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DFGSM3 BARBIER LéoMED0501 – Agents infectieux, hygiène et aspects généraux BOURJEOIS ThéotimeZ. Djerada – C. FeliuVendredi 11 septembre 2020
Cours n°6 : Pharmacologie des antibiotiques
I- Introduction
Traitements Antibiotiques
Caractère particulier
des traitements
antibiotiques
Ce schéma résume la pharmacologie des antibiotiques.
Relation entre l’hôte et la bactérie
On voit une « victime » qui couve une bactérie. Les défenses immunitaires vont chercher à s’en débarrasser tandis que la bactérie va chercher à coloniser et détruire le maximum de tissus.
Relation entre les antibiotiques et la bactérie
Deux effets pharmacodynamiques des antibiotiques sur les bactéries : Bactéricide : destruction de la bactérie Bactériostatiques : blocage de la multiplication des bactéries
(contrôle/ralentissement de la croissance des bactéries)On cherche les antibiotiques les plus puissants et avec le plus d’activité contre les bactéries avec le moins de toxicité pour le patient.
Relation entre les antibiotiques et l’hôte
Les caractéristiques du patient vont imposer une pharmacocinétique pour l’antibiotique (si insuffisant rénal, en surpoids, en ventilation mécanique, en dialyse, insuffisant hépatique, …). Donc la pharmacocinétique chez un patient ne serait jamais idéale : il faudra toujours l’adapter en fonction !
D’un autre côté, l’antibiotique va exercer sa toxicodynamie (neurotoxicité, toxicité vasculaire, cardiotoxicité, ototoxicité, toxicité rénale, …). Point important à maitriser pour notre future carrière.
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiques
Le miracle des antibiotiques
Le miracle des antibiotiques est terminé : Plus tard, recrudescence des infections Au même niveau (en termes de mortalité) que les cancers et maladies
cardiovasculaires Bactéries déjà connues mais plus de traitement efficace Problème dans l’agroalimentation : abus d’antibiotiques pour répondre à
des impératifs de production (environ 300mg d’antibiotiques pour 1kg de viande produite) – utilisation de quasiment tout l’arsenal thérapeutique disponible
Création de résistances Apparition de porteurs sains avec des bactéries résistante Prédiction : d’ici 50 ans, ce sera la catastrophe
Conditions d’Efficacité
Pour que l'antibiotique choisi puisse être actif sur le(s) germe(s) à l’origine de l’infection, il faut :
Qu'il possède un mode d'action lui permettant d'agir sur le germe en question. (utiliser le bon ATB pour le bon germe)
S’il n’y a pas de bactérie : très très mauvaise pratique (crée des résistances & détruit flore bactérienne commensale)
Nécessite la confirmation d’une infection bactérienne Qu'il atteigne le germe, grâce à des concentrations
suffisamment élevées de sa forme active. D’où la nécessité de maitriser les notions
pharmacocinétiques de l’ATB. Qu’il y reste le temps suffisant pour lui permettre d’avoir
son action bactéricide soit d’avoir son action bactériostatique
NB : On utilise le plus souvent des antibiotiques bactériostatiques pour les infections peu sévères et quand le statut immunologique du patient le permet.
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiquesII- Bon usage des Antibiotiques
A- Objectifs du bon usage
Bon Usage
Les règles du Bon Usage sont essentielles. Leur non-respect est la cause la plus importante de l’émergence de résistance.
Parmi ces règles, on doit trouver une prescription :
Pertinente C’est-à-dire ayant la meilleure indication thérapeutique possible.
Dont les meilleures preuves scientifiques, cliniques et microbiologiques sont disponibles et avérées.
Précise
C’est-à-dire que le traitement est : adapté au patient✪ : doit être un réflexe réévalué : à 48h-72h en général de durée appropriée : ni trop courte, ni trop longue et dont le rapport bénéfice/risque est évalué le mieux possible✪
au niveau individuel : optimiser la prise en charge thérapeutique et pour empêcher la survenue de toxicité.
au niveau collectif : en faisant en sorte de préserver l’écologie bactérienne tout en limitant l’émergence de foyers de bactéries résistantes.
Avec unCoût maitrisé✪ Il faut éviter d’engendrer des dépenses inutiles à la société.
B. Qu’est-ce que le « mauvais usage » ?
Mauvais Usage✪✪
Le mauvais usage des antibiotiques est caractérisé par un traitement qui sera inutile et de durée incorrecte (c’est ce qui a généré les toutes premières résistances).
Celui-ci sera également caractérisé par :
Absence de prélèvement avant
traitement
Et donc pas d’adaptation✪ aux résultats bactériologiques. Ce qui est capitale, c’est la réévaluation. Mais elle ne peut se faire que s’il y a eu un prélèvement avant traitement. Si le prélèvement est fait après, l’identification du germe sera biaisée.
En général, on prescrit en premier un traitement probabiliste. Ce traitement est mis en place en fonction du contexte du patient et des signes cliniques. Puis grâce aux résultats du prélèvement, on réadapte le traitement car ils permettent l’identification du germe et également sa sensibilité.De ce fait, l’absence de prélèvement sera la cause de la non-adaptation.
Non prise en compte de
l’écologie locale✪/
Choix de molécule inapproprié✪ /
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiques
Traitement mal conduit✪
Avec des doses généralement : insuffisantes ou trop élevées Dont les intervalles seront trop courts ou trop longs✪
Et dont la voie d’administration sera inadaptéeEx : Vancomycine (glycopeptide) : utile si on veut traiter une bactérie intestinale mais ne diffuse pas dans le sang si administré par voie per os
Risques Toxiques non prise en
compte✪/
C. Démarche à suivre dans la prescription d’une antibiothérapie
Approche systématique dans la décision d’une antibiothérapie
1 : Confirmer la présence d’une infection bactérienne
Via les signes de l’infection (fièvre, brady/tachycardie) ou via la détection du pathogène.
2 : Sélectionner le traitement antibiotique✪
Avec le choix de l’antibiotique le plus pertinent, en prenant en compte les facteurs liés au patient (âge, fonction hépatique) ✪
les facteurs liés au micro-organisme✪
les facteurs liés à l’antibiotique✪
Et dont les modalités de traitement sont précisées. (posologie, voie d’administration)
S’assurer que l’antibiotique diffuse au bon endroit, à la bonne concentration et à la bonne durée
3 : Évaluer la réponse thérapeutique ++
En observant le tableau clinique, les manifestation biologiques, présence de toxicité, mesure de concentrations plasmatiques…
Ces données permettent d’adapter le traitement et s’il y a une persistance des signes cliniques, il faudra faire une analyse critique des causes d’échec.
D. Echec d’une antibiothérapie
Principales causes✪✪
Trouver le bon traitement antibiotique s’avère assez urgent : Les bactéries se multiplient en moyenne toutes les 20 minutes.
Dans une infection non contrôlée, on peut se retrouver facilement avec au moins un ou deux kilos de bactéries au niveau systémique.
Faux échecs
Diagnostic initial erroné✪
Deuxième maladie non influencée par le traitement Impatience injustifiée : on arrête ou on attend qu’il y ait une réponse clinique Intolérance médicamenteuse Inactivation de l'antibiotique : si la bactérie produit des beta-lactamases qui
détruisent les beta-lactamines
Échecs liés au malade
Patient immunodéprimé✪
Mauvaise observance/compliance✪
Résorption insuffisante : concentration baisses
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiques
Échecs liés à l’antibiotique
Quantité insuffisante de médicament Pas prise en compte des caractéristiques de l’antibiotique Ignorance des paramètres PK/PD ✪
Pénétration défectueuse dans tissus cibles Inactivation in situ✪
Échecs liés au germe
Erreur d'identification Acquisition de résistance en cours de traitement✪
Surinfections et substitutions de flore Bactéricidie insuffisante Effet inoculum : l’efficacité baisse en fonction de la concentration en bactérie. Persistance bactérienne
III- Pharmacologie des Antibiotiques
A. Association de plusieurs antibiotiques
Combinaison d’Antibiotiques
On recherche…
Combinaison de médicaments qui ne s’antagonisent pas, qui n’augmentent pas la toxicité des effets indésirables et qui synergisent
Ex : Peperaciline (bloque la production de la protéine PBP2 au niveau de la membrane) + Tazobactam (inhibiteur des ß-lactamases) + Gentamicin (bloque la production de protéine)La gentamincine ne peut pas diffuser seule : la peperaciline et le tazobactam permettent à la gentamicine de passer la membrane
Effets possibles
Additif : recherché Synergique✪ : « encore mieux », permet de diminuer les posologies initiales.
Exemple : Association de ß-lactamine et d’aminoside✪
Les ß-lactamines agissent sur la paroi bactérienne✪✪ en la rendant poreuse. Les aminosides ayant une action au niveau des ribosomes✪, ils auront alors une meilleure pénétration au travers de cette paroi et donc une meilleure efficacité✪. Antagoniste : Plus délétère (il a essayé de donner un exemple mais ce n’est
pas très clair, il ne l’avait pas préparé)
Pourquoi ?
Elargir le spectre antibactérien : souvent lors de traitement probabiliste Prévenir l’émergence de résistances Obtenir un effet synergique Diminuer les doses et donc diminuer la toxicité
Pour quels Antibiotiques ?
