Virus respiratoire syncytialet virus para-influenza humains : clinique

Human Respiratory Syncytial Virusand Parainfluenza Virus: clinical aspects

F. Freymuth (Professeur de virologie, biologiste des Hôpitaux)Laboratoire de virologie, centre hospitalier régional universitaire, Avenue Georges-Clémenceau,14033, Caen cedex France

MOTS CLÉSVirus respiratoiresyncytial (VRS) ;Virus para-influenza(VPI) ;Bronchiolite ;Laryngotrachéite

KEYWORDSRespiratory syncytialvirus (RSV);Parainfluenzae virus(PIV);Bronchiolitis;Laryngotracheitis

Résumé Le virus respiratoire syncytial (VRS) est responsable de 50 à 90 % des bronchio-lites du nourrisson. Des facteurs liés au terrain (prématurité, pathologie associée,prédisposition), au virus (VRS A) ou environnementaux (pollution, tabagisme, ...) sontdéterminants dans la genèse et la gravité des bronchiolites. La mortalité de la bronchio-lite va de 0,005 % à 0,2 % selon le terrain. La physiopathologie de la bronchiolite à VRSn’est pas connue. Le rôle direct du virus sur l‘épithélium, de l’immaturité du nourrisson,et, plus récemment souligné, celui de la réaction inflammatoire sont des facteursimportants. Des mécanismes immunopathologiques (anticorps IgE, réponse CD4+ Th2, ...)jouent certainement un rôle dans les bronchiolites de certains enfants ou dans les formesgraves. L’immunité anti-VRS n’est jamais vraiment complète, et les réinfections sontfréquentes chez les jeunes enfants et les personnes âgées où l’infection à VRS représenteenviron 5 % des atteintes respiratoires basses. Les infections à VPI 3 se traduisentessentiellement par des bronchiolites et à VPI 1 et 2 par des laryngotrachéites. L’expres-sion clinique des infections à VPI 4 est peu connue. Le HMPV est responsable debronchiolites en tous points comparables à celles dues au VRS.© 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Abstract The respiratory syncytial virus (RSV) causes 50% to 90% of all bronchiolitis cases ininfants. The occurrence and severity of bronchiolitis are dependent on patient-relatedfactors (preterm birth, comorbidities, individual susceptibility), virus-related factors (RSVA), and environmental factors (pollution, environmental tobacco smoke, and others).Mortality rates in infants with bronchiolitis range from 0.005% to 0.2% according topatient-related factors. The pathophysiology of RSV bronchiolitis is unknown but clearlyinvolves direct effects of the virus on the airway epithelium, airway immaturity, andrecently identified effects of the inflammatory response. Immunopathologic mechanisms(e.g., IgE antibodies and CD4+ Th2 cells) play a role in some infants or in severe forms.Complete immunity to the virus is never achieved, and repeat infections are common in theyoung and the elderly, in whom the RSV causes about 5% of all lower respiratory tractinfections. VPI3 infections usually cause bronchiolitis, whereas VPI1 and VPI2 infectionsmanifest chiefly as laryngotracheitis. Little is known about the clinical expression of VPI4infection. Bronchiolitis due to hMPV is indistinguishable from RSV bronchiolitis.© 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Adresse e-mail : freymuth-f@chu-caen.fr (F. Freymuth).

EMC-Pédiatrie 1 (2004) 18–27

www.elsevier.com/locate/emcped

© 2003 Elsevier SAS. Tous droits réservés.doi: 10.1016/S1762-6013(03)00011-9

Infections à virus respiratoire syncytial

Le virus respiratoire syncytial (VRS) est considérécomme étant responsable de 50 % à 90 % des bron-chiolites du nourrisson6,22,35. Il est aussi impliquédans 5 % à 40 % des pneumonies du jeune enfant, et10 % à 30 % des bronchites de l’enfant35.

