Évaluation des ganglions sentinelles dans les cancers du ... En ce qui concerne le cancer du col utérin, l’utilisation de la technique du ganglion sentinelle a connu un développement

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Résumé

Les cancers du col utérin sont des cancers à dissémination lymphatique préféren -tielle. Le concept du ganglion sentinelle est particulièrement intéressant pour ces cancerslymphophiles, car il permet de rechercher et d’identifier le premier relais ganglion nairelymphatique.

Quatre avantages majeurs apportés par la technique du ganglion sentinelle sontclairement identifiés :

– la détection de voies de drainage aberrantes qui permettent de localiser desganglions sentinelles et éventuellement métastatiques dans des territoires oùhabituellement des curages ne sont pas pratiqués ;

1 - CHUV - Département de gynécologie-obstétrique et génétique médicale - AvenuePierre-Decker 2 - 1011 Lausanne (Suisse)

2 - Groupement hospitalier Est - 59 boulevard Pinel - 69500 Brona. Direction de l’information médicaleb. Laboratoire de pathologie

3 - Hôpital européen Georges Pompidou - Service de gynécologie - 20 rue Leblanc -75015 Paris

* Correspondance : [email protected]

Évaluation des ganglionssentinelles dans les cancers

du col utérin. Données actuellesdes études françaises

P. MATHEVET * 1, L. MAGAUD 2a, A. BUENERD 2b, F. LÉCURU 3

(Lausanne (Suisse), Lyon, Paris)

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– la réalisation d’un examen extemporané représentatif du statut ganglionnaire,permettant de mieux adapter la prise en charge thérapeutique ;

– la réalisation d’une étude ciblée sur le ou les ganglions sentinelles pour larecherche par coupes semi-sériées et immunohistochimie de micrométastases, cesmicrométastases étant un facteur pronostique non négligeable dans l’immensemajorité des tumeurs lymphophiles ;

– la réduction de morbidité du curage ganglionnaire régional par la réalisationd’un prélèvement ciblé de 1 ou d’un nombre limité de ganglions sentinelles, parrapport à un curage ganglionnaire régional complet.

Plusieurs études françaises ont ainsi permis de préciser l’apport de la technique duganglion sentinelle dans le cadre du traitement des cancers du col débutants.

Mots clés : cancer du col utérin, ganglion sentinelle, curage pelvien

Déclaration publique d’intérêtJe soussigné, Patrice Mathevet, déclare avoir bénéficié de

financements de l’INCa dans le cadre des programmes de PHRC etSTIC pour la réalisation des études Micrometcancol, Microcol etSenticol 2.

INTRODUCTION

L’étude des ganglions sentinelles s’est rapidement développéecomme un outil important d’évaluation des cancers lymphophilesdébutants [1].

En ce qui concerne le cancer du col utérin, l’utilisation de latechnique du ganglion sentinelle a connu un développement un peumoins rapide que pour certaines autres localisations (par exemple vulveou sein [2, 3]) du fait d’une morbidité mal connue des curages pelvienset d’un bénéfice douteux, sur le plan morbidité, du prélèvement duganglion sentinelle exclusif pour ce type de localisation tumorale [4].

Cependant, plusieurs équipes internationales et en particulierfrançaises ont participé au développement de l’évaluation de la

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technique du ganglion sentinelle dans les cancers du col utérindébutants [5-9]. C’est ainsi que grâce au soutien de l’INCa (Institutnational du cancer), plusieurs études multicentriques ont pu être misesen place :

– études Senticol 1 et Micrometcancol : évaluation du taux dedétection et du faux négatif de la technique du ganglionsentinelle dans les cancers du col utérin débutants (avec enparticulier évaluation des micrométastases sur les ganglionssentinelles et non sentinelles) [10] ;

– étude Microcol : analyses des facteurs tumoraux prédisposant à la dissémination ganglionnaire et à la présence de micro-métastases tumorales ;

– étude Senticol 2 : étude randomisée comparant, dans le cadredes cancers du col utérin débutants, le prélèvement desganglions sentinelles seul versus prélèvement des ganglionssentinelles et un curage pelvien.

Les résultats de ces grandes études permettent de positionner demanière précise la technique du ganglion sentinelle dans la prise encharge des cancers du col utérin débutants, avec en particulier sesavantages et ses inconvénients potentiels. Les données les plus actuellesdans ce domaine vont être présentées dans cet article et lors de laconférence.

