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La Revue de médecine interne 34 (2013) 561–564

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ommunication brève

ascularite cutanée à anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophilesnduite par le benzylthio-uracile : à propos d’un cas et revue de la littérature

enzylthiouracil-induced antineutrophil cytoplasmic antibody-associated cutaneous vasculitis: case report and literature review

. Chebbia,∗, B. Zantoura, W. Alayaa, H. Belhadjalib, M.H. Sfara

Service de médecine interne et d’endocrinologie, CHU Taher Sfar Mahdia, 5100 Mahdia, TunisieService de dermatologie, CHU Fattouma Bourguiba Monastir, 5000 Monastir, Tunisie

i n f o a r t i c l e

istorique de l’article :isponible sur Internet le 1 juillet 2013

ots clés :enzylthio-uracileascularitenticorps anti-cytoplasme desolynucléaires neutrophilesaladie de Basedow

r é s u m é

Introduction. – Les vascularites à anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles consti-tuent une complication rare des antithyroïdiens de synthèse. Elles sont essentiellement décrites avecle propylthio-uracile et rarement avec le benzylthio-uracile.Observation. – Nous rapportons chez une patiente âgée de 22 ans, traitée depuis 15 mois par benzylthio-uracile pour une maladie de Basedow, la survenue d’une vascularite d’expression cutanée. Les anticorpsanti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles étaient positifs avec une fluorescence de type péri-nucléaire et une spécificité antimyéloperoxydase. L’arrêt du benzylthio-uracile a entraîné la régressioncomplète des lésions cutanées et la disparition des anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutro-philes.Conclusion. – La vascularite est une complication rare du benzylthio-uracile, dix observations ont étérapportées dans la littérature. Notre observation se distingue par la survenue isolée d’une vascularitecutanée et l’absence d’atteinte rénale, manifestation quasi constante dans les cas publiés. L’interruptionprécoce du benzylthio-uracile a permis d’éviter la survenue d’atteintes viscérales graves.

© 2013 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.Tous droits réservés.

eywords:enzylthiouracilasculitisntineutrophil cytoplasmic antibodiesraves’ disease

a b s t r a c t

Introduction. – Vasculitis associated to antineutrophil cytoplasmic antibodies is a rare complication oftherapy with antithyroid medication. They were mainly reported in patients treated with propylthiouraciland rarely with benzylthiouracil.Case report. – We report a 22-year-old woman treated with benzylthiouracil for Graves’ disease, whodeveloped a vasculitic skin involvement. The presence of antineutrophil cytoplasmic antibodies withanti-myeloperoxidase specificity was documented. The discontinuation of benzylthiouracil was followed

by a complete disappearance of skin lesions and of antineutrophil cytoplasmic antibodies.Conclusion. – To our knowledge, only ten cases of antineutrophil cytoplasmic antibodies vasculitis indu-ced by benzylthiouracil have been previously reported in the literature. Our patient was characterizedby the occurrence of isolated cutaneous vasculitis, without renal involvement. Early discontinuation ofbenzylthiouracil may have prevented the occurrence of severe visceral complication.

© 2013 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS.

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : chebbiwafamedimegh@yahoo.fr (W. Chebbi).

248-8663/$ – see front matter © 2013 Société nationale française de médecine interne (ttp://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.05.012

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1. Introduction

Les vascularites associées à la présence d’anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) constituentune complication rare des traitements par antithyroïdiens desynthèse (ATS). Elles sont essentiellement décrites avec le

SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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ropylthio-uracile (PTU) et plus rarement avec le benzylthio-racile (BTU) [1].

Nous rapportons l’observation d’une vascularite cutanée à ANCAe type anti-myéloperoxydase (anti-MPO), survenant chez uneatiente traitée par BTU (Basdène®) pour une maladie de Basedow.

. Observation

Une patiente, âgée de 28 ans, présentait en juillet 2009 uneyperthyroïdie en rapport avec une maladie de Basedow. Elle étaitraitée par BTU (Basdène®) à la dose initiale de 300 mg/j associé à duropranolol à la dose de 40 mg/j, avec une dégression progressivee la dose de BTU en fonction du bilan thyroïdien. Une euthyroïdielinique et biologique était obtenue au bout de 13 mois sous uneose de 150 mg/j de BTU.

