Les Lymphocytes B

2013-2014

Dr A LOUAIL EHU ORAN

Faculteacute de meacutedecine drsquoOran

3eacuteme anneacutee meacutedecine

Les lymphocytes B lrsquoimmuniteacute humorale

Lettre de deacutesignation bource de Fabricius

Deux grandes phases

Phase indeacutependante de lrsquoAg

La lymphopoiumlegravese

Phase deacutependante de lrsquoAg

Lrsquo immmunopoiumlegravese

lymphocytes B matures

immunocompeacutetents

plasmocytes lymphocytes B

meacutemoires

Lymphocytes B

Les lymphocytes B (LB) sont le support de lrsquoimmuniteacute humorale adaptative dont

les effecteurs terminaux sont les anticorps ou Immunoglobulines (Ig)

qui ont pour fonction de laquo neutraliserdeacutetruire raquo les eacuteleacutements eacutetrangers et

pathogegravenes

Repreacutesentent 5-15 des lymphocytes sanguins

Reconnaissent les antigegravenes (Ag) gracircce agrave leur

reacutecepteur de surface speacutecifique de lrsquoAg BCR

induisant le plus souvent lrsquoactivation et la

diffeacuterenciation des LB en plasmocytes et en LB meacutemoires

Lymphocytes B

Chez lrsquohomme les cellules B se deacuteveloppent agrave partir des

cellules souches heacutematopoiumleacutetiques

Lymphocytes B

Avant la naissance

le foie fœtal

la moelle osseuse

Apregraves la naissance

la moelle osseuse la rate

Selon Carssetti Et Coll

la CSH Multiples stades Les lymphocytes B matures

60 agrave 90 Jours avant la naissancehellip

Lymphocytes B

Ontogeacutenie des lymphocytes B Lymphocytes B

Diffeacuterenciation indeacutependante de lrsquoAg

-LYMPHOPOEISE-

Moelle osseuse

Diffeacuterenciation deacutependante de

lrsquoAg

-IMMUNOPOEISE-

Organes lymphoiumldes

peacuteripheacuteriques

Circulation

(RATE)

)))

Progeacuteniteur Lymphoiumlde Pro-B Preacute-B B immature B transitionnel B mature B meacutemoire Plasmocyte commun

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Lymphocytes B

HSC MPP CLP Preacute-

pro-B Pro-B

Preacute-B

Large

Immature

B cell

CMP

Lymphopoiumlegravese B

CD34+

C-kit high

CD34+

C-kit high

Flt3+

CD34+

CD 10⁺ C-kit low

Flt3+

CD34+

CD 10+

CD19 +

CD45R+

Notch1 +

CD34+

CD 10+

CD19 +

CD45R+

CD79ab

RAG+

TdT+

CD 10+

CD19 +

CD45R+

Cmicro+

SLC+

Preacute BCR+

IgM+

Preacute-B

Small

CD10 +

CD19 +

CD20 +

CD45R+

Cmicro+

SLC-

RAG+

TdT-

La moelle osseuse

Clones auto

reacuteactifs Receptor

editing

Anergie

Deacuteleacutetion

Annu Rev Immunol2006 24287ndash320

Au cours de la lymphopoiumlegravese B

1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important

Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants

Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse

2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la

maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR

Au stade du LB preacute-B I

Une pseudo-chaine L Reacutegion VL remplaceacutee par VpreB (CD179a) Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590 like (CD179b)

Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR

Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B

Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ

Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere

Lymphocytes B

Lymphocytes B

NOYAU

B7-1

B7-2

CXCR5

CMH I

CMHII

CD19

CD21

CD40

CD79b CD79a

IgM de surface

LB au repos LB apregraves activation

IgD de surface

BCR

TLR1

TLR2

TLR4

TLR6

TLR1

Lymphocytes B

En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant - une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane - un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ

Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCR chaque LB est speacutecifique drsquoun motif Ag Augmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire B ecirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg

Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation

Lymphocytes B

Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

LBs

folliculaires

LB de zone

marginale

LB1b ( CD5 -)

Moelle osseuse

Foie Fœtal

LB2

Ag TD

Ag TI

LB1a (CD5+ )

LB1

Lymphocytes B

Population mineure

des lymphocytes B

Localisation

Sous populations

5 des LBs

mais capable drsquoauto

renouvelement

Caviteacutes seacutereuses

B1a

B1b

CD5+

CD5 -

Les lymphocytes B1

Nature Immunology volume 7 Mars 2006

Lymphocytes B

LB1a

LB1b

Pheacutenotype

CD5+

CD5 -

Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)

++

++++++++

Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine

(ACs Naturels)

+

-

Reacuteponse aux cytokines

IL4 et IL5

IL9

Lymphocytes B

Montecino Rodriguez et col 2006

Lymphocytes B

Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration

antigegravene

Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)

Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)

Antigegravenes proteacuteiques

Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)

Ex LPS

Ag TI de type 2

Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs

Ex flagelline bacteacuterienne

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Les lymphocytes B folliculaires

Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs

Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High

Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques

jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique

Formation des centres germinatifs

Plasmocytes LB meacutemoires

Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants

Lymphocytes B

bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire

Lymphocytes B

Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface

Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes

03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des

follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)

Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du

follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire

Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee

Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques

Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois

mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo

Lymphocytes B

LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS

MATURATION DrsquoAFFINITE

LA COMMUTATION ISOTYPIQUE

FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE

Lymphocytes B

Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes

Meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice

Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps

Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta

Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T

Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde

Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires

Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types

de maladies observeacutes en immunopathologie

les deacuteficits immunitaires

les allergies

les prolifeacuterations lymphoiumldes

et les maladies auto-immunes

Lymphocytes B

Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les

Nouvelles moleacutecules

Lymphocytes B

Merci pour votre attention

Lymphocytes B

Les lymphocytes B lrsquoimmuniteacute humorale

Lettre de deacutesignation bource de Fabricius

Deux grandes phases

Phase indeacutependante de lrsquoAg

La lymphopoiumlegravese

Phase deacutependante de lrsquoAg

Lrsquo immmunopoiumlegravese

lymphocytes B matures

immunocompeacutetents

plasmocytes lymphocytes B

meacutemoires

Lymphocytes B

Les lymphocytes B (LB) sont le support de lrsquoimmuniteacute humorale adaptative dont

les effecteurs terminaux sont les anticorps ou Immunoglobulines (Ig)

qui ont pour fonction de laquo neutraliserdeacutetruire raquo les eacuteleacutements eacutetrangers et

pathogegravenes

Repreacutesentent 5-15 des lymphocytes sanguins

Reconnaissent les antigegravenes (Ag) gracircce agrave leur

reacutecepteur de surface speacutecifique de lrsquoAg BCR

induisant le plus souvent lrsquoactivation et la

diffeacuterenciation des LB en plasmocytes et en LB meacutemoires

Lymphocytes B

Chez lrsquohomme les cellules B se deacuteveloppent agrave partir des

cellules souches heacutematopoiumleacutetiques

Lymphocytes B

Avant la naissance

le foie fœtal

la moelle osseuse

Apregraves la naissance

la moelle osseuse la rate

Selon Carssetti Et Coll

la CSH Multiples stades Les lymphocytes B matures

60 agrave 90 Jours avant la naissancehellip

Lymphocytes B

Ontogeacutenie des lymphocytes B Lymphocytes B

Diffeacuterenciation indeacutependante de lrsquoAg

-LYMPHOPOEISE-

Moelle osseuse

Diffeacuterenciation deacutependante de

lrsquoAg

-IMMUNOPOEISE-

Organes lymphoiumldes

peacuteripheacuteriques

Circulation

(RATE)

)))

Progeacuteniteur Lymphoiumlde Pro-B Preacute-B B immature B transitionnel B mature B meacutemoire Plasmocyte commun

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Lymphocytes B

HSC MPP CLP Preacute-

pro-B Pro-B

Preacute-B

Large

Immature

B cell

CMP

Lymphopoiumlegravese B

CD34+

C-kit high

CD34+

C-kit high

Flt3+

CD34+

CD 10⁺ C-kit low

Flt3+

CD34+

CD 10+

CD19 +

CD45R+

Notch1 +

CD34+

CD 10+

CD19 +

CD45R+

CD79ab

RAG+

TdT+

CD 10+

CD19 +

CD45R+

Cmicro+

SLC+

Preacute BCR+

IgM+

Preacute-B

Small

CD10 +

CD19 +

CD20 +

CD45R+

Cmicro+

SLC-

RAG+

TdT-

La moelle osseuse

Clones auto

reacuteactifs Receptor

editing

Anergie

Deacuteleacutetion

Annu Rev Immunol2006 24287ndash320

Au cours de la lymphopoiumlegravese B

1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important

Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants

Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse

2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la

maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR

Au stade du LB preacute-B I

Une pseudo-chaine L Reacutegion VL remplaceacutee par VpreB (CD179a) Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590 like (CD179b)

Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR

Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B

Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ

Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere

Lymphocytes B

Lymphocytes B

NOYAU

B7-1

B7-2

CXCR5

CMH I

CMHII

CD19

CD21

CD40

CD79b CD79a

IgM de surface

LB au repos LB apregraves activation

IgD de surface

BCR

TLR1

TLR2

TLR4

TLR6

TLR1

Lymphocytes B

En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant - une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane - un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ

Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCR chaque LB est speacutecifique drsquoun motif Ag Augmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire B ecirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg

Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation

Lymphocytes B

Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

LBs

folliculaires

LB de zone

marginale

LB1b ( CD5 -)

Moelle osseuse

Foie Fœtal

LB2

Ag TD

Ag TI

LB1a (CD5+ )

LB1

Lymphocytes B

Population mineure

des lymphocytes B

Localisation

Sous populations

5 des LBs

mais capable drsquoauto

renouvelement

Caviteacutes seacutereuses

B1a

B1b

CD5+

CD5 -

Les lymphocytes B1

Nature Immunology volume 7 Mars 2006

Lymphocytes B

LB1a

LB1b

Pheacutenotype

CD5+

CD5 -

Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)

++

++++++++

Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine

(ACs Naturels)

+

-

Reacuteponse aux cytokines

IL4 et IL5

IL9

Lymphocytes B

Montecino Rodriguez et col 2006

Lymphocytes B

Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration

antigegravene

Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)

Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)

Antigegravenes proteacuteiques

Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)

Ex LPS

Ag TI de type 2

Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs

Ex flagelline bacteacuterienne

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Les lymphocytes B folliculaires

Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs

Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High

Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques

jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique

Formation des centres germinatifs

Plasmocytes LB meacutemoires

Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants

Lymphocytes B

bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire

Lymphocytes B

Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface

Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes

03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des

follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)

Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du

follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire

Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee

Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques

Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois

mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo

Lymphocytes B

LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS

MATURATION DrsquoAFFINITE

LA COMMUTATION ISOTYPIQUE

FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE

Lymphocytes B

Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes

Meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice

Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps

Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta

Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T

Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde

Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires

Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types

de maladies observeacutes en immunopathologie

les deacuteficits immunitaires

les allergies

les prolifeacuterations lymphoiumldes

et les maladies auto-immunes

Lymphocytes B

Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les

Nouvelles moleacutecules

Lymphocytes B

Merci pour votre attention

Lymphocytes B

Les lymphocytes B (LB) sont le support de lrsquoimmuniteacute humorale adaptative dont

les effecteurs terminaux sont les anticorps ou Immunoglobulines (Ig)

qui ont pour fonction de laquo neutraliserdeacutetruire raquo les eacuteleacutements eacutetrangers et

pathogegravenes

Repreacutesentent 5-15 des lymphocytes sanguins

Reconnaissent les antigegravenes (Ag) gracircce agrave leur

reacutecepteur de surface speacutecifique de lrsquoAg BCR

induisant le plus souvent lrsquoactivation et la

diffeacuterenciation des LB en plasmocytes et en LB meacutemoires

Lymphocytes B

Chez lrsquohomme les cellules B se deacuteveloppent agrave partir des

cellules souches heacutematopoiumleacutetiques

Lymphocytes B

Avant la naissance

le foie fœtal

la moelle osseuse

Apregraves la naissance

la moelle osseuse la rate

Selon Carssetti Et Coll

la CSH Multiples stades Les lymphocytes B matures

60 agrave 90 Jours avant la naissancehellip

Lymphocytes B

Ontogeacutenie des lymphocytes B Lymphocytes B

Diffeacuterenciation indeacutependante de lrsquoAg

-LYMPHOPOEISE-

Moelle osseuse

Diffeacuterenciation deacutependante de

lrsquoAg

-IMMUNOPOEISE-

Organes lymphoiumldes

peacuteripheacuteriques

Circulation

(RATE)

)))

Progeacuteniteur Lymphoiumlde Pro-B Preacute-B B immature B transitionnel B mature B meacutemoire Plasmocyte commun

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Lymphocytes B

HSC MPP CLP Preacute-

pro-B Pro-B

Preacute-B

Large

Immature

B cell

CMP

Lymphopoiumlegravese B

CD34+

C-kit high

CD34+

C-kit high

Flt3+

CD34+

CD 10⁺ C-kit low

Flt3+

CD34+

CD 10+

CD19 +

CD45R+

Notch1 +

CD34+

CD 10+

CD19 +

CD45R+

CD79ab

RAG+

TdT+

CD 10+

CD19 +

CD45R+

Cmicro+

SLC+

Preacute BCR+

IgM+

Preacute-B

Small

CD10 +

CD19 +

CD20 +

CD45R+

Cmicro+

SLC-

RAG+

TdT-

La moelle osseuse

Clones auto

reacuteactifs Receptor

editing

Anergie

Deacuteleacutetion

Annu Rev Immunol2006 24287ndash320

Au cours de la lymphopoiumlegravese B

1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important

Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants

Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse

2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la

maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR

Au stade du LB preacute-B I

Une pseudo-chaine L Reacutegion VL remplaceacutee par VpreB (CD179a) Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590 like (CD179b)

Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR

Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B

Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ

Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere

Lymphocytes B

Lymphocytes B

NOYAU

B7-1

B7-2

CXCR5

CMH I

CMHII

CD19

CD21

CD40

CD79b CD79a

IgM de surface

LB au repos LB apregraves activation

IgD de surface

BCR

TLR1

TLR2

TLR4

TLR6

TLR1

Lymphocytes B

En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant - une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane - un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ

Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCR chaque LB est speacutecifique drsquoun motif Ag Augmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire B ecirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg

Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation

Lymphocytes B

Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

LBs

folliculaires

LB de zone

marginale

LB1b ( CD5 -)

Moelle osseuse

Foie Fœtal

LB2

Ag TD

Ag TI

LB1a (CD5+ )

LB1

Lymphocytes B

Population mineure

des lymphocytes B

Localisation

Sous populations

5 des LBs

mais capable drsquoauto

renouvelement

Caviteacutes seacutereuses

B1a

B1b

CD5+

CD5 -

Les lymphocytes B1

Nature Immunology volume 7 Mars 2006

Lymphocytes B

LB1a

LB1b

Pheacutenotype

CD5+

CD5 -

Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)

++

++++++++

Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine

(ACs Naturels)

+

-

Reacuteponse aux cytokines

IL4 et IL5

IL9

Lymphocytes B

Montecino Rodriguez et col 2006

Lymphocytes B

Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration

antigegravene

Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)

Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)

Antigegravenes proteacuteiques

Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)

Ex LPS

Ag TI de type 2

Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs

Ex flagelline bacteacuterienne

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Les lymphocytes B folliculaires

Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs

Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High

Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques

jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique

Formation des centres germinatifs

Plasmocytes LB meacutemoires

Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants

Lymphocytes B

bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire

Lymphocytes B

Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface

Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes

03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des

follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)

Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du

follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire

Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee

Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques

Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois

mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo

Lymphocytes B

LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS

MATURATION DrsquoAFFINITE

LA COMMUTATION ISOTYPIQUE

FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE

Lymphocytes B

Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes

Meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice

Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps

Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta

Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T

Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde

Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires

Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types

de maladies observeacutes en immunopathologie

les deacuteficits immunitaires

les allergies

les prolifeacuterations lymphoiumldes

et les maladies auto-immunes

Lymphocytes B

Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les

Nouvelles moleacutecules

Lymphocytes B

Merci pour votre attention

Lymphocytes B

Chez lrsquohomme les cellules B se deacuteveloppent agrave partir des

cellules souches heacutematopoiumleacutetiques

Lymphocytes B

Avant la naissance

le foie fœtal

la moelle osseuse

Apregraves la naissance

la moelle osseuse la rate

Selon Carssetti Et Coll

la CSH Multiples stades Les lymphocytes B matures

60 agrave 90 Jours avant la naissancehellip

Lymphocytes B

Ontogeacutenie des lymphocytes B Lymphocytes B

Diffeacuterenciation indeacutependante de lrsquoAg

-LYMPHOPOEISE-

Moelle osseuse

Diffeacuterenciation deacutependante de

lrsquoAg

-IMMUNOPOEISE-

Organes lymphoiumldes

peacuteripheacuteriques

Circulation

(RATE)

)))

Progeacuteniteur Lymphoiumlde Pro-B Preacute-B B immature B transitionnel B mature B meacutemoire Plasmocyte commun

