans

les maladies auto-immunes : 2 lupus :

Femme 70 ans, splénectomisée, traitée par Azathioprine Rituximab pour une anémie hémolytique

Femme 44 ans, dose d'immunosuppresseur importante (cyclophosphamide) Rituximab pour un lupus actif corticodépendant

1 vascularite avec cryoglobulinémie Femme 50 ans, immunosuppresseur (25g de cyclophosphamide)

Rituximab pour la vascularite

Imprécisions et données manquantes pour une analyse d'imputabilité dans ces 3 observations

Multiples facteurs confondant (traitements immunosuppresseurs)

LEMP ET RITUXIMAB

Afssaps 2007 3 LEMP dans les maladies auto-immunes (2 lupus, 1

vascularite avec cryoglobulinémie) Imprécisions et données manquantes pour une analyse

d'imputabilité dans ces 3 observations

57 observations colligées Délai moyen entre ritux et Dg de LEMP : 5,5 mois Évolution fatale dans 90% des cas décès en moy. 2 mois après Dg Hypothèse : mobilisation par la chimiothérapie des progéniteurs hématopoiétiques infectés de façon latente par le virus JC

Carson K.R. Blood 2009; 113: 4834-4840 Kenneth, Blood, 2009 Calabrese et al. Arthritis Rheum 2007; 56 : 2116-28.

NFS, VS, CRP, EEP, C, CD4/8+

Troubles neuropsychiatriques chez des patients traités par immunosuppresseurs

IRM cérébrale

Normale Lésions de la substance blanche

Épaississement méningé

Ponction lombaire

Syndrome méningé

Anneau périph :

séro toxo

PCR virus JC HSV, EBV, VZV,

CMV

Culture Entérobactéries,

listéria

Antigènes Cryptococcus,

candida, aspergillus

Warnatz K. Ann Rheum Dis 2003;62:50–57

ALEMTUZUMAB

Ac monoclonal humanisé anti CD52

Glycoprotéine CD52 : exprimée à la surface de tous lymphocytes T et B normaux, d’où Lymphopénie profonde et prolongée Hypogammaglobulinémie sévère Normalisation très lente des CD4 après arrêt

Risque très élevé d’infections opportunistes et à pyogènes

Nécessité d’une prophylaxie systématique de la pneumocystose

www.emea.europa.eu/

ABATACEPT

Protéine de fusion entre CTLA4

et le fragment Fc des IgG1 Inhibe l’activation cellulaire T via

B7/CD28

Inhibe les réponses T spécif anti-infectieuses

www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/orencia

ABATACEPT CI si FR élevés d’infections bctériennes (prothèses,

KT, ulcéres cut…) Semble augmenter le risque d’infections

pulmonaires : 36% dans les essais de phase III

8 cas de TB: 0,07/100 patients-années Pas de LEMP

Risque infection < anti-TNF et anti-CD20

www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/orencia

TOCILIZUMAB

AC monoclonal humanisé qui bloque l’action des récepteurs de IL-6

Risque infectieux faible: 2.29 à 9.98/100 patient-années (Maini, Arthritis Rheum 2006)

Type infections: pneumopathie, mycobactéries atypiques

De Keyser, Cur Rheum Rev, 2011

Fujiwara, Mod Rheumatol 2009

Patient sous tocilizumab CRP à 5,5 mg/l …documentation : Haemophilus

Pathologie sous-jacente

Traitement IMSU

Âge

Antécédents

Contexte épidémio

Activité de la maladie

Interactions médicamenteuses

CorticoT

ATCD infectieux

Co-morbidités

CD4

Grossesse/

désir d’enfant

FACTEURS INFLUENÇANT LA PAC

POINTS CLES Terrains particuliers

Tous les IMSU sont à risque

Degré variable

Education du patient

Prévention+++