Quinze mois après le début du traitement, la patiente consultaitevant l’apparition de plaques ecchymotiques, infiltrées, doulou-euses et nécrotiques par endroits, siégeant au niveau du dos desrteils, des jambes, des cuisses et des fesses (Fig. 1 et 2). En dehorses lésions cutanées, l’examen physique trouvait une patiente

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ébrile à 38,5 C, une tachycardie à 100 battements par minute, uneâleur conjonctivale, une exophtalmie bilatérale, un goitre et unremblement fin des extrémités. Il n’y avait pas de signes pulmo-aires ni articulaires ni neurologiques.

Fig. 1 et 2. Vascularite des jambes et du dos des orteils.

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Les examens biologiques montraient un syndrome inflamma-toire (VS à 120 mm à la première heure, protéine C-réactive à51 mg/L et fibrinémie à 4,9 g/L) et une hypergammaglobulinémiepolyclonale modérée à 15,3 g/L. La numération formule san-guine objectivait une anémie hypochrome microcytaire à 10 g/dLd’hémoglobine. Le bilan thyroïdien montrait une hyperthyroïdiepériphérique avec une TSH à 0,01 mUI/L (N : 0,38–4,3) et uneT4 libre à 31,6 ng/L (N : 8,2–16,3), expliquée par la dégressionintempestive de la dose de BTU à 100 mg/j par la patiente. La fonc-tion rénale et le bilan hépatique étaient normaux. L’analyse dusédiment urinaire ne révélait ni protéinurie ni hématurie. La radio-graphie et le scanner thoraciques ne montraient pas de lésionspulmonaires. L’échographie cardiaque était normale.

Sur le plan immunologique, la recherche de cryoglobulinémieétait négative. Les anticorps antinucléaires, anti-ADN natif et anti-antigènes nucléaires solubles étaient négatifs. En revanche, lesANCA étaient positifs avec une fluorescence de type périnucléaire(p-ANCA) et une spécificité anti-MPO.

La biopsie cutanée montrait un aspect de vascularite leucocyto-clasique. L’étude en immunofluorescence directe n’objectivait pasde fixation d’IgA, d’IgG, d’IgM ou de C3.

Le diagnostic de vascularite avec ANCA compliquant un trai-tement par BTU était retenu. Le BTU était immédiatement etdéfinitivement interrompu dès le début des manifestations cuta-nées. L’évolution était favorable avec disparition de la fièvre etrégression complète des lésions cutanées au bout d’une semaine,en l’absence de tout traitement spécifique.

L’hyperthyroïdie était traitée par le carbimazole (Néo-mercazole®) à une dose de 15 mg/j suivi d’un traitement par12 mCi d’iode radioactif. Une hypothyroïdie survenait trois moisaprès le traitement à l’iode radioactif et la patiente était mise sousl-thyroxine à la dose de 50 �g/j. Après un recul de 20 mois, aucunerechute de la vascularite n’a été notée et le dosage des ANCA étaitnégatif.

3. Discussion

Nous rapportons une observation de vascularite cutanée à ANCAde type anti-MPO survenant 15 mois après le début d’un traitementpar BTU pour une maladie de Basedow.

La survenue d’une vascularite avec ANCA au cours d’un traite-ment par les ATS reste une éventualité rare puisqu’une quarantainede cas seulement ont été recensés dans la littérature depuis la pre-mière observation rapportée en 1992 [2].

Le PTU est l’ATS le plus souvent incriminé comme inducteurd’ANCA avec une prévalence variant entre 20 à 64 % selon lesétudes [3–5] et également dans le déclenchement des vascula-rites associées aux ANCA. Les autres ATS tel que le carbimazoleet le méthimazole sont rarement en cause [6,7]. Ainsi, sur 27 casde vascularite associée aux ANCA secondaire aux ATS publiés dansla littérature, Gunton et al. [8] ont observé que le PTU était encause dans 88 % des cas. Outre son incrimination dans la survenuede vascularite, l’hépatotoxicité du PTU a fait récemment l’objet deplusieurs publications en provenance des États-Unis [9]. En effet,plusieurs cas de toxicité hépatique sévère induite par le PTU ontété constatés, parfois mortels par hépatite fulminante ou ayantnécessité une transplantation hépatique [9,10]. Ainsi, depuis 1991,l’utilisation de PTU a nettement diminué au profit du MNI et la pres-cription du PTU est actuellement réservée à certaines circonstancesparticulières telles que l’allergie au méthimazole et le traitementde la maladie de Basedow au cours du premier trimestre de la

grossesse du fait du risque tératogène du méthimazole [9].