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Lymphocytes B

HSC MPP CLP Preacute-

pro-B Pro-B

Preacute-B

Large

Immature

B cell

CMP

Lymphopoiumlegravese B

CD34+

C-kit high

CD34+

C-kit high

Flt3+

CD34+

CD 10⁺ C-kit low

Flt3+

CD34+

CD 10+

CD19 +

CD45R+

Notch1 +

CD34+

CD 10+

CD19 +

CD45R+

CD79ab

RAG+

TdT+

CD 10+

CD19 +

CD45R+

Cmicro+

SLC+

Preacute BCR+

IgM+

Preacute-B

Small

CD10 +

CD19 +

CD20 +

CD45R+

Cmicro+

SLC-

RAG+

TdT-

La moelle osseuse

Clones auto

reacuteactifs Receptor

editing

Anergie

Deacuteleacutetion

Annu Rev Immunol2006 24287ndash320

Au cours de la lymphopoiumlegravese B

1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important

Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants

Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse

2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la

maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR

Au stade du LB preacute-B I

Une pseudo-chaine L Reacutegion VL remplaceacutee par VpreB (CD179a) Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590 like (CD179b)

Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR

Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B

Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ

Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere

Lymphocytes B

Lymphocytes B

NOYAU

B7-1

B7-2

CXCR5

CMH I

CMHII

CD19

CD21

CD40

CD79b CD79a

IgM de surface

LB au repos LB apregraves activation

IgD de surface

BCR

TLR1

TLR2

TLR4

TLR6

TLR1

Lymphocytes B

En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant - une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane - un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ

Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCR chaque LB est speacutecifique drsquoun motif Ag Augmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire B ecirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg

Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation

Lymphocytes B

Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

LBs

folliculaires

LB de zone

marginale

LB1b ( CD5 -)

Moelle osseuse

Foie Fœtal

LB2

Ag TD

Ag TI

LB1a (CD5+ )

LB1

Lymphocytes B

Population mineure

des lymphocytes B

Localisation

Sous populations

5 des LBs

mais capable drsquoauto

renouvelement

Caviteacutes seacutereuses

B1a

B1b

CD5+

CD5 -

Les lymphocytes B1

Nature Immunology volume 7 Mars 2006

Lymphocytes B

LB1a

LB1b

Pheacutenotype

CD5+

CD5 -

Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)

++

++++++++

Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine

(ACs Naturels)

+

-

Reacuteponse aux cytokines

IL4 et IL5

IL9

Lymphocytes B

Montecino Rodriguez et col 2006

Lymphocytes B

Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration

antigegravene

Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)

Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)

Antigegravenes proteacuteiques

Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)

Ex LPS

Ag TI de type 2

Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs

Ex flagelline bacteacuterienne

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Les lymphocytes B folliculaires

Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs

Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High

Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques

jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique

Formation des centres germinatifs

Plasmocytes LB meacutemoires

Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants

Lymphocytes B

bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire

Lymphocytes B

Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface

Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes

03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des

follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)

Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du

follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire

Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee

Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques

Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois

mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo

Lymphocytes B

LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS

MATURATION DrsquoAFFINITE

LA COMMUTATION ISOTYPIQUE

FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE

Lymphocytes B

Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes

Meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice

Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps

Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta

Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T

Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde

Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires

Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types

de maladies observeacutes en immunopathologie

les deacuteficits immunitaires

les allergies

les prolifeacuterations lymphoiumldes

et les maladies auto-immunes

Lymphocytes B

Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les

Nouvelles moleacutecules

Lymphocytes B

Merci pour votre attention

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Ontogeacutenie des lymphocytes B Lymphocytes B

Diffeacuterenciation indeacutependante de lrsquoAg

-LYMPHOPOEISE-

Moelle osseuse

Diffeacuterenciation deacutependante de

lrsquoAg

-IMMUNOPOEISE-

Organes lymphoiumldes

peacuteripheacuteriques

Circulation

(RATE)

)))

Progeacuteniteur Lymphoiumlde Pro-B Preacute-B B immature B transitionnel B mature B meacutemoire Plasmocyte commun

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Lymphocytes B

HSC MPP CLP Preacute-

pro-B Pro-B

Preacute-B

Large

Immature

B cell

CMP

Lymphopoiumlegravese B

CD34+

C-kit high

CD34+

C-kit high

Flt3+

CD34+

CD 10⁺ C-kit low

Flt3+

CD34+

CD 10+

CD19 +

CD45R+

Notch1 +

CD34+

CD 10+

CD19 +

CD45R+

CD79ab

RAG+

TdT+

CD 10+

CD19 +

CD45R+

Cmicro+

SLC+

Preacute BCR+

IgM+

Preacute-B

Small

CD10 +

CD19 +

CD20 +

CD45R+

Cmicro+

SLC-

RAG+

TdT-

La moelle osseuse

Clones auto

reacuteactifs Receptor

editing

Anergie

Deacuteleacutetion

Annu Rev Immunol2006 24287ndash320

Au cours de la lymphopoiumlegravese B

1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important

Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants

Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse

2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la

maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR

Au stade du LB preacute-B I

Une pseudo-chaine L Reacutegion VL remplaceacutee par VpreB (CD179a) Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590 like (CD179b)

Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR

Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B

Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ

Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere

Lymphocytes B

Lymphocytes B

NOYAU

B7-1

B7-2

CXCR5

CMH I

CMHII

CD19

CD21

CD40

CD79b CD79a

IgM de surface

LB au repos LB apregraves activation

IgD de surface

BCR

TLR1

TLR2

TLR4

TLR6

TLR1

Lymphocytes B

En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant - une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane - un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ

Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCR chaque LB est speacutecifique drsquoun motif Ag Augmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire B ecirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg

Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation

Lymphocytes B

Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

LBs

folliculaires

LB de zone

marginale

LB1b ( CD5 -)

Moelle osseuse

Foie Fœtal

LB2

Ag TD

Ag TI

LB1a (CD5+ )

LB1

Lymphocytes B

Population mineure

des lymphocytes B

Localisation

Sous populations

5 des LBs

mais capable drsquoauto

renouvelement

Caviteacutes seacutereuses

B1a

B1b

CD5+

CD5 -

Les lymphocytes B1

Nature Immunology volume 7 Mars 2006

Lymphocytes B

LB1a

LB1b

Pheacutenotype

CD5+

CD5 -

Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)

++

++++++++

Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine

(ACs Naturels)

+

-

Reacuteponse aux cytokines

IL4 et IL5

IL9

Lymphocytes B

Montecino Rodriguez et col 2006

Lymphocytes B

Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration

antigegravene

Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)

Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)

Antigegravenes proteacuteiques

Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)

Ex LPS

Ag TI de type 2

Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs

Ex flagelline bacteacuterienne

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Les lymphocytes B folliculaires

Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs

Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High

Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques

jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique

Formation des centres germinatifs

Plasmocytes LB meacutemoires

Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants

Lymphocytes B

bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire

Lymphocytes B

Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface

Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes

03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des

follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)

Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du

follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire

Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee

Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques

Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois

mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo

Lymphocytes B

LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS

MATURATION DrsquoAFFINITE

LA COMMUTATION ISOTYPIQUE

FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE

Lymphocytes B

Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes

Meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice

Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps

Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta

Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T

Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde

Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires

Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types

de maladies observeacutes en immunopathologie

les deacuteficits immunitaires

les allergies

les prolifeacuterations lymphoiumldes

et les maladies auto-immunes

Lymphocytes B

Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les

Nouvelles moleacutecules

Lymphocytes B

Merci pour votre attention

Lymphocytes B

Ontogeacutenie des lymphocytes B Lymphocytes B

Diffeacuterenciation indeacutependante de lrsquoAg

-LYMPHOPOEISE-

Moelle osseuse

Diffeacuterenciation deacutependante de

lrsquoAg

-IMMUNOPOEISE-

Organes lymphoiumldes

peacuteripheacuteriques

Circulation

(RATE)

)))

Progeacuteniteur Lymphoiumlde Pro-B Preacute-B B immature B transitionnel B mature B meacutemoire Plasmocyte commun

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Lymphocytes B

HSC MPP CLP Preacute-

pro-B Pro-B

Preacute-B

Large

Immature

B cell

CMP

Lymphopoiumlegravese B

CD34+

C-kit high

CD34+

C-kit high

Flt3+

CD34+

CD 10⁺ C-kit low

Flt3+

CD34+

CD 10+

CD19 +

CD45R+

Notch1 +

CD34+

CD 10+

CD19 +

CD45R+

CD79ab

RAG+

TdT+

CD 10+

CD19 +

CD45R+

Cmicro+

SLC+

Preacute BCR+

IgM+

Preacute-B

Small

CD10 +

CD19 +

CD20 +

CD45R+

Cmicro+

SLC-

RAG+

TdT-

La moelle osseuse

Clones auto

reacuteactifs Receptor

editing

Anergie

Deacuteleacutetion

Annu Rev Immunol2006 24287ndash320

Au cours de la lymphopoiumlegravese B

1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important

Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants

Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse

2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la

maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR

Au stade du LB preacute-B I

Une pseudo-chaine L Reacutegion VL remplaceacutee par VpreB (CD179a) Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590 like (CD179b)

Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR

Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B

Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ

Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere

Lymphocytes B

Lymphocytes B

NOYAU

B7-1

B7-2

CXCR5

CMH I

CMHII

CD19

CD21

CD40

CD79b CD79a

IgM de surface

LB au repos LB apregraves activation

IgD de surface

BCR

TLR1

TLR2

TLR4

TLR6

TLR1

Lymphocytes B

En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant - une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane - un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ

Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCR chaque LB est speacutecifique drsquoun motif Ag Augmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire B ecirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg

Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation

Lymphocytes B

Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

LBs

folliculaires

LB de zone

marginale

LB1b ( CD5 -)

Moelle osseuse

Foie Fœtal

LB2

Ag TD

Ag TI

LB1a (CD5+ )

LB1

Lymphocytes B

Population mineure

des lymphocytes B

Localisation

Sous populations

5 des LBs

mais capable drsquoauto

renouvelement

Caviteacutes seacutereuses

B1a

B1b

CD5+

CD5 -

Les lymphocytes B1

Nature Immunology volume 7 Mars 2006

Lymphocytes B

LB1a

LB1b

Pheacutenotype

CD5+

CD5 -

Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)

++

++++++++

Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine

(ACs Naturels)

+

-

Reacuteponse aux cytokines

IL4 et IL5

IL9

Lymphocytes B

Montecino Rodriguez et col 2006

Lymphocytes B

Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration

antigegravene

Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)

Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)

Antigegravenes proteacuteiques

Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)

Ex LPS

Ag TI de type 2

Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs

Ex flagelline bacteacuterienne

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Les lymphocytes B folliculaires

Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs

Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High

Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques

jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique

Formation des centres germinatifs

Plasmocytes LB meacutemoires

Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants

Lymphocytes B

bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire

Lymphocytes B

Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface

Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes

03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des

follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)

Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du

follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire

Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee

Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques

Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois

mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo

Lymphocytes B

LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS

MATURATION DrsquoAFFINITE

LA COMMUTATION ISOTYPIQUE

FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE

Lymphocytes B

Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes

Meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice

Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps

Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta

Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T

Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde

Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires

Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types

de maladies observeacutes en immunopathologie

les deacuteficits immunitaires

les allergies

les prolifeacuterations lymphoiumldes

et les maladies auto-immunes

Lymphocytes B

Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les

Nouvelles moleacutecules

Lymphocytes B

Merci pour votre attention

Lymphocytes B

Diffeacuterenciation indeacutependante de lrsquoAg

-LYMPHOPOEISE-

Moelle osseuse

Diffeacuterenciation deacutependante de

lrsquoAg

-IMMUNOPOEISE-

Organes lymphoiumldes

peacuteripheacuteriques

Circulation

(RATE)

)))

Progeacuteniteur Lymphoiumlde Pro-B Preacute-B B immature B transitionnel B mature B meacutemoire Plasmocyte commun

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Lymphocytes B

HSC MPP CLP Preacute-

pro-B Pro-B

Preacute-B

Large

Immature

B cell

CMP

Lymphopoiumlegravese B

CD34+

C-kit high

CD34+

C-kit high

Flt3+

CD34+

CD 10⁺ C-kit low

Flt3+

CD34+

CD 10+

CD19 +

CD45R+

Notch1 +

CD34+

CD 10+

CD19 +

CD45R+

CD79ab

RAG+

TdT+

CD 10+

CD19 +

CD45R+

Cmicro+

SLC+

Preacute BCR+

IgM+

Preacute-B

Small

CD10 +

CD19 +

CD20 +

CD45R+

Cmicro+

SLC-

RAG+

TdT-

La moelle osseuse

Clones auto

reacuteactifs Receptor

editing

Anergie

Deacuteleacutetion

Annu Rev Immunol2006 24287ndash320

Au cours de la lymphopoiumlegravese B

1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important

Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants

Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse

2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la

maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR

Au stade du LB preacute-B I

Une pseudo-chaine L Reacutegion VL remplaceacutee par VpreB (CD179a) Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590 like (CD179b)

Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR

Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B

Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ

Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere

Lymphocytes B

Lymphocytes B

NOYAU

B7-1

B7-2

CXCR5

CMH I

CMHII

CD19

CD21

CD40

CD79b CD79a

IgM de surface

LB au repos LB apregraves activation

IgD de surface

BCR

TLR1

TLR2

TLR4

TLR6

TLR1

Lymphocytes B

En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant - une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane - un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ

Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCR chaque LB est speacutecifique drsquoun motif Ag Augmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire B ecirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg

Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation

Lymphocytes B

Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

LBs

folliculaires

LB de zone

marginale

LB1b ( CD5 -)

Moelle osseuse

Foie Fœtal

LB2

Ag TD

Ag TI

LB1a (CD5+ )

LB1

Lymphocytes B

Population mineure

des lymphocytes B

Localisation

Sous populations

5 des LBs

mais capable drsquoauto

renouvelement

Caviteacutes seacutereuses

B1a

B1b

CD5+

CD5 -

Les lymphocytes B1

Nature Immunology volume 7 Mars 2006

Lymphocytes B

LB1a

LB1b

Pheacutenotype

CD5+

CD5 -

Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)

++

++++++++

Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine

(ACs Naturels)

+

-

Reacuteponse aux cytokines

IL4 et IL5

IL9

Lymphocytes B

Montecino Rodriguez et col 2006

Lymphocytes B

Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration

antigegravene

Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)

Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)

Antigegravenes proteacuteiques

Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)

Ex LPS

Ag TI de type 2

Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs

Ex flagelline bacteacuterienne

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Les lymphocytes B folliculaires

Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs

Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High

Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques

jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique

Formation des centres germinatifs

Plasmocytes LB meacutemoires

Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants

Lymphocytes B

bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire

Lymphocytes B

Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface

Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes

03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des

follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)

Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du

follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire

Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee

Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques

Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois

mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo

Lymphocytes B

LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS

MATURATION DrsquoAFFINITE

LA COMMUTATION ISOTYPIQUE

FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE

Lymphocytes B

Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes

Meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice

Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps

Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta

Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T

Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde

Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires

Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types

de maladies observeacutes en immunopathologie

les deacuteficits immunitaires

les allergies

les prolifeacuterations lymphoiumldes

et les maladies auto-immunes

Lymphocytes B

Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les

Nouvelles moleacutecules

Lymphocytes B

Merci pour votre attention

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Lymphocytes B

HSC MPP CLP Preacute-

pro-B Pro-B

Preacute-B

Large

Immature

B cell

CMP

Lymphopoiumlegravese B

CD34+

C-kit high

CD34+

C-kit high

Flt3+

CD34+

CD 10⁺ C-kit low

Flt3+

CD34+

CD 10+

CD19 +

CD45R+

Notch1 +

CD34+

CD 10+

CD19 +

CD45R+

CD79ab

RAG+

TdT+

CD 10+

CD19 +

CD45R+

Cmicro+

SLC+

Preacute BCR+

IgM+

Preacute-B

Small

CD10 +

CD19 +

CD20 +

CD45R+

Cmicro+

SLC-

RAG+

TdT-

La moelle osseuse

Clones auto

reacuteactifs Receptor

editing

Anergie

Deacuteleacutetion

Annu Rev Immunol2006 24287ndash320

Au cours de la lymphopoiumlegravese B

1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important

Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants

Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse

2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la

maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR

Au stade du LB preacute-B I

Une pseudo-chaine L Reacutegion VL remplaceacutee par VpreB (CD179a) Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590 like (CD179b)

Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR

Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B

Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ

Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere

Lymphocytes B

Lymphocytes B

NOYAU

B7-1

B7-2

CXCR5

CMH I

CMHII

CD19

CD21

CD40

CD79b CD79a

IgM de surface

LB au repos LB apregraves activation

IgD de surface

BCR

TLR1

TLR2

TLR4

TLR6

TLR1

Lymphocytes B

En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant - une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane - un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ

Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCR chaque LB est speacutecifique drsquoun motif Ag Augmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire B ecirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg

Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation

Lymphocytes B

Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

LBs

folliculaires

LB de zone

marginale

LB1b ( CD5 -)

Moelle osseuse

Foie Fœtal

LB2

Ag TD

Ag TI

LB1a (CD5+ )

LB1

Lymphocytes B

Population mineure

des lymphocytes B

Localisation

Sous populations

5 des LBs

mais capable drsquoauto

renouvelement

Caviteacutes seacutereuses

B1a

B1b

CD5+

CD5 -

Les lymphocytes B1

Nature Immunology volume 7 Mars 2006

Lymphocytes B

LB1a

LB1b

Pheacutenotype

CD5+

CD5 -

Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)

++

++++++++

Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine

(ACs Naturels)

+

-

Reacuteponse aux cytokines

IL4 et IL5

IL9

Lymphocytes B

Montecino Rodriguez et col 2006

Lymphocytes B

Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration

antigegravene

Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)

Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)

Antigegravenes proteacuteiques

Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)