Bronchiolite du nourrisson

Le VRS infecte électivement les cellules cylindri-ques ciliées de l’arbre respiratoire dont tous lessegments peuvent être atteints. L’incubation de lamaladie est de 2 à 4 jours. Elle débute par uneinfection nasale qui s’étend aux sinus, à l’oreillemoyenne, et gagne souvent le tractus respiratoireinférieur : trachée, bronches et bronchioles. Deslocalisations cliniques variées peuvent donc êtreobservées dans l’infection à VRS : rhinites, otites,laryngites, bronchites, bronchiolites, pneumonies.Parmi les nourrissons infectés par le VRS, 40 % ontune atteinte des voies aériennes inférieures, et10 % à 20 % font une bronchiolite avec gêne expira-toire obstructive et sibilance5,16,26.La bronchiolite correspond habituellement à la

primo-infection par le VRS. La dernière conférencede consensus la définit comme « un premier épi-sode, survenant en période épidémique chez unnourrisson de plus de 1 mois et de moins de 2 ans,au décours immédiat (48 à 72 heures) d’une rhino-pharyngite peu ou pas fébrile, associant une toux,une dyspnée obstructive avec polypnée, tirage,surdistension thoracique (clinique et/ou radiologi-que), un wheezing et/ou des râles sibilants et/oudes râles sous-crépitants à prédominance expira-toire »7. L’état général est conservé ; la fièvre,inconstante, est modérée et les troubles digestifssont fréquents. L’examen pulmonaire montrel’existence d’une bronchiolite, d’une bronchoal-véolite, d’une rhinobronchite et plus rarementd’une pneumonie atypique25. L’otite est fréquente.Le VRS est isolé dans environ 15 % des otites moyen-nes aiguës49, moins souvent cependant que lesrhinovirus.

Facteurs favorisantsL’intervention de facteurs liés au terrain, au virusou environnementaux est déterminante dans la ge-nèse et la gravité des bronchiolites16. En effet, si lamajorité des nourrissons s’infectent par le VRS aucours de leurs deux premiers hivers, une fractionseulement d’entre eux développe une bronchiolite,et une proportion encore plus faible une formegrave. Par ailleurs, on constate une augmentationrégulière de la fréquence des bronchiolites à VRS.

Facteurs favorisants propres à l’enfantCertains facteurs favorisants sont propres à l’en-fant. Par définition, la bronchiolite survient avantl’âge de 24 mois, mais les formes les plus gravess’observent chez les petits nourrissons de 3 à6 mois. La prématurité est un important facteur derisque d’hospitalisation pour bronchiolite et/ou debronchiolite sévère9. Chez les grands prématurés(moins de 33 semaines de gestation), il existe unrisque de wheezing récidivant cinq fois plus élevéque chez les nouveau-nés à terme (14,5 versus3 %)17. L’existence d’une pathologie associée(bronchodysplasie, cardiopathie, ...) est un facteuraggravant classique. La notion d’une prédispositiongénétique est évoquée sur des arguments indirectsqui, sur des cohortes d’enfants suivis depuis lanaissance, montrent l’existence chez les enfantsqui développeront une bronchiolite, soit d’une al-tération de la fonction respiratoire : diminution duVmax CRF ou débit expiratoire maximal à la capa-cité résiduelle fonctionnelle77, soit d’un déséquili-bre Th1-Th2 exprimé par des concentrations plusbasses d’interleukine (IL) 12 et de CD 30 soluble8.

Facteurs environnementauxIls sont importants. Les caractéristiques de la fa-mille et de la fratrie, le niveau socioéconomiqueconditionnent le risque infectieux général et celuide développer une bronchiolite en particulier. Lesgarçons ou les cadets sont par exemple plus souventatteints que les filles ou les aînés de la famille. Lerisque d’hospitalisation est trois fois plus élevéchez les nourrissons de classe défavorisée par rap-port aux autres67. Les pollutions atmosphériques(industrielles, par l’automobile, le tabagisme, ...)semblent intervenir de plus en plus. Le risqued’hospitalisation pour bronchiolite sévère est parexemple de 1 pour 40 chez les nourrissons de moinsde 3 mois vivant dans des zones industrielles64. Lelien entre bronchiolite et tabagisme passif estaujourd’hui bien établi. Le risque de bronchioliteest étroitement corrélé à la présence d’un fumeurau domicile, qu’il s’agisse de la mère (p < 0,01) oud’un fumeur quelconque (p < 0,004)54. La nicotiné-mie est deux à trois fois plus élevée chez les nour-rissons hospitalisés pour bronchiolite que chez ceuxhospitalisés pour des motifs autres que respiratoi-res30.

Formes gravesL’infection à VRS du nourrisson peut être grave : 1 à2 % des enfants infectés sont hospitalisés pourinsuffisance respiratoire grave.