Le BTU, qui a des similitudes chimiques avec le PTU, partage doncprobablement le même risque d’induction d’ANCA et de déclenche-ment d’une vascularite associée aux ANCA [11].

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Tableau 1Caractéristiques des observations de vascularite à anticorps anti-cytoplasme antipolynucléaires neutrophiles induite par le benzylthio-uracile rapportées dans la littérature.

1er Auteur [réf.] Sexe/Âge(ans)

Durée du traitement (mois) Manifestations systémiques ANCA Traitement Recul (mois) ÉvolutionANCA

Tieulié [13] M/70 36 AEG, néphropathie Anti-MPO CT 0,5 mg/kg/j 10 PersistanceKaaroud [14] F/28 24 AEG, arthralgie, néphropathie,

HIAAnti-MPO CT 1 mg/kg/j, CYP IV,

3 séances d’hémodialyse18 Persistance

Brahem [11] F/36 36 AEG, arthralgie, néphropathie Anti-MPO Bolus MP, CT 1 mg/kg/j,CYP IV, azathiopirine

14 Persistance

Jarraya [15] F/22 12 AEG, arthralgie, néphropathie Anti-MPO – 3 NPThabet [16] F/8 16 HIA Anti-MPO CT 1 mg/kg/j 12 NPHachicha [17] F/12 18 Purpura vasculaire,

néphropathieAnti-MPO CT 1,5 mg/kg/j 24 Disparition

Frigui [18]Cas 1 F/21 24 AEG, arthralgies, purpura

vasculaire, HIA, néphropathieAnti-MPO Bolus MP, CT 1 mg/kg/j 60 Disparition

Cas 2 F/37 84 Purpura vasculaire,néphropathie, neuropathiepériphérique

Anti-MPO Bolus MP, CT 1 mg/kg/j 9 Persistance

Cas 3 F/40 22 AEG, arthralgies, vascularitecutanée

Anti-MPO Bolus MP, CT 1 mg/kg/j 5 NP

Trimech [19] M/50 8 Néphropathie Anti-MPO Bolus MP, CT 1 mg/kg/j,CYP IV

10 Persistance

Cas rapporté F/28 15 Fièvre, vascularite cutanée Anti-MPO – 20 Disparition

H -alvéom ide ; N

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: homme ; F : femme ; AEG : altération de l’état général ; HAI : hémorragie intrayéloperoxydase ; CT : cortancyl ; MP : méthylprednisolone ; CYP : cyclophospham

Bien que la prévalence des ANCA au cours du traitement par PTUoit bien établie, celle au cours du traitement par le BTU reste impré-ise. Une revue de la littérature n’a permis de retrouver qu’uneeule étude s’intéressant à déterminer la fréquence de ces auto-nticorps chez les patients traités par le BTU. Il s’agit d’une étudeunisienne de Sghri et al. [12], colligeant 159 patients atteints de

aladie de Basedow dont 73 traités par le BTU. Les ANCA étaientositifs chez 37 % des patients traités par BTU et seulement chez,5 % des patients non traités. Les auteurs ont noté que malgré unessociation significative entre le traitement par le BTU et la pré-ence d’ANCA, la survenue de vascularite était rare et n’était notéeue chez deux patients.

À ce jour, seulement dix cas de vascularite à ANCA secondairesu BTU ont été rapportés dont les caractéristiques sont résuméesans le Tableau 1 [11,13–19]. Parmi ces cas publiés, il y avait neufas tunisiens [11,14–19] ; cela peut être expliqué par le fait quee BTU est le seul ATS disponible en Tunisie et le moins pres-rit des ATS dans les autres pays. Il s’agissait de huit femmes eteux hommes, dont l’âge moyen était de 32,4 ans (8–70 ans). Laascularite était apparue après une durée d’exposition au BTUariant entre huit et 84 mois. Chez notre patiente, ce délai étaite 15 mois. La vascularite avait touché d’une fac on isolée ou asso-iée plusieurs organes. La néphropathie était l’atteinte systémiquea plus fréquente, observée dans huit cas [11,13–15,17–19]. Laiopsie rénale, réalisée chez sept patients, avait conclu à unelomérulonéphrite extracapillaire pauci-immune dans cinq cas11,13–15,19] et une glomérulonéphrite nécrosante dans deux cas17,18].

