FGSM3 - Formation Générale aux Soins Médicaux de niveau 3MED0501 – Agent infectieux, Hygiène, Aspects GénérauxPr BAJOLET Correctrice : Gobancé MélineS5 – 16/09/2020 LEFEVRE Sarah & GUISIOU Valérian

Cours 9 : Bactéries multi-résistantes aux antibiotiques (BMR) et bactéries hautement résistantes aux antibiotiques

émergentes (BHRe)

Séquence 1 : Généralités.

o Bactérie multi-résistante aux antibiotiques : bactérie qui a accumulé des mécanismes de résistance aux antibiotiques, naturels ou acquis, ce qui va poser des problèmes en termes de thérapeutique.

Exemple d’une souche d’E. Coli : il s’agit d’un antibiogramme tel qu’il est rendu par le laboratoire de bactériologie.

À gauche : La souche sauvage est sensible à tous les antibiotiques testés au laboratoire que l’on peut alors utiliser en thérapeutique.

À droite : Il s’agit d’une bactérie ayant contracté une bêta lactamase à spectre étendu. Cette souche n’est plus sensible aux antibiotiques de la famille des bêta lactamines et présente également une co-résistance aux fluoroquinolones, triméthoprine, sulfaméthoxazole. Pour traiter ce patient, on ne dispose plus que d’un nombre d’antibiotique limité. On utilisera ici les carbapénèmes et les aminosides (ce dernier uniquement par voie parentérale).

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o Quelles sont les conséquences de la multi-résistance aux antibiotiques ?

Le risque d’échec thérapeutique : les bactéries ne sont plus sensibles qu’à un nombre limité d’antibiotiques.

Ces souches bactériennes diffusent essentiellement sur un mode endémo-épidémique par transmission croisée.

o Les facteurs favorisant leur émergence et leur diffusion sont :

Le non-respect des mesures barrières (= précautions standards) : transmission par manu-portage d’un patient à un autre.

L’utilisation des antibiotiques.

En France aujourd’hui on estime que 158 000 personnes présentent des infections à bactéries multi-résistantes, responsables de 12500 décès. Il existe une surconsommation d’antibiotiques de 71 à 441 millions d’euros.

o Des résistances apparaissent à la suite de l’utilisation d’antibiotiques. Cela pousse les bactéries à créer des mécanismes de résistance.

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o Quelles sont les principales espèces bactériennes concernées par la multi résistance aux antibiotiques ?

Bactéries multi résistantes aux antibiotiques (BMR)

Celles-ci sont actuellement bien implantées en milieu hospitalier et en milieu communautaire. Deux d’entre elles doivent être particulièrement bien connues. Il s’agit des entérobactéries productrices de bêta lactamases à spectre étendu (BLSE) et les staphylococcus aureus meticillino résistant (résistant à la méthicilline).Il existe aussi pseudomonas aruginosa et acinetobacter baumannii, mais ils ne seront pas abordés.

Bactéries hautement résistantes aux antibiotiques émergentes (BHRe)

Elles présentent des résistances à de très nombreuses familles d’antibiotiques. On les nomme émergentes car elles ne sont pas encore implantées dans les établissements de santé français.Il s’agit des Enterococcus résistants aux glycopeptides et entérobactéries productrices de carbapénèmases.

D’une manière générale, le réservoir de ces souches en milieu médical sont les patients infectés et ceux colonisés asymptomatiques. La transmission se fait principalement via manuportage.

o Quel est le réservoir chez l’homme de ces bactéries multi résistantes et hautement résistantes aux antibiotiques émergentes chez les patients colonisés asymptomatique ?

On parle ici des réservoirs chez l’homme mais un certain nombre de BMR / BHRe peuvent être retrouvées chez d’autres mammifères puisque nous partageons beaucoup de bactéries avec eux.

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Séquence 2 : Entérobactéries productrices de bêta-lactamase à spectre étendu (EBLSE).

Elles sont à ce jour les 1ère bactéries multi résistantes hospitalières et communautaires. Sur cette image à gauche il y a une souche d’Escherichia coli, elle possède des filaments qui lui permettent d’adhérer aux différents épithéliums de l’Homme. L’image de droite présente deux souches d’E.Coli, une sensible (à droite) et l’autre non sensible (à gauche) aux antibiotiques.

o Histoire de ces bactéries :

Les 1ères souches en France sont décrites en 1984 (pour rappel, les céphalosporines de 3ème génération ont été introduites dans les années 80). Les premières épidémies sont décrites en 1985 et ensuite on a une diffusion rapide à tous les établissements de soins français en 1990.