Ex LPS

Ag TI de type 2

Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs

Ex flagelline bacteacuterienne

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Les lymphocytes B folliculaires

Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs

Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High

Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques

jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique

Formation des centres germinatifs

Plasmocytes LB meacutemoires

Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants

Lymphocytes B

bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire

Lymphocytes B

Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface

Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes

03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des

follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)

Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du

follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire

Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee

Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques

Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois

mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo

Lymphocytes B

LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS

MATURATION DrsquoAFFINITE

LA COMMUTATION ISOTYPIQUE

FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE

Lymphocytes B

Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes

Meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice

Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps

Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta

Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T

Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde

Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires

Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types

de maladies observeacutes en immunopathologie

les deacuteficits immunitaires

les allergies

les prolifeacuterations lymphoiumldes

et les maladies auto-immunes

Lymphocytes B

Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les

Nouvelles moleacutecules

Lymphocytes B

Merci pour votre attention

Lymphocytes B

Lymphocytes B

HSC MPP CLP Preacute-

pro-B Pro-B

Preacute-B

Large

Immature

B cell

CMP

Lymphopoiumlegravese B

CD34+

C-kit high

CD34+

C-kit high

Flt3+

CD34+

CD 10⁺ C-kit low

Flt3+

CD34+

CD 10+

CD19 +

CD45R+

Notch1 +

CD34+

CD 10+

CD19 +

CD45R+

CD79ab

RAG+

TdT+

CD 10+

CD19 +

CD45R+

Cmicro+

SLC+

Preacute BCR+

IgM+

Preacute-B

Small

CD10 +

CD19 +

CD20 +

CD45R+

Cmicro+

SLC-

RAG+

TdT-

La moelle osseuse

Clones auto

reacuteactifs Receptor

editing

Anergie

Deacuteleacutetion

Annu Rev Immunol2006 24287ndash320

Au cours de la lymphopoiumlegravese B

1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important

Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants

Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse

2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la

maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR

Au stade du LB preacute-B I

Une pseudo-chaine L Reacutegion VL remplaceacutee par VpreB (CD179a) Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590 like (CD179b)

Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR

Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B

Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ

Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere

Lymphocytes B

Lymphocytes B

NOYAU

B7-1

B7-2

CXCR5

CMH I

CMHII

CD19

CD21

CD40

CD79b CD79a

IgM de surface

LB au repos LB apregraves activation

IgD de surface

BCR

TLR1

TLR2

TLR4

TLR6

TLR1

Lymphocytes B

En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant - une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane - un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ

Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCR chaque LB est speacutecifique drsquoun motif Ag Augmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire B ecirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg

Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation

Lymphocytes B

Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

LBs

folliculaires

LB de zone

marginale

LB1b ( CD5 -)

Moelle osseuse

Foie Fœtal

LB2

Ag TD

Ag TI

LB1a (CD5+ )

LB1

Lymphocytes B

Population mineure

des lymphocytes B

Localisation

Sous populations

5 des LBs

mais capable drsquoauto

renouvelement

Caviteacutes seacutereuses

B1a

B1b

CD5+

CD5 -

Les lymphocytes B1

Nature Immunology volume 7 Mars 2006

Lymphocytes B

LB1a

LB1b

Pheacutenotype

CD5+

CD5 -

Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)

++

++++++++

Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine

(ACs Naturels)

+

-

Reacuteponse aux cytokines

IL4 et IL5

IL9

Lymphocytes B

Montecino Rodriguez et col 2006

Lymphocytes B

Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration

antigegravene

Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)

Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)

Antigegravenes proteacuteiques

Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)

Ex LPS

Ag TI de type 2

Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs

Ex flagelline bacteacuterienne

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Les lymphocytes B folliculaires

Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs

Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High

Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques

jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique

Formation des centres germinatifs

Plasmocytes LB meacutemoires

Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants

Lymphocytes B

bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire

Lymphocytes B

Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface

Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes

03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des

follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)

Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du

follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire

Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee

Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques

Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois

mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo

Lymphocytes B

LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS

MATURATION DrsquoAFFINITE

LA COMMUTATION ISOTYPIQUE

FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE

Lymphocytes B

Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes

Meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice

Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps

Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta

Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T

Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde

Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires

Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types

de maladies observeacutes en immunopathologie

les deacuteficits immunitaires

les allergies

les prolifeacuterations lymphoiumldes

et les maladies auto-immunes

Lymphocytes B

Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les

Nouvelles moleacutecules

Lymphocytes B

Merci pour votre attention

Lymphocytes B

Au cours de la lymphopoiumlegravese B

1 Le microenvironnement meacutedullaire joue un rocircle important

Les cellules stromales jouent 2 rocircles importants

Elles entrent directement en interaction avec les cellules pro-B La chimiokine SDF-1 (stem cell derived factor 1 ou CXCL 12) qui contribue au maintien des preacutecurseurs B au niveau de la moelle osseuse

2 Lrsquoexpression du preacute-BCR est indispensable pour la poursuite de la

maturation Le reacutecepteur B agrave lrsquoantigegravene ou BCR (pour B-cell receptor en anglais) est lrsquoeacutequivalent du TCR des lymphocytes T Le BCR est uniquement exprimeacute par les lymphocytes B (LB)

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR

Au stade du LB preacute-B I

Une pseudo-chaine L Reacutegion VL remplaceacutee par VpreB (CD179a) Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590 like (CD179b)

Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR

Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B

Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ

Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere

Lymphocytes B

Lymphocytes B

NOYAU

B7-1

B7-2

CXCR5

CMH I

CMHII

CD19

CD21

CD40

CD79b CD79a

IgM de surface

LB au repos LB apregraves activation

IgD de surface

BCR

TLR1

TLR2

TLR4

TLR6

TLR1

Lymphocytes B

En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant - une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane - un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ

Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCR chaque LB est speacutecifique drsquoun motif Ag Augmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire B ecirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg

Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation

Lymphocytes B

Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

LBs

folliculaires

LB de zone

marginale

LB1b ( CD5 -)

Moelle osseuse

Foie Fœtal

LB2

Ag TD

Ag TI

LB1a (CD5+ )

LB1

Lymphocytes B

Population mineure

des lymphocytes B

Localisation

Sous populations

5 des LBs

mais capable drsquoauto

renouvelement

Caviteacutes seacutereuses

B1a

B1b

CD5+

CD5 -

Les lymphocytes B1

Nature Immunology volume 7 Mars 2006

Lymphocytes B

LB1a

LB1b

Pheacutenotype

CD5+

CD5 -

Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)

++

++++++++

Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine

(ACs Naturels)

+

-

Reacuteponse aux cytokines

IL4 et IL5

IL9

Lymphocytes B

Montecino Rodriguez et col 2006

Lymphocytes B

Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration

antigegravene

Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)

Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)

Antigegravenes proteacuteiques

Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)

Ex LPS

Ag TI de type 2

Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs

Ex flagelline bacteacuterienne

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Les lymphocytes B folliculaires

Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs

Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High

Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques

jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique

Formation des centres germinatifs

Plasmocytes LB meacutemoires

Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants

Lymphocytes B

bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire

Lymphocytes B

Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface

Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes

03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des

follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)

Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du

follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire

Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee

Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques

Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois

mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo

Lymphocytes B

LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS

MATURATION DrsquoAFFINITE

LA COMMUTATION ISOTYPIQUE

FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE

Lymphocytes B

Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes

Meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice

Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps

Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta

Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T

Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde

Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires

Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types

de maladies observeacutes en immunopathologie

les deacuteficits immunitaires

les allergies

les prolifeacuterations lymphoiumldes

et les maladies auto-immunes

Lymphocytes B

Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les

Nouvelles moleacutecules

Lymphocytes B

Merci pour votre attention

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Expression drsquoun preacute-BCR dont la speacutecificiteacute et la structure diffegraverent de celles du BCR

Au stade du LB preacute-B I

Une pseudo-chaine L Reacutegion VL remplaceacutee par VpreB (CD179a) Reacutegion CL remplaceacutee par λ5 ou λ1048590 like (CD179b)

Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR

Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B

Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ

Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere

Lymphocytes B

Lymphocytes B

NOYAU

B7-1

B7-2

CXCR5

CMH I

CMHII

CD19

CD21

CD40

CD79b CD79a

IgM de surface

LB au repos LB apregraves activation

IgD de surface

BCR

TLR1

TLR2

TLR4

TLR6

TLR1

Lymphocytes B

En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant - une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane - un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ

Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCR chaque LB est speacutecifique drsquoun motif Ag Augmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire B ecirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg

Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation

Lymphocytes B

Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

LBs

folliculaires

LB de zone

marginale

LB1b ( CD5 -)

Moelle osseuse

Foie Fœtal

LB2

Ag TD

Ag TI

LB1a (CD5+ )