Modes d’action et de résistance différents : on ne doit pas « s’amuser » à prescrire deux antibiotiques redondants (pas de beta lactamines).
Combinaisons ayant démontré une efficacité clinique
Principales inconvénients
Coût élevé Risque plus élevé d’effets secondaires Antagonisme
Certains antibiotiques ne doivent jamais être utilisés en monothérapie, comme les aminosides (+++) ✪✪
B. Pharmacocinétique des Antibiotiques Page 5 sur 39
MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiquesPharmacocinétique
Comme tous médicaments, avant de prescrire un antibiotique, il faut connaitre sa pharmacocinétique.
Ainsi, il faut prendre en compte plusieurs caractéristiques :
Absorption
Bonne absorption digestive ATTENTION aux interactions médicamenteuses (pansement gastrique,
cations divalents…) et aux pathologies digestives Macrolides, Tétracyclines et Sulfamides
Absorption digestive nulle On utilise alors la voie injectable
Aminosides et PolypeptidesNB : Il reste possible d’utiliser les polypeptides par voie orale pour traiter un germe au niveau digestif (exemple le Clostridium).Dans ce cas-là, on a tout intérêt à ce que l’antibiotique ne soit pas absorbé.
Distribution
Irrigation de l’organe Site de l’infection Diffusion passive ou Transport actif Pénétration intracellulaire de l’ATB Transformation en métabolites actifs ou non, toxiques ou non
Transformation métabolique /
C. Pharmacodynamique des ATB – Conséquences cliniques
Pharmacodynamie (PD)
On trouve deux types d’antibiotiques : on parle alors deux classes Les antibiotiques concentration-dépendant
Administrer une dose suffisamment importante pour que la concentration plasmatique soit assez élevée et ainsi avoir un effet bactéricide fort à un instant t
« On attaque le plus fort possible pour générer un pic important. Puis on espère que le patient puisse éliminer correctement l’ATB pour éviter les effets toxiques. Puis on génère à nouveau un autre pic »
Doses élevées à intervalle lent (temps pour que le patient élimine l’ATB) Présence d’effets post antibiotiques
Les antibiotiques temps-dépendant Recourir à des concentrations largement au-dessus de la CMI (entre 3 et 6 fois le log) du
germe incriminé pendant toute la durée du traitement La CMI (Concentration Minimale Inhibitrice✪) étant un marqueur représentatif de la sensibilité
du germe vis-à-vis de l’antibiotique. Plus concrètement, le but est d’avoir une concentration stable pendant longtemps. Concentration qui est reflété par l’AUC Ex : ß-lactamines : administration toutes les 2 à 3h (demi-vie = 2-3h) Ex : Vancomycine : perfusion (avec dose de charge)
Il existe aussi une autre classe intermédiaire, mais qu’il n’est pas nécessaire de connaître à notre niveau (les quinolones en font partie)
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiquesTableau récapitulatif
ATB Concentration-dépendants✪✪ ATB Temps-dépendants✪✪
Efficacité maximale Concentration maximale✪ Concentration > Seuil d’efficacité
Vitesse de bactéricidie Rapide : d’autant plus que la concentration est élevée
Lente : Indépendante de la concentration✪
Effet Post-ATB(lorsqu’il n’y a plus de
concentration plasmatique d’ATB)
Prolongé Généralement absent ou court
Recroissance bactérienne secondaire Retardée Effective dès que la concentration
descend sous le seuil d’efficacité
Schéma posologique à favoriser
Administration rapide de fortes doses
Si tolérance Maintien de concentrations efficaces
Intervalle d’administration Allongé (en général 1 fois par jour)
Fonction du seuil d’efficacité, de la dose et de la demi-vie d’élimination (généralement courte)
Critères d’efficacité
Cmax (au moins 8 fois la CMI) Quotient inhibiteur QI = Cmax /
CMI✪ Aire sous la courbe/CMI = AUIC
∆ t > CMI✪
Concentration stable supérieure à la CMI
Critères de toxicité Concentration résiduelle /
Adaptation de posologie✪✪
Priorité à l’allongement de l’intervalle de prise ✪ Priorité à la diminution de la dose
Molécules++
Aminosides✪✪, fluoroquinolones, daptomycine, dalbavancine, oxazolidinones
Vancomycine✪, ß-lactamines✪ teicoplanine
L’adaptation pour les ATB concentration-dépendants consiste en général en un allongement de l’intervalle de prise.
Le Quotient Inhibiteur (QI) est un marqueur prédictif de l’efficacité des antibiotiques, qu’il est important de calculer.
Pour les ATB temps-dépendants, l’adaptation va le plus souvent consister en une diminution de la dose. Il faut cependant toujours rester au-dessus de la CMI.
Diffusion passive ou transport actif Pénétration intracellulaire de l’ATB Transformation en métabolites actifs ou non, toxiques ou non*
Optimisation des traitements
Antibiotiques
Connaître la PK et la PD des ATB S’employer au Suivi Thérapeutique et Pharmacologique :
quand cela est recommandé lors de situation clinique complexe ou en fonction de la population concernée (gériatrie, pédiatrie, insuffisant rénal…)
Adaptation des posologies par les méthodes bayésiennes Réduction du délai d’atteinte de la cible.
On a une cible thérapeutique pour qu’un ATB soit efficace. Lorsqu’on a les résultats des prélèvements est qu’on se rend compte qu’on n’est pas dans la zone thérapeutique, on va augmenter la posologie. Mais avec certaines molécules (celles aux demi-vies longues), il est difficile de calculer la bonne dose.
D. Relation PK/PD et schéma posologique
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiquesIndice PK/PD
corrélé à l’effet Classe d’antibiotique Schéma posologique d’efficacité optimum
T>CMITemps
dépendant
Toutes les ß-lactamines Pénicillines, céphalosporines,
carbapénèmes, aztréonam
Maintenir les concentrations > CMI Doses répétées et/ou perfusions longues
Cmax / CMIConcentration
dépendant
Aminosides Fluoroquinolones Daptomycine Métronidazole
Obtenir un fort pic (Cmax) Indicateur de toxicité : concentration
résiduelle Fortes doses✪
Espacées si effet post-antibiotique
AUC / CMIConcentration
et temps dépendant
Aminosides Fluoroquinolones Daptomycine Macrolides Glycopeptides Tétracycline
Augmenter la concentration moyenne Dose et/ou intervalle posologique
IV- Optimisations des traitements A. Optimisation par des ß-lactamines
Quel schéma d’administration privilégier ?
Les ß-lactamines sont des ATB Temps-dépendant. De ce fait, il faut toujours prescrire une dose supérieure à la CMI. Règle de base : 4 x CMI en réanimation (pronostic vital engagé). On réajuste la posologie en fonction de la concentration plasmatique : on va plus jouer sur la dose
que sur l’intervalle d’administration. Les ß-lactamines nécessite que son schéma d'administration soit le plus souvent celui de PRISES
REPETEES et à FAIBLE INTERVALLE Fréquence très élevée (4 à 8 heures maximum). Demi-vie : environ 2-3h = dans l’idéal : administration toutes les 2-3h
Si on attend trop longtemps dans un traitement continue, il y aura Une instabilité du produit et production de produits de dégradation car les ß-lactamines sont
très instables (donc pas de perfusion) Mais aussi des risques d’incompatibilité médicamenteuse.
Pour les germes sensibles : 2 prises par jour avec Cmax = 32xCMI Pour que la concentration reste supérieure à la CMI pendant au moins 9h
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiquesB. Optimisation par des glycopeptides (vancomycine,teicoplanine)
Optimisation Surveillance des fonctions rénales et auditives indispensable✪✪ que ce soit la Vancomycine ou la
Teicoplanine, surtout en cas d’association aux aminosides ou autres molécules néphrotoxiques et ototoxiques.
Ils sont temps-dépendant. On ne mesure donc pas « un pic » pour le suivi. Il ne faut pas oublier les doses de charges, souvent négligées par beaucoup de cliniciens, qui
consistent en une première administration de l’antibiotique permettant d’atteindre rapidement le plateau et être efficace.
Suivi Thérapeutique
Pharmacologique
Vancomycine
Eviter toute accumulation rénale✪ tout en maintenant une concentration plasmatique efficace
avec un pic de concentration (et des vallées) puis un équilibre.
Dose de charge (rappel L2) en général 15mg suivi des doses d’entretien.
Monitorage non systématique pour les adultes à fonction rénale normale
Monitorage Privilégié pour les personnes âgées adultes à fonction rénale altérée✪, association de médicaments néphrotoxiques, Vd modifié, utilisation de doses élevées.
Cible PK : Cmin variable en fonction de l’indication En résiduel : 15-20 mg/L En infection sévère : 30-40 mg/L
Cible PD : AUC/CMI > 400
Teicoplanine
Large index thérapeutique Mesure des Cmax non nécessaire
Dose de charge élevée pendant au moins 48h car demi vie d’élimination très longue
Risque Majeur : Sous-dosage : Cmin variable en fonction de l’indication
En temps normal : > 10-15 mg/l En infection sévère : 30-40 mg/L
Cible PD : AUC/CMI > 800 Adaptation des posologies par les méthodes bayésiennes Les glycopeptides sont en général utilisés pour le Staphylococcus aureus multi-résistant SAMR.
