Comment gérer en pratique les Comment gérer en pratique les effets secondaires musculaires effets secondaires musculaires
des statines ?des statines ?
Boris Hansel
Service d’endocrinologieUnité de Prévention des de Prévention des Maladies CardiovasculairesMaladies Cardiovasculaires
Hôpital Pitié-SalpêtrièreHôpital Pitié-Salpêtrière
Paris, FranceParis, France
DéfinitionsDéfinitions
Démarche diagnostiqueDémarche diagnostique
Démarche thérapeutiqueDémarche thérapeutique
Myopathie
Myalgie
Myosite
Rhabdomyolyse
Terme générique : N’importe quel signe
musculaire
Douleur/faiblesse musculaire SANS
des CPKDouleur/faiblesse
musculaireET des CPK
Symptômes musculairesET CPK > 10 N
ET élévation de la créatininémie
CPK > 10 N
ND
ND
CPK > 50 N ET complication telle
qu’une atteinte rénale
Douleurs musculaire crampes, faiblesse
ET CPK >10 N
ND
ND
CPK > 10 000 UI/L OU CPK > 10 N ET
-créatininémie -ou réhydratation IV
Les définitions…Les définitions…ACC/AHA/NHLBI FDANLA
Démarche diagnostiqueDémarche diagnostique
1) Caractéristiques des symptômes
2) Retentissement clinique ?
3) Élévation des CPK ?
- Relation causale avec la statine ?
4) Recherche de facteurs favorisants
Caractéristiques des symptômes Caractéristiques des symptômes musculaires sous statinemusculaires sous statine
localisation/intensité
Oui Non Pas de réponse
Douleur tendineuse 46.2% 40% 13.8%
Permanente 27.6% 53.8% 8.3%
Diffuse 50.3% 41.4% 8.3%
Nécessite antalgique
38.6% 51.7% 9.7%
S. Franc et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2003
Caractéristiques des symptômes Caractéristiques des symptômes musculaires sous statinemusculaires sous statine
« Types » de douleurs
Oui Non Pas de réponse
Courbatures 55.9% 37.2% 6.9%
Crampes 45.5% 37.9% 16.6%
Lourdeur 23.4% 67.6% 9%
Faiblesse 23.4% 68.3% 8.3%
S. Franc et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2003
Relation causale avec la statineRelation causale avec la statineRelation temporelle avec la prise de statine(s) ?
Délai de survenue des symptômes
Etude de Hansen et al. sur l’apparition de « myopathies »
Durée moyenne: 6,5 mois
Dans le 1er mois: 1/3 des cas
Dans les 6 premiers mois 1/3 des cas
Hansen Arch Intern Med. 2005;165:2671-
Relation causale avec la statineRelation causale avec la statineDélai de survenue des symptômes
832 sujets ayant des symptômes musculaires sous statine
Etude PRIMO1
1 Bruckert et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005 Dec
médianemédiane
Relation causale avec la statineRelation causale avec la statineDélai de disparition des symptômes à l’arrêt du traitement
Variable+++
En moyenne: 2,3 mois1
Dans le 1er mois dans 57% des cas
Dans les 6 mois dans 34% des cas
Dans les 14 mois dans 7% les des cas
Hansen Arch Intern Med. 2005;165:2671-
Symptômes et relation causaleSymptômes et relation causale
Description des symptômes
Localisation
Type
Intensité
Horaire/facteurs aggravants
AVANT - APRES
Schéma daté
Démarche diagnostiqueDémarche diagnostique
1) Caractéristiques des symptômes
2) Retentissement clinique
3) Élévation des CPK ?
- Relation causale avec la statine ?
4) Recherche de facteurs favorisants
Retentissement des symptômes Retentissement des symptômes musculairesmusculaires
AucunAucun
Douleur Douleur invalidanteinvalidante
Gêne fluctuanteGêne fluctuante sans retentissementsans retentissement
Réduction involontaire Réduction involontaire des APSdes APS
Réduction volontaire Réduction volontaire des APSdes APS
38%1
4%1
?
1 Bruckert et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005 Dec
Dosage des CPKDosage des CPK
IndicationsIndications
Douleurs musculairesAvant traitement si FDR :
Age avancéHypothyroïdie
Insuffisance rénaleBithérapie avec fibrate
En cas d’élévation des CPK En cas d’élévation des CPK
CPK < 5NCPK ≥ 5N
Arrêt traitement même si asymptomatique
« Traitement optimisé »
+/- surveillance des CPK
Recherche d’un facteur favorisant
Recherche d’un facteur favorisant
« Traitement optimisé »
+/- surveillance des CPK
Démarche diagnostiqueDémarche diagnostique
1) Caractéristiques des symptômes
2) Retentissement clinique
3) Élévation des CPK ?
- Relation causale avec la statine ?
