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Virologie Médicale 5La Grippe
OrthomyxovirusInfluenza Virus
Coût annuel de la grippe
Coût global : 2554 millions d’euros
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Arrêt de travail88%
Consultation chez le médecin
7%
Hospitalisation1%
Médicaments4%
Pneumonia and Influenza Mortality Surveillance for 122 US cities 2003-2006
Pourquoi sommes-nous grippés en hiver?
« influenza di freddo » (influence du froid)
Lowen AC, Mubareka S, Steel J, Palese P.
Influenza virus transmission is dependent on relative humidity and temperature. PLoS
Pathog. 2007 Oct 19;3(10):1470-6.
Polozov IV, Bezrukov L, Gawrisch K, Zimmerberg J.
Progressive ordering with decreasing temperature of the phospholipids of influenza
virus. Nat Chem Biol. 2008
CLASSIFICATION DES VIRUS GRIPPAUXLa famille des Orthomyxoviridae ne regroupait jusqu'à présent que les virus grippaux. Cette
famille comporte 3 genres : Influenzavirus A, B et C :
un genre est défini par les caractères antigéniques des protéines NP et M1.
les 3 genres n'ont aucun caractère antigénique commun.
les virus A
Les virus A sont rencontrés chez l'homme et chez divers animaux. 15 sous-types de HA (H1 à
H15) et 9 sous-types NA (N1 à N9) s'associant de façon variable et formant les diverses
espèces de virus A.
le virus B
Le virus B est spécifique de l'homme et a été isolé en 1940.
On connaît des variations antigéniques dans les souches mais il n'existe pas à ce jour de
subdivision du genre en espèces.
Le virus B est moins virulent et provoque moins de complications que le virus A ; il infecte
surtout les enfants.
le virus C
Le virus C a été isolé en 1949. Il est largement répandu dans la population humaine et aussi
chez quelques espèces animales vivant au contact de l'homme (chat, chien).
Difficile à isoler, il a été moins étudié. Des progrès récents ont montré qu'il jouait un rôle non
négligeable dans les infections respiratoires saisonnières et qu'il atteignait tous les âges en
provoquant des affections grippales typiques.
Pandémie Date DécèsSous-type
impliqué
Index de
sévérité
Grippe
asiatique
(russe) 1889–1890 1 million
peut-être
H2N2 ?
Grippe
espagnole 1918–1920
30 à 100
millions H1N1 5
Grippe
asiatique 1957–1958 1 à 1.5 million H2N2 2
Grippe de
Hong Kong 1968–1969
0.75 à 1
million H3N2 2
Principales Pandémies grippales connues
Classification of influenza strains:
Type A, B or C/place isolated/number of isolate/year isolated
In the case of influenza A, also: HA subtype (H) and NA subtype (N)
For example, the three strains for the 2007/2008 vaccine are:
A/Solomon Islands/3/2006 (H1N1)
A/Wisconsin/67/2005 (H3N2)
B/Malaysia/2506/2004
-122 Surface glycoproteins
sensitivesensitiveZanamivir (Relenza)
no effectno effectsensitiveAmantadine, rimantidine
yesyesyesSegmented genome
driftdrift shift, drift Antigenic changes
no (sporadic)yesyesHuman epidemics
nono yesHuman pandemics
nonoyesAnimal reservoir
+++ ++++Severity of illness
TYPE CTYPE B TYPE A
COMPARISON OF INFLUENZA A, B AND C
Types of influenza that predominated from 1995/6 to 1998/99
Various strains
circulated
worldwide
No pandemic
H3N21987
A/USSR/77H1N11977
A/Hong Kong/68H3N2
1968 (Hong
Kong flu)
A/Singapore/57H2N21957 (Asian flu)
A/FM1/47H1N11947
Prototype strainSub typeYear
Major antigenic shifts associated with influenza A
pandemics
PANDEMICS CAUSED BY INFLUENZA A
dans le cytoplasmedans le noyauRéplication du génome
présentesabsentes (1)spicules F
associéesséparéesspicules H et N
Enveloppe
non segmentésegmenté (8 pour A et B; 7 pour C)
transcriptase associéetranscriptase associée
ARN (- )ARN (- )génome
16 nm8 nmdiamètre
hélicoïdalehélicoïdalesymétrie
Nucléocapside
Représentation schématique
200 nm100 nmTaille moyenne
PARAMYXOVIRIDAEORTHOMYXOVIRIDAEFAMILLE
STRUCTURE (espèce type : le virus A)
taille : 80 à 120 nm
composé de 8 segments d'ARN (- )
donc transcriptase associée (à chaque segment)
Virus enveloppé (donc relativement fragile)
Génome segmenté
ARN (- )
Dans la bicouche sont disposées 500 molécules d'hémagglutinine (HA) et 100 molécules de neuraminidase (NA).A l'intérieur de l'enveloppe sont disposées 3 000 molécules de protéines matricielles et 8 brins d'ARN
GENOME
HémagglutinineReprésente 40% des glycoprotéines de surface
Glycoprotéine désignée par HA (HA pour Hemagglutinine Activity) composée de deux
polypeptides HA1 et HA2 réunis entre eux par un pont disulfure. Elle assure la fixation et
de la pénétration du virus :
- HA1 est responsable de la fixation spécifique des virions aux récepteurs cellulaires.