Résistant à la Méticilline Ce sont des antibiotiques bactéricides✪. Leur effet indésirable majeur est la néphrotoxicité (+++) Pour un ATB temps-dépendant, la dose résiduelle va permettre d’évaluer la toxicité et l’efficacité
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiques
V- Suivi Thérapeutique Pharmacologique des Aminosides A. Evaluation de l’efficacité et de la toxicité
Mesure des concentrations sériques des aminosides
Les aminosides sont des ATB Concentration-dépendants✪ donc on mesure Cmax
Toxicité liée à la concentration résiduelle En général ils sont utilisés sur de courtes durées (3 à 5 jours) donc on ne va pas mesurer la dose
résiduelle pour évaluer la néphrotoxicité sauf chez une population à risque (endocardite donc traitement de 15 jours, la toxicité au niveau des reins survient en général au bout de 7jours).
La néphrotoxicité est réversible jusqu’à un certain point : si le clinicien n’a pas fait attention et que les aminosides sont prescrits trop longtemps, le patient ne retrouvera pas entièrement sa fonction rénale.
Efficacité✪ Toxicité✪
Effet concentration-dépendant Cmax au niveau du Pic✪
Obtenue 30 min après la fin de la perfusion Evaluation conseillée après la première injection pour
les patients sévères ou si modifications des paramètres PK
Le pic va donc nous permettre d’évaluer l’efficacité✪
Lié à l’accumulation Cmin au niveau de la Vallée✪ : obtenue
avant la nouvelle administration Evaluation nécessaire uniquement si la
durée est supérieure à 5 jours ou en cas d’Insuffisance Rénale (IR)
La dose résiduelle va permettre d’évaluer la toxicité. ✪
Pour adapter la posologie et limiter la toxicité, il faudra augmenter l’intervalle d’administration d’autant plus que les ATB concentration dépendants ont un effet post-antibiotique prolongé par
rapport aux temps-dépendants.
B. Effets indésirables des Aminosides
Principaux Effets Indésirables✪
Généralement dû à un Taux résiduel élevé donc on a une accumulation des aminosides ce qui entraine l’apparition d’une toxicité.
Facteurs favorisants
Posologies élevées Traitements longs et répétés Sujets âgés Interactions médicamenteuses Traitement favorisants l’accumulation de produits au niveau rénal et cochléo-
vestibulaire comme le furosémide ou l’association Aminosides-Vancomycine pour les
germes résistants.
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiquesOtotoxicité✪✪✪ Néphrotoxicité✪✪✪
Irréversible Destruction des cellules ciliées de l’organe de
Corti (nécrose) Liée à la quantité totale administrée
Doses cumulées
Réversible à l’arrêt du traitement jusqu’à une certaine mesure.
Tubulopathie Fixation de l’aminoside sur les récepteurs de la
bordure en brosse Accumulation dans les lysosomes Destruction des cellules tubulaires
Plus la prise en charge est longue, plus on risque de voir survenir ces toxicité. Il y a des recommandations étiquetaient par l’ANSM (anciennement Afssaps) Les trois molécules les plus prescrites en règle générale sont gentamicine✪, amikacine✪, tobramycine (réservé
aux patients mucoviscidosiques)Pour les posologies :
Gentamicine, Tobramycine: 3-8 mg/kg/jr Amikacine: 15-30 mg/kg/jr Cmax/CMI > 8-10
Il faudra privilégier une dose unique journalière (avant elle était fractionnée ce qui diminué l’efficacité et ça augmentait la toxicité)
VI- Applications
Utilisation d’un logiciel d’adaptation des posologies par les méthodes bayésiennes pour des situations complexes
Si le clinicien a des difficultés à atteindre les cibles, il y a des logiciels qui aident à ces calculs.
Exemple d’une adaptation de
posologie chez un patient infecté par un
E. coli
Ce patient sous aminosides qui reçoit une dose de 930mg, encore une de 930mg et un autre jour une dose de 750mg. Le médecin a prescrit des prélèvements au pic et au résiduel.
Voilà le résultat : Il faut des pics à 70-80mg pour être efficace donc c’est ici c’est bon. Mais le résiduel doit être inférieur à 2.5mg. Or, la pour le patient, le résiduel est plus autour de 5mg donc il va falloir réajuster.
Si le laboratoire ne donne pas la CMI, elle peut se trouver sur un site de référence. Pour être efficace, Cmax/CMI > 10 donc si CMI à 8, il faut Cmax=80mg.
Le clinicien entre donc les Page 11 sur 39
MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiquesvaleurs souhaitées dans le logiciel pour qu’il calcule une posologie.
Le logiciel a donc donné ces valeurs, on arrondit la dose à 1 100 mg pour avoir le pic à 80mg et pour éviter l’effet accumulatif et le résiduel supérieur à 2.5mg, il faudra l’administrer tous les 3 jours.
Exemple d’une adaptation de
posologie chez un patient infecté par un SARM subissant une
translocation osseuse Adaptation posologique n’est pas bonne : Sur les premières 50h, le Cmax n’est pas atteint Les résiduels (en bleu) sont trop élevés
On va peut-être tué les SARM mais on va intoxiquer le patient.Si vous souhaitez en savoir plus sur les valeurs, tout est sur le diaporama.
VII- Isoniazide : Pharmacocinétique
Pharmacocinétique
Il est utilisé en tant antituberculeux. Il y a des patients :
Métaboliseurs lents Métaboliseurs rapides
Certains patients arrivent à le métaboliser plus ou moins rapidement donc il faut prendre ça en compte lors d’une prescription (pharmacogénétique Polymorphisme génétique de la N-acétyl transférase 2).
VIII- Les ß-lactamines
Structure et classe des ß-lactamines ✪
Pénicillines ✪ Inhibiteurs de ß- Céphalosporine ✪✪
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiqueslactamases✪✪
Noyau péname Noyau clavame Noyau céphème
Oxacéphème Carbapénème✪ Monobactame
Cycle ß -lactame commun à toutes les ß-lactamines Les ß-lactamines ont toutes un effet bactéricide ✪
A. Les pénicillines
Type de Pénicilline Classe et dénomination commerciale de l’antibiotique
Pénicilline G 1er Pénicilline non-résorbable ✪ per osPénicilline V Oraciline®
Pénicilline M Agissent principalement sur le staphylocoque aureus multi sensible Oxacilline (Bristopen®) Cloxacilline (Orbénine®)
Pénicilline A
Amoxicilline✪ (Clamoxyl) Pivmecillinam (Selexid®)
C’est un vieil antibiotique réutilisé à cause de la résurgence de la résistance bactérienne et l’existence d’impasses thérapeutiques
Carboxy-pénicilline Ticarcilline (Ticarpen®)
Uréido-pénicilline Pipéracilline Principalement utilisé sur les pseudomonas aeruginosa
Principaux Effets Indésirables✪
Réactions allergiques croisées avec les autres ß-
lactames
Les patients allergiques à la pénicilline doivent être considérés comme étant allergiques à toutes les pénicillines hémi-synthétiques.