Il s’agit d’une diffusion clonale c’est-à-dire que ce sont les mêmes individus qui diffusent au sein d’un même hôpital mais également d’un hôpital à un autre. Le cas d’infection communautaire avec ces souches reste exceptionnel.Les espèces concernées dans les années 1980 étaient essentiellement responsables d’infections nosocomiale : type Klebsiella pneumoniae (SHV) et Enterobacter aerogenes +++ (TEM). On isolait très rarement les bactéries communautaires E. Coli et Salmonelle.

Depuis 20 ans, sont apparues de nouvelles enzymes de type CTX-M chez E.coli originaire d’une espèce environnementale apparition de cas communautaires en plus des cas nosocomiaux.

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Ces souches, nous allons les rencontrer régulièrement : leur réservoir est constitué de patients infectés et aussi ceux colonisés asymptomatiques (la colonisation peut durer à vie). Ces souches sont majoritairement isolées dans des infections urinaires, mais il existe également des infections plus sévères comme des bactériémies. Les infections qui en résultent (urinaires, plaies, bactériémies) sont toujours secondaires à un portage.

o Mécanisme de résistance aux bêta lactamines :

Rappel : Les bêta lactamines doivent se fixer sur des protéines de liaison, pour inhiber la synthèse du peptidoglycane.

On voit à droite sur le schéma le gène de résistance porté par un plasmide. Ce gène code pour une bêta lactamase qui inactive la molécule d’antibiotiques donc confère une résistance à l’ensemble des bêta lactamines.

o Quelles sont les espèces d’entérobactéries concernées par ces résistances ?

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Graphique avec des données en densité d’incidence globale pour 1000 journées d’hospitalisation (= nombre de patients qui présentent une infection, ramené au nombre de journées d’hospitalisation). On voit sur ce graphique une tendance à la diminution de la densité d’incidence pour E.coli ces 2 dernières années.

L’espèce majoritairement concernée par le mécanisme de résistance est E. coli, avec des cas acquis à l’hôpital, mais une majorité de cas qui va se retrouver dans la population générale en situation communautaire.

K pneumaniae et E cloacae sont des espèces que l’on retrouve plutôt en hospitalier même si elles sont présentes dans le microbiote de la plupart des patients.

o Caractère épidémique ou sporadique des entérobactéries productrices de bêta lactamase à spectre étendu (EBLSE) ?

On observe ici des patients ayant fréquenté alternativement un service de chirurgie et de réanimation. Les croix rouges montrent l’isolement de la souche d’Enterobacter cloacae. Les patients se sont croisés dans les services.

Le laboratoire de bactériologie caractérise les souches : analysées via biologie moléculaire, les souches présentent les mêmes bandes d’amplification de leur matériel génétique, il s’agit donc d’une diffusion épidémique.

Séquence 3 : Staphylococcus aureus résistant à la méticilline : SARM

o Amas de staphylococcus aureus (cocci GRAM+) adhérant à la surface de biomatériaux, ici un cathéter.

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o Histoire :

Les premières souches ont été décrites en 1960, puis il y a eu une diffusion extrêmement rapide au sein des établissements de santé. En effet : - 10% de souches résistantes en 1970- 20% en 1980 - 30% / 40% en 1990Il s’agit également d’une diffusion clonale, donc épidémique, et c’est devenu endémique dans les hôpitaux français.Ces souches sont les 2ème bactéries multi- résistantes hospitalières, et ont comme réservoir les patients infectés et ceux colonisés (la colonisation peut durer à vie).

Les patients vont héberger ces souches au niveau des fosses nasales antérieures +++ et au niveau cutané. Les infections sont à nouveau secondaires à un portage.

o Mécanisme de résistance

Pour être efficace sur staphylococcus aureus, les bêta lactamines doivent se fixer sur la PLP2 pour inhiber la synthèse du peptidoglycane.Les souches résistantes sont mutées au niveau du gène mec A, il s’agit donc d’une résistance chromosomique. La PLP2 sauvage est remplacée par la PLP2A : celle-ci n’a plus d’affinité pour la bêta lactamine donc la bactérie peut continuer sa croissance.