Facteurs favorisants liés au terrainLes facteurs favorisants les formes graves de bron-chiolites et liés au terrain sont nombreux : la pré-

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maturité, le jeune âge (2-3 mois), une pathologieassociée (bronchodysplasie, cardiopathie, ...), lemode d’allaitement (artificiel)16. L’existence d’ap-nées a été notée dans jusqu’à environ 20 % desinfections à VRS46,69. Elles peuvent être à l’originede morts subites et sont dues soit à l’hypoxie, soit àl’obstruction. Chez le nouveau-né, la maladie peutêtre grave, mais elle est moins caractéristique quechez le nourrisson, avec peu de signes respiratoi-res, des signes non spécifiques, parfois neurologi-ques, une élimination faible de virus32. Chez lenourrisson, les formes graves d’atteinte à VRS s’ob-servent donc plus souvent chez ceux qui présententune pathologie chronique, pulmonaire, cardiaque,digestive, une maladie génétique ou un déficit im-munitaire. Dans la mucoviscidose, l’infection à VRSest une cause fréquente de morbidité et d’hospita-lisation ; plus de 2 ans après l’infection, ces enfantsconservent plus de troubles pulmonaires chroni-ques et de signes radiologiques que les enfants noninfectés1.La mortalité au stage aigu va de 0,005 à 0,2 %

pour l’ensemble des bronchiolites à VRS ; elle at-teindrait 1 à 3 % pour celles qui sont hospitalisées6.Elle est étroitement liée au terrain pathologique,et peut atteindre 23 à 35 % chez les enfants immu-nodéprimés et les nourrissons porteurs de malfor-mations congénitales50. La gravité des bronchioli-tes à VRS à long terme s’exprime par leurretentissement sous forme de manifestations aller-giques, d’asthme ou d’anomalies prolongées de lafonction respiratoire5,33,63. Plus de deux enfantssur trois présentent des manifestations respiratoi-res récidivantes ou une hyperréactivité bronchiqueaprès un premier épisode de bronchiolite. Le plussouvent, la dyspnée et la toux disparaissent au boutde quelques années, mais des anomalies fonction-nelles des bronchioles sont encore décelables plu-sieurs années plus tard12,16. Les complications desurinfection bactérienne sont peu fréquentes dansl’infection à VRS : 0,6 %, une fréquence plus faibleque dans d’autres viroses respiratoires, et notam-ment la grippe36.

Facteurs liés au virusLes pédiatres constatent que les formes graves debronchiolites sont plus fréquentes au cours de cer-tains hivers, d’où l’hypothèse que la souche viralepeut influencer la gravité de la bronchiolite. Lesdeux groupes de VRS cocirculent habituellement aucours des épidémies de bronchiolites, mais il existedes années où l’un des virus prédomine. L’épidémiede bronchiolites de l’hiver 1995, où le VRS étaitjustement du groupe A, a été particulièrementsévère. La relation entre gravité des bronchioliteset infection par les VRS du groupe A a été rapportée

par de nombreuses équipes. Brouard J. et al., com-parant 30 infections à VRS A et 43 à VRS B, obser-vent que les indices de sévérité tels que la détresserespiratoire, la durée de l’hospitalisation et lesniveaux de saturation en oxygène sont corrélés auxinfections à VRS A10. Hall C.B. et al., dans uneétude portant sur 1 209 infections à VRS observéessur une période de 15 ans, montrent qu’il y asignificativement plus d’enfants admis en soins in-tensifs lorsqu’ils sont infectés par un VRS A :15,4 versus 8,3 % pour le VRS B37. Dans la mêmeéquipe, Walsh et al. précisent, quelques annéesplus tard, que la mise sous ventilation assistée ouun index de gravité élevé, sont significativementassociés aux infections à VRS A par rapport auxinfections à VRS B71. D’autres auteurs ne trouventpas cette association51,55. Une des raisons qui peutexpliquer ces différentes appréciations tient auxcritères retenus pour le calcul d’un score ou indexde gravité.

Autres infections de l’enfant

De très rares complications ont été associées auxbronchiolites à VRS : myocardite, syndrome deReye4,29. Le rôle de l’infection à VRS dans l’étiolo-gie des otites moyennes aiguës42 et des otitesmoyennes chroniques avec effusion57 a récemmentété souligné. Dans l’étude de Heikkinen T. et al.,portant sur 456 exsudats d’otites moyennes aiguës,une étiologie virale est démontrée dans 186 cas(41 %) ; le VRS représente 74 % de ces étiologies.Enfin, plusieurs études montrent que l’infection àVRS intervient dans le déclenchement des crisesd’asthme chez l’enfant23,47. Nous avons montréqu’il était le deuxième virus plus fréquent déclen-chant : 21,2 %, après les rhinovirus : 46,9 %.