C1G > C2G et C3G ✪
NB : C1G : Céphalosporines de 1er Génération
Réactions Toxiques Directes
ConvulsionsCependant les ß-lactamines étant des médicaments à marge thérapeutique large, il faut donner des doses démentielles avant d’observer des convulsions (100 à 200 mg/kg)
Troubles Digestifs Présents chez tous les antibiotiques : la prise perturbe la paroi intestinale par la destruction des bactéries présentes dans le tube digestif
Allergies aux antibiotiques
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiques Correspondent à 2 à 3% des patients hospitalisés traités Les allergies aux ATB✪ sont responsable de 50% de l’ensemble des éruptions cutanées✪
médicamenteuses. Origine immunologique multiple ✪ :
Hypersensibilité✪ retardée de type IV médiée par les Lymphocytes T : éruptions maculopapulaires. Hypersensibilité✪ de type I médiée par les IgE Spécifiques : urticaire, anaphylaxie, angiœdème,
bronchospasme. L’anaphylaxie est la manifestation la plus sévère de l’allergie, qui comprend le choc anaphylactique
Symptomatologie clinique
La plus fréquente Eruptions
maculopapulaires cutanées
Urticaire✪
Prurit✪ Antibiotique en cause
ẞ-lactamines Sulfamides Macrolides Fluoroquinolones Tétracyclines Vancomycine
Photosensibilité✪✪
Fluoroquinolones✪
Tétracyclines✪
Tous les sulfamides✪
Amiodarone✪
dronédarone AINS✪
Bien vérifier dans le dossier médical du patient qu’il n’est pas allergique à tel ou tel antibiotique : s’il y a une allergie à une pénicilline et qu’on administre une ceftriaxone il y a un risque d’allergie de 5 à 10%
Attention à l’association d’antibiotiques et d’amiodarone ou d’AINS = risque de photosensibilité accrue
Hypersensibilité à la pénicilline
Représente 5% des patients. En général dû à l’acide pénicilloïque. Symptomatologie commune : rash cutané. Dans 50% des cas, il n’y a pas de récidive. Réaction augmentée en cas de MNI en parallèle (Mononucléose infectieuse)
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiquesContre-indications
Allergie connue IgE médiée
Evaluation systématique du passé allergique du patient (dossier médical) 80-90% des réactions d’allergie aux pénicillines sont des réactions tardives (non
médiées par les IgE, moins grave) : il n’y a pas de contre-indication absolue Chaque ẞ-lactamine est contre-indiquée en cas d’allergie antérieur à la même
molécule✪. Contre-indication commune aux pénicillines : allergie aux pénicillines. La ticarcilline et la pipéracilline sont aussi contre-indiquées en cas d’allergie aux
céphalosporines. Il suffit de faire des tests pour s’assurer si oui ou non il y a des allergies de type I ou de
type IV pour savoir si on pourra réutiliser certains antibiotiques pour les patients
Pénicillines A
Contre indiquées en cas de MNI, d’infection à CMV, de LLC (Leucémie Lymphoïde Chronique)
Utilisation combinée d’amoxicilline et d’allopurinol va augmenter la fréquence des réactions cutanées
Lorsqu’un patient initialement traité par allopurinol (traitement des crises de goutte) reçoit des ẞ-lactamines (plus particulièrement les pénicillines A) et qu’il y a apparition de rash cutanée : il faut arrêter l’allopurinol et non pas la pénicilline car l’allopurinol est utilisé pour une pathologie chronique Il faut prévenir le patient des effets indésirables +++
Pénicillines M Contre-indiquée dans les voies intrarachidiennes et dans les lupus induits
Interactions médicamenteuses avec les pénicillines (à bien maitriser)(Apprendre seulement l’allopurinol et le Méthotrexate)
Médicament co-administré Conséquence Importance Attitude clinique
Remarques
Allopurinol(pour crise de
goutte)
Risque de rash cutané
Documentation +
Importance +/-
Avec amoxicilline et ampicilline Pas de raison d’éviter l’usage concomitant
Méthotrexate(MTX)
Diminution de l’élimination/ de la clairance du MTX
Documentation +/-
Importance +/-
Toxicité aigüe très rare Surveillance requise si usage concomitant Utilisé pour certaines leucémies à forte
dose donc doit être facilement éliminable
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiques
Structure des céphalosporines
Cycle un peu plus allongé mais présence du noyau β-lactame caractéristique des β-lactamines
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiquesB. Les Céphalosporines
Principaux Effets Indésirables
Peu toxiques✪ : très utilisée Hypersensibilité
Potentiellement croisée avec l’allergie aux pénicillines : même mécanisme. Réactions précoces et médiées par les IgE plus rares, surtout pour les dérivées de la 2e et 3e génération.
Apparition possible de phlébite au niveau du site d’injection Effets secondaires particuliers :
Toxicité rénale pour la céfaloridine✪
Perturbation de la flore intestinale pouvant entraîner une colite pseudomembraneuse par surinfection à Clostridium Difficile (surtout pour la céfoperazone)
Pour les dérivés porteurs d’un radical thiométhyltétrazole (céfamandole, céfoperazone – largement moins utilisées maintenant) : effet antabuse (flush cutané, tachycardie, vomissement, hypotension si consommation d’alcool) et hypoprothrombinémie.
NB : tous ce qui commence par « céf- » est une céphalosporine✪ en général.
Contre-indications
Allergie connue
Chaque ẞ-lactamine est contre-indiquée en cas d’allergie antérieur à la même molécule.
Contre-indication commune aux céphalosporines : allergie aux céphalosporines. Les C1G ne devraient pas être administrées en cas d’allergie aux pénicillines. La plupart des C2G et C3G sont aussi contre-indiquées en cas d’allergie aux
pénicillines
C1G : cephalosporine de 1ère génération ; les cyclosporines en gras sont à apprendre
C1G Insuffisance Rénales Sévère✪
Voie intra-rachidienne Cefazoline (Très utilisée en prophylaxie en chirurgie et réanimation)
C2G Céfoxitine
C3G Cefotaxime, ceftazidime, ceftriaxone Contre-indiquée chez le nouveau-né car risque d’ictère nucléaire par compétition la
bilirubine pour la fixation sur les protéines sériques.
C4G Cefepime : molécule qu’on utilise de + en +
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C. Les Carbapénèmes
Utilisation
Classe d’ATB majoritairement utilisée en dernier recours (« artillerie lourde ») ou en première intention mais à utiliser le moins de temps possible (si l’on a vraiment aucune idée de ce qu’a le patient = utilisation en probabiliste avant réadaptation du traitement)
Effet bactéricide✪ majeur Son utilisation reste limitée pour éviter l’apparition d’une résistance✪. Utilisé ++ dans les pays en voie de développement = confrontations récurrentes à des impasses
thérapeutiques.
Effets indésirables
Réactions croisées dans 50% des cas en cas d’allergie aux autres ß-lactamines Troubles digestifs Troubles neurologiques en cas de troubles nerveux préexistants ou de fonction rénale
très déficiente
Ajustement de la posologie en cas d’insuffisance rénale Grossesse et allaitement à éviter
NB : tous ce qui se finit en « -énème » est un carbapénème✪ en général.
Imipénem
Absorption quasi-nulle Diffusion dans les tissus sans accumulation Élimination rénale rapide : déhydropeptidase I des cellules tubulaires proximales inactivation ++ et production de métabolites néphrotoxiques Toujours administré avec un inhibiteur de la déhydropeptidase = cilastatine.
Avec la cilastatine, demi-vie d’environ 1h30. Bloque la formation du métabolite néphrotoxique
Méropénem
De plus en plus utlisé Naturellement résistant à la déhydropeptidase I Même propriétés pharmacocinétiques que l’imipénem Pénétration dans le LCR satisfaisante en l’absence d’inflammation
D. Les Monobactames (pas de questions dessus tmtc)
Utilisation ß-lactamines monocycliques Groupement Sulfonyle 1 seule molécule utilisée : aztréonam (Azactam®), très rarement utilisée et en dernier recours, en fonction
de la gravité de l’infection, de sa spécificité et de sa localisation Quasi absence d’allergie croisée avec les autres ß-lactamines
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IX- Glycopeptides
Vancomycine
Effets indésirables Fréquence Gravité Surveillance Conduite à tenir
Réaction anaphylactoïdesRash Cutanés
Red Man Syndrome(+++)
+ + /
La perfusion doit être lente, sur 60 min
Pas de pb car ce n’est pas concentration-dépendant
Néphrotoxicité✪ + ++ Fonctions rénales Dosage de
vancomycine
Adaptation posologique si Insuffisance Rénale
Eviter les associations médicamenteuses néphro-ototoxiques Ototoxicité ✪✪ + ++
Fonction auditive Dosage de
vancomycine
ThrombophlébiteCathéter périphérique + ++
Rechercher des signes thrombophlébite
Traitement de la phlébite
NeutropénieHyperéosinophilie + ++ NFS et plaquettes Arrêt du traitement
Hypersensibilité croiséeavec la teicoplanine + ++
Antécédents d’hypersensibilité à la teicoplanine
Eviter les glycopeptides
Utilisation de la vancomycine
Utilisation possible pour les patients atteints de clostridium difficile Si elle est utilisée per os, elle n’est pas résorbée du fait de sa structure = la
molécule ne va pas être retrouvée au niveau plasmatique Certains cliniciens contrôlent la concentration plasmatique du médicament,
s’étonnent de ne rien trouver et s’inquiètent de l’efficacité de la molécule = erreur à ne pas faire dans nos pratiques futures
Teicoplanine
Effets indésirables Fréquence Gravité Surveillance Conduite à tenir
Douleur au point d’injection(IM) +++ + / Préférer la voie IV
Hypersensibilité(rash, fièvre) + + + Perfusion lente
Néphrotoxicité✪ + ++ Fonctions rénales Dosage de
teicoplanine
Adaptation posologique si Insuffisance Rénale
Eviter les associations médicamenteuses néphro-ototoxiques Ototoxicité ✪✪ + ++
Fonction auditive Dosage de
teicoplanine
Thrombophlébite locale + ++ Rechercher des signes thrombophlébite
Traitement de la phlébite
NeutropénieHyperéosinophilie
+ ++ NFS et plaquettes Arrêt du traitement
Hypersensibilité croisée + ++ Antécédents Eviter les glycopeptides
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiquesavec la vancomycine d’hypersensibilité à la
teicoplaninePAS DE DIFFERENCE AVEC LA VANCOMYCINE SAUF LE SYNDROME DE L’HOMME ROUGE