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La résistance à la méticilline en France est aujourd’hui de 12,9% (contre 30% / 40% dans les années 90). Les mesures de contrôle de ces souches ont été extrêmement efficaces dans les établissements de santé. Nous sommes en dessous de la moyenne européenne.

Il existe un important gradient nord/sud. Il y en a plus dans le sud, ceci est causé par des pratiques différentes dont un mésusage des antibiotiques.

Séquence 4 : Politique de maîtrise de la diffusion des Bactéries Multi-Résistantes aux antibiotiques (BMR).

Comment maîtriser la diffusion de ces souches de Bactéries Multi-Résistantes (EBLSE et SARM) dans les établissements de santé en France ?

Tout d’abord, à partir du moment où un patient est identifié comme étant porteur d’une Bactérie Multi-Résistante, (=BMR), ou ayant des antécédents de portage de BMR, en plus des précautions standard s’ajoutent :

La prescription de précautions complémentaires de type « CONTACT ». L’hospitalisation du patient dans une chambre seule dans la mesure du possible. La mise en place de politiques de dépistage et une signalisation autour des patients porteurs de BMR.

Quand on aura trouvé une BMR chez un patient il faudra :

Informer le patient de son statut de portage d’une BMR. Ne traiter QUE les patients INFECTÉS.

Bien évidemment il est impératif à ce jour que l’on utilise beaucoup mieux les antibiotiques !

(Tous ces programmes doivent être évalués par une surveillance de la présence de ces souches).

Le dépistage des patients porteurs, (asymptomatiques), est très important en fonction de l’activité du service de soin.

Ex : Un patient admis dans un service de réanimation, compte tenu de sa fragilité, de l’utilisation des dispositifs intravasculaires, de la densité de soins, et de l’utilisation d’ATB, va être dépisté pour rechercher la présence de BMR au sein de sa flore commensale.

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o Pour réaliser le dépistage d’un SARM on réalisera un écouvillonnage nasal +/- cutané (si le patient présente des plaies chroniques).

o Pour réaliser le dépistage d’un EBLSE on recueillera des selles au moyen d’un écouvillonnage rectal pour les identifier.

La signalisation se fait par plusieurs moyens, on utilise des logos dans les établissements de santé, qui vont indiquer à chacun qu’il est impératif de prendre des précautions particulières.De plus, il va falloir mettre en place un système d’information pour que les consultations, les lettres de transfert, les médecins traitants mais aussi les autres intervenants puissent être informés qu’ils doivent prendre des mesures d’hygiène drastiques, concernant les patients porteurs de ces souches, pour ne pas les diffuser à d’autres patients.

/!\ Surtout ne pas oublier l’information des patients c’est extrêmement important !!!

Qui va-t-on traiter ? => On ne traitera que les patients qui présentent une infection ! Les patients porteurs asymptomatiques ne relèvent PAS d’un traitement antibiotique.De même, si on isole ce type de souche chez un patient avec une sonde urinaire et qu’il ne présente aucun symptôme, on ne mettra PAS d’antibiothérapie.

o On peut essayer de réaliser une Chimio-Décontamination pour les SARM : Au niveau nasal, application d’une pommade, (Mupirocine-Bactroban®), pendant 5 jours. Au niveau cutané, douches avec un savon antiseptique.

/!\ Attention, l’efficacité de la Chimio-Décontamination est discutée et beaucoup de patients peuvent se recoloniser à distance.

o On évalue les programmes de la maîtrise de la diffusion de ces souches par la mesure de l’évolution de l’incidence des SARM et des EBLSE en France.

Cette courbe présente la densité d’incidence globale pour 1000 journées d’hospitalisation (JH).La densité d’incidence globale c’est le nombre des patients infectés ramené à 1000 JH.

On constate que la courbe des SARM , entre 2002 et 2018, est descendante, il y a de moins en moins de SARM.Cependant, la courbe des EBLSE a dépassé celle des SARM en 2010 pour augmenter jusqu’en 2016. Il semble qu’en 2017 et 2018 il y ait une légère diminution de l’isolement de ces souches.

o Le volet le plus important avec les mesures barrières reste le bon usage des ATB . (Rappel : en France nous ne sommes pas encore au bon usage des ATB).