LB1

Lymphocytes B

Population mineure

des lymphocytes B

Localisation

Sous populations

5 des LBs

mais capable drsquoauto

renouvelement

Caviteacutes seacutereuses

B1a

B1b

CD5+

CD5 -

Les lymphocytes B1

Nature Immunology volume 7 Mars 2006

Lymphocytes B

LB1a

LB1b

Pheacutenotype

CD5+

CD5 -

Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)

++

++++++++

Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine

(ACs Naturels)

+

-

Reacuteponse aux cytokines

IL4 et IL5

IL9

Lymphocytes B

Montecino Rodriguez et col 2006

Lymphocytes B

Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration

antigegravene

Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)

Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)

Antigegravenes proteacuteiques

Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)

Ex LPS

Ag TI de type 2

Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs

Ex flagelline bacteacuterienne

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Les lymphocytes B folliculaires

Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs

Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High

Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques

jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique

Formation des centres germinatifs

Plasmocytes LB meacutemoires

Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants

Lymphocytes B

bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire

Lymphocytes B

Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface

Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes

03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des

follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)

Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du

follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire

Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee

Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques

Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois

mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo

Lymphocytes B

LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS

MATURATION DrsquoAFFINITE

LA COMMUTATION ISOTYPIQUE

FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE

Lymphocytes B

Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes

Meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice

Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps

Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta

Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T

Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde

Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires

Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types

de maladies observeacutes en immunopathologie

les deacuteficits immunitaires

les allergies

les prolifeacuterations lymphoiumldes

et les maladies auto-immunes

Lymphocytes B

Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les

Nouvelles moleacutecules

Lymphocytes B

Merci pour votre attention

Lymphocytes B

Conseacutequence de lrsquoengagement du preacuteBCR

Diffeacuterentiation et prolifeacuteration des cellules preacute-B

Arrecirct des reacutearrangements de la chaine μ

Reacutearrangement des gegravenes de la chaine leacutegegravere

Lymphocytes B

Lymphocytes B

NOYAU

B7-1

B7-2

CXCR5

CMH I

CMHII

CD19

CD21

CD40

CD79b CD79a

IgM de surface

LB au repos LB apregraves activation

IgD de surface

BCR

TLR1

TLR2

TLR4

TLR6

TLR1

Lymphocytes B

En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant - une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane - un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ

Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCR chaque LB est speacutecifique drsquoun motif Ag Augmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire B ecirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg

Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation

Lymphocytes B

Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

LBs

folliculaires

LB de zone

marginale

LB1b ( CD5 -)

Moelle osseuse

Foie Fœtal

LB2

Ag TD

Ag TI

LB1a (CD5+ )

LB1

Lymphocytes B

Population mineure

des lymphocytes B

Localisation

Sous populations

5 des LBs

mais capable drsquoauto

renouvelement

Caviteacutes seacutereuses

B1a

B1b

CD5+

CD5 -

Les lymphocytes B1

Nature Immunology volume 7 Mars 2006

Lymphocytes B

LB1a

LB1b

Pheacutenotype

CD5+

CD5 -

Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)

++

++++++++

Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine

(ACs Naturels)

+

-

Reacuteponse aux cytokines

IL4 et IL5

IL9

Lymphocytes B

Montecino Rodriguez et col 2006

Lymphocytes B

Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration

antigegravene

Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)

Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)

Antigegravenes proteacuteiques

Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)

Ex LPS

Ag TI de type 2

Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs

Ex flagelline bacteacuterienne

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Les lymphocytes B folliculaires

Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs

Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High

Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques

jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique

Formation des centres germinatifs

Plasmocytes LB meacutemoires

Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants

Lymphocytes B

bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire

Lymphocytes B

Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface

Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes

03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des

follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)

Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du

follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire

Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee

Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques

Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois

mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo

Lymphocytes B

LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS

MATURATION DrsquoAFFINITE

LA COMMUTATION ISOTYPIQUE

FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE

Lymphocytes B

Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes

Meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice

Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps

Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta

Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T

Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde

Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires

Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types

de maladies observeacutes en immunopathologie

les deacuteficits immunitaires

les allergies

les prolifeacuterations lymphoiumldes

et les maladies auto-immunes

Lymphocytes B

Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les

Nouvelles moleacutecules

Lymphocytes B

Merci pour votre attention

Lymphocytes B

Lymphocytes B

NOYAU

B7-1

B7-2

CXCR5

CMH I

CMHII

CD19

CD21

CD40

CD79b CD79a

IgM de surface

LB au repos LB apregraves activation

IgD de surface

BCR

TLR1

TLR2

TLR4

TLR6

TLR1

Lymphocytes B

En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant - une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane - un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ

Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCR chaque LB est speacutecifique drsquoun motif Ag Augmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire B ecirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg

Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation

Lymphocytes B

Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

LBs

folliculaires

LB de zone

marginale

LB1b ( CD5 -)

Moelle osseuse

Foie Fœtal

LB2

Ag TD

Ag TI

LB1a (CD5+ )

LB1

Lymphocytes B

Population mineure

des lymphocytes B

Localisation

Sous populations

5 des LBs

mais capable drsquoauto

renouvelement

Caviteacutes seacutereuses

B1a

B1b

CD5+

CD5 -

Les lymphocytes B1

Nature Immunology volume 7 Mars 2006

Lymphocytes B

LB1a

LB1b

Pheacutenotype

CD5+

CD5 -

Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)

++

++++++++

Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine

(ACs Naturels)

+

-

Reacuteponse aux cytokines

IL4 et IL5

IL9

Lymphocytes B

Montecino Rodriguez et col 2006

Lymphocytes B

Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration

antigegravene

Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)

Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)

Antigegravenes proteacuteiques

Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)

Ex LPS

Ag TI de type 2

Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs

Ex flagelline bacteacuterienne

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Les lymphocytes B folliculaires

Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs

Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High

Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques

jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique

Formation des centres germinatifs

Plasmocytes LB meacutemoires

Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants

Lymphocytes B

bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire

Lymphocytes B

Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface

Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes

03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des

follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)

Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du

follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire

Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee

Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques

Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois

mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo

Lymphocytes B

LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS

MATURATION DrsquoAFFINITE

LA COMMUTATION ISOTYPIQUE

FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE

Lymphocytes B

Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes

Meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice

Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps

Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta

Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T

Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde

Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires

Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types

de maladies observeacutes en immunopathologie

les deacuteficits immunitaires

les allergies

les prolifeacuterations lymphoiumldes

et les maladies auto-immunes

Lymphocytes B

Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les

Nouvelles moleacutecules

Lymphocytes B

Merci pour votre attention

Lymphocytes B

Lymphocytes B

En fait chaque BCR est un complexe membranaire comprenant - une Ig (M D G A ou E) monomeacuterique ancreacutee dans la membrane - un module de transmission du signal qui est un heacuteteacuterodimegravere CD79α (Igα) CD79β (Igβ

Chaque LB exprime environ 100 000 copies drsquoun mecircme BCR chaque LB est speacutecifique drsquoun motif Ag Augmenter la diversiteacute des BCR pour eacutetendre le reacutepertoire B ecirctre en mesure de reconnaicirctre un maximum drsquoAg

Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation

Lymphocytes B

Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

LBs

folliculaires

LB de zone

marginale

LB1b ( CD5 -)

Moelle osseuse

Foie Fœtal

LB2

Ag TD

Ag TI

LB1a (CD5+ )

LB1

Lymphocytes B

Population mineure

des lymphocytes B

Localisation

Sous populations

5 des LBs

mais capable drsquoauto

renouvelement

Caviteacutes seacutereuses

B1a

B1b

CD5+

CD5 -

Les lymphocytes B1

Nature Immunology volume 7 Mars 2006

Lymphocytes B

LB1a

LB1b

Pheacutenotype

CD5+

CD5 -

Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)

++

++++++++

Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine

(ACs Naturels)

+

-

Reacuteponse aux cytokines

IL4 et IL5

IL9

Lymphocytes B

Montecino Rodriguez et col 2006

Lymphocytes B

Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration

antigegravene

Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)

Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)

Antigegravenes proteacuteiques

Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)

Ex LPS

Ag TI de type 2

Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs

Ex flagelline bacteacuterienne

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Les lymphocytes B folliculaires

Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs

Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High

Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques

jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique

Formation des centres germinatifs

Plasmocytes LB meacutemoires

Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants

Lymphocytes B

bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire

Lymphocytes B

Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface

Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes

03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des

follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)

Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du

follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire

Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee

Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques

Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois

mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo

Lymphocytes B

LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS

MATURATION DrsquoAFFINITE

LA COMMUTATION ISOTYPIQUE

FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE

Lymphocytes B

Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes

Meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice

Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps

Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta

Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T

Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde

Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires

Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types

de maladies observeacutes en immunopathologie

les deacuteficits immunitaires

les allergies

les prolifeacuterations lymphoiumldes

et les maladies auto-immunes

Lymphocytes B

Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les

Nouvelles moleacutecules

Lymphocytes B

Merci pour votre attention

Lymphocytes B

Les LB immatures quittent la moelle osseuse pour gagner la peacuteripheacuterie Le LB immature exprimant un BCR-IgM va subir une premiegravere phase de seacutelection contre les Ag meacutedullaires du soi puis les LB survivants ndashdits LB Transitionnels de type 1 (T1) entrent dans la circulation et migrent vers la zone marginale de la rate ougrave ils poursuivent leur maturation

