VIH ET REIN 2012-2013

Frouget Th PH néphrologie CHU Rennes

Comment estimer la fonction rénale chez le patient VIH ?

Pourquoi évaluer la fonction rénale chez le VIH ?

• Atteinte rénale fréquente chez le VIH secondaire : - au virus- à des facteurs ou pathologies fréquemment associés à l’IR (diabète, HTA, tabagisme, VHC et VHB)- aux traitements antirétroviraux

• Adaptation de la posologie des ART• Vieillissement de la population VIH

Mesures du DFG

Nephron. 1976;16(1):31-41.Prediction of creatinine clearance from serum creatinine.Cockcroft DW, Gault MH.

Clairance de la créatinine estimée = ((140-âge)*poids)/P *(0.85 chez la femme/0.813)

Ann Intern Med. 1999 Mar 16;130(6):461-70.A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group.Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D.

eGFR = 186 * (Créat/88.4) -1.154 * Age -0.203 * (0.742 si femme) * (1.212 sujet noir)

Clin Chem. 2007 Apr;53(4):766-72.Expressing the Modification of Diet in Renal Disease Study equation for estimating glomerular filtration rate with standardized serum creatinine values.Levey AS, Coresh J, Greene T, Marsh J, Stevens LA, Kusek JW, Van Lente F

eGFR = 175 * (Créat standardisée (μmol/l)/88.4) -1.154 * Age -0.203 * (0.742 si sexe féminin) * (1.212 si sujet noir)

Classification des maladies rénales chroniques

Stade Description Critères nécessairesDFG (ml/min/1.73 m2)

1 Néphropathie sans IR DFG > 90 et protéinurie, hématurie, ano. morpho

2 IR légère 60-89

3a IR légère à modérée 45-59

3b IR modérée à sévère 30-44

4 IR sévère 15-29

5 IR terminale < 15

99 HIV non traitésMesure du DFG parméthode de référence= iohexol

Les performances du MDRD, CKD-EPI et Cockroft sont ≈ équivalentes

Mortalité

Evènements cardio-vasculaires Infections opportunistes

4614 VIH étude SMART(avec et sans ART)

→ CKD-EPI cystatine C est un meilleur prédicteur de la mortalité,des ECV et des infections opportunistes que le CKD-EPI créat ou créat-cystatine C

DFG et adaptation de posologie des antirétroviraux

Antivir Ther. 2013 Aug 20. doi: 10.3851/IMP2676.Use of glomerular filtration rate estimating equations for drug dosing in HIV-positive patients.Okparavero AA, Tighiouart H, Krishnasami Z, Wyatt CM, Graham H, Hellinger J, Inker LA.

200 VIH, traités depuis au moins 3 moisClairance au iohexol

Adaptation des posologiesdes ART en fonction du DFGCKD-EPI > Cockcroft > MDRD

Recommandations (adaptation dosage médicamenteux)

1- The Infectious Diseases Society of America and the Department of Health and Human ServicesPanel on antiretroviral guidelines for adults and adolescents (updated 14 octobre 2011)

→ Cockcroft ou MDRD

2- Clin Infect Dis. 2013 Nov 13. [Epub ahead of print] Primary Care Guidelines for the management of Persons Infected With HIV: 2013 Update by the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America.Aberg JA, Gallant JE, Ghanem KG, Emmanuel P, Zingman BS, Horberg MA

→ une clairance de la créatinine calculée ou un DFG estimé doit être obtenu…

3- US Food and Drug Administration (updated 2010)

→ Cockcroft et alternative MDRD

4- Kidney Int. 2011 Dec;80(11):1122-37. doi: 10.1038/ki.2011.322. Epub 2011 Sep 14.Drug dosing consideration in patients with acute and chronic kidney disease-a clinical update from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Matzke GR and co

→

Mais ne pas oublier

Cockroft et MDRD/âge

0

20

40

60

80

100

120

20 30 40 50 60 70 80 90 100

Age

Cla

iran

ce

Cockcroft

MDRD

créat = 90poids = 70

1- estimation précisedifficile du DFG à l’échelon individuel= masse musculaire ??

2- que les performancesdu Cockcroft ≈ MDRDou CKD-EPI si BMI moyen etsi âge < 60 ans

homme

70 kgs40 ans 80 ans

créat MDRD CKDEPI Cockcroft MDRD CKDEPI Cockcroft

70 109 112 125 95 85 75

100 72 81 88 63 61 53

200 33 35 44 28 26 26

En pratique, à l’échelon individuel

Évaluation d’un risque (mortalité, ECV…) : CKD-EPI cystatine C mais aucun impact sur la prise en charge

Dépistage et quantification d’une néphropathie : CKD-EPI créat et MDRD

Adaptation de la posologie des ART : déjà penser à adapter !- en théorie : cockcroft en ml/min…- en pratique : il n’y a aucune preuve que l’utilisation du MDRD ou du CKD-EPI pour l’adaptation de la posologie des ART chez les patients VIH (ou dans la population générale) ait un impact négatif sur leur prise en charge (efficacité et effets secondaires)

→ MDRD et bientôt CKD-EPI créat→ le dosage pharmacologique peut être utile→ il faut surtout surveiller l’évolution du DFG