- HA2 est responsable de la fusion de l'enveloppe avec la membrane de la cellule-hôte.
Elle s'attache à l'acide N-acétyl-neuraminique (ou NANA pour N-acetyl-neuraminic acid ou
acide sialique) des glycoprotéines membranaires.
La fixation du virus aux cellules de l'arbre respiratoire - premier stade de l'infection -
dépend de l'hémagglutinine. La spicule est formée de l’association de 3 monomères HA.
L'activité hémagglutinante des virus résulte également de l'action de l'hémagglutinine qui
s'attache à l'acide neuraminique des glycoprotéines de surface des globules rouges.
Les anticorps neutralisant l'hémagglutinine s'opposent donc
- à l'infection : ce sont des anticorps protecteurs,
- à l'hémagglutination : ce sont des inhibiteurs spécifiques de l'hémagglutination.
Le mucus respiratoire contient des glycoprotéines solubles qui portent des résidus d'acide
neuraminique. Grâce à eux, le mucus peut saturer l'hémagglutinine virale (c'est un
inhibiteur non spécifique de l'hémagglutination) et neutraliser le pouvoir infectieux du
virus.
Hémagglutinine
neuraminidase
La Neuraminidase (ou N-acetyl-neuraminyl-hydrolase), est une sialidase
Les spicules de neuraminidase sont plus rares (1 N pour 5 H environ). Elles ont l'allure
d'un clou planté dans l'enveloppe et sont des tétramères d'un polypeptide désigné par
NA.
La neuraminidase clive la liaison osidique entre l'acide sialique et le sucre voisin.
Le traitement de cellules par une neuraminidase élimine les résidus d'acide sialique des
récepteurs et empêche l'infection par un virus grippal.
Pour la même raison, des globules rouges traités par la neuraminidase ne sont plus
agglutinables puisque le récepteur a été détruit par l'enzyme. C'est pour cette raison que la
neuraminidase est parfois appelée DE (pour receptor destroying enzyme).
La neuraminidase virale suscite la formation d'anticorps neutralisants qui jouent un rôle
modeste dans la prévention de l'infection initiale mais qui s'opposent à la dissémination
des particules virales néoformées au cours de l'infection.
RESUME
l'hémagglutinine assure la fixation du virus aux cellules sensibles et la fusion de
l’enveloppe virale avec la membrane de la cellule
la neuraminidase ôte les résidus d'acide sialique des glycoprotéines membranaires, ce qui
permet le détachement des virions qui bourgeonnent.
les anticorps dirigés contre l'hémagglutinine empêchent l'infection (ce sont donc des
anticorps protecteurs).
les anticorps dirigés contre la neuraminidase ne neutralisent pas le virus mais limitent sa
diffusion, atténuant ainsi la sévérité de l'infection grippale.
CULTURE
L'hôte naturel des virus influenza est l'homme mais on peut reproduire la maladie chez
le furet après inoculation par voie nasale.
La cavité allantoïdienne de l'œuf de poule embryonné est un très bon milieu d'isolement.
On décèle les antigènes viraux et en particulier l'hémagglutinine dans le liquide
amniotique 3 à 4 jours après l'inoculation.