Infections de l’adulte

Tous les adultes sont porteurs d’anticorps anti-VRS.Cependant, ils peuvent être réinfectés par le virusau contact des jeunes enfants. Ces réinfectionssont classiquement limitées aux voies aériennessupérieures et asymptomatiques, mais on soulignedepuis quelques années le rôle du VRS dans lesinfections des voies aériennes inférieures.Dans la pathologie respiratoire communautaire,

il est difficile de connaître l’incidence réelle desinfections à VRS. Dans une étude effectuée par leréseau GROG Bas-Normand, au cours de l’hiver2000-2001, chez 170 adultes de plus de 40 ansatteints d’un syndrome grippal (et tous vaccinéscontre la grippe), une infection à VRS est identifiéedans 20 cas (11,7 %). Chez neuf patients (âge moyen61,5 ans) où la clinique a pu être suffisamment

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documentée, on retrouve presque constammentl’association rhinite, toux et fièvre, qui avait éténotifiée chez les 10 soignants infectés (âge moyen28 ans) d’un service de pédiatrie39.

On insiste désormais sur l’importance des infec-tions à VRS chez les personnes âgées20. Dans cettetranche d’âge, les infections respiratoires sont fré-quentes. Les virus représentent 43 % des étiologiesde 497 infections respiratoires aiguës (rhinite, pha-ryngolaryngite, atteinte respiratoire basse avectoux, dyspnée) analysées chez des sujets de 60 à90 ans59. L’infection à VRS représente 3,4 % des caset 24,3 % des cas sont attribués aux rhinovirus,11,9 % aux coronavirus, 4,4 % aux virus influenza et1 % aux virus para-influenza ou aux adénovirus. Lessignes cliniques ne sont pas spécifiques d’une at-teinte virale particulière, mais on note la fré-quence de la dyspnée (64 %) et des atteintes desvoies aériennes inférieures (82 %) dans l’infection àVRS. Une étude épidémiologique britannique mon-tre que, comme dans la grippe, l’infection à VRSpeut augmenter la mortalité chez les personnesâgée21. Chez celles vivant en communauté, qu’ils’agisse de centres d’hébergement ou de centres desoins, l’infection à VRS peut être épidémique etdonner des formes plus graves. A. Falsey rapporte18 séries d’infections à VRS survenues dans descollectivités de personnes âgées20. Les signes clini-ques de l’infection à VRS ne sont pas différents deceux de la grippe. Typiquement, l’infection à VRSdébute par une rhinite avec écoulement, ce quin’est pas habituel dans la grippe. La toux est pres-que constante : 90 à 97 % des cas. La fièvre et lessignes généraux sont moins fréquents (50 %) quedans la grippe, et la fièvre est souvent moins éle-vée. L’existence d’un wheezing est dans certainesétudes très évocatrice d’une infection à VRS. Lafréquence des infections à VRS se compliquant depneumonies est en moyenne de 22,1 % avec desécarts très importants selon les séries : 0 à 55 %, etla mortalité varie également de 0 à 53 %, avec unemoyenne de 10,1 %.

À l’hôpital, la fréquence des pneumonies à VRSchez les adultes varie entre 2 % et 14 % des cas selonles études de la littérature40. On remarque quecette fréquence se situe au niveau de celle despneumonies grippales. Dans une série portant surdes sujets de tous âges souffrant de pathologieschroniques (pulmonaire, cardiaque, métabolique,cancéreuses, immunodépressives) et hospitaliséspour une infection respiratoire, le VRS est le virus leplus fréquemment détecté, mais surtout chez lesenfants de moins de 5 ans : 25 %, et chez seulement3,6 % des adultes27.

Infections chez l’immunodéprimé

L’infection à VRS est associée à des infections res-piratoires graves chez l’enfant immunodéprimé34.C’est le virus le plus fréquemment isolé dans lesatteintes respiratoires des sujets greffés en périodeépidémique. L’infection est nosocomiale dans 30 à50 % des cas, le virus étant transmis aux patientspar les visiteurs ou le personnel soignant. Dansl’environnement de patients greffés de moelle, leVRS a pu être détecté chez 35 des 435 employés aucontact des malades ou des membres de la fa-mille41.

Physiopathologie

Il existe chez le nourrisson diverses expressions del’infection à VRS. On observe des infections sansbronchiolite, des bronchiolites légères, et des for-mes sévères qui ne sont pas toujours associées à unterrain particulier. On peut schématiquementconsidérer que, dans les formes habituelles oùl’obstruction et les signes cliniques sont peu inten-ses, les atteintes virale et inflammatoire sont rela-tivement bien limitées par une réponse immuni-taire favorable. À l’opposé, dans les formes graves,au syndrome obstructif prononcé, la pathogénie estplus complexe, et plusieurs facteurs semblent pou-voir être impliqués et associés11.

