Embed Size (px)
Citation preview
1. Les Organes Lymphoides 2. Les lymphocytes T
Départment de Chirurgie Dentaire
Dr. K. E. Kerboua
Faculté de Médecine d’Oran
Le complement
(A)
Les lymphocytes éffecteurs (B)
Des lymphocytes mémoires
Premiere Bariere
Seconde Bariere
Troisieme Bariere
CCR7
CCR6
Écotaxie ="homing".
La lymphe Maintain la balance des fluids
Les organes lymphoïdes secondaires sont distribués sur le trajet des lymphatiques comme des STATIONS DE FILTRATION pour y COLLECTER les lymphocytes et y DRAINER les antigènes.
Le volume du compartiment lymphatique est proche de celui du secteur sanguin (5 à 6 L chez l'adulte), mais le débit y est notoirement moindre (2 à 4 L/24h, contre 7000 L/24h pour la circulation sanguine.
Protection contre les infections et les maladies
Peu de territoires anatomiques sont dépourvus de lymphatiques : épiderme de la peau, oeil, système nerveux central, placenta, oreille interne, cartilage. D'autres, au contraire, sont très riches : derme, estomac, poumon, système génito-urinaire.
Cette lymphe, riche en cellules, est principalement le véhicule de lymphocytes (0,8 à 16x103 /µL)
21-5 Migration
On distingue DEUX catégories d'organes lymphoïdes : les organes lymphoïdes PRIMAIRES ou centraux et les organes lymphoïdes SECONDAIRES ou périphériques.
La totalité de la population lymphocytaire est répartie dans un système immunitaire distribué dans tout l'organisme 1. soit dans des entités anatomiques DISTINCTES (les organes lymphoïdes) 2. soit de manière DIFFUSE dans les tissus ou dans des réseaux de circulation. Elle est composée d'environ 1018 lymphocytes. Son poids global est d'environ 1,5 kg pour un adulte de 70 kg, dont 70 grammes sont localisés dans la moelle osseuse.
Les précurseurs lymphocytaires subissent leur maturation au contact du micro-environnement des organes lymphoïdes primaires INDÉPENDAMMENT de la présence des antigènes.
Les lymphocytes matures FONCTIONNELS qui en ressortent COLONISENT les organes lymphoïdes secondaires qui sont placés sur les voies de pénétration des antigènes dans l'organisme. Leurs fonctions sont donc de DRAINER les antigènes, d'OPTIMISER et de RÉGULER les INTERACTIONS CELLULAIRES indispensables à l'apparition d'une réponse immunitaire adaptative et de DISTRIBUER dans les tissus appropriés les CELLULES EFFECTRICES
LES ORGANES LYMPHOÏDES PRIMAIRES sont chez les mammifères LA MOELLE OSSEUSE, siège de la lymphopoïèse et de la maturation des LYMPHOCYTES B, et LE THYMUS, siège de la maturation des LYMPHOCYTES T.
LES ORGANES LYMPHOÏDES SECONDAIRES sont les GANGLIONS LYMPHATIQUES, LA RATE, les tissus lymphoïdes ASSOCIÉS AUX MUQUEUSES.
I - ORGANES LYMPHOIDES SECONDAIRES
Ils sont destinés à RECEVOIR les lymphocytes T issus du thymus et les lymphocytes B issus de la moelle osseuse
Les organes lymphoïdes SECONDAIRES sont répartis en DEUX SOUS-ENSEMBLES :
C'est au niveau de ces organes périphériques que se feront les CONTACTS avec LES ANTIGÈNES parvenant par la voie lymphatique ou la voie sanguine ou même à travers les épithéliums des muqueuses.
2. un compartiment MUQUEUX destiné à la défense des MUQUEUSES. Il comprend le tissu lymphoïde diffus des chorions muqueux, les ganglions lymphatiques qui les drainent, la glande mammaire. Il se singularise par la nature de l'isotype qui y prédomine: l'IgA sécrétoire.
1. Un compartiment SYSTÉMIQUE dévolu à la protection immunitaire du MILIEU INTÉRIEUR. Il comprend la rate, la majorité des ganglions lymphatiques et une partie du système lymphoïde diffus. Les isotypes prédominant y sont l'IgG et l'IgM.