I. TAUX DE DÉTECTION ET TAUX DE FAUX NÉGATIFS DE LA TECHNIQUE DU GANGLION SENTINELLE DANS

LES CANCERS DU COL UTÉRIN

Le col utérin est un organe médian ayant la particularité d’undrainage probablement bilatéral. En effet, les travaux des anatomistesfrançais du début du xxe siècle ont montré que les premiers relaisganglionnaires en rapport avec le col utérin sont situés au niveau desparois pelviennes au contact et sous les vaisseaux iliaques externes enregard de l’origine de l’artère utérine (territoire classique délimité parMM. Leveuf et Godard). Les nombreuses études sur la réalisation duganglion sentinelle ont permis de mieux codifier s’il existait undrainage préférentiel unilatéral, ou si habituellement le drainage étaitbilatéral. Il apparaît que dans la vaste majorité des cas le drainage estbilatéral pour le col utérin qui est un organe médian [5-9].

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ÉVALUATION DES GANGLIONS SENTINELLES DANS LES CANCERS DU COL UTÉRIN. DONNÉES ACTUELLES...


Aussi, la technique du ganglion sentinelle (GS) n’est représentativedu statut ganglionnaire que si au moins un GS est détecté de chaquecôté du bassin. En cas d’absence de détection d’un côté, ceci doit êtreconsidéré comme un échec de détection unilatérale [11].

L’utilisation d’une technique combinée pour le repérage duganglion sentinelle (bleu patenté et injection d’un radio-nucléotide)permet d’augmenter les chances de détections bilatérales des ganglionssentinelles. Ainsi, lorsque la technique combinée est pratiquée par deséquipes selon un protocole codifié, le taux de détection bilatérale desganglions sentinelles atteint 90 % [10].

L’évaluation du taux de faux négatifs (proportion des ganglionspelviens positifs ayant un ganglion sentinelle négatif) est relativementpeu aisée à déterminer à partir des données de la littérature. En effet,la détermination de ce taux passe avant tout par l’évaluation précise dutaux de détection. Ainsi, si on détermine que le standard est un tauxde détection bilatérale, lors de la détection unilatérale d’un ganglionsentinelle négatif avec atteinte d’un ganglion pelvien controlatéral (sansGS détectable de ce côté), ce cas sera décrit comme un échec dedétection et non comme un faux négatif. En utilisant cette règle, le tauxde faux négatifs observé est très faible dans notre expérience. Ilcorrespond à un cas sur les 139 patientes incluses dans l’étude Senticol 1et des données très voisines sont retrouvées lorsqu’une revue de lalittérature est faite sur la plupart des études publiées sur le ganglionsentinelle [10].

La détermination du taux de faux négatifs dépend aussi destechniques histologiques utilisées pour évaluer l’atteinte ganglionnaire.Les données précédemment décrites ont été obtenues en utilisant destechniques de coupes semi-sériées et d’immunohistochimie sur lesganglions sentinelles mais une technique histologique standard(habituellement une à deux coupes sur chaque ganglion avec unecoloration standard) sur les autres ganglions pelviens. Aussi desmicrométastases peuvent être potentiellement méconnues sur desganglions non sentinelles. Ces micrométastases pourraient être sourcede faux négatifs de la technique du ganglion sentinelle. Aussi, dans lecadre de l’étude Micrometcancol, une analyse par coupe semi-sériée(tous les 200 microns) et par immunohistochimie (anticorps anti-cytokératine) a été pratiquée sur l’ensemble des ganglions sentinelles etdes ganglions non sentinelles des patientes incluses dans l’étudeSenticol 1. Le résultat de cette analyse très extensive des ganglionspelviens a permis de confirmer le taux de faux négatifs (de 1/139) ne

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retrouvant aucun autre ganglion micrométastatique au niveau desganglions non sentinelles.

Il apparaît donc au travers de ces résultats que la technique duganglion sentinelle est fiable (très faible taux de faux négatifs) sousréserve d’une recherche du ganglion sentinelle de manière bilatéraleavec une double technique de détection dans le cadre d’un protocoleprécis [10].