L’atteinte cutanée, manifestation isolée chez notre patiente,tait présente chez quatre patients [17,18]. Elle était toujours asso-iée à d’autres manifestations systémiques, alors qu’elle était isoléeans notre cas. Il s’agissait d’un purpura vasculaire dans trois cas17,18] et d’ulcérations cutanées nécrotiques dans un cas [18]. Leiège préférentiel était les membres inférieurs. La biopsie cuta-ée, réalisée chez trois patients montrait un aspect de vascularite

eucocytoclasique dans deux cas associée à des thromboses intra-uminales dans un cas [18] et une vascularite nécrosante dans un

as [17]. Les autres signes systémiques étaient variés : des signesénéraux dans six cas, des arthralgies dans cinq cas, une hémor-agie intra-alvéolaire dans trois cas et une multinévrite dans uneul cas. Un syndrome pneumorénal était observé dans deux cas

laire ; ANCA : anticorps anti-cytoplasme des polynucléaires neutrophiles ; MPO :P : non précisé.

[14,18]. Les ANCA étaient des p-ANCA de type anti-MPO chez notrepatiente ainsi que dans tous les cas publiés. Une interruption duBTU était préconisée chez tous les patients. Une corticothérapiepar voie orale à la dose variant entre 0,5 à 1,5 mg/kg par jour étaitindiquée chez neuf patients [11,13,14,16–19], précédée par desbolus de méthylprednisolone dans cinq cas [11,18,19]. Le recoursaux immunosuppresseurs était nécessaire dans trois cas devant lasévérité de la néphropathie [11,14,19]. Une rémission complètede la néphropathie était observée dans quatre cas [17–19], alorsqu’une rémission incomplète avec persistance d’une insuffisancerénale modérée et d’une protéinurie était notée dans quatre cas[11,13–15]. Toutes les autres manifestations systémiques, y com-pris l’atteinte cutanée, ont évolué favorablement. Les ANCA ontpersisté plusieurs mois après l’arrêt du BTU, malgré la rémissionclinique dans cinq cas [11,13,14,18,19].

Pour notre patiente, il n’y avait pas d’indication au traitementcorticoïde ni immunosuppresseur devant l’absence des manifesta-tions systémiques engageant le pronostic vital.

Les mécanismes physiopathologiques aboutissant à la produc-tion d’ANCA chez les patients sous ATS restent débattus. Certainsauteurs incriminent les métabolites des ATS [14]. La myélope-roxydase serait responsable de la formation d’un métabolite actifdu PTU et se lierait à cette dernière de manière covalente. Ainsimodifié, la myéloperoxydase va se comporter comme un anti-gène et le métabolite actif comme un haptène entraînant alorsla production d’anticorps anti-MPO [11]. D’autres suggèrent queles anticorps anti-thyroglobuline ou anti-thyroperoxydase auraientune réactivité croisée avec le myéloperoxydase, ce qui aboutirait àl’apparition des ANCA [18].

Si le rôle pathogène des ANCA dans l’induction de vasculariteest certain [20,21], il n’est cependant pas exclusif. Ainsi, la préva-lence des ANCA chez les patients sous ATS au long cours varie de4 à 26 %, alors que celle des patients symptomatiques varie de 1 à10 %, soit seulement un tiers des patients ayant des ANCA [22,23].Pour certains, un titre élevé d’ANCA anti-MPO serait étroitementcorrélé à l’apparition clinique d’une vascularite [24]. Pour d’autres,les patients symptomatiques seraient ceux présentant également

des anticorps anti-cellules endothéliales, responsables de lésionsvasculaires, et qui joueraient un rôle promoteur important dans lacascade immunologique conduisant au développement d’une vas-cularite [25].

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Chez notre patiente, l’interruption précoce du BTU a permis àui seul la régression complète des lésions cutanées et de la fièvret la disparition des ANCA suggérant une relation causale entre leédicament et la vascularite.

. Conclusion

La vascularite systémique à ANCA est une complication rareais grave des ATS. Notre observation se distingue par la surve-

ue isolée d’une vascularite cutanée et l’absence d’atteinte rénale,anifestation quasi constante dans les cas publiés. L’interruption

récoce du BTU a permis d’éviter la survenue d’atteintes viscéralesraves conditionnant le pronostic vital et nécessitant un traitementmmunosuppresseur. L’évolution spontanément favorable et la dis-arition des ANCA après l’arrêt du traitement inducteur sont autant’arguments pour une authentique relation de causalité.

éclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en rela-ion avec cet article.

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