Rôle direct du virus, de la réactioninflammatoire et de l’immaturitéLe VRS infecte électivement les cellules cylindri-ques ciliées de l’arbre respiratoire. Il se répliqueinitialement dans le nez, et le titre infectieux at-teint de 104 à 106 TCID50 par millilitre de secrétionsnasales en quelques jours31. Le titre de virus estplus bas chez les adultes infectés expérimentale-ment que chez les enfants56. Plusieurs auteurs trou-vent une corrélation entre le niveau de réplicationet la gravité de la bronchiolite à VRS13. La diffusionde l’infection nasale aux sinus, à l’oreille moyenne,et au tractus respiratoire inférieur : trachée, bron-ches et bronchioles, se fait par les secrétions infec-tées et demande 1 à 3 jours. Le virus peut diffuseraussi de cellule à cellule, par fusion, sans passageextracellulaire. Le titre du virus dans les voiesaériennes inférieures n’est pas connu, mais, chez lesinge, il est équivalent à celui trouvé dans le nez.Puis le titre viral diminue progressivement dans lesvoies respiratoires, et la disparition du virus estsouvent associée à la guérison clinique. Certainsenfants continuent néanmoins à excréter du viruspendant 2 à 3 semaines. Le VRS est essentiellementpneumotrope. Une virémie n’a jamais été mise enévidence dans les bronchiolites à VRS, mais des

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antigènes et des acides ribonucléiques (ARN) géno-miques et messagers ont cependant été décelésdans respectivement les monocytes14 et le sangtotal60. Dans les infections graves des sujets immu-nodéprimés, la situation est différente et l’infec-tion peut diffuser à plusieurs organes : rein, cœur,foie.Les lésions pulmonaires des formes graves de

bronchiolites ou de VRS sont les mêmes que cellesobservées avec d’autres virus. On observe dans labronchiolite une nécrose et une prolifération del’épithélium bronchiolaire et une destruction descellules cylindriques ciliées58. Un infiltrat péribron-chiolaire se forme, avec des lymphocytes, desmacrophages et des cellules plasmatiques. L’infil-tration œdémateuse de la sous-muqueuse et dutissu interstitiel, l’hypersécrétion de mucus, la des-quamation de débris cellulaires et l’afflux de cellu-les inflammatoires contribuent à obstruer les bron-chioles et alvéoles, provoquant ainsi l’obstructionou la distension de la partie distale des voies respi-ratoires. Dans les cas où la pneumonie apparaît, laparoi alvéolaire s’épaissit avec l’infiltration de cel-lules mononucléées, et l’alvéole se remplit d’exsu-dat. Il y a habituellement une répartition en tachesde ces lésions, même lorsque l’atteinte est diffuse.Après marquage immunologique, on trouve de nom-breuses cellules infectées dans les bronches, lesbronchioles et les alvéoles pulmonaires (Fig.1).L’antigène VRS peut être abondant dans les voiesaériennes inférieures, bien que les lésions apparais-sent souvent en foyers, et que de faibles quantitésd’antigène aient pu être trouvées dans des formesmortelles de bronchiolites24,58.L’infection naturelle ou expérimentale du veau

par le VRS bovin est un modèle d’étude intéressantde la maladie humaine. Elle apparaît 3 à 7 joursaprès l’inoculation de doses fortes ou répétées de

virus. À l’autopsie, des lésions importantes sontobservées avec des zones de consolidation oud’emphysème pouvant atteindre 70 % des lobestouchés ou le poumon entier. Dans l’épithéliumbronchiolaire, le virus se réplique dans les cellulesciliées et non ciliées, avec altération ciliaireénorme, formation de syncytiums, nécrose et des-quamation. Ces lésions se retrouvent dans le nez, latrachée et les bronches. Dans l’alvéole, les pneu-mocytes de type I et surtout de type II sont infec-tés ; des lymphocytes et des neutrophiles s’accu-mulent dans la région sous-épithéliale, et leslumières bronchiques et alvéolaires sont rempliesd’un exsudat formé de mucus, de cellules épithé-liales, de lymphocytes, de neutrophiles et demacrophages. L’association fréquente des neutro-philes aux cellules infectées suggère qu’ils jouentun rôle important dans la réponse inflammatoireprécoce. Les lésions viro-induites se résolvent en10 à 30 jours.Les lésions de l’épithélium et de la ciliature