Chaine légère
Chaine lourde
Une Chaine J
Une pièce sécretoire
21-8
Encapsule, et lance des trabecules a l’interieure, Le parenchyma splenique contient 1. La pulpe rouge: erythrocytes 2. La pulp blanche: lymphocytes, macrophages; entourant de petites branches de l’artere
splenique
Zone autour de l’artère : T-dépendantes. Zone B-dépendante : organisée en follicules I et II. Zone marginale : zone mixte située a la frontière entre la pulpe rouge et blanche. LIEU DE LA REPONSE IMMUNITAIRE
Rôle +++ épuration du sang (100 à 200 ml/mn) : capture des Ag. VERITABLE FILTRE:organe PHAGOCYTAIRE principal : macrophages +++
1. LA RATE
2. LES GANGLIONS LYMPHATIQUES Les ganglions lymphatiques sont des organes encapsulés , situés sur le réseau lymphoïde.
Les ganglions sont des organes en forme de haricot assimilables à DES FILTRES interposés sur la circulation lymphatique. Ils ont une double fonction : 1. exclusion des pathogènes par PHAGOCYTOSE des macrophages 2. INITIATION de la réponse immunitaire ADAPTATIVE
Ils sont entourés par une capsule conjonctive qui envoie des septa ou trabécules à l'intérieur de l'organe. Leur capsule est PERFORÉE par des vaisseaux lymphatiques afférents, valvulés, issus des GANGLIONS D'AMONT.
Le parenchyme ganglionnaire est séparé en TROIS SOUS-RÉGIONS : 1. une région périphérique sous-capsulaire plus ou
moins épaisse : le cortex, 2. la région la plus profonde, proche du hile et donc
de la sortie du ganglion : la médullaire, 3. enfin, entre les deux précédentes la région
dite corticale profonde ou paracorticale
Les régions corticale et médullaire sont surtout riches en lymphocytes B la région paracorticale est à prédominance T. On trouve des macrophages dans toutes les zones. Architecture du ganglion lymphatique
3. LES FORMATIONS LYMPHOÏDES ANNEXÉES AUX MUQUEUSES
Les muqueuses représentent une importante aire de contact avec l'environnement ≈500 m2.
se caractérisent par l'absence de lymphatiques afférents, les antigènes provenant directement de la lumière intestinale.
Le système immunitaire muqueux DIFFÈRE du système immunitaire systémique par 1. La nature de l'isotype prédominant d'immunoglobuline (IgA) à la structure particulière (IgA
sécrétoire) 2. La caractéristique fondamentale de ces cellules de RECIRCULER après
l'immunisation primaire pour venir coloniser spécifiquement des territoires du même compartiment muqueux (phénomène d'écotaxie, ou "homing").
Mucosal Associated Lymphoid Tissue (MALT)
LES AMYGDALES
Elles sont placées à l'entrée des voies aéro-digestives supérieures comme SIX SENTINELLES.
L'ensemble forme l'anneau de WALDEYER: individualise deux palatines de chaque côté du pharynx (le plus souvent infectees), une linguale, une pharyngée et deux tubaires situées à l'orifice de la trompe d'Eustache.
Les Pathogens penetrent a travers les crypts rentrent en contact avec les lymphocytes
4. LES FOLLICULES LYMPHOÏDES SOLITAIRES
Les follicules lymphoïdes sont des amas arrondis de lymphocytes et de cellules dendritiques, entourés par un réseau de capillaires lymphatiques et sans position anatomique fixe.
Ils sont localisés dans la lamina propria,
Toutes les surfaces de l'organisme sont recouvertes par un épithélium qui est formé d'une couche de cellules cubiques
En-dessous se situe la lamina propria constituée d'un réseau de fibroblastes et de fibres
IgA
II - ORGANES LYMPHOIDES CENTRAUX
Les organes lymphoïdes centraux sont le site de MATURATION et de DIFFÉRENCIATION des lymphocytes.
Seuls les lymphocytes porteurs de réarrangements fonctionnels émigreront hors de ces organes qui sont donc le lieu d'acquisition du RÉPERTOIRE ANTIGÉNIQUE mais aussi d'APPRENTISSAGE DE LA TOLÉRANCE AU SOI.
1-LA MOELLE OSSEUSE
La moelle osseuse n'est pas qu'un organe lymphoïde puisqu'elle est le siège de l‘hématopoïèse (production des cellules sanguines), et qu'on y retrouve toutes les lignées sanguines.
elle est vraisemblablement le siège de la maturation et de la différenciation des lymphocytes B
Architecture de la moelle:
La moelle osseuse dérive du mésenchyme. Elle occupe l'espace libre à l'intérieur des os. On y distingue une moelle rouge, active, hématopoïétique, une moelle jaune, inactive, graisseuse
Le développement de ces derniers est totalement indépendant de la présence des antigènes et est sous le contrôle de l'activité inductrice du RÉTICULUM d'origine épithéliale.
Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) se retrouvent dans la populations des cellules CD34+.
En fonction des informations contenues dans le microenvironnement (cytokines, contacts cellulaires avec les cellules stromales) ces précurseurs vont s'engager irréversiblement dans une lignée.
La moelle osseuse a donc , chez l'homme, TROIS fonctions dans la lymphopoïèse : 1. elle agit comme organe hématopoïétique qui maintient constant le contingent des
précurseurs des lymphocytes T et des lymphocytes B. 2. elle est l'organe lymphoïde primaire pour la lignée B 3. enfin elle HÉBERGE une partie des lymphocytes B activés par l'antigène en périphérie qui se transforment en plasmocytes secréteur d'anticorps.
Pour les lymphocytes une partie poursuit son développement sur place: il s'agit de la lignée B qui aboutit au plasmocyte médullaire.
1. Les précurseurs B et les lymphocytes pré-B représentent environ 20 % des cellules nucléées de la moelle osseuse et la majorité des lymphocytes de la moelle.
2. Une autre partie migre vers l'autre organe lymphoïde primaire que constitue le thymus pour y devenir des lymphocytes T
progéniteur commun avec les lymphocytes T
précurseur lymphoïde
lymphocytes T
lymphocytes B
cellules NK
progéniteur des lymphocytes B
CD34+
Tab
Dans la circulation sanguine: 1. 80% LT 2. 15% LB 3. 5% LNK
2. Thymus
Le thymus est un organe bilobé situé dans la partie supérieure du médiastin antérieur.
Chaque lobule comprend 1. une partie périphérique, LE CORTEX plus sombre, 2. une partie interne plus claire, LA MÉDULLAIRE.
Il est formé d'une trame de cellules épithéliales particulières, de forme étoilée avec de longues extensions cytoplasmiques jointives à leurs extrémités
Le parenchyme cellulaire qui comble ce réseau épithélial est fait de lymphocytes qui prennent le nom de thymocytes. Il est plus riche, et donc plus dense, dans le cortex que dans la médullaire.
Le thymus n'a PAS DE LYMPHATIQUES AFFÉRENTS mais possède de NOMBREUX LYMPHATIQUES EFFÉRENTS à point de départ médullaire qui se drainent dans les ganglions du médiastin.
L’INVOLUTION THYMIQUE
Environ 98 % des thymocytes meurent dans le thymus par le phénomène d'apoptose
Ces thymocytes condamnés à disparaître in situ sont ceux qui ne peuvent franchir avec succès les barrières successives de LA SÉLECTION POSITIVE et de LA SÉLECTION NÉGATIVE (voir cours « Lymphocyte T").
LYMPHOCYTE T
Les recepeteurs de reconnaissance impliques dans l’immunte innee: Les PRR, ex:TLR
Les recepeteurs de reconnaissance de l’immunite adaptative sont: les aticorps membranaires dans le LB et le TCR dans le LT
1996
Peter C. Doherty et Rolf M. Zinkernagel
1980
2011
Jules A. Hoffmann 2011
Des épitopes T et des épitopes B
HLA I HLA II
LT LT
La contrainte de LA RECONNAISSANCE ADAPTATIVE par le lymphocyte T du peptide présenté par une molécule du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) impose DEUX ÉTAPES propres à L'ÉDUCATION THYMIQUE.
Rappelons que cette sélection a un COÛT ÉLEVÉ, puisque seuls 2 % des précurseurs ressortiront du thymus sous forme de lymphocytes T matures naïfs, exprimant un TCR fonctionnel.
A. Une première étape, dite de SÉLECTION POSITIVE, aboutit à l'élimination des lymphocytes T porteurs de TCR incapables de reconnaître les molécules du CMH de l'individu. Seuls franchissent cette étape les lymphocytes T ayant un TCR capable de se lier aux molécules du CMH et donc capables de participer à la réponse immunitaire cellulaire en permettant les contacts entre les lymphocytes T et les cellules présentatrices d'antigène (CPA).
B. Dans un deuxième temps, parmi ces lymphocytes T sélectionnés, ceux capables de reconnaître des peptides auto-antigéniques présents dans le thymus avec une Forte Affinité sont éliminés. Cette étape, dite de SÉLECTION NÉGATIVE, aboutit à un état de tolérance, qualifiée de centrale, car intéressant les peptides auto-antigéniques ubiquitaires, non spécifiques des tissus et exprimés dans le thymus.
I. Développement du LT
A. L'ÉDUCATION THYMIQUE
Les précurseurs des thymocytes qui pénètrent dans le thymus n'expriment à leur surface ni TCR, ni CD3, ni CD4 et ni CD8. Ce sont des cellules BLASTIQUES qui vont aboutir en TROIS stades au lymphocyte T sanguin mature naïf.