4) Recherche de facteurs favorisants
Recherche de facteurs de risqueRecherche de facteurs de risquede d’intolérance musculaire aux statinesde d’intolérance musculaire aux statines
HypothyroïdieHypothyroïdie
Interactions médicamenteuses, jus de pamplemousseInteractions médicamenteuses, jus de pamplemousse- inhibiteurs de CYP450, pour atorva et simva ) - inhibiteurs de CYP450, pour atorva et simva ) - voie de la glucuronidation- voie de la glucuronidation
JeuneJeune
Exercice physique intenseExercice physique intense
AlcoolAlcool
Âge avancé (déclin rénal, hépatique, réduction du %MM)Âge avancé (déclin rénal, hépatique, réduction du %MM)
ATCD personnel /familial de douleurs musculaires sous statineATCD personnel /familial de douleurs musculaires sous statine
ATCD d’élévation des CPKATCD d’élévation des CPK
Femme
Faible IMC
Infection, chirurgieInfection, chirurgie
Traitement hypocholestérolémiant Traitement hypocholestérolémiant optimiséoptimisé Principes
Optimisation de la prise de statine et/ou introduction d’un autre médicament
Optimisation de la diététique
Correction de facteurs favorisant Coenzyme Q10
Levure de riz rouge
Optimisation de la prise de Optimisation de la prise de statine et/ou introduction d’un autre médicamentstatine et/ou introduction d’un autre médicament
Petite dose voire « toute petite dose »: rosuvastatine 2,5
Fluvastatine: la moins puissante mais la mieux tolérée
Rosuva / Atorva 1 à 3 j/semaine (1/2 vie longue)
Options possibles avec les statines
Ezétimibe seul ou + statine
Options possibles avec d’autres molécules
Cholestyramine seul ou + statine seul +/- ezetimibe
Essai d’au moins 3 molécules
Tolérance de l’ézétimibe et/ou fluvastatine Tolérance de l’ézétimibe et/ou fluvastatine chez des « intolérants aux statines »chez des « intolérants aux statines »
Critère d’inclusion:Arrêt d’une statine (sauf la fluva) en raison d’un effet musculaire indésirable
% d
e su
jets
aya
nt
un
eff
et
ind
ésir
able
mu
scu
lair
e
24%
17%
14%
Amandes/noix
Fibres solublesavoine, orge, psyllium, aubergines,
gombos
Stérols végétaux
Soja (Tophu, Tonyu) et autres protéines végétales
JAMA 2003
Optimisation de la diététiqueOptimisation de la diététique« Le régime portfolio »« Le régime portfolio »
Le régime « Portfolio »Le régime « Portfolio »résultatsrésultats
Contrôle N=16
Statine N=14
Portfolio N=16
Baisse LDL-c
- 8% - 30.9% -28.6%
LDL/HDL - + 3% - 28.4% -23.5%
CRPus - 10.0% -33.3% -28.2%
JAMA 2003
Amandes/noix: 30 g/j
Stérols végétaux: 2 g/j
Fibres solubles “autant que possible”avoine, orge, psyllium, aubergines, gombos
Éventuellement….Soja (Tophu, Tonyu)
Optimisation de la diététiqueOptimisation de la diététiqueEn pratiqueEn pratique
Réaction du patientConseil du médecin
Pourquoi pas !
Je vais essayer…
1Lee JH, et al. Am Coll Cardiol. 2008;52:194.2Ahmed et al. Translational Research 2009;153:11–16
Correction d’un facteur favorisantCorrection d’un facteur favorisant
Traitement d’une hypothyroïdie
Substitution en vitamine D si déficit 1,2
Limitation des interactions médicamenteuses
Adaptation des APS
Réduction de la consommation d’alcool
Coenzyme Q10Coenzyme Q10
Le traitement par statine réduit les concentrations sanguines de CoQ10 de près de 40%
La supplémentation corrige cette réduction
Absence de donnée concluantes sur l’effet des statines sur les concentrations intramusculaires
Effets cliniques contradictoires
Joy et al. Ann intern med 2009Mabuchi H Atherosclerosis 2007
Marcoff L et al. JACC 2007
Conclusions:
-pas de preuve de l’efficacité.
-Pas d’effet toxique connu à ce supplément.
- Intérêt au moins de l’effet placebo?
Levure de riz rougeLevure de riz rouge
« faire baisser son cholestérol naturellement »
????
Levure de riz rouge chez les patients Levure de riz rouge chez les patients intolérants aux statinesintolérants aux statines
Ann Intern Med. 2009;150:830
64 sujets randomisés
Levure de riz rouge3X 600 mg/j
Monacoline K: 1 mg x 3Placebo
Durée: 24 semaines
-21,3% -8,7%
Arrêt du traitement pour effets musculaires:
Baisse du LDL-C
2/29 1/30
Table 2
Gordon, Ram; Arch Intern Med., October 2010.
Variabilité du contenu en monacoline Variabilité du contenu en monacoline des produits commercialisésdes produits commercialisés
12 produits analysés
Conclusion« Le triangle de la juste prescription »
Bénéfice
Tolérance clinique
Risque