Lymphocytes B

Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

LBs

folliculaires

LB de zone

marginale

LB1b ( CD5 -)

Moelle osseuse

Foie Fœtal

LB2

Ag TD

Ag TI

LB1a (CD5+ )

LB1

Lymphocytes B

Population mineure

des lymphocytes B

Localisation

Sous populations

5 des LBs

mais capable drsquoauto

renouvelement

Caviteacutes seacutereuses

B1a

B1b

CD5+

CD5 -

Les lymphocytes B1

Nature Immunology volume 7 Mars 2006

Lymphocytes B

LB1a

LB1b

Pheacutenotype

CD5+

CD5 -

Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)

++

++++++++

Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine

(ACs Naturels)

+

-

Reacuteponse aux cytokines

IL4 et IL5

IL9

Lymphocytes B

Montecino Rodriguez et col 2006

Lymphocytes B

Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration

antigegravene

Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)

Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)

Antigegravenes proteacuteiques

Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)

Ex LPS

Ag TI de type 2

Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs

Ex flagelline bacteacuterienne

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Les lymphocytes B folliculaires

Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs

Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High

Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques

jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique

Formation des centres germinatifs

Plasmocytes LB meacutemoires

Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants

Lymphocytes B

bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire

Lymphocytes B

Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface

Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes

03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des

follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)

Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du

follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire

Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee

Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques

Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois

mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo

Lymphocytes B

LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS

MATURATION DrsquoAFFINITE

LA COMMUTATION ISOTYPIQUE

FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE

Lymphocytes B

Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes

Meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice

Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps

Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta

Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T

Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde

Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires

Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types

de maladies observeacutes en immunopathologie

les deacuteficits immunitaires

les allergies

les prolifeacuterations lymphoiumldes

et les maladies auto-immunes

Lymphocytes B

Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les

Nouvelles moleacutecules

Lymphocytes B

Merci pour votre attention

Lymphocytes B

Eacuteducation spleacutenique (toleacuterance peacuteripheacuterique) Dans la zone marginale de la rate (ZMG) les interactions BCR -Ag spleacutenique laquo du soi raquo deacuteterminent si un LB T2 va se diffeacuterencier en LB mature folliculaire (IgM+ IgDhi) ou en LB de la ZMG (IgMhi IgD+) qui exercent des fonctions diffeacuterentes lors de la reacuteponse humorale bullLes LB de la ZMG sont responsables de la reacuteponse dite Thymo- ou T-indeacutependante (TI) bull Les LB naiumlfs folliculaires sont responsables de la reacuteponse T-deacutependante (TD) vont coloniser les divers organes lymphoiumldes secondaires et sont les seuls agrave confeacuterer une meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

LBs

folliculaires

LB de zone

marginale

LB1b ( CD5 -)

Moelle osseuse

Foie Fœtal

LB2

Ag TD

Ag TI

LB1a (CD5+ )

LB1

Lymphocytes B

Population mineure

des lymphocytes B

Localisation

Sous populations

5 des LBs

mais capable drsquoauto

renouvelement

Caviteacutes seacutereuses

B1a

B1b

CD5+

CD5 -

Les lymphocytes B1

Nature Immunology volume 7 Mars 2006

Lymphocytes B

LB1a

LB1b

Pheacutenotype

CD5+

CD5 -

Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)

++

++++++++

Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine

(ACs Naturels)

+

-

Reacuteponse aux cytokines

IL4 et IL5

IL9

Lymphocytes B

Montecino Rodriguez et col 2006

Lymphocytes B

Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration

antigegravene

Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)

Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)

Antigegravenes proteacuteiques

Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)

Ex LPS

Ag TI de type 2

Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs

Ex flagelline bacteacuterienne

Lymphocytes B

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Les lymphocytes B folliculaires

Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs

Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High

Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques

jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique

Formation des centres germinatifs

Plasmocytes LB meacutemoires

Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants

Lymphocytes B

bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire

Lymphocytes B

Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface

Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes

03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des

follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)

Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du

follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire

Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee

Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques

Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois

mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo

Lymphocytes B

LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS

MATURATION DrsquoAFFINITE

LA COMMUTATION ISOTYPIQUE

FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE

Lymphocytes B

Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes

Meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice

Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps

Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta

Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T

Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde

Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires

Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types

de maladies observeacutes en immunopathologie

les deacuteficits immunitaires

les allergies

les prolifeacuterations lymphoiumldes

et les maladies auto-immunes

Lymphocytes B

Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les

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LBs

folliculaires

LB de zone

marginale

LB1b ( CD5 -)

Moelle osseuse

Foie Fœtal

LB2

Ag TD

Ag TI

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LB1

Lymphocytes B

Population mineure

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Localisation

Sous populations

5 des LBs

mais capable drsquoauto

renouvelement

Caviteacutes seacutereuses

B1a

B1b

CD5+

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Les lymphocytes B1

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Lymphocytes B

LB1a

LB1b

Pheacutenotype

CD5+

CD5 -

Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)

++

++++++++

Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine

(ACs Naturels)

+

-

Reacuteponse aux cytokines

IL4 et IL5

IL9

Lymphocytes B

Montecino Rodriguez et col 2006

Lymphocytes B

Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration

antigegravene

Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)

Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)

Antigegravenes proteacuteiques

Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)

Ex LPS

Ag TI de type 2

Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs

Ex flagelline bacteacuterienne

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Les lymphocytes B folliculaires

Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs

Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High

Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques

jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique

Formation des centres germinatifs

Plasmocytes LB meacutemoires

Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants

Lymphocytes B

bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire

Lymphocytes B

Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface

Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes

03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des

follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)

Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du

follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire

Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee

Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques

Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois

mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo

Lymphocytes B

LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS

MATURATION DrsquoAFFINITE

LA COMMUTATION ISOTYPIQUE

FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE

Lymphocytes B

Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes

Meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice

Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps

Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta

Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T

Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde

Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires

Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types

de maladies observeacutes en immunopathologie

les deacuteficits immunitaires

les allergies

les prolifeacuterations lymphoiumldes

et les maladies auto-immunes

Lymphocytes B

Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les

Nouvelles moleacutecules

Lymphocytes B

Merci pour votre attention

Lymphocytes B

Population mineure

des lymphocytes B

Localisation

Sous populations

5 des LBs

mais capable drsquoauto

renouvelement

Caviteacutes seacutereuses

B1a

B1b

CD5+

CD5 -

Les lymphocytes B1

Nature Immunology volume 7 Mars 2006

Lymphocytes B

LB1a

LB1b

Pheacutenotype

CD5+

CD5 -

Protection contre les pathogegravene (parasites bacteacuteries)

++

++++++++

Production drsquoanticorps anti phosphatidylcholine

(ACs Naturels)

+

-

Reacuteponse aux cytokines

IL4 et IL5

IL9

Lymphocytes B

Montecino Rodriguez et col 2006

Lymphocytes B

Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration

antigegravene

Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)

Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)

Antigegravenes proteacuteiques

Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)

Ex LPS

Ag TI de type 2

Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs

Ex flagelline bacteacuterienne

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Les lymphocytes B folliculaires

Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs

Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High

Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques

jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique

Formation des centres germinatifs

Plasmocytes LB meacutemoires

Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants

Lymphocytes B

bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire

Lymphocytes B

Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface

Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes

03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des

follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)

Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du

follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire

Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee

Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques

Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois

mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo

Lymphocytes B

LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS

MATURATION DrsquoAFFINITE

LA COMMUTATION ISOTYPIQUE

FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE

Lymphocytes B

Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes

Meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice

Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps

Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta

Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T

Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde

Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires

Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types

de maladies observeacutes en immunopathologie

les deacuteficits immunitaires

les allergies

les prolifeacuterations lymphoiumldes

et les maladies auto-immunes

Lymphocytes B

Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les

Nouvelles moleacutecules

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++

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+

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antigegravene

Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)

Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)

Antigegravenes proteacuteiques

Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)

Ex LPS

Ag TI de type 2

Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs

Ex flagelline bacteacuterienne

Lymphocytes B

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Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs

Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High

Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques

jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique

Formation des centres germinatifs

Plasmocytes LB meacutemoires

Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants

Lymphocytes B

bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire

Lymphocytes B

Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface

Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes

03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des

follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)

Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du

follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures

Lymphocytes B

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Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire

Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee

Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques

Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois

mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo

Lymphocytes B

LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS

MATURATION DrsquoAFFINITE

LA COMMUTATION ISOTYPIQUE

FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE

Lymphocytes B

Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes

Meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice

Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps

Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta

Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T

Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde

Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires

Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types

de maladies observeacutes en immunopathologie

les deacuteficits immunitaires

les allergies

les prolifeacuterations lymphoiumldes

et les maladies auto-immunes

Lymphocytes B

Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les

Nouvelles moleacutecules

Lymphocytes B

Merci pour votre attention

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Diffeacuterenciation Activation Prolifeacuteration

antigegravene

Antigegravenes thymo-indeacutependants (Ag TI)

Antigegravenes thymo-deacutependants (Ag TD)

Antigegravenes proteacuteiques

Ag TI de type 1 Activateurs polyclonaux (mitogegravenes)

Ex LPS

Ag TI de type 2

Moleacutecules agrave motifs reacutepeacutetitifs

Ex flagelline bacteacuterienne

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Les lymphocytes B folliculaires

Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs

Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High

Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques

jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique

Formation des centres germinatifs

Plasmocytes LB meacutemoires

Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants

Lymphocytes B

bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire

Lymphocytes B

Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface

Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes

03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des

follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)

Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du

follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire

Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee

Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques

Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois

mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo

Lymphocytes B

LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS

MATURATION DrsquoAFFINITE

LA COMMUTATION ISOTYPIQUE

FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE

Lymphocytes B

Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes

Meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice

Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps

Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta

Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T

Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde

Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires

Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types

de maladies observeacutes en immunopathologie

les deacuteficits immunitaires

les allergies

les prolifeacuterations lymphoiumldes

et les maladies auto-immunes

Lymphocytes B

Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les

Nouvelles moleacutecules

Lymphocytes B

Merci pour votre attention

Lymphocytes B

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Les lymphocytes B folliculaires

Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs

Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High

Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques

jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique

Formation des centres germinatifs

Plasmocytes LB meacutemoires

Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants

Lymphocytes B

bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire

Lymphocytes B

Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface

Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes

03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des

follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)

Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du

follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures

Lymphocytes B

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Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire

Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee

Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques

Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois

mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo

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Meacutemoire seacuterologique

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Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice

Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps

Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta

Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T

Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde

Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires

Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types

de maladies observeacutes en immunopathologie

les deacuteficits immunitaires

les allergies

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et les maladies auto-immunes

Lymphocytes B

Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les

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Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs

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Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques

jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique

Formation des centres germinatifs

Plasmocytes LB meacutemoires

Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants

Lymphocytes B

bull Reacuteponse primaire relativement longue agrave se mettre en place latence 4-7j et pic 10-13 jours (IgMgtgtIgG) Faible affiniteacute pour lrsquoAg mais LB meacutemoires Reacuteponse 2aire rapide (1-3 jours IgG ou AgtgtIgM) et Ig produites ayant une affiniteacute 100 agrave 1000 fois plus grande pour lrsquoAg que celles produites lors de la reacuteponse 1aire

Lymphocytes B

Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface

Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes

03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des

follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)

Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du

follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures

Lymphocytes B

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Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire

Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee

Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques

Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois

mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo

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MATURATION DrsquoAFFINITE

LA COMMUTATION ISOTYPIQUE

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Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes

Meacutemoire seacuterologique

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Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice

Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps

Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta

Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T

Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde

Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires

Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types

de maladies observeacutes en immunopathologie

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Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les

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Repreacutesentent la plus grande majoriteacute des LBs

Pheacutenotype sIgM+ sIgD+++ CD21low CD23 High

Circulent en permanence dans le sang et les zones B des organes lymphoiumldes peacuteripheacuteriques

jusqursquoagrave la rencontre de lrsquoAg essentiellemnt de nature proteacuteique

Formation des centres germinatifs

Plasmocytes LB meacutemoires

Reacuteponse aux antigegravene thymo deacutependants

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Lymphocytes B

Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface

Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes

03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des

follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)

Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du

follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures

Lymphocytes B

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Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire

Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee

Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques

Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois

mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo

Lymphocytes B

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LA COMMUTATION ISOTYPIQUE

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Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes

Meacutemoire seacuterologique

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Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice

Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps

Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta

Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T

Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde

Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires

Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types

de maladies observeacutes en immunopathologie

les deacuteficits immunitaires

les allergies

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Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les

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Lymphocytes B

Les follicules lymphoiumldes au repos sont composeacutes dun reacuteseau de CFD qui sont en contact avec les cellules B folliculaires exprimant IgM et IgD agrave leur surface

Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes

03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des

follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)

Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du

follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures

Lymphocytes B

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Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee

Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques

Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois

mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo

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Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps

Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta

Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T

Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde

Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires

Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types

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Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les

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Suite aux contacts avec un antigegravene des follicules lymphoiumldes secondaires caracteacuteriseacutes par lexistence de centres germinatifs sont formeacutes

03 j apregraves une croissance exponentielle de cellules B dans le centre des

follicules est observeacutee ces cellules se deacuteveloppent dabord en grandes cellules (blastes B primaires)

Quelques jours plus tard les blastes saccumulent dans la reacutegion basale du

follicule crsquoest la zone sombre du centre germinatif Les blastes (centroblastes) se divisent en moyenne une fois toutes les 07 heures

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Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee

Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques

Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois

mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo

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Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes

Meacutemoire seacuterologique

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Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice

Dire qursquoencore reacutecemment on pensait que la fonction unique des lymphocytes B eacutetait de seacutecreacuteter des anticorps

Seacutecreacutetion de cytokines IL-2 IL-4 IL-6 IL-10 IL-12 IL-16 MIP-1 et MIP-1 IFN- lymphotoxines TGF-beacuteta

Rocircle des B dans la diversification du reacutepertoire lymphocytaire T et activation lymphocytaire T

Rocircle dans le maintien de lrsquoorganisation lymphoiumlde

Participation agrave la cascade inflammatoire et aux leacutesions tissulaires

Les anomalies du lymphocytes B peuvent aboutir aux 4 grands types

de maladies observeacutes en immunopathologie

les deacuteficits immunitaires

les allergies

les prolifeacuterations lymphoiumldes

et les maladies auto-immunes

Lymphocytes B

Diffeacuterentes strateacutegies anti-B peuvent ecirctre utiliseacutees bull anticorps dirigeacutes contre des antigegravenes membranaires du lymphocyte B (anti-CD20 anti-CD22) bull anticorps dirigeacutes contre des moleacutecules de co-stimulation preacutesentes sur le lymphocyte T (anti-CD40LCTLA- 4) bull inhibition de cytokines favorisant la survie et lrsquoactivation B (anti-IL-6 anti-BAFF) bull toleacuterogegravenes (LJP394) bull modulation des reacutecepteurs de lrsquoimmuniteacute inneacutee (oligonucleacuteotides inhibiteurs des TLR) bull modulation des reacutecepteurs Fc des Ig (immunoglobulines intraveineuses) Nous deacutevelopperons les reacutesultats concernant les anti-CD20 les anti-BAFF les

Nouvelles moleacutecules

Lymphocytes B

Merci pour votre attention

Lymphocytes B

Lymphocytes B

Ces centroblastes montrent un taux de mutation dans les gegravenes des Ig extrecircmement eacuteleveacute (hypermutation somatique) qui permet de produire des anticorps daffiniteacute variable de plus ces cellules nrsquoexpriment pas drsquoIg membranaire

Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee

Ces centrocytes forment la zone claire du centre germinatif dans laquelle ils entrent en contact avec un reacuteseau dense de cellules dendritiques

Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois

mois un faible nombre de blastes B (blastes B secondaires) se trouve dans le centre dun follicule laquovideraquo

Lymphocytes B

LE CENTRE GERMINATIF EST LE SIEGE DE 03 EVENEMENTS IMPORTANTS

MATURATION DrsquoAFFINITE

LA COMMUTATION ISOTYPIQUE

FORMATION DE LB MEMOIRE ET PC A LONGUE DUREE DE VIE

Lymphocytes B

Production de 2 types drsquoeffecteurs Plasmocytes agrave longue dureacutee de vie Les LB meacutemoires A toutes les eacutetapes deacutependance forte vis agrave vis du trafichoming B - Les plasmoblastes (CD27high CD38high CD20- CD19+-) quittent le CG et migrent vers la moelle ougrave ils achegraveveront leur maturation en plasmocytes seacutecreacuteteurs drsquoIg (CD19- CD27high CD38high CD138+) Ces Ig ou Ac (G A M ou E) sont de haute affiniteacute pour lrsquoAg Les LB meacutemoires (CD19+ CD20+ CD27+ SIgGA+) quittent les CG et migrent dans la ZMG et les tissus non-lymphoiumldes ougrave ils laquo guettent raquo les pathogegravenes

Meacutemoire seacuterologique

Lymphocytes B

Le lymphocyte B une excellente cellule preacutesentatrice

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Ils se transforment en petites cellules (centrocytes) et quittent la zone fonceacutee

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Une grande des centrocytes meurt par apoptose La reacuteaction du centre germinatif dure environ 3 semaines apregraves deux agrave trois

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