LE STADE I, ou double négatif, comprend des thymocytes qui ne possèdent pas de molécules CD4 et CD8: ils sont dits CD4-CD8-.
1. LES THYMOCYTES DOUBLE NÉGATIFS représentent environ 5 % des thymocytes. Ils sont concentrés dans la région sous-capsulaire du cortex thymique.
2. THYMOCYTES DOUBLE POSITIFS CD4+ CD8+ représentent 85 % des thymocytes
3. THYMOCYTES SIMPLE POSITIFS CD4+ OU CD8+ ne représentent que 10 % des thymocytes
Les étapes successives du développement des thymocytes sont marquées par des modifications des marqueurs membranaires qui permettent de distinguer TROIS STADES CHRONOLOGIQUES.
LE STADE II est composé de thymocytes CD4+CD8+ ou double positifs
LE STADE III comprend DEUX SOUS-POPULATIONS de thymocytes SIMPLE POSITIFS, CD4+CD8- et CD4-CD8+
1. Le stade I correspond aux précurseurs observés dans le cortex sous-capsulaire. 2. Le stade II correspond aux petits thymocytes du cortex profond et est un phénotype qui
n'est observé que dans le thymus. 3. Le stade III correspond au phénotype des cellules matures qui migrent dans la circulation
périphérique.
21
Module de reconnaissance
Module de transduction du signal
V
D
J
V
D
J
1018 lymphocytes
B. LE RECEPTEUR DE LA CELLULE T (TCR)
Les genes codant le TCR sont ASSEMBLÉS par un réarrangement de l’ADN lors du
développement du LT dans le thymus
Locus du TCRβ
structure dans le precurseur des cellules T
structure dans un LT mature
Rearrangement de l’ADN (rag1, rag2)
transcription
Traduction en proteine
T cell
b a
V segments D J C
Susumu Tonegawa
"the genetic principle for generation of antibody diversity".
1987
Locus du TCRβ
Expression membranaire
Chaine α + chaine β
1018 lymphocytes Jeu de probabilités
C. LE RÉPERTOIRE ANTIGÉNIQUE
Une fois sortis du thymus où ils ont acquis LE RÉPERTOIRE T et LA TOLÉRANCE AU SOI grâce aux mécanismes de sélection positive et négative, les lymphocytes T matures naïfs sont exportés dans le reste de l'organisme. Ils vont y patrouiller, recirculant à travers les organes lymphoïdes secondaires via le réseau des lymphatiques et la circulation sanguine systémique À LA RECHERCHE DE LEUR ANTIGÈNE SPÉCIFIQUE.
II. Activation du LT
LT rentre dans l’organe Lymphoide secondaire
Par voie sanguine
LT scanne les macrophages et les cellules dendritiques
LT quitte l’organe Lymphoide secondaire Par voie lymphatique
LT rencontre son Ag specifique et initie une
reponse immune
Activation Anergie
Trois phases 1. Phase de reconnaissance de l’Antigene
2. Phse d’Activation et de differentiation
3. Phase Effectrice
La rencontre avec l’antigene declenche
IL4, IL5 La vitamin A
CPA
LT CD4+ naif
LT CD8+ naif
Organe lymphoide secondaire Tissus peripheriques
LT effecteur CD4+
LT memoire CD4+
LT effecteur CD8+ (CTL)
LT memoire CD8+
Activation des macrophages,
LB, etc.
Tuer les cellules infecees
Reconnaissance de l’antigene
Activation differentiation Expansion clonale Phase Effectrice
Selection Clonale
La reponse immune 1984
Niels K. Jerne Georges
1960
LA SELECTION CLONALE
Le processus par lequel un lymphocyte prolifere et se differencie en reponse a un antigen specifique
Clone: population de cellules identiques reconnisant le meme antigen que la cellule mere
La différence entre les CTL et les lymphocytes T helper repose sur LA NATURE DE L'ANTIGÈNE DU CMH reconnu et celle de LA MOLÉCULE CO-RÉCEPTRICE associée
LA RENCONTRE avec ce dernier provoque une INTENSE PROLIFÉRATION donnant lieu à une expansion clonale c'est-à-dire une multiplication du nombre de lymphocytes T spécifiques de l'antigène, portant donc le même TCR. Elle aboutit, grâce à un mécanisme de DIFFÉRENCIATION, à la génération de lymphocytes t effecteurs et de lymphocytes t mémoire. (expliquant la précocité de cette dernière lors d'une rencontre ultérieure avec le même antigène.