++

Protéinurie

1- Levey AS et al. Kidney Int 2011pouvoir prédictif majeur de la protéinuriesur le risque d’IRC et d’IRCT

2- Reynes AIDS. 20131210 VIH ; fréq = 18.2% (eGFR > 60) 50.7% tubulaire : ténofovir, coinfection VHC, CD4 < 20049.3 % glomérulaire : âge, diabète, HTA

3- Le rapport protéinurie/créatininurie peut remplacer la protéinurie sur urines des 24hAttention à l’utilisation du rapport albuminurie/créatininurie qui ne permet pas de diagnostiquer les protéinuries tubulaires +++

4- ne pas oublier la BU (hématurie et cristallurie, leucocyturie aseptique et NTIA ou NTIC)

Epidémiologie de l’insuffisance rénale chronique dans la population VIH

Prévalence

Wyatt CM (AIDS 2007) : 15.5 % dans une cohorte newyorkaise de 1239 HIV (afro-américains)

Mocroft A (AIDS 2010) : 3.3 % dans la cohorte EUROSIDA (6843 HIV) avec pour FDR l’âge, le sexe féminin, le diabète, l’HTA, la dyslipidémie, CD4 bas, ttt par indinavir, ténofovir et atazanavir

Presse Med. 2013 May;42(5):e145-52.[Aging and HIV infection: 4 years follow-up of 149 HIV infected patients older than 60 years in West Paris agglomeration (COREVIH Île-de-France Ouest)].Flexor G, Zucman D, Berthé H, Meier F, Force G, Greder-Belan A, Billy C, Dupont C, Mortier E, Bizard A, Rouveix E, de Truchis P; le COREVIH Île-de-France Ouest.

VIH > 50 ans = 23.6 % 149 VIH > 50 ans suivis pendant 4 ans Age moyen = 65.4 ans ; 88 % sous HAART

depuis 7.5 ans ; CV < 200 c/ml 111 suivis, 17 perdus de vue, 21 décédés

(11K) Comorbidités

- 36 % HTA- 21 % de diabète,- 32 % DFG < 60 ml/min

HIV versus non-HIV

HIV/années de ttt ténofovir

Ténofovir + vs ténofovir -

HIV traités vs non-traités

23 études

DMS = 4.5 ans (2.7-6.1)

Patients VIH avec ≥ 3 dosages de créat et eGFR > 90 (Cockcroft)

EU : HIV 3ème cause d’IRCTchez les 20-64 ans (afro-américain)

En France ?

Toxicité rénale des antirétroviraux

De nombreux antirétroviraux…

De nombreuses atteintes : lithiase, cristallurie, NTA (toxicité directe ou rhabdomyolyse), NTIA, LGM, tubulopathie proximale, nécrose papillaire, IRC…IRCT

Arguments épidémiologiques Arguments expérimentaux Arguments pharmocogénétiques Arguments histologiques

Étude de l’effet cumulatif du ténofovir chez 10841 VIH ayant débuté le tttART entre 1997 et 2007 sur :

- protéinurie (> 300 mg/l sur BU à 2 reprises) (31 % sur 3.9 ans)- dégradation rapide du DFG (≥ 3 ml/min/1.73 m2/an) (28.4 %)- IRC (< 60 ml/min/1.73m2) (4.9 % sur 5.5 ans)

Après ajustement à de multiples variablesdont l’association aux autres ART

FDR de toxicité rénale du ténofovir

Altération du DFG préexistante +++ Âge +++ CD4 bas + BMI bas + VHC Sexe masculin Association à la didanosine (ritonavir ?) Association à drogues néphrotoxiques (acyclovir,

adéfovir, cidofovir, AINS) Concentrations plasmatiques élevées Variant du gène ABCC2-24

Rodriguez-Novoa, Exp Op in Drug Safety, 2010

119 HIV-19 dysftubulairepolymorphismeABCC2 génotype CC enposition - 24(codant pour MRP2) = fr prédictif de dysf (OR = 5)

Etude in vitroSurexpression de MRP4 = ténofovir/5dans cellule TCP

?

190 HIV – 19 dysf

Capill

air

es

péri

tubula

ires

Lum

ière

tubula

ire

Tenofovir/probenecid combination in HIV/HBV-coinfected patients: how to escape Fanconi syndrome recurrence?Izzedine H, Thibault V, Valantin MA, Peytavin G, Schneider L, Benhamou Y.AIDS. 2010 Apr 24;24(7):1078-9.

3 HIV+HBV Fanconi sous ténofovir, régression après arrêt, pas de récidiveAprès reprise ténofovir + probénécide

RECOMMANDATIONS EACS 2011

Atazanavir/rito

37 (20.2 p-années) vs 1 (0.86 p-années)

Conclusions

Intérêt majeur de l’estimation du DFG chez le patient HIV mais débat sur la formule

Aucune formule basée sur la créatinine sérique n’est idéale : utiliser le MDRD et CKD-EPI (adaptation de la posologie des ATR +++)

Nombreux ATR néphrotoxiques, le plus souvent sur un mode aigû et réversible

Toxicité chronique certaine du ténéfovir, de l’indinavir et peut-être de l’atazanavir boosté…réversibilité incertaine

Le vieillissement de la population VIH peut être à l’origine d’une épidémie d’IR dans le futur proche : surveillance DFG ++