Les virus se multiplient sur des cultures de cellules fibroblastiques de poulet et sur
cultures primaires de rein de singe ou sur cultures en lignée continue de cellules rénales
de chien : cellules MDCK (pour Madin-Darby, canin kidney).
L'effet cytopathogène est discret et consiste en une rétraction des cellules qui
apparaissent réfringentes et de taille inégale. L'élément essentiel est ici aussi la
production d'hémagglutinine qu'on peut révéler par "hémadsorption" ou fixation des
globules rouges sur la nappe cellulaire.
Le cycle réplicatif
Replication cycle of an influenza virus. (a) The virus binds to receptors on the surface of the host cell and (b) is internalised
into endosomes. (c) Fusion and uncoating events, which are pH dependent, result in (d) the release of the viral genome (in the
form of viral ribonucleoproteins; vRNPs) into the cytoplasm. The vRNPs are then imported into the nucleus for (e)
replication. (f) Positive-sense viral messenger RNAs (mRNAs) are exported out of the nucleus into the cytoplasm for (g)
protein synthesis. (h) Some of the proteins are imported into the nucleus to assist in viral RNA replication and (i) vRNP
assembly, which also occur in the nucleus. (j) Late in infection, the vRNPs form and leave the nucleus, and (k) progeny
viruses assemble and (l) bud from the plasma membrane. The sites of action of anti-viral drugs are shown in red, italic text.
Abbreviations used: cRNA (+), positive-sense complementary RNA; HA, haemagglutinin; M1, matrix protein; M2,
tetrameric ion channel; mRNA (+), positive-sense messenger RNA; NA, neuraminidase; NP, nucleoprotein; NS1, a non-
structural protein, NS2, a viral protein; pols, polymerases; vRNA (-), negative-sense genomic RNA
Première étape : Adsorption et Endocytose
Lors de sa dissémination dans les aérosols, le virus n’est pas infectieux. Pour le devenir, il
doit être mis en présence d’une protéase spécifique du tractus respiratoire, afin de cliver
l’homotrimère d’hémagglutinine (HA0)3 en (HA1 ; HA2)3. Lorsque l’hémagglutinine est
sous forme clivée, la particule virale devient infectieuse. Le tropisme du virus pour les
cellules du tractus respiratoire pourrait donc s’expliquer grâce à la présence de cette
protéase exocellulaire spécifique. L’hémagglutinine reconnaît les acides sialiques présents
à la surface des cellules de l’hôte, ce qui entraîne l’adsorption du virus à la surface
cellulaire.
Un mécanisme d’endocytose dépendant de clathrines a ensuite lieu, le virus se retrouve
alors dans un endosome. Une fois ce mécanisme réalisé la particule virale doit être
déshabillée.
Seconde étape : Déshabillage et libération des segments ribonucléoprotéiques
Le déshabillage de la particule virale est pH-dépendant. Dans l’endosome, le pH va
chuter à 5 et va permettre un changement de conformation de l’hémagglutinine (HA1 ;
HA2)3. Cette dernière va alors former une structure amphiphile dans la membrane de
l’endosome, ce qui a pour effet de déclencher la fusion des membranes cellulaires et
virales, et donc de libérer dans le cytoplasme le contenu de la particule virale. Par
ailleurs, lors de la chute de pH, les canaux ioniques formés par M2 vont induire la
dissociation des segments ribonucléoprotéiques de M1 par l’entrée de protons dans la
particule virale. Il y a alors libération des segments ribonucléoprotéiques dans le cytosol.
Troisième étape : Migration des particules ribonucléoprotéiques au noyau
La migration au noyau du complexe ribonucléoprotéique est réalisée grâce à la protéine
NP qui recouvre totalement les segments d’ARNs viraux. Les segments d’ARNs
interagissent via une séquence NLS (nuclear localisation signal) avec la karyopherine-α
et recrutent ensuite la karyopherine-β. Cette dernière permet la translocation nucléaire
médiée par un mécanisme Ran-GDP/Ran-GTP
Trafic nucléocytoplasmique de la vRNP de Influenza A
Quatrième étape : Transcription, Traduction & Réplication
Lors de cette étape, trois types d’ARNs sont synthétisés : les ARNm viraux (vmRNAs), les
ARNs viraux génomiques de polarité négative (vRNA) et les ARNs viraux génomiques de
polarité positive (cRNA). Lors de leur arrivée dans le noyau, les segments
ribonucléoprotéiques subissent une transcription en ARNm positifs, c’est le complexe PA-
PB1-PB2 associé aux ARNs négatifs qui joue le rôle d’ARN polymérase ARN-dépendante.