Lipoglycopeptides – Dalbavancine (Xydalba®), Oritavancine Molécules de dernière génération Demi-vie très très longue : rentre bien dans le schéma temps-dépendant Permettent d’anticiper le staphylocoque aureus multi résistant (pas encore de cas en France ) Certaines souches sont aussi résistantes aux lipoglycopeptides (très rare) = on ne peut rien faire Il s’agit d’une nouvelle classe de glycopeptides qui a la caractéristique d’avoir une demi-vie d’élimination
très longue grâce à la présence de lipides sur la chaîne latérale Molécules qu’on administre qu’une fois par semaine
X- Les Aminosides
Molécules Nombreuses molécules :
Gentamicine, amikacine (Micromonospora) Tobramycine, néomycine, streptomycine (streptomyces)
Naturels ou hémisynthétiquesToxicité – Effets indésirables
Néphrotoxicité
Insuffisance rénale à diurèse conservée, nécrose tubulaire Réversible FdR clinique : âge, IR, septicémie, déshydratation, hyperthermie FdR thérapeutiques : dose, dose cumulée, durée de traitement, traitement
antérieur par aminosides Prévention : éviter de cumuler les FdR, éviter les autres médicaments
néphrotoxiques, dosage plasmatique pour surveiller la vallée Traitement : adaptation posologique ou arrêt des aminosides
Ototoxicité
Lésions vestibulaires et cochléaires Irréversible FdR = néphrotoxicité + hypoacousie antérieure Prévention : éviter le cumul des FdR, les traitements oto- et nephro- toxiques,
dosage plasmatique Pour éviter tout cela : mettre en place dans les adaptations posologiques les intervalles inter-doses
Atteinte neuromusculaire
Myasthénie Potentialisation des médicaments de la plaque motrice avec risque d’arrêt
cardio-respiratoire en post-opératoire FdR = acidose respiratoire, myasthénie, post-opératoire immédiat Traitement = anticholinestérasique (prostigmine)
Rash, urticaire Cytopénie, cytolyse hépatique (rare)
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiquesContre-indications et précautions d’emploi
Contre-indications Allergie aux aminosides Myasthénie
Précautions d’emploi
IR : espacer les doses et les adapter aux dosages plasmatiques A éviter pendant la grossesse (ototoxicité pour le fœtus = surdité irréversible) Si seule solution, on donne quand même avec surveillance du foetus
Surveillance renforcée si problèmes auditifs Association à d’autres médicaments néphrotoxiques Nouveau-né, prématuré = élimination ralentie Passage dans le lait maternel Informer l’anesthésiste en cas d’intervention chirurgicale
Interactions médicamenteuses (+++)Ototoxicité accrue Furosémide (diurétique), …
Néphrotoxicité accrue Vancomycine, amphotéricine B Ciclosporine, …
Augmentation du risque de blocage neuromusculaire
Curarisants, myorelaxants, … Myorelaxation renforcée, retard à la décurarisation
Incompatibilité chimiques Héparine, β-lactamines, … = à ne pas mettre dans la même perfusion sinon création de cristaux
XI- Les Macrolides ✪
Structure Molécule bactériostatique et puissant inhibiteur du CYP3A4 (+++) Macrolides lactonique en 14, 15 ou 16 atomes Substitution par :
Un sucre aminé Un sucre neutre (sauf kétolides)
Classification des macrolides suivant la taille du macrocycle
14 atomes 15 atomes 16 atomes
Dérivés naturels Dérivéssemi-synthétiques Azalides Dérivés naturels Dérivés
semi-synthétiques
Erythromycine (toute première molécule)
Oléandomycine
Roxithromycine Dirithromcycine Clarithromycine Kétolides✪
télithrommycine
Azithromcyine
Leucomycine Josamycine Spiramycine Midécamycine
Rokitamycine Mitomyciné
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiquesPrincipales effets indésirables✪
Effets gastro-intestinaux (« macrolide = mal au bide ») Anorexie, nausées, vomissements, gastralgies, diarrhées. Fréquents mais ne nécessitent que rarement l’interruption prématurée du traitement. Perturbateur de la flore intestinale + activateur de la motilline = activation du péristaltisme digestif
Toxicité hépatique : réversible, surtout érythromycine Élévation des transaminases courante avec tous les macrolides.
Manifestations allergiques cutanées Parfois des hyper-éosinophilies (clarithromycine, azithromycine > roxithromycine) Allongement du QT : érythromycine et clarithromycine par voie IV Ototoxicité✪✪ (acouphènes, baisse de l’audition)
très rare liée aux fortes doses, à l’âge ou à une insuffisance hépatique (érythromycine, azithromycine,
clarithromycine) Rares dysgueusies avec la clarithromycine Rares syndromes pseudo-myasthéniques transitoires sous clarithromycine Torsades de pointes sous érythromycine
Principales interactions médicamenteuses
Tous les macrolides inhibent le métabolisme de nombreux médicaments en se complexant de manière +/- stable avec les CYP3A4 (+++)
Sauf la spiramycine
Interactions les plus graves
Correspondent à celles qui sont contre-indiquées. Concernent les médicaments métabolisés par le CYP3A4 (+++), dont le surdosage
est particulièrement dangereux : Dérivés de l’ergot de seigle (risque d’ischémies distales) Cisapride, bépridil, mizolastine et pimozide (risque d’arythmies) Certaines statines (risques de rhabdomyolyse) (les macrolides multiplient la
biodisponibilité des statines par 20) Digoxine
Interactions généralement dues à leur forte liaison aux protéines plasmatiques. Augmentation de la biodisponibilité orale de la digoxine. Il faut donc faire attention aux médicaments qui sont substrats du CYP3A4
et donc vérifier avant toute association avec un macrolide
XII- Les Tétracyclines
Introduction
Les Tétracyclines ont une structure tétracyclique (4 cycles) noyau naphtacène et carboxamide
Elles ont un effet bactériostatique, bloque la prolifération de la bactérie Doxycycline et minocycline (les 2 principalement utilisées) Très bonne diffusion tissulaire, peut toucher des infections profondes (notamment osseuses). Action sur bactérie intracellulaire (chlamydia, mychoplasme) Bloque la traduction des bactéries donc leur synthèse protéique (fixation sur les ribosomes Infections urogénitales, acnée, infections ostéoarticulaires Tropisme osseux, attiré par les tissus osseux notamment les dents (voir effets indésirables)
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiquesEffets indésirables
Classe ou molécule Nature de l’effet indésirable Gravité En savoir plus sur l’effet
indésirable
Toutes les cyclines
Coloration jaune des dents, hypoplasie de l’émail dentaire chez les enfants de moins de 8 ans
« mini dents » + dents jaunes
En cas de traitement prolongé chez la femme enceinte Ou chez l’enfant de moins de huit ans
Toutes les cyclines Photosensibilisation Modérée Eviter l’exposition au
Soleil ou aux UV
Toutes les cyclines
Troubles gastro-intestinaux nausées, douleurs
épigastriques, diarrhées, ...Modérée
Action irritative sur les muqueuses digestive
Toutes les cyclines Réactions allergiques
Variable potentiellement
très graves
Contre-indiquent définitivement laprescription de cyclines
Toutes les cyclines Hypertension intracrânienne Grave Surtout chez le nourrisson
Toutes les cyclines
Pigmentation peau, muqueuse, ongles, ... Modérée Dans le traitement au long
cours
Toutes les cyclines Hépatotoxicité
Variable potentiellement
très graves
Plus fréquent et sévère chez la femme enceinte
Doxycycline Ulcération de l’œsophage Modérée
Prendre les gélules au cours d’un repas avec de l’eau et à distance du coucher o Le comprimé peut rester
collé à la paroi œsophagienne
Minocycline Syndrome vestibulaire Modérée /
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiquesPrincipales interactions médicamenteuses
Il ne faut pas prendre de sels de Fer, de cation divalents (Mg2+, Al2+, Ca2+) en même temps, car il va y avoir une chélation et donc une limitation de l’absorption et de la résorption
Inducteurs des enzymes hépatiques (anticonvulsivants) et doxycycline : métabolisme accéléré de la doxycycline
Anticoagulants oraux Augmentation d’effet des AVK = surveillance par l’INR Par le biais de notre flore intestinale, quand on consomme des végétaux (source principale de vitamine K)
absorption de vitamine K grâce aux bactéries = si la flore est détruite il y a moins de VK donc présence d’un risque d’augmentation de saignements
Rétinoïdes par voie générale : risque d’hypertension intracrânienne => principale contre indication Les Tétracyclines sont parfois utilisées dans les problèmes d’acné chez l’adolescent.
Or, on peut utiliser les rétinoïdes pour les mêmes problèmes = attention à ne pas associer les deux
Contre-indications
Enfant de moins 8 ans. En cas de grossesse (2e et 3e trimestre) + allaitement Hypersensibilité aux tétracyclines Traitement par rétinoïdes par voie générale
Précautions d’emploi
Eviter l’exposition au soleil et aux UV = photosensibilisation Respecter impérativement la date de péremption
risque d’acidose tubulaire rénale liée à leur dégradation Prudence en cas d’insuffisance hépatique ou rénale Ingérer la doxycycline au cours d’un repas avec une quantité suffisante de liquide et au
moins une heure avant le coucher : risque d’ulcération œsophagiennes.
XIII- Les Fluoroquinolones ✪✪
Généralités
Synthétisées dans les années 80, on pensait qu’elles allaient résoudre les problèmes de résistance bactérienne
Mais c’était le contraire : les fluoroquinolones ont été beaucoup trop utilisées et ont généré encore plus de résistances et notamment des résistances croisées avec d’autres antibiotiques (notamment les céphalosporines de 3ème génération)
Structure bicyclique avec fonction quinone Ancêtre des fluoroquinolones : acide nalidixique✪✪ sans fluor en position 6 Très utilisées mais risque de développement de souches résistantes donc maintenant plus réservées à
certains types de germes. Agissent sur la transcription de l’ADN en ARN (voir cours précédents pour mécanismes précis)
Interactions médicamenteuses
Interactions modifiant l’absorption des fluoroquinolones avec les anti-acides, sels d’Aluminium ou de Magnésium
Interaction modifiant le métabolisme Les fluoroquinolones sont des inhibiteurs ✪ du CYP1A2 Augmentation du taux sérique de médicaments métabolisés par cette enzyme
(ex : théophylline, anticoagulants oraux, … Ces interactions sont nettement réduites avec la moxifloxacine.