Les CTL sont restreints par les antigènes HLA de classe I et expriment la molécule CD8.
Les lymphocytes T helper sont, quant à eux, restreints par les antigènes HLA de classe II et expriment la molécule CD4
Les CTL et les lymphocytes Th1 sont impliqués dans la réponse immunitaire à médiation CELLULAIRE, alors que les Th2 le sont dans la réponse immunitaire à médiation HUMORALE, avec les lymphocytes B.
Phagocytosis or endocytosis of antigen
Antigen- presenting cell (APC)
MHC-II self-antigen
Antigen peptide fragments
Key:
Exogenous antigen
1 Phagocytosis or endocytosis of antigen
Digestion of antigen into peptide fragments
Phagosome or endosome
Antigen- presenting cell (APC)
MHC-II self-antigen
Antigen peptide fragments
Key:
1
2
Exogenous antigen
Phagocytosis or endocytosis of antigen
Digestion of antigen into peptide fragments
Phagosome or endosome
Antigen- presenting cell (APC)
Synthesis of MHC-II molecules
MHC-II self-antigen
Antigen peptide fragments
Key:
Endoplasmic reticulum
1
3
2
Exogenous antigen Phagocytosis or
endocytosis of antigen
Digestion of antigen into peptide fragments
Antigen peptide fragments bind to MHC-II molecules
Phagosome or endosome
Antigen- presenting cell (APC)
Vesicles containing antigen peptide fragments and MHC-II molecules fuse
Packaging of MHC-II molecules into a vesicle
Synthesis of MHC-II molecules
MHC-II self-antigen
Antigen peptide fragments
Key:
Endoplasmic reticulum
Vesicle undergoes exocytosis and antigen–MHC-II complexes are inserted into plasma membrane
1
5
6
7
4
3
2
Exogenous antigen
les pathogènes qui se multiplient dans les vésicules intra-cellulaires, de même que ceux qui proviennent de bactéries ou de toxines extra-cellulaires phagocytées, rejoignent LA VOIE DE ROUTAGE DES ANTIGÈNES DE CLASSE II DU CMH, capables de présenter des antigènes digérés à la surface des cellules présentatrices d'antigène professionnelle (CPA) aux lymphocytes auxiliaires CD4+. Ces lymphocytes T auxiliaires ou "helper" (Th) ont pour mission d'aider les autres cellules immunocompétentes.
A. LA VOIE DE ROUTAGE DES ANTIGÈNES DE CLASSE II DU CMH
les lymphocytes T cytolytiques ou CTL (pour "cytotoxic T lymphocytes"), principalement CD8+, détectent des antigènes en provenance de pathogènes se multipliant dans le cytosol des cellules où ils rejoignent LA VOIE DE ROUTAGE DES ANTIGÈNES DE CLASSE I DU CMH. Ainsi présentés par ces antigènes de classe I, ils les signaleront aux CTL dont la fonction est de lyser les cellules infectées.
B, LA VOIE DE ROUTAGE DES ANTIGÈNES DE CLASSE I DU CMH
Activities des CTL Activation et selection
clonale d’un LT cytotoxique Activation et selection clonale d’un
LT helper
Phase effectrice: (A) Role des LT Helper
• Secrete des cytokines
– Attirent les neutrophiles, LNK, macrophages
– Stimule la phagocytose
– stimule la mitose des cellulesT et B et leur maturation
• Coordone l’immunite humorale et cellulaire
Cellules Presentatrice d’Ag
Activation des macrophages Recrutement des leucocytes inflammation
Selection clonale du LB Selection clonale du LT cytotoxique
Defenses naturelles Immunite Humorale Immunite Cellulaire
Les CTL attaquent DIRECTEMENT les cellules enemies par les macanismes lethaux UINQUEMENT apres liason avec les complexes proteines-CMH I 1. le relargage des perforines, granzymes tuent les cellules cibles 2. Les interferons diminuent la replication virale et ectivent les macrophages 3. Les TNF tuent les cellules tummorales
Phase effectrice: (B) Role des CTL
Les cellules T memoires: suit a la selection clonale quelques cellules T deviennent des cellules memoires de LONG DUREE DE VIE et en GRAND NOMBRE QUE LES CELLULES NAIVES la reponse rappelle des LT: Suite a la re-exposition au meme pathogene, les cellules memoires lancent une attaque rapide
Jours aprés l’exposition à l’antigène
Phase de Reconnaissance
Phase d’Activation Phase Effectrice
Declin
(homeostasie)
La mémoire
III. LA MEMOIRE du LT