De plus, cette polymérase est capable de capter les coiffes 5’ des ARNs cellulaires, afin de
les lier aux ARNs viraux, et de leur ajouter une queue poly-A. Les ARNs viraux qui sont
maturés de cette manière sont exportés par les mécanismes cellulaires dans le cytoplasme
pour être traduit, ce sont les vmRNAs. Les ARNs positifs non coiffés, non polyadénylés
(cRNA) ne sortent pas du noyau, ils restent pour servir de matrice afin de réaliser les brins
d’ARN négatif génomiques. Les protéines NP, NS2, M1, PA, PB1 et PB2 sont acheminées
au noyau après avoir été synthétisées. Les protéines d’enveloppe (HA, NA et M2) suivent la
voie de l’appareil de Golgi et sont exportées à la membrane cytoplasmique.
Les ARNs négatifs s’associent avec la protéine NP tous les 24 nucléotides et avec le
complexe polymérase, formant une structure « panhandle », et ils se lient ensuite à NS2
(NEP) et à M1 (. La protéine Crm1 (chromosome maintenance region 1, impliquée dans
l'export nucléaire) est ensuite recrutée pour interagir avec le système Ran-GTP afin de quitter
le noyau
Réplication de l’ARNv (-); d’où vient l’amorce?
PB2 (endonucléase)
Cinquième étape : Encapsidation et Bourgeonnement
Pour que le virus s’assemble
correctement, il faut que tous les
composants soient présents à la
membrane (HA, NA, M2, M1 et
les segments
ribonucléoprotéiques). M1 est la
protéine la plus abondante de la
particule virale. Elle joue un rôle
critique dans les processus
d’assemblage et de
bourgeonnement du virus. M1 lie
les segments
ribonucléoprotéiques, et de ce fait,
elle forme une coque autour de
ceux-ci. M1 interagit aussi avec
les protéines d’enveloppe et
permet la formation proprement
dite de la particule virale.
Assemblage
LES VARIATIONS ANTIGÉNIQUES (1)
Modifications antigéniques mineures : dérive antigénique ou "drift"Elles sont dues à des mutations et concernent aussi bien les virus du genre A que du
genre B. Elles sont à l'origine d'épidémies limitées survenant tous les 3 - 4 ans.
Quand un nouveau virus (une nouvelle espèce) apparaît, la population humaine se trouve
dépourvue d'anticorps et la première vague épidémique infecte une proportion
considérable de la population (30 à 60 %). La multiplication intensive du virus favorise
alors l'apparition de mutants.
Certains de ces mutants sont viables : des variants vont désormais circuler ensemble et
deux variants apparus l'un à la suite de l'autre présentent des communautés antigéniques ;
on observe donc un certain degré de protection croisée car les anticorps dirigés contre le
premier variant neutralisent partiellement le second. Le nouveau variant trouve donc une
population partiellement immunisée et peut tout au plus déterminer une épidémie
modeste : telles sont les épidémies de grippe B, et les épidémies de grippe A entre deux
pandémies.
Cependant, au sein des variants qui apparaissent, ne peuvent en "survivre" que ceux qui
échappent à la neutralisation par les anticorps. La protection croisée diminue donc
progressivement et finit par ne plus concerner deux variants séparés par plus de trois ans
de "dérive antigénique" : une épidémie risque alors de se développer.