induites par le virus sont un composant essentiel dela pathogénie. L’élimination du mucus est bloquée,et des débris cellulaires s’accumulent dans lesbronchioles et les alvéoles. L’immaturité pulmo-naire du nourrisson accentue l’obstruction bron-chiolaire. L’encombrement respiratoire est favo-risé par le faible diamètre bronchique et desvaleurs de conductance, surtout s’il y a une produc-tion excessive de formes virales filamenteuses. Deplus, comme les petits nourrissons fabriquent pasou peu d’anticorps immunoglobuline (Ig)G contreles glycoprotéines G et F, l’intensité de la prolifé-ration virale et son extension aux voies aériennesinférieures sont facilitées72. Cependant, ces fac-teurs ne sont pas en eux-mêmes suffisants pourexpliquer l’apparition de formes graves de bron-chiolite. En effet, tous les petits nourrissons ont àpeu de choses près le même degré d’immaturitéimmunologique ou pulmonaire, et pourtant, ils nedéveloppent pas tous des bronchiolites sévères...Le mécanisme de la mort cellulaire induite par le

VRS n’est pas connu. Il résulte probablement del’accumulation de lésions induites par la multipli-cation virale, telles que, par exemple, la perturba-tion de la membrane cellulaire due à l’accumula-tion de la protéine très fusogène F ou encore del’expression de facteurs qui contrôlent l’apoptose,par exemple du facteur IRF-1 dans les cellulesA-549 infectées.

Mécanismes immunopathologiquesD’autres mécanismes pathogéniques ont donc étérecherchés, et, depuis déjà plusieurs années, cer-taines hypothèses pathogéniques ont été avancéespour comprendre la genèse des bronchiolites61.

Figure 1 Infection des cellules épithéliales bronchiques par leVRS. Inclusions et images syncytiales ; infiltration de cellulesinflammatoires (d’après R. Jaffé, Pittsburg, États-Unis).

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Anticorps maternelsLa présence d’anticorps maternels et le pic d’inci-dence des formes graves de bronchiolites chez lepetit nourrisson suggèrent que ces anticorps peu-vent médier une réaction immunopathologique3. Ily a cependant plus d’arguments pour montrer queces anticorps ont un rôle plus favorable que défa-vorable :

• les formes graves sont relativement absentesles 5 à 6 premières semaines de vie ;

• il y a une association entre un taux bas d’anti-corps anti-VRS dans le cordon ombilical et lesformes graves ;

• l’injection parentérale d’anticorps neutrali-sants anti-VRS aux nourrissons à risque assureune protection plutôt qu’une accentuation dela maladie à VRS.

Anticorps IgE anti-VRSQuelques études montrent que le taux des IgE do-sées à la convalescence dans les sécrétions respira-toires de nourrissons est plus élevé chez ceux pré-sentant un wheezing ou de l’asthme, et est corréléau degré d’hypoxie pendant la phase aiguë73. Destaux plus élevés d’histamine et de leucotriènes sonttrouvés dans les secrétions des patients atteints debronchiolites ou d’asthme induit par le VRS quechez ceux présentant une pneumonie ou une infec-tion des voies aériennes supérieures70. L’interac-tion entre le VRS, les IgE et les éosinophiles abou-tirait à la sécrétion de facteurs solubles médiateursd’une bronchoconstriction. Cependant, des étudesplus récentes ne retrouvent pas cette synthèseaccrue d’IgE ni de dégranulation des éosinophi-les19,68.

Réponse inflammatoireLa réponse inflammatoire initiée par l’infection àVRS contribue certainement à la pathogénie. Parexemple, les polynucléaires qui sont recrutés dansles bronches infectées, et les chemokines pro-inflammatoires peuvent entraîner la destructiondirecte des cellules infectées, ce qui favorise l’éli-mination virale, mais endommage aussi les tissus.Les polynucléaires libèrent également des enzymesprotéolytiques, et dans le cas des éosinophiles etdes basophiles, des effecteurs solubles tels que lesleucotriènes. La cytologie des sécrétions nasopha-ryngées et du lavage bronchique des nourrissonsatteints de bronchiolite identifie les polynucléairesneutrophiles comme majoritaires : 76 % dans lelavage bronchique et 93 % dans le nasopharynx ;dans ces deux prélèvements, les lymphocytes (9 %et 5 %) et les monocytes (10 % et 2 %) sont moinsnombreux, et les éosinophiles sont détectés uni-quement dans le lavage bronchique : 1 %18.