La co-administration d’AINS potentialise la toxicité des fluoroquinolones au niveau du SNC.
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiques
Effets indésirables✪
Troubles digestifsNausées, douleurs abdominales, vomissements, diarrhées, constipation Peuvent être induis par tous les antibiotiques qui impactent la flore digestives
(utra levure, lactibiane peuvent aider la flore) Troubles cutanés
rash, prurit, photosensibilisation Troubles musculosquelettiques (+++)
myalgies, arthralgies, tendinopathies✪
Risque de rupture du tendon d’Achille : L’effet peut-être extrêmement retardé et peuvent survenir 1 mois après la prise du traitement (rémanence toxique de ces molécules) : Prévenir le patient
Troubles du SNCNotamment chez le sujet âgé, car ces médicaments passent plus facilement au
niveau de la barrière hématoencéphalique. Vertiges, céphalées, hallucinations, convulsions
Troubles rénauxCristallurie, hématurie, néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë, …
Troubles cardiaques Prolongation de l’espace QT torsades de pointe (avec la Moxifloxacine : rare)
Contre-indications Après la grossesse au moment de l’allaitement (passage dans le lait maternel) Enfants
Précautions d’emploi
Adaptation du traitement parfois nécessaire chez le sujet âgé et l’insuffisant rénal (oflo-, cipro- et lévofloxacine) = fluoroquinolones au moins éliminées par le rein (100% rénale ou 50% rénale et 50% hépatique)
Précautions chez les patients présentant des conditions pro-arythmogènes ou traités par des médicaments hypokaliémiants ou allongeant le QT (notamment la moxifloxacine.)
Précautions chez l’insuffisant hépatique (péfloxacine)
XIV- Les Synergistines ✪
Structure et généralités
Molécules généralement données quand le patient est allergique aux ẞ-lactamines notamment Pristinamycine (la plus connue) Réservé à la 2ème intention si résistance, allergie, sensibilité…, pas un traitement probabiliste Il s’agit d’un mélange de 2 composés agissant en synergie :
1 Lactone macrocyclique (macrolide) 1 Polypeptide cyclique
Spécialité commercialisée Dalfopristine et Quinupristine = Synercid® (en intra-veineuse) Pristinamycine IIa et Ia = Pyostacine® (per os)
De temps en temps administrées par voie centrale. Cathéter au niveau du cœur car certaines concentrations ne sont pas supportables par les voies périphériques
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiquesEffets secondaires✪
Pristinamycine Troubles gastro-intestinaux Troubles cutanés Allergies
Dalfopristine et Quinupristine
Toxicité veineuse imposant la voie centrale Troubles digestifs Myalgies Arthralgies
Interactions médicamenteuses
Pristinamycine
Colchicine (traitement de la goutte) augmentation des effets indésirables de la colchicine potentiellement fatal
Cyclosporine et Tacrolimus augmentation des concentrations par inhibition de leur métabolisme.
Dalfopristine et Quinupristine
Médicaments métabolisés par le CYP3A4 Médicaments pouvant allonger le QT Dérivés de l’ergot de seigle Immunosuppresseurs
Contre-indication et précautions d’emploi
Pristinamycine
Contre-indication Allergie ATCD éruption pustuleuse avec pristinamycine Allaitement
Précautions d’emploi
Attention à la survenue, en début de traitement, d'un érythème généralisé fébrile associé à des pustules
doit faire suspecter une pustulose exanthématique aiguë généralisée
impose l'arrêt du traitement contre-indique toute nouvelle administration.
Dalfopristine et Quinupristine
Contre-indication
Allergie Insuffisance hépatique sévère Bilirubine >3N Administration autre que perfusion lente
Précautions d’emploi
Troubles cardiaques Insuffisance hépatique Myasthénies Traitement prolongé
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiques
XV- Les Lincosamides ✪
Structure et généralités
Tout comme les synergistines, ce sont des molécules généralement données quand le patient est allergique aux ẞ-lactamines.
Lincomycine et clindamycine Pas en première intentions
Effets indésirables
Digestifs Douleurs abdominales Diarrhées, nausées Vomissements Œsophagite
Hématologiques Neutropénie Leucopénie Agranulocytose Purpura thrombopénique
Surveillance NFS Cutanés Allergiques Hépatiques
Ictère Elévation des transaminases
XVI- Les Oxazolidinones ✪
Généralités
Classe de médicaments apparue au début des années 2000 Linézolide et Tédizolide apparus sur le marché depuis 2015 Traitement de dernière intention, efficace sur les staphylocoques et
entérocoques notamment Toujours initié de façon hospitalière et documentée
Effets indésirables
Généraux Céphalées Diarrhées Vomissements
Hématologiques(+++)
Anémies et thrombopénie Réversibles à l’arrêt du traitement Surtout si le traitement à une durée supérieur à 2 semaines
Neurologiques
Neuropathies périphériques Neuropathie optique irréversible Syndrome sérotoninergique
surtout si association avec un traitement antidépresseur ou avec le tramadol (antalgique de palier 2) = le linézolide est inhibiteur compétitif réversible des monoamines oxydases (IMAO)
Acidose lactique Conduit le patient en réanimation
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiquesContre-indication
Hypersensibilité Allaitement Grossesse Patients traités par Inhibiteur de MonoAmine Oxydase (IMAO) A ou B ou arrêt depuis moins de 2 semaines HTA non contrôlée Phéochromocytome Syndrome carcinoïde Hyperthyroïdie Dépression bipolaire Schizophrénie dysthymique Etat confusionnel aigu Patients traités par l'un des médicaments suivants qui interagissent avec le système sérotoninergique :
Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (IRS), antidépresseurs tricycliques, agonistes des récepteurs 5 HT 1 sérotoninergiques (triptans)
Sympathomimétiques directs ou indirects (y compris les bronchodilatateurs adrénergiques, la pseudoéphédrine et la phénylpropanolamine)
Les vasopresseurs (par exemple l'adrénaline, la noradrénaline) Les médicaments dopaminergiques (par exemple la dopamine, la dobutamine) La péthidine ou la buspirone
XVII- Les Sulfamides ✪ et diaminopyridines
Effets indésirables
Sulfaméthoxazole
Réactions toxiallergiques +++✪
rash cutané, œdème de Quincke, atteinte respiratoire, arthralgie, état confusionnel Troubles hématologiques : neutropénie ou thrombopénie Cristalluries
lorsqu'ils sont éliminés sous forme de métabolites peu solubles Troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhées Troubles neurologiques : asthénie, céphalée Hémolyse chez patients déficients en G6PD
Triméthoprime
Anémies mégaloblastiques par carence en acide folique (supplémenter en folates chez les patients à risque) surtout chez les sujets recevant d'autres inhibiteurs de la synthèse d'acide folique
(anticancéreux par exemple)
Interactions médicamenteuses
Anticoagulants = augmentation de l’effet Azathioprine, Cidosporine, Méthotrexate, Phénytoine, Pyriméthamine, sulfonamides
Contre-indications
Allergies✪
Insuffisance rénale ou hépatique sévère Déficit en G6PD Porphyrie Grossesse et allaitement Prématuré ou nouveau-né Affections hématologiques
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiquesPrécautions d’emploi
Sujet âgé Pour être efficace toujours associer les 2 antibiotiques Carence en folates
potentialise la survenue d’anémie mégaloblastique. Traitement prolongé Adaptation posologique en cas d’Insuffisance Rénale
C’est un antibiotique Temps-dépendant : même fréquence de prise mais diminution de la dose.
Surveillance du traitement
Surveillance habituelle d’un traitement anti-infectieux
Dosages plasmatiques
A discuter car il existe une forte variabilité inter-individuelle à nature cinétique (âge, insuffisance rénale)
Pour les pneumocystoses pulmonaires, on utilise des fortes doses.
Effets indésirables
Surveillance biologique✪ (NFS, plaquettes, réticulocytes) chez les patients : à antécédents hématologiques âgés dont le traitement est supérieur à 10 jours carencés en folates ayant un traitement prolongé avec de hautes doses tout
particulièrement chez le patient sidéen (atteint du sida) Surveillance clinique attentive afin d’éviter les accidents
allergiques graves en arrêtant immédiatement le traitement devant toute manifestation cutanée.
XVIII- La Daptomycine
Généralités
Antibiotique bactéricide concentration-dépendante
Indications Infections compliquées de la peau et des tissus mous Endocardite infectieuse du cœur droit à Staphylococcus Aureus Bactériémie à Staphylococcus Aureus à l’une des 2 indications précédentes
Effets indésirables
Hépatites Atteintes neuromusculaires, neuropathies
si le suivi thérapeutique pharmacologique est bien effectué et que la dose résiduelle n’est pas trop haute, l’atteinte musculaire n’est pas censée survenir.