LES VARIATIONS ANTIGÉNIQUES (2)
Modifications antigéniques majeures : cassure antigénique ou "shift"Elles surviennent brutalement, à plus de 10 ans d'intervalle et sont dues à des
recombinaisons génétiques. Elles ne concernent que les virus du genre A
Les modifications portent sur l'hémagglutinine seule ou simultanément sur l'hémagglutinine et
la neuraminidase. Les spicules ont une séquence tout à fait nouvelle. Leur identité antigénique
ne montre aucune relation avec les virus précédents : une nouvelle espèce est apparue et l'on
crée une nouvelle désignation pour l'hémagglutinine (et la neuraminidase s'il y a lieu). Ce
nouveau virus est sans communauté antigénique avec le virus circulant précédent. Il trouve
une population humaine pleinement réceptive puisque dépourvue d'anticorps neutralisants : il
en résulte une épidémie mondiale ou pandémie qui révèle l'apparition de chaque nouvelle
espèce. Les pandémies récentes : 1957, 1968, 1977, ont commencé en Chine.
On pense que les populations denses de la région de Canton, tant animales - oiseaux (canards)
et porcs - qu'humaines, sont favorables à des infections mixtes. Au cours de l'assemblage, à
cause de la segmentation du génome, des virus hybrides se constituent. De telles
recombinaisons sont tout à fait possibles : des souches de virus A humain peuvent infecter des
animaux comme le porc et inversement un virus de la grippe du porc peut être transmis à
l'homme.
L’acide sialique est le récepteur du virus de la grippe; Tropisme viral au niveau de l’entrée
Liaison 2’-6’ : trachée de l’homme
Liaison 2’-3’ : les oiseaux
Liaison 2’-3’ & 2’-6’ : cochon
Tropisme du virus de la grippeSouches humaines : préférence de hémagglutinine : 2’-6’
Souches aviaires (H5) : préférence de hémagglutinine : 2’-3’
pandémiesépidémiesCONSÉQUENCES POUR LES POPULATIONS
pas d'immunitéimmunité croisée partielleCONSÉQUENCES POUR L'HOMME
nouvelle espècenouveaux variantsCONSÉQUENCES POUR LE VIRUS
A (C ?)A B et CVIRUS CONCERNÉS
réassortiment génétiquemutationNATURE DE LA MODIFICATION GÉNÉTIQUE
(Cassure antigénique - Shift)(Dérive antigénique - Drift)
CASSURE ANTIGÉNIQUEGLISSEMENT ANTIGÉNIQUE
LES VARIATIONS ANTIGÉNIQUESRésumé
Conséquence de la dérive : le vaccin antigrippal annuelLa composition des souches vaccinales à utiliser dans le vaccin antigrippal est donnée chaque année par
l'OMS; évolution de la composition du vaccin antigrippal (de 1988 à 1997).
B/Ohio/1/2005A/Wisconsin/67/2005idem2006/07
idemA/California/7/2004idem2005/06
B/Shangai/361/2002A/Fujian/411/2002idem2004/05
idemidemidem2003/04
B/Hong Kong/330/2001idemidem2002/03
B/Sichuan/379/99idemidem2001/02
B/Beijing/184/93A/Moscow/10/99A/New Caledonia/20/992000/01
B/Yamanashi/166/98A/Sydney/5/97A/Beijing/262/951999/00
idemidemA/Bayern/7/951997/98
idemA/Wuhan/359/95idem1996/97
B/Beijing/184/93A/Johannesbourg/33/94idem1995/96
idemA/Shangdong/9/93A/Singapore/6/861994/95
B/Panama/45/90A/Beinjing/32/92A/Texas/36/911993/94
idemA/Beijing/353/89idem1992/93
idemidemidem1991/92
idemA/Guizhou/54/89idem1990/91
B/Yamagata/16/88A/Shangaï/11/87idem1989/90
B/Beijing/1/87A/Sichuan/2/87idem1988/89
(H3N2)(H1N1)
Virus BVirus ACAMPAGNE
Pathologie
ContaminationLa contamination se fait par les contacts interhumains rapprochés et l'inhalation des gouttelettes respiratoires projetées par
la toux et les éternuements d'un sujet infecté ("les gouttelettes de Flügge").
Formes cliniques
Les formes inapparentes sont fréquentes.
Néanmoins, la grippe reste, de nos jours, la 2ième cause de mortalité par maladie infectieuse après les pneumonies.
La grippe commune est une maladie habituellement bénigne, de durée limitée à 4 à 7 jours. L'incubation est très courte car
c'est une infection purement locale : 1 à 2 jours, parfois moins de 24 heures.
Le début est très brusque (parfois remarqué par le malade à la minute près !) : frissons, hyperthermie instantanée à 39° C.