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Sur les analyses de consommation des ATB à droite pour les établissements de santé et à gauche pour la médecine de ville, on remarque que la France est dans les 3 pays les plus consommateurs pour la médecine de ville, et toujours dans les pays les plus consommateurs pour les établissements de santé.

Par comparaison avec les Pays-Bas, la France consomme 3 fois plus d’ATB en médecine de ville et 2,3 fois plus d’ATB en établissements de santé.

Il semble donc que le bon usage des ATB ne soit encore pas la règle en France.

Rappel : Pour le bon usage des ATB il faut avoir une réflexion sur l’approche « One Health de la résistance aux antibiotiques ».Les antibiotiques sont utilisés chez les animaux, chez les personnes en ville et chez les personnes hospitalisées. Il faut donc agir sur les 3 axes si on veut avoir une diminution de l’utilisation des antibiotiques. Les vétérinaires ont réalisé une diminution drastique de l’utilisation de leur consommation des ATB, ce qui n’est pas le cas en médecine humaine comme nous venons de le voir.

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Séquence 5 : Bactéries Multi-Résistantes aux antibiotiques (BMR) et

Bactéries Hautement Résistantes aux antibiotiques Émergentes (BHRe).

Qu’est-ce qu’une bactérie hautement résistante aux antibiotiques émergente ?

o Définition des bactéries hautement résistantes aux antibiotiques émergentes : Bactéries commensales du tube digestif. Résistantes à de nombreux antibiotiques . Avec des mécanismes de résistance transférables entre bactéries. N’ayant à ce jour diffusés en France que sur un mode sporadique ou épidémique limité.

Le réservoir de ces bactéries est majoritairement le tube digestif des patients colonisés +++, et les sites infectieux des patients infectés (heureusement seuls 10% des patients présentent une infection avec ce type de souches hautement résistantes aux antibiotiques).

La voie de transmission majoritaire, d’un patient à un autre, de ces souches de BHRe est le manuportage +++, plus rarement le matériel mal désinfecté, ou encore l’environnement tel que les chambres des patients.

Ces bactéries nécessitent la mise en œuvre de mesures spécifiques dans les établissements de santé.

Les BHRe sous contrôle doivent être :

Les Enterococcus faecium résistants aux glycopeptides. Les Entérobactéries productrices de carbapénémases.

La détection d’une telle bactérie chez un patient hospitalisé doit faire l’objet d’un signalement externe aux autorités tutelles (ARS/Santé Publique France).

Quelles sont les conséquences de la présence d’une enzyme de type carbapénémase chez une entérobactérie ?

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À gauche : antibiogramme d’une souche de K. Pneumoniae dite sauvage. On remarque qu’elle est résistante naturellement à l’Amoxicilline et à la Ticarcilline, mais est sensible aux autres B-lactamines, aux Carbapénèmes, aux Quinolones, aux Aminosides et aux Sulfamides.

À droite : antibiogramme d’une souche de K. Pneumoniae productrice d’une carbapénémase. On constate qu’elle résiste aux B-lactamines, aux Carbapénèmes, elle porte également des co-résistances aux Aminosides, aux Quinolones et aux Sulfamides.

Sur un plan thérapeutique on va avoir beaucoup de mal à traiter un patient qui a une telle souche.

Le laboratoire identifie le type d’enzyme par PCR, cette souche-là était positive pour un groupe d’enzyme qu’on appelle NDM.

Ces entérobactéries productrices de carbapénémases sont très épidémiques et ont diffusé sur le plan mondial.

Exemple des entérobactéries qui produisent des enzymes de type KPC : au niveau international on trouve des pays très lourdement impactés comme la côte est des États-Unis mais également l’Italie. La diffusion de ces souches est mondiale car on les retrouve dans de très nombreux pays.

Qu’est-ce qu’un entérocoque résistant aux glycopeptides ?

o Définition d’un entérocoque résistant aux glycopetides :

Entérocoque qui possède un gène de résistance appelé van A ou van B. Ce gène de résistance va modifier la synthèse du peptidoglycane entraînant une affinité diminuée aux ATB tels que la vancomycine et la teicoplanine.