Suivi Thérapeutique Pharmaceutique
Le résiduel ne doit pas excéder 25mg/L Eviter l’élévation des CPK (créatine phosphokinase) +++ pour éviter
la rhabdomyolyse Forte liaison aux protéines plasmatiques Pas d’interactions avec CYP450 Elimination rénale (+++) Attention avec l’Insuffisance Rénale Chronique
Augmentation (++) de l’aire sous la courbe et des effets indésirables
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiquesXIX- Les nitro-imidazolés ✪
Généralités
Métronidazole, Ordidazole, Tinidazole Métronidazole✪✪ est le plus utilisé car il est utilisé pour plusieurs types d’infections
fongique, parasitaire✪ ou bactérien✪
Par rapport aux dérivés imidazolés qui possèdent uniquement une activité antifongique ou antiparasitaire, c'est l'addition d'un substituant nitro en position 5 qui confère à ces molécules l'activité antibactérienne ciblée spécifiquement sur les bactéries anaérobies ainsi que sur certaines espèces microaérophiles (Helicobacter, Campylobacter, Gardnerella vaginalis)
Effets indésirables
Troubles gastro-intestinaux : nausées, vomissements, douleurs abdominales, anorexie, diarrhée, modification du goût (métallique), langue pâteuse.
Réactions d'hypersensibilité éruption cutanée, prurit, urticaire et œdème de Quincke Ces réactions ne sont qu'exceptionnellement sévères.
Céphalées, fatigue, vertiges, neuropathies périphériques✪✪ et, rarement, convulsions, urines foncées.
Possibilité de leucopénies transitoires Effet antabuse✪✪ (+++)
XX- Les Rifamycines ✪
Généralités
Antituberculeux✪✪
Macrocycliques Ansamycines de types naphtalène Rifamycine, Rifabutine, Rifampicine✪✪
Inducteur enzymatique CYP3A4✪✪ +++ sauf la Rifabutine
Rifampicine✪
Effets indésirables
Colorations rouges des sécrétions (urines, liquide lacrymal, crachats) : Prévenir le patient pour qu’il n’arrête pas le traitement
Coloration rouge = indicateur de bonne observance du traitement Manifestations cutanées
Réactions vasomotrices, prurit avec ou sans éruptions et urticaires, … Manifestations gastro-intestinales : anorexie, nausées, douleurs abdominales,
météorisme, plus rarement vomissements, diarrhées, … Manifestations hépatiques :hypertransaminasémie, élévation phosphatase alcaline,
… Manifestations hématologiques : éosinophilie, leucopénie, thrombocytopénie avec
ou sans purpura Manifestations endocriniennes : perturbation du cycle menstruel, … Réactions immuno-allergiques (traitements intermittents) : syndrome grippal,
troubles respiratoires, baisse de la pression artérielle, anémie hémolytique aigüe, insuffisance rénale aigüe réversible, …
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiquesRifabutine
Effets indésirables
Les plus fréquents :Coloration rouge des sécrétionsMyalgiesArthralgiesRashModification du goûtNeutropénie
Plus rarement :Uvéites réversibles d’intensité modérée à sévère
dans les doses élevées et/ou en association avec des macrolidesLors de l’association avec d’autres antituberculeux
Troubles digestifs (nausées, vomissements), troubles hépatiques (augmentation des enzymes hépatiques, ictère), thrombocytopénie, anémie, fièvre, …
Interactions médicamenteuses
Majoritairement liées à l’effet inducteur enzymatique (modéré pour la rifabutine) du CYP3A4 Très nombreuses interactions médicamenteuses : antirétroviraux, oestroprogestatifs et progestatifs, … Interactions avec les antifongiques azolés = diminution des concentrations de rifampicine et de
l’antifongique.
Contre-indications
Rifampicine : liées aux interactions médicamenteuses, hypersensibilité, porphyries, … Rifabutine : également liés aux interactions, hypersensibilité, insuffisance rénale
Précautions d’emploi
Rifampicine
Prendre à distance des repas Adaptation de la posologie chez l’enfant, l’Insuffisant Rénale (espacement des prises),
l’insuffisant hépatique (diminution de la dose), le sujet âgé Grossesse et allaitement : à éviter Attention car l’effet inducteur enzymatique perdure 2-3 semaines après l’arrêt. Surveillance des effets
En cas d’échec thérapeutique : la présence de mutants résistants devra être recherchée Le suivi thérapeutique pharmaceutique de la rifampicine est fortement recommandé
dans les cas de non-réponse au traitement bien conduit, d’infection à germes multirésistants, chez les patients VIH (et/ou sous antirétroviraux), en cas d’association aux antifongiques azolés et au pyrazinamide, en cas d’Insuffisance Hépatique, d’Insuffisance Rénale et chez l’enfant.
Surveillances des effets indésirables
Rifabutine
Surveillance régulière de la numération des plaquettes, de l’hémogramme et des fonctions hépatiques
Diminution de la dose de rifabutine en cas d’insuffisance hépatique sévère Attention aux interactions médicamenteuses et risques d’uvéite Grossesse et allaitement : à éviter
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiques
XXI- Autre antituberculeux : Isoniazide ✪✪
Généralités Isoniazide, Ethambutol et Pyrazinamide
Isoniazide
Effets indésirables
Nature de l’effet indésirables Gravité Fréquence En savoir plus sur l’effet indésirable
Hypersensibilité(fièvre, myalgies, arthralgies, urticaire)
Potentiellement très grave Rare Nécessite l’arrêt du
traitement
Hépatotoxicité✪✪
TransaminasesInférieur à 3 fois la
normale Faible 10 à 20%
Asymptomatique L’âge et l’association avec
un inducteur enzymatique favorisent l’hépatotoxicité.
TransaminasesSupérieur à 3 fois la
normale
Potentiellement grave 1% Symptomatique
Troubles digestifs, ictère, …
Neurotoxicité
Neuropathie périphérique Faible 2%
Sur un terrain débilité (diabétique, éthylique, dénutri) ou favorisant (acétyleur lent) elle peut atteindre 10 à 20% de la population.
L’INH favorise l’excrétion de la pyridoxine.
Prévention par administration de Vit. B6.
Convulsions Modéré Rare
Dépendant de la dose et de la durée du traitement.
Interactions médicamenteuses Diminution de l’absorption digestive par les sels d’aluminium. Augmentation des effets hépatotoxiques lorsque l’isoniazide est associé au pyrazinamide, à la rifampicine
et aux anesthésiques généraux halogénés. Augmentation du métabolisme hépatique de l’isoniazide en cas d’administration concomitante avec : des
glucocorticoïdes et les inducteurs enzymatiques & rifampicine Diminution du métabolisme de l’isoniazide par : kétoconazole, phénytoïne, carbamazépine, … Inhibition du CYP450 : Attention avec les AVK, phénytoïne, carbamazépine, ... = Risque de surdosage
Contre-indications
Hypersensibilité Insuffisance hépatique sévère
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiquesPrécaution d’emploi
Alimentation : Diminue l’absorption et la biodisponibilité de l’INH Traitement très long a instaurer (6 mois, 1 an…) donc faire attention aux déficits et à l’évolution du
traitement Insuffisance hépatique et rénale : adaptation posologique indispensable s’adapter au suivi
thérapeutique pharmacologique Grossesse possible (Supplémentation en Vit. B6) Allaitement à éviter (effets indésirables neurologiques) Crises convulsives
en cas de surdosage ou sur terrain prédisposé Traitement anticonvulsivant nécessaire en cas de risque
En cas d’échec thérapeutique Recherche de mutants résistants
Surveillance étroite et régulière de la fonction hépatique en début (toutes les semaines du 1er mois), puis en cours du traitement (une fois par mois)
Toutes élévation des transaminases 3 fois supérieur à la normale doit faire arrêter le traitement Neuropathies périphériques
Prévention par administration quotidienne de pyridoxine et surveillance neurologique régulière. Si déficit en vitamine B6, patient plus sensible aux neuropathies périphériques
Ethambutol
Effets indésirables
Névrite optique rétrobulbaire✪
Atteinte de la vision colorée vert/rouge Rare et lentement réversible à l’arrêt du traitement mais qui peut
conduire à une cécité. Nécessite l’arrêt définitif du traitement Attention à l’insuffisance rénale et le surdosage
Rash cutanés allergiques Hyperuricémie Leucopénie Exceptionnels Vertiges Confusion
Interactions Avec les sels et hydroxydes d’aluminiumDiminution de l’absorption digestive de l’éthambutol
Contre-indications Hypersensibilité à l’éthambutol Névrite optique✪✪
Précautions d’emploi
Adapter la posologie en cas d’insuffisance rénale Surveiller la vision✪✪ avant et régulièrement durant les premiers mois
puis tous les 2 mois surveillance de l’acuité visuelle, champs visuel, vision des couleurs,
fond d’œil, … Cette surveillance sera plus étroite chez les patients ayant des
antécédents de lésion oculaires, les alcoolo-tabagiques, les diabétiques, les malades traités conjointement par le disulfirame, les anti-inflammatoires, les antipaludéens de synthèse.