La grippe est surtout caractérisée par des symptômes nerveux : céphalées intenses avec élancements paroxystiques,
rachialgies associées à des courbatures généralisées, douleurs articulaires, asthénie. La fièvre est élevée (40° C) mais cède
rapidement en 3 jours. Une asthénie résiduelle persiste pendant 8 jours.
Les signes respiratoires se limitent généralement à une toux sèche.
Rq: D'autres virus peuvent être responsables de "syndromes grippaux" qui sont en fait de fausses grippes : VRS, virus
parainfluenzae, adenovirus, rhinovirus, coronavirus... ainsi que Mycoplasma pneumoniae. (La "grippe intestinale" n'a rien à
voir avec la grippe... elle est la manifestation d'un virus entérique.)
La grippe grave ou grippe maligne est une pneumonie virale primitive foudroyante, entraînant une sidération des défenses
organiques et humorales et souvent un décès en moins de 4 jours, à moins que le malade ne soit emporté par une crise
d'oedème aigu du poumon : les alvéoles pulmonaires sont inondées par un oedème hémorragique diffus.
La grippe maligne est habituellement rare dans la majorité des épidémies (à l'exception de la pandémie de 1918-1919 où les
formes foudroyantes, fréquentes, ont touché surtout les adultes jeunes).
Complications
La grippe compliquée d'une pneumonie de surinfection atteint essentiellement les personnes
âgées ou des patients fragilisés. Elle est due le plus souvent à des bactéries opportunistes de la
flore oro-pharyngée commensale : Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus, Haemophilus
influenzae.
Le syndrome de Reye. C'est une encéphalite aiguë grave de l'enfant accompagnée d'une
dégénérescence du foie. Le pronostic est redoutable puisque le taux de mortalité atteint plus
de 50 % des cas. Il est encore d'étiologie incertaine ; on a incriminé plusieurs virus, dont le
virus de la grippe de type B.
Le syndrome de Guillain et Barré. C'est une polyradiculonévrite caractérisée par une
réaction inflammatoire associée à des infiltrats lymphocytaires touchant de nombreuses
racines nerveuses. La polyradiculonévrite régresse en général mais peut toutefois laisser des
séquelles (paralysies).
Il pourrait s'agir d'un phénomène de mimétisme moléculaire : la cellule infectée par le virus
synthétise les protéines virales qu'elle présente au système immunitaire sous la forme de
peptides associés aux molécules du CMH. Or un peptide immunogène provenant de la
protéine NS2 du virus grippal possède une séquence assez voisine d'une protéine des nerfs
périphériques :
(séquence proche)K L G Q E F E EProtéine P2
des nerfs
périphériques
(peptide immunogène)Q L G Q F K E EProtéine NS2
du virus
Mimétisme moléculaire dans le syndrome de Guillain et Barré
Physiopathologie
Le virus se multiplie dans l'épithélium cilié des muqueuses respiratoires depuis des
fosses nasales jusqu'aux bronchioles : il altère l'épithélium cilié et déprime l'immunité.
Toutes ces actions liées à la présence du virus grippal favorisent la colonisation des
voies respiratoires par les bactéries commensales qui sont à l'origine des complications
pulmonaires.
DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE
Dans la majorité des cas cliniques le diagnostic virologique de la grippe n'est guère utile.
Toutefois on dispose maintenant de techniques rapides et peu coûteuses qui permettent
de démontrer l'origine virale d'une infection respiratoire aiguë. Elles sont utilisées en
milieu hospitalier, en pédiatrie notamment.
Prélèvement
Précoce (premières 48 heures), car le virus ne reste qu'un temps limité dans les voies
respiratoires supérieures; amené rapidement au laboratoire (le virus est fragile) ou
congelé à - 70°C. On prélève les mucosités nasales postérieures à l'aide d'une petite
sonde branchée sur un système d'aspiration.
Isolement du virus
Inoculation sur œuf de poule embryonné ou sur culture de cellules MDCK (Madin-Darby
canine kidney). La preuve du développement viral est apportée par la mise en évidence
de l'hémagglutinine. L'effet cytopathogène est peu caractéristique.