Immunité à médiation cellulaireL’immunité à médiation cellulaire, et à la fois lesréponses lymphoprolifératives et l’activité cyto-toxique, jouent un rôle important dans la défenseanti-VRS. Mais les études chez la souris montrentque les lymphocytes cytotoxiques CD8+ (CTL) spéci-fiques du VRS peuvent aussi avoir une action défa-vorable. Ces lymphocytes stimulés in vitro et trans-mis passivement éliminent l’infection persistantedu poumon de souris irradiées ou accélèrent laclairance virale du poumon de souris infectées.Cependant, la clairance virale est parfois accompa-gnée de l’apparition de lésions pulmonaires, et dudécès de l’animal. Les études28 chez les sourisdéplétées en lymphocytes CD8+ ou CD4+ montrentque les deux sous-populations contribuent à la foisà la guérison et aux lésions pathogéniques, maisque le rôle le plus important est dévolu aux CD8+.

Réponse CD4+Th2Un autre facteur qui peut intervenir dans la patho-génie est le niveau de stimulation des sous-populations Th1 et Th2 de lymphocytes CD4+. Ilpeut être évalué par la synthèse accrue d’interfé-ron (IFN)A et d’IL 4 et IL 5 respectivement. Dansl’infection expérimentale murine, la guérison estassociée à une réponse en lymphocytes CD4+ , etCD8+ dans le lavage bronchoalvéolaire (LBA), et à laproduction d’IFN45. L’immunisation de sourisBALB/c par un virus vaccine recombinant exprimantla protéine G (ou par le vaccin inactivé au formol)entraîne une réponse CD4+Th2 prédominante. Chezces animaux, l’injection de VRS sauvage entraînel’apparition de lésions pulmonaires et d’éosinophi-lie qui peuvent être abolies par la déplétion deslymphocytes T CD4+ ou des cytokines Th2 : IL 4 etIL 10 avant le challenge. Ce phénomène est proba-blement moins apparent dans l’infection naturelleoù la stimulation des cellules T CD4+ est contre-régulée par celle des cellules natural killer (NK) etdes T CD8+. Une autre limite à ce modèle est quedans l’infection murine, il existe une étape desensibilisation préalable, ce que l’on ne trouve pasdans l’infection humaine. Au contraire, l’infectionest plus rapide et plus intense chez le nourrissonnaïf, alors que la réinfection est habituellementbeaucoup moins grave.Cependant, on peut imaginer que dans certaines

formes de bronchiolites graves chez le nourrisson, ilpourrait exister un déséquilibre de la balance entreles réponses lymphocytaires de type Th1 et Th2 auprofit de cette dernière. Une étude récente montreque la synthèse d’IFN est totalement bloquée dansle surnageant de cultures de lymphomonocytesd’enfants infectés par le VRS, par comparaison à lasynthèse d’IL 4 et à un groupe d’enfants-témoins66.

23Virus respiratoire syncytial et virus para-influenza humains : clinique

Les éléments initiateurs de l’orientation Th2 deslymphocytes CD4+ ne sont pas connus dans l’infec-tion humaine. Parmi les causes possibles, il y acelles inhérentes à la constitution propre de l’en-fant (par exemple un terrain atopique). Par exem-ple, la réponse CD4+ des nouveau-nés est souventtransitoirement orientée vers la voie Th2, avec uneréponse CTL réduite65. On peut rapprocher despremières l’induction de diverses cytokines par lesnombreux types de cellules infectées (épithéliales,macrophages) ou l’intervention des cellules NK, quiprolifèrent très précocement après l’infection,autant d’éléments susceptibles d’orienter vers uneréponse de type Th1 ou Th2. Pour l’hypothèsevirale, on peut évoquer le rôle d’une productionexcessive de glycoprotéine G soluble induite parcertaines souches de VRS44. Les lymphocytes T spé-cifiquement activés par la glycoprotéine G sont descellules CD4+ de type Th2, et la synthèse excessivede glycoprotéine G peut aussi constituer un leurrepour le système immunitaire. Enfin, il a été évoquétrès récemment le fait qu’une sensibilisation anté-natale au VRS pouvait être associée à des formesplus graves de bronchiolites52.