II. EXAMEN EXTEMPORANÉ CIBLÉ SUR LES GANGLIONSSENTINELLES

L’identification précise des ganglions sentinelles et leur bonnereprésentativité permettent d’envisager une étude élective desganglions sentinelles en examen extemporané afin de modifier laconduite à tenir en per-opératoire en cas d’atteinte ganglionnaire. Eneffet s’agissant de patientes présentant un cancer du col utérindébutant, la présence d’une extension ganglionnaire peut amener àmodifier le geste chirurgical en réalisant, en cas d’atteinte d’un GS, descurages ganglionnaires extensifs afin de déterminer le statutganglionnaire à différents niveaux pelvien et abdominal, ainsi que deprévoir une radiochimiothérapie avant d’envisager la pratique d’uneéventuelle hystérectomie.

Cette approche paraît donc intéressante pour améliorer la prise encharge des patientes présentant un cancer du col utérin débutant. Elleest cependant limitée par la capacité d’identification par l’examenextemporané d’une atteinte métastatique ganglionnaire qui est souventde petite taille. Ainsi dans l’étude Senticol 1, la sensibilité de l’examenextemporané était égale à 55,6 % pour le diagnostic des macro-métastases et cette sensibilité baisse si bien sûr on inclut les micro -métastases voire les cellules tumorales isolées identifiées dans lesganglions sentinelles [12]. L’avenir pourrait être vers l’utilisation detechniques automatisées comme l’OSNA® qui permet de détecter desmicro-atteintes ganglionnaires avec une excellente fiabilité et ainsimodifier la prise en charge des patientes.

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III. APPORT DE LA TECHNIQUE DU GANGLIONSENTINELLE POUR LA DÉTECTION DE VOIES

DE DRAINAGE ANORMALES

L’étude Senticol 1 a permis de démontrer qu’il existe des ganglionssentinelles dans des territoires inhabituels chez 38 % et surtout cesganglions sentinelles ectopiques étaient les seuls atteints chez 13 % despatientes qui avaient un envahissement ganglionnaire sur l’examenhistologique définitif [10]. Les territoires anormaux où sont décelés desganglions sentinelles sont les territoires iliaques primitifs et pré-sacrésmais aussi la région lombo-aortique, la région du paramètre et lesterritoires glutéaux.

Ces caractérisations de voies de drainage anormales expliquentles observations antérieures de « skip-métastases » décrites lors decurage extensif [13, 14]. Ces « skip-métastases » seraient représentativesde voies de drainage inhabituelles et non de saut de ganglions commeon le suspectait antérieurement. Ainsi, l’utilisation de la technique duganglion sentinelle permet d’avoir une excellente représentativité dustatut ganglionnaire en évitant des curages trop étendus et en limitantl’exérèse aux territoires ganglionnaires sentinelles repérés en per-opératoire grâce à l’utilisation combinée de techniques de bleu patentéet de la technique isotopique.

IV. APPORT DE LA TECHNIQUE DU GANGLIONSENTINELLE POUR LA DÉTERMINATION

DES MICROMÉTASTASES

Ainsi le ciblage d’un nombre limité de ganglions permetd’envisager d’appliquer à ceux-ci des techniques très sensibles decoupes semi-sériées et d’immunohistochimie pour repérer des atteintesganglionnaires de petite taille : micrométastases (atteinte tumoraleentre 200 microns et 2 mm), voire cellules tumorales isolées (atteinteganglionnaire inférieure à 200 microns). Ceci permet d’augmenter demanière importante les taux de patientes N+. C’est ainsi que dansl’étude Senticol 1, sur les 139 patientes incluses, 25 patientes étaient N+mais 16 de ces 25 femmes N+ avaient simplement des atteintes depetite taille de type micrométastases ou des cellules tumorales isolées.

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Ces micro-atteintes ganglionnaires auraient donc été méconnues chezplus de 60 % des patientes a priori N+.

Il n’en reste pas moins que le pronostic des atteintes ganglion -naires de petite taille reste discuté. Plusieurs études rétrospectives ontretrouvé un pronostic défavorable chez les patientes présentant cesmicro-atteintes ganglionnaires [15-17]. Ainsi récemment Cibula et al.ont montré que les micrométastases ganglionnaires avaient le mêmepronostic que les macro-métastases [18]. Cependant, s’agissant pour lemoment d’études rétrospectives, seule une étude prospective fiablepourrait permettre de vraiment déterminer le pronostic exact associé àces micro-atteintes ganglionnaires. C’est ce qui a été déterminé avec lesuivi de l’étude Senticol 1. Ce suivi à 3 ans montre que chez cespatientes pour lesquelles la micro-atteinte ganglionnaire n’a pas étéprise en compte dans la prise en charge thérapeutique adjuvanteéventuelle, le pronostic est excellent avec un taux de rechute faible (12 récidives sur 136 patientes suivies = 8,8 %). L’analyse précise desfacteurs de rechute ne permet pas de déterminer la présence demicrométastases comme un facteur pronostique tumoral de récidive :les deux groupes identifiés (avec micrométastases et sans micro-métastases ganglionnaires) ayant une survie comparable.