Détection directe des antigènes viraux
Immunofluorescence directe
Immunochromatographie
Méthodes indirectes : le sérodiagnostic
Il n'est pas utile au diagnostic rapide d’une grippe : c'est un diagnostic a posteriori puisqu'il
repose sur la mise en évidence de l'élévation du taux des anticorps entre un sérum précoce
(4 à 7 jours après le début des symptômes et sérum tardif prélevé 15 jours plus tard). La
paire de sérums doit être analysée en même temps.
La réaction de fixation du complément (on utilise l'antigène NP et on révèle ainsi les
anticorps de genre A ou B)
La réaction d'inhibition de l'hémagglutination avec la souche virale en circulation comme
antigène.
Une réaction immunoenzymatique (E.L.I.S.A)
CHIMIOPROPHYLAXIE ET TRAITEMENT PAR LES ANTIVIRAUX
Inhibiteurs de la protInhibiteurs de la protééine M2ine M2
�� MantadixMantadix®® ((amantadineamantadine))
InhibiteursInhibiteurs de la neuraminidasede la neuraminidase
�� TamifluTamiflu®® ((oseltamiviroseltamivir))
�� RelenzaRelenza®® ((zanamivirzanamivir))
L’Amantadine (Mantadix©)
N’agit que sur le type A, au niveau de la protéine M2.
Rappel : la protéine M2 est constituée de 4 molécules identiques qui forment un canal à ions .
Après la fusion entre la bicouche lipidique virale et la membrane endosomale, l’acidification de
l’intérieur de la particule virale grâce à la pompe à protons permet la déstabilisation de la
protéine M1 et la libération des ribonucléoprotéines dans le cytoplasme.
Utilisée préventivement, action limitée à la période de traitement.
En thérapeutique curative, les résultats ne sont satisfaisants que si l’administration est faite au
cours des toutes premières heures de l’infection. Dans ce cas elle permet au mieux de raccourcir
de quelques heures la durée des symptômes.
Phénomènes de résistance peuvent apparaître en cas de traitement curatif : en effet, la quantité
de virus présent étant déjà importante, le médicament sélectionne les quelques particules
résistants qui apparaissent en raison des mutations fréquentes du virus et ces populations
résistantes finissent par supplanter les virus sensibles.
Elle entraîne des troubles neurosensoriels dans 5 à 10 % des cas (insomnie, vertiges, irritabilité)
La principale indication est la prophylaxie chez les personnes à risque élevé en période
d’épidémie lorsque le vaccin n’est pas disponible.
Les inhibiteurs de la neuraminidase
Le ZANIMAVIR (Relenza©) et l’OSELTAMIVIR (Tamiflu©) sont des inhibiteurs
compétitifs de la neuraminidase, actifs à la fois sur le virus A et le virus B : la molécule
mime le substrat de l’enzyme et la bloque de façon irréversible. Elle gêne la pénétration du
virus et empêche le détachement des virions néosynthétisés de la surface de la cellule dont ils
sont issus, favorise leur autoagrégation et compromet ainsi leur dissémination : les nouveaux
virus ne peuvent plus être libérés et donc ne peuvent plus aller infecter d’autres cellules de
l’organisme. Un traitement précoce durant les 2 premiers jours d’un état grippal permet de
raccourcir de 1 à 1,5 jours la durée des symptômes et de reprendre l’activité habituelle 1 à 2
jours plus tôt. Le traitement est à poursuivre 7 à 10 jours.
Le ZANIMAVIR (Relenza©) s’administre par voie nasale. Grâce à une meilleure
biodisponibilité, l’OSELTAMIVIR (Tamiflu©) peut être administré par voie orale. Les deux
molécules peuvent être utilisées en traitement curatif (dès 1 an pour le Tamiflu©, 12 ans pour
le Relenza©) mais seul le Tamiflu© peut être utilisé en prévention post-exposition (dès 13
ans) : en effet, l’administration du Relenza© (inhalation) peut être difficile chez des
personnes présentant des troubles de la compréhension ou troubles psychomoteurs et les
données de pharmacovigilance font état d’effets indésirables de type bronchospasme aigü
et/ou diminution grave de la fonction respiratoire chez des patients ayant des antécédents de
maladie respiratoire.