Gène van A : le plus fréquent, c’est le gène qui malheureusement confère un haut niveau de résistance aux glycopeptides, vancomycine et teicoplanine.

Gène van B : le moins fréquent, les souches restent sensibles à la teicoplanine.

Ces gènes sont localisés sur des transposons, c’est pourquoi des transferts sont possibles à d’autres bactéries Gram + en particulier les Staphylocoques Aureus, qu’ils soient sensibles ou résistants à la méticilline.

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À gauche, on voit une souche d’E. faecium sensible aux glycopeptides. Des bandelettes de type E-test qui sont posées sur la gélose. On voit qu’autour de ces bandelettes il existe une zone d’inhibition de la croissance de la souche d’Entérocoques.

À droite, on voit une souche d’E. faecium résistante à la vancomycine et à la teicoplanine qui pousse au contact des bandelettes.

o Les carbapénémases produites par les entérobactéries ont une forte activité hydrolytique vis-à-vis des carbapénèmes, inactivent presque toutes les B-lactamines et possèdent des co-résistances à d’autres familles d’antibiotiques.

Ces enzymes appartiennent aux 4 classes décrites des B-lactamases avec une origine géographique différente. En France l’enzyme la plus fréquente est OXA-48.

Ce tableau présente les différents types d’enzymes avec les profils de résistance aux B-lactamines conférés par ces enzymes.

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Les enzymes de type KPC proviennent des États-Unis et de New-York mais également d’Italie. Les enzymes de type NDM proviennent, eux, plus fréquemment de l’Asie du Sud-Est. Les enzymes de type OXA-48 proviennent essentiellement du Nord de l’Afrique.

Qu’en est-il de l’épidémiologie française ?

o On peut estimer cette épidémiologie en analysant l’évolution des signalements externes de cas de BHRe en France aux tutelles.

Il

s’agit de cas de patients colonisés ou infectés.

À gauche on a l’évolution du nombre de signalement rapportant des entérocoques résistants aux glycopeptides en France, de 2012 à 2018. Le nombre de signalement est figuré par les barres vertes. On observe que le nombre de signalement est en augmentation.

À droite on a l’évolution du nombre de signalement rapportant des entérobactéries productrices de carbapénémases en France. On voit que le nombre de signalement est très important par rapport au nombre d’entérocoques puisque sur la figure l’échelle n’est pas la même. Le nombre de signalement est en augmentation importante. Les cas sont majoritairement colonisés et infectés seulement dans 10% des cas.

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Au niveau européen pour les Klebsiella pneumoniae productrices de carbapénémases on voit qu’entre 2010 et 2018, il existe une évolution dans certains pays. L’Italie est fortement impactée, ainsi tout patient rapatrié sanitaire d’Italie devra faire l’objet de dépistage. La Grèce présente une prévalence de la résistance aux carbapénèmes très élevée (63,9%). Ainsi quand un patient revient de Grèce, il a de très forte chance d’être porteur de ce type de souches. La France reste sur une prévalence inférieure à 1%.

o Concernant les mesures à prendre en vue de prévenir l’implantation de BHRe en France, leurs objectifs sont:

Identifier un patient porteur de BHRe ou à risque de l’être. Mettre en place les mesures de contrôle de la transmission croisée. Repérer le plus rapide rapidement possible une épidémie. Contrôler l’épidémie

o Patient hospitalisé comme suspect d’être porteur de BHRe : Patient ayant eu dans les 12 derniers mois une hospitalisation de plus de 24 h, quel que soit le secteur

ou la prise en charge, dans une filière de soins spécifique (dialyse) à l’étranger. Patient transféré d’un établissement sanitaire français et ayant été en contact avec un patient porteur

de BHRe. Patient ré-hospitalisé ayant été antérieurement connu porteur de BHRe. Patient ré-hospitalisé ayant été au contact d’un cas porteur d’une BHRe.

Pour tous ces cas ci-dessus, avant d’avoir le résultat et, si celui-ci s’avère positif, il va falloir appliquer des consignes strictes pour que ces souches (très épidémiques) ne diffusent pas.

o Principes généraux de la transmission croisée :

1er étage : faisceau de mesures destinées à protéger les soignants et les patients.2ème étage : précautions complémentaires d’hygiène (3 types : contact, gouttelettes et air).3ème étage : précautions spécifiques pour limiter la diffusion et éviter la diffusion des BHRe.