V. RÉDUCTION DE LA MORBIDITÉ CHIRURGICALE PARL’APPLICATION DE LA TECHNIQUE DU GANGLION

SENTINELLE SEULE

La morbidité des curages pelviens reste mal déterminée dans lalittérature. Les séquelles lymphatiques (lymphœdèmes des membresinférieurs) ainsi que les troubles neurologiques liés à l’irritation desnerfs obturateurs (et les éventuelles lésions des nerfs génito-cruraux)n’ont pas été évalués de manière prospective fiable jusqu’à présent. Lesdonnées rétrospectives que nous possédons semblent minorer cettemorbidité [19].

L’utilisation d’une technique du ganglion sentinelle seule permetd’espérer une réduction importante de cette morbidité sans risquecarcinologique pour les patientes puisque le taux de faux négatifs de latechnique du ganglion sentinelle est très faible. Pour répondre à cetaspect de réduction de la morbidité par l’application de la techniquedu ganglion sentinelle seule, une étude multicentrique française a été

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mise en place (étude Senticol 2) qui a randomisé les patientesprésentant un cancer du col utérin débutant en deux bras : techniquedu ganglion sentinelle seule versus technique du ganglion sentinelleavec curage pelvien. Les données de cette étude sont en coursd’analyse et permettront d’évaluer de manière prospective la morbiditéliée au geste de prélèvement ganglionnaire ainsi que les bénéficespotentiels attendus de la technique du ganglion sentinelle seule. Desrésultats préliminaires de cette étude seront présentés lors de laconférence.

VI. INCONVÉNIENTS LIÉS À LA TECHNIQUE DU GANGLION SENTINELLE

L’application de la technique du ganglion sentinelle nécessite deuxinjections (en relation avec le radio-isotope et le bleu patenté). Il a étédécrit des réactions anaphylactiques avec l’utilisation du bleu patenté[11]. Cependant, dans le protocole que nous appliquons et quicomporte une dilution du bleu patenté, aucun cas de réaction aller -gique n’a été noté aussi bien dans l’étude Senticol 1 que dans l’étudeSenticol 2. En ce qui concerne l’utilisation des particules radio-actives,aucun effet secondaire n’a été recensé jusqu’à présent.

Par ailleurs, la technique des ganglions sentinelles est simple àmettre en place et les injections sont bien tolérées par les patientes. Eneffet, les cotations des douleurs ressenties à l’occasion des injections esttrès faible sur les échelles visuelles analogiques que nous avons utiliséesdans les différentes études. Il ressort donc de ces analyses prospectivesque la morbidité liée à la pratique de l’injection du ganglion sentinelleest très réduite.

CONCLUSION

Les études françaises développées grâce à l’aide de l’INCa ontpermis de mieux déterminer les bénéfices attendus de la technique duganglion sentinelle dans le cadre des cancers du col utérin débutants.Il apparaît donc actuellement que cette technique du GS apporte un

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bénéfice non négligeable pour les patientes, en contrepartie d’unemorbidité particulièrement réduite.

Les bénéfices démontrés de la technique du ganglion sentinelleconcernent la détection de ganglions en position ectopique du fait devoies de drainage aberrantes, ainsi que la réalisation d’un examenextemporané sur des ganglions ciblés.

La technique du ganglion sentinelle permet aussi de faire unerecherche des micrométastases sur un nombre limité de ganglionsprélevés. Cependant, l’apport pronostique de cette recherche demicrométastases doit être mieux déterminé de manière prospective àtravers des études futures pour évaluer les bénéfices potentiels et lesattitudes thérapeutiques à appliquer en cas de découvertes de micro -métastases ou de cellules tumorales isolées dans des ganglionssentinelles.

L’apport de la technique du GS en termes de réduction de lamorbidité lors de la réalisation de l’identification et de la résectionisolée des GSs sera prochainement précisément caractérisé à l’occasionde l’étude prospective randomisée Senticol 2.

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Bibliographie


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