Les inhibiteurs de la neuraminidase
Structure de l’acide sialique
Structure du zanamivir
Relenza®
Structure de l’oseltamivir
Tamiflu®
Mécanisme d’action des inhibiteurs de la neuraminidase
Moscona A., Neuraminidase Inhibitors for Influenza, 2005, New England Journal Of Medicine, 353, 1363-1373
Réactions cutanées Réactions d'hypersensibilité Troubles gastro-
intestinaux Perturbation de la fonction hépatique
Réactions cutanées Réactions d'hypersensibilité
Bronchospasmes, dyspnée, sensation d'oppression ou de constriction au niveau de la
gorge
Principaux effets indésirables rapportés
après commercialisation
Hypersensibilité à l’un des composants de la spécialité
Contre-indications
Orale (gélule, suspension buvable)Inhalation Voie d’administration
Adulte et adolescent > 13 ansPas d'indicationProphylaxie de la grippe
A et B
Adulte et enfant > 1 anAdulte et adolescent > 12 ansTraitement curatif de la
grippe A et B
Indications
SystémiqueAction locale(tractus
respiratoire)
Inhibiteurs de la neuraminidaseMode d'action
ROCHEG.S.K.Nom du fabricant
oseltamivir (Tamiflu)zanamivir (Relanza)
VACCINATIONpréparationLes souches virales recommandées par l'OMS sont
cultivées séparément dans des œufs incubés de 12
jours : on pratique l'inoculation des virus dans la
cavité chorio-allantoidienne. Un œuf fournit moins
d'une dose vaccinante !
4 Milliards d’œufs pour préparer 1 Milliards de doses
(en cas de pandémie!!!)
indications- les sujets atteints de cardiopathies, de broncho-
pneumopathies chroniques, de néphropathie ou de
diabète.
- les femmes enceintes.
- les personnes âgées de plus de 65 ans.
- les "VIP" (Very Important People).
efficacitéLa vaccination confère une protection contre la maladie dans 70 à 80 % des cas. L'immunité
apparaît en deux à trois semaines et persiste 5 à 6 mois. Elle réduit très significativement la
mortalité chez les personnes à risque mais ne contrôle pas de façon tout à fait satisfaisante les
épidémies.
Il faut répéter la vaccination chaque année, d'une part car la durée de l'immunité est courte et
d'autre part parce que la composition du vaccin est modifiée tous les ans. En effet, chaque
année, les modifications antigéniques des virus conduisent à changer la composition du vaccin.
Le réajustement ne fait que suivre - et non précéder - les glissements et les cassures
antigéniques et à l'occasion d'une cassure antigénique, le délai nécessaire à la préparation d'un
nouveau vaccin risque de ne pas pouvoir empêcher une pandémie
When to get a ‘flu shot’
vaccins du futurL'injection SC ou IM suscite principalement l'apparition d'anticorps IgG. L'infection étant
purement locale, ce sont surtout les IgA sécrétoires qui ont un rôle protecteur.
Divers vaccins vivants atténués pouvant être administrés par voie nasale sont à l'étude
depuis de nombreuses années. On espère obtenir une immunité locale à la porte d'entrée du
virus, ainsi qu'une immunité humorale. Il s'agit de virus grippaux mutants sélectionnés pour
leur faible pouvoir pathogène. Ces vaccins locaux font apparaître des taux d'IgA sécrétoires
satisfaisants mais sont d'une préparation difficile.
Les vaccins ADN dont le principe de ces vaccins a été découvert fortuitement en 1993 :
l'injection d'ADN nu dans le tissu musculaire de la souris suffit pour que les gènes injectés
puissent s'exprimer.
Un plasmide contenant le gène HA ou le gène codant la protéine NP d'une souche de virus
grippal qui est injecté au poulet entraîne la production d'anticorps protecteurs. Un vaccin-
plasmide d'ADN contenant un gène codant la protéine interne NP du virus semblerait plus
efficace que la vaccination par un virus inactivé. En effet le vaccin code une protéine qui, à la
différence des protéines de l'enveloppe, n'a pas varié durant les 60 dernières années.
Le développement de ces vaccins exige encore des recherches supplémentaires pour s'assurer
de l'innocuité du produit injecté (intégration au génome ? pouvoir oncogène ? pouvoir
tératogène ?)