Réinfections à VRS

L’infection à VRS est particulière par sa capacité àinfecter un enfant en présence d’anticorps mater-nels, et par sa facilité à réinfecter les sujets de tousâges38. Cela la distingue des infections par les virusinfluenza et les rhinovirus. Par exemple, bien queles virus influenza et VRS infectent tous deux l’épi-thélium respiratoire, les premiers induisent unesolide immunité durable, tandis que l’immunitéinduite par le VRS est beaucoup moins complète. Laréinfection par les virus influenza est largement enrapport avec les variations antigéniques de l’hé-magglutinine ou de la neuraminidase, alors que laréinfection par le VRS ne nécessite pas de glisse-ment antigénique. Les réinfections par le VRS peu-vent être liées aux éléments suivants :

• le VRS est un virus hautement infectieux ettransmissible, qui peut contaminer tous lessujets en contact étroit avec un porteur duvirus ;

• le déroulement de l’infection est rapide, ce quine permet pas certainement à la réponse im-munitaire secondaire d’agir, comme le montrel’inefficacité des CTL CD8+ à protéger de laréinfection ;

• le virus se réplique dans l’épithélium respira-toire où l’élément majeur de la protection, laréponse IgA sécrétoire est de courte durée etles IgG sériques relativement inefficaces ;

• la diversité antigénique entre les deux sous-groupes de VRS, particulièrement au niveau de

la protéine G, est importante chez le nourris-son qui apparaît répondre plus fortement à laprotéine G qu’à la protéine F76. La protéine Gest un antigène inhabituel qui, peut-être enraison de sa forte glycosylation et de sa struc-ture non globulaire, induit des anticorps à fai-ble activité neutralisante ; la forme soluble dela glycoprotéine G peut agir comme un leurrepour les anticorps, et peut induire aussi unedéviation de la réponse immune vers la voieCD4+. L’infection des monocytes et macropha-ges peut bloquer certaines de leurs fonctions,et la production d’inhibiteur de l’IL 1 et d’IL10 peut diminuer la réponse immunitaire glo-bale62. Certains produits de gènes VRS peuventinterférer avec la réponse immunitaire : le nezcystéine de la protéine G a une structure simi-laire au récepteur du TNF et peut ainsi être unantagoniste du TNF.

Infections à virus para-influenza

Les virus para-influenza sont des agents fréquentsd’infections respiratoires chez l’enfant. Toutes lesatteintes cliniques sont possibles, mais le tableauest dominé par les bronchiolites à virus para-influenza 3 et les laryngotrachéites aiguës à viruspara-influenza 1 et 248.

Clinique

Après une incubation de 3 à 5 jours, les infections àvirus para-influenza débutent par une infectionlocale du nasopharynx qui s’étend fréquemmentaux voies aériennes inférieures, et notamment aularynx et à la trachée avec les virus para-influenza1 et 2, et aux bronches et bronchioles avec le viruspara-influenza 315,43. Les signes cliniques habituelsdes infections à virus para-influenza sont la rhiniteet la toux. La fièvre est plus fréquente avec le viruspara-influenza 3 : huit fois sur dix, qu’avec les viruspara-influenza 1 et 2 : une fois sur deux. Le viruspara-influenza 3 est responsable de 45 % des infec-tions à virus para-influenza de l’enfant et de laquasi-totalité des atteintes du nourrisson. La loca-lisation rhinopharyngée (33 %) est moins fréquenteque l’extension au tractus respiratoire inférieur :laryngites, 18 %, bronchiolites, 36 %, pneumonies,12 %15,75. Il représente environ 3 % des jeunesenfants hospitalisés22. D’autres très rares formescliniques ont été observées : méningite, syndromede Reye2. Les infections à virus para-influenza1 sont moins fréquentes, 20 à 30 % des infections àvirus para-influenza de l’enfant. Le tableau clini-que est dominé par les laryngotrachéites aiguës

24 F. Freymuth

suffocantes (62 %), mais il existe parfois une at-teinte bronchique ou pulmonaire (25 %) ou unerhinopharyngite (13 %)15. Les infections dues auxvirus para-influenza 2 et 4 sont plus rares. Lespremières sont presque toujours des laryngotra-chéites aiguës, les secondes des infections rhino-pharyngées banales, en général non identifiées.Chez l’adulte, les virus para-influenza sont res-

ponsables également d’atteintes des voies aérien-nes inférieures53.

Physiopathologie

La physiopathologie des bronchiolites ou des laryn-gotrachéites aiguës suffocantes du jeune enfant àvirus para-influenza est comparable à celle desinfections à VRS, avec notamment dans l’infectionà virus para-influenza 3, une hyperréactivité del’immunité cellulaire et une synthèse accrue d’IgEspécifiques74.

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