Exemple des mesures à prendre pour prévenir l’implantation d’une BHRe d’un patient rapatrié sanitaire de l’étranger : TOUT patient rapatrié sanitaire de l’étranger, quel que soit le pays, ne doit PAS passer par le service des

urgences, être hospitalisé en chambre individuelle avec des précautions complémentaires de type contact (PCC), et être dépisté pour voir s’il est porteur d’une BMR, BHRe.

2 cas de figures : soit le dépistage est négatif (on lève les PCC et on peut renouveler le dépistage si sous ATB), soit le dépistage est positif (on renforce le personnel paramédical qui va prendre en charge ce patient, mettre en place éventuellement un personnel dédié, si on en a les moyens, ou appliquer une « marche en avant ».

Si le patient n’a pas été pris en charge d’emblée en PCC sans une équipe dédiée, il va falloir dépister toutes les semaines les patients contacts présents le temps que le patient porteur est présent. Si à l’inverse, les

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PCC ont été prises d’emblée et qu’on a mis en place une équipe dédiée, il faudra simplement faire au moins un dépistage des contacts avant l’équipe dédiée.

Un contact c’est tout patient qui va être pris en charge par la même équipe médicale, ou paramédicale, qu’un porteur. Par exemple dans une unité de médecine c’est tous les patients.

QCM :

1.Quelles sont les propositions vraies concernant les bactéries multi-résistantes aux antibiotiques (BMR) ?Veuillez choisir au moins une réponse :a. Leur diffusion est favorisée à l’hôpital car l’hygiène des mains est insuffisanteb. Il n’existe pas de porteur sainc. Leur diffusion n’est pas liée à l’utilisation des antibiotiquesd. Leur réservoir est environnementale. Leur augmentation est inéluctable

2.Parmi les bactéries multi-résistantes hospitalières, quelles sont les plus fréquentes ?Veuillez choisir au moins une réponse :a. Entérobactéries productrices de carbapénémaseb. Neisseiria méningitidis résistant aux C3Gc. Enterococcus faecium résistant aux glycopeptidesd. Entérobactérie productrice de bêta-lactamase à spectre étendu e. Staphylococcus aureus résistant à la méticilline

3.Vous devez rechercher si un patient est colonisé avec une entérobactérie productrice de bêta-lactamase à spectre étendu. Que faites-vous ?Veuillez choisir une réponse :a. Un écouvillonage rectal b. Un écouvilonnage des plaie chroniquesc. Un écouvillonage nasald. Un prélèvement de gorgee. Un écouvillonage cutané

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4. Vous devez rechercher le portage de S. aureus méticilino-résistant chez un patient. Que faites-vous ?Veuillez choisir au moins une réponse :a. Un écouvillonage nasal b. Un prélèvement de gorgec. Une coprocultured. Un écouvilonnage des plaie chroniques du patient e. Un écouvillonage rectal

5. Quels sont les axes de prévention de la diffusion des bactéries-multi-résistantes aux antibiotiques ?Veuillez choisir au moins une réponse :a. Renforcer l’hygiène des mains avec les solutions hydro-alcoolique b. Faire porter un masque chirurgical au personnel médical et para-médicalc. Traiter tous les patients porteurs de BMR (colonisés ou infectés) avec une antibiothérapied. Mettre en place une stratégie de dépistage des patients à l’admission dans certains services (ex réanimation) e. Mettre en place une signalétique informatique en milieu de soins des patients porteurs de BMR pour signaler leur présence ou leur ré-admission

6. Parmi les bactéries suivantes, quelles sont celles qui sont des bactéries hautement résistantes aux antibiotiques émergentes (BHRe) ?Veuillez choisir au moins une réponse :a. Staphylococcus aureus résistant à la méticillineb. Entérobactérie productrice de bêta-lactamase à spectre étenduc. Enterococcus faecium résistant aux glycopeptides d. Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicillinee. Entérobactéries productrices de carbapénémase

QCM 1 AQCM 2 DEQCM 3 AQCM 4 ADQCM 5 ADEQCM 6 CD

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