Tout signe de névrite optique doit faire cesser le traitement . Suivi thérapeutique pharmacologique non effectué en routine Surveiller les effets indésirables
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiques
XXII- Autre antituberculeux : Pyrazinamide ✪✪
Effets indésirables
Nature de l’effet indésirables Gravité Fréquence En savoir plus sur l’effet indésirable
Hyperuricémie Faible Très fréquente Souvent transitoire et
asymptomatique survient dans les 2er mois
Arthralgies Modérée 1 à 7% Peuvent toucher les épaules, genoux et les doigts.
Hépatotoxicité
Elévation isolée des
transaminases Modérée 1 à 5% L’apparition de signes digestifs
et d’un ictère doivent faire rechercher une insuffisance hépatocellulaire. Hépatite
fulminante Très grave < 1%
Généralités
Interactions Attention avec l’addition des effets hépatotoxiques avec isoniazide !
Contre-indications
Insuffisance Hépatique Sujets hyperuricémiques Insuffisance rénale
sauf nécessité absolue Porphyrie Femme enceinte
Précautions d’emploi
Le traitement ne sera entrepris qu’après un bilan initial permettant d’éliminer une insuffisance hépatique ou rénale et une hyperuricémie.
Bilan hépatique, bilan rénal et uricémie Surveillance clinico-biologique rapprochée nécessaire durant les 2 premiers mois
de traitement Suivi thérapeutique pharmacologique recommandé en cas d’inefficacité du
traitement bien conduit, d’infection à germes multirésistants, d’insuffisance rénales ou hépatiques : surveillance des effets indésirables
QCM de l’année dernière : Page 34 sur 39
MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiquesQuestion 1 : Concernant le bon usage des ATB : Quelle est la suggestion fausse ?
A) Durée de traitement optimale
B) Prescription du générique
C) Prise en compte de l’écologie locale
D) Réévaluation non nécessaire
E) Risque toxique pris en compte
Question 2 : Il y a mauvais usage d’une antibiothérapie lorsque :
A) Le traitement n’est pas justifié
B) La durée de traitement est trop longue
C) Il y a adaptation aux résultats microbiologiques
D) Il y a prise en compte de l’écologie locale dans le choix de la molécule
E) Le risque toxique est pris en compte
Question 3 : Les échecs de l’antibiothérapie peuvent être la conséquence :
A) D’un diagnostic initial erroné
B) D’une bonne compliance/observance du traitement
C) De l’ignorance des paramètres PK/PD de l’antibiotique
D) De l’acquisition de résistance au cours du TTT
E) De l’inactivation in situ de l’ATB
Question 4 : Concernant le choix de l’ATB, doivent être considérés :
A) Les facteurs liés au patient tels que l’âge, la fonction rénale et hépatique
B) Les facteurs liés au patient tels que le statut immunitaire, les allergies, la gravité de l’injection et le site d’action
C) Le germe incriminé
D) Son profil PK/PD
E) Ses toxicités potentielles
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiquesQuestion 5 : Concernant l’allergie aux antibiotiques :
A) 50% de l’ensemble des éruptions cutanées médicamenteuses concernent les antibiotiques
B) Ces allergies ont des origines immunologiques multiples
C) Les éruptions cutanées, l’urticaire et les prurits sont moins fréquents que les anaphylaxies
D) Les bêta-lactamines peuvent induire des allergies
E) Les sulfamides peuvent induire des allergies
Question 6 : Les pénicillines :
A) Comportent toutes un cycle bêta-lactame
B) Sont toutes résorbables par voir entérale
C) Ont toutes une action bactéricide
D) Peuvent toutes être dégradées par les bêta-lactamases
E) Peuvent toutes être à l’origine d’une allergie
Question 7 : Concernant les aminosides :
A) La gentamicine et la vancomycine font partie de cette famille
B) Leur toxicité liée est estimée avec la valeur plasmatique au pic
C) Leur efficacité est estimée avec la valeur plasmatique
D) Une dose unique journalière possède une meilleure balance bénéfice/risque que plusieurs administrations journalières
E) Ils sont habituellement prescrits en monothérapie
Question 8 : L’ototoxicité et la néphrotoxicité sont des effets indésirables caractéristiques :
A) Des aminosides
B) Des bêta-lactamines
C) Des oxalolidinones
D) Des fluoroquinolones
E) Des macrolides
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiquesQuestion 9 : Une patiente de 82 est hospitalisée pour une infection bactérienne nécessitant une antibiothérapie. La patiente développe une insuffisance rénale avec un débit de filtration glomérulaire estimée à 25 mL/min. Parmi les antibiotiques qui peuvent être proposés, le(s)quel(s) nécessite un ajustement posologique par diminution de la posologie ou l’augmentation de l’intervalle temps entre doses ?
A) Ceftriaxone
B) Gentamicine
C) Tobramycine
D) Amikacine
E) Vancomycine
Question 10 : Un enfant âgé de 6 ans présente une pharyngite avec fièvre modérée causée par un Cocci. Gram. positif. L’enfant est connu comme étant allergique à l’amoxicilline. Le médecin souhaite proposer une antibiothérapie par voie orale. Selon les critères d’efficacité et de tolérance, l’antibiotique qui devra être proposé appartient à quelle famille ?
A) Macrolides
B) Pénicillines
C) Céphalosporines
D)Tétracyclines
E) Ethambutol
Question 11 : Que faut-il faire pour optimiser le schéma posologique :
A) Obtenir un résiduel élevé pour les aminosides
B) Obtenir un pic élevé pour la vancomycine
C) Augmenter la fréquence d’administration des aminosides lorsque le patient est insuffisant rénal
D) Obtenir un pic suffisant pour être efficace avec les fluoroquinolones
E) La concentration plasmatique des bêta-lactamines doit toujours être supérieure à la CMI du germe incriminé
Question 12 : Quelle surveillance clinique n’est pas recommandée :
A) Une surveillance hépatique est requise lors de l’utilisation de l’isoniazide et de la pyrazinamide
B) Une surveillance rigoureuse de la fonction rénale est requise lors de l’usage thérapeutique des aminosides
C) Une surveillance audiométrique est requise lors de l’usage thérapeutique des pénicillines
D) Une surveillance ophtalmique est requise lors de l’usage thérapeutique de l’éthambutol
E) Une surveillance de l’hématopoïèse est conseillée lors de l’usage thérapeutique des sulfamides + triméthoprime
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12D AB ACDE ABCDE ABDE ACDE CD A BCDE A DE C
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiques
QCM de cette année :
1) Concernant le bon usage des ATB : quelle est la suggestion fausse ?A) Durée de traitement correcteB) Prescription de génériqueC) Prise en compte de l’écologie localeD) Risque toxique pris en compteE) Réévaluations non nécessaire
2) Les pénicillines :A) Comportent toutes un cycle beta lactameB) Sont toute résorbables par voie entéraleC) Ont toutes une action bactéricideD) Peuvent toutes être dégradées par les beta lactamasesE) Peuvent toutes être a l’origine d’une allergie
3) Il y a mauvais usage d’une antibiothérapie lorsque :A) Le traitement n’est pas justifiéB) La durée du traitement est incorrecteC) Il y a adaptation aux résultats bactériologiquesD) Il y a prise en compte de l’écologie locale dans le choix de la moléculeE) Le risque toxique n’est pas pris en compte
4) L’ototoxicité et la néphrotoxicité sont des effets indésirables caractéristiques :A) Des aminosidesB) Des beta lactaminesC) Du chloramphénicolD) Des fluoroquinolonesE) Des macrolides
5) Un enfant âgé de 6 ans présente une pharyngite avec fièvre modérée causée par un cocci gram positif. L’enfant est connu comme étant allergique à l’amoxicilline. Le médecin souhaite proposer une antibiothérapie par voie orale. Selon les critères d’efficacité et de tolérance, l’antibiotique qui devra être proposé appartient à quelle famille ?A) MacrolidesB) PénicillinesC) CéphalosporinesD) TétracyclinesE) Antituberculeux
6) Que faut-il faire pour optimiser le schéma posologique :A) Obtenir un résiduel élevé pour les aminosidesB) Obtenir un pic élevé pour la vancomycineC) Augmenter la fréquence d’administration des aminosides lorsque le patient est insuffisant rénalD) Obtenir un pic suffisant pour être efficace avec les fluoroquinolonesE) La concentration plasmatique des beta lactamines doit toujours être supérieure à la CMI du germe
incriminé
7) Les échecs de l’antibiothérapies peuvent être la conséquence :A) D’un diagnostic initial erronéB) D’une bonne compliance/observance au traitementC) De l’ignorance des paramètres pharmacocinétiques/dynamiques de l’antibiotiqueD) De l’acquisition de résistance en cours de traitement
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MED0501 – Fiche de cours n°6 Pharmacologie des antibiotiquesE) De l’inactivation in situ de l’antibiotique
8) Concernant l’allergie aux antibiotiquesA) 50% de l’ensemble des éruptions cutanés médicamenteuses concernent les antibiotiquesB) Ces allergies ont des origines immunologiques multiplesC) Les éruptions cutanées, l’urticaire et les prurits sont moins fréquents que les anaphylaxiesD) Les beta lactamines peuvent induire des allergies
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