FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA
Prof. Ms.Marcos Pires
Disciplina de Farmacologia BásicaCurso de Medicina VeterináriaUniversidade Castelo Branco
UCB
FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICA
• Biodisponibilidade:
Fração do fármaco administrada que alcança a circulação sistêmica na forma quimicamente inalterada.
É determinada comparando os níveis plasmáticos do fármaco após ser usada determinada via de administração com os níveis plasmáticos após administração IV
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• Biodisponibilidade:
Fatores que interferem:- Metabolismo hepático de primeira passagem- Solubilidade do fármaco- Natureza da formulação do medicamento
(tamanho da partícula) interferindo na dissolução
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• Distribuição:
Depois de administrado e absorvido o fármaco é distribuído, isto é, transportado pelo sangue e outros fluidos para todos os tecidos do corpo.
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• Distribuição: Os princípios e propriedades que interferem
na absorção são aplicáveis à distribuição
Absorção, distribuição, biotransformação e excreção são etapas inseparáveis e simultâneas da FARMACOCINÉTICA
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• Distribuição: Inicia-se a análise da distribuição a partir do
momento em que o fármaco chega ao sangue. Concentração plasmática dos fármacos Permeabilidade do endotélio capilar Ligação às PTNS plasmáticas Biodisponibilidade Volume de distribuição dos fármacos
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• Distribuição: Ligação dos Fármacos às PTNS plasmáticas
FÁRMACO LIVRE(Dissolvido no plasma)
FÁRMACO LIGADO ÀS PTNS
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• Distribuição:
Ligação dos Fármacos às Proteínas Plasmáticas
• Do ponto de vista farmacológico, apenas o fármaco na forma livre é que pode ser distribuído (atravessa o endotélio vascular e alcança o espaço extravascular)
• No sangue ocorre um equilíbrio entre a parte ligada e a porção livre do fármaco
• À medida que a parte livre é utilizada pelo organismo, ocorre dissociação fármaco-PTN
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• Distribuição:Ligação dos Fármacos às Proteínas Plasmáticas
• O grau de ligação protéica com fármacos depende de:
A) afinidade entre os fármacos e as proteínas
plasmáticas
B) concentração sanguínea do fármaco
C) concentração das proteínas plasmáticas
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• Distribuição:
Ligação dos Fármacos às Proteínas Plasmáticas
• A atração entre fármaco e PTN constitui uma ligação reversível.
• Os fármacos podem também ligar-se as PTNs teciduais fora dos seus locais de ação, constituindo sítios de depósitos.
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Fármaco % de ligação protéica
Fenilbutazona 95
Varfarina 97
Furosemida 97
Procainamida 15
Gentamicina 70
Canamicina 3
Cefalexina 15
Heparina 0
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• Distribuição:
Permeabilidade Capilar
• Vias transcelular e intercelular:
Transcelular: pinocitose, por difusão simples ou transporte ativo
Intercelular: através de sistemas de poros ou canais existentes no endotélio, entre as células (pequenos 4,5nm e grandes 40-70nm)
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• Distribuição:
Permeabilidade Capilar• Os capilares de determinados tecidos (fígado e rim) apresentam
características próprias em conseqüência de suas funções específicas
• Rim- excreta a maior parte dos compostos hidrossolúveis
• Fígado- biossíntese de macromoléculas (PTNs) e também recebe a maior parte dos compostos absorvidos pelo TGI antes de serem distribuídas para o organismo
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• Distribuição:
Barreira hematoencefálica• Propriedades físico-químicas • glicose
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• Distribuição:
Barreira placentária• conjunto de tecidos entre a circulação materna e
fetal• placenta - tecido metabolizador (produz
metabólitos ou inativação) efeitos tóxicos ex. talidomida
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• Distribuição:
Volume Real e Volume aparente de Distribuição Se conseguir atravessar o endotélio capilar de dentro
para fora e sair da circulação o fármaco se distribui no liquido extracelular (tamanho molecular, lipossolubilidade e grau de ionização)
Fármacos que atravessam os epitélios de absorção, endotélio capilar e as membranas celulares se distribuem em 40 litros de água do organismo
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• Distribuição:
Volume Real e Volume aparente de Distribuição
Volume real
• Água corporal: (50-70%)• plasma sg (4,5%)• líquido intersticial (16%) / linfa (1-2%)• líquido intracelular (30-40%)• líquido transcelular (2,5%) LCR/intraocular/ peritoneal/ sinovial
Volume aparente: relação de proporcionalidade (1 até 40 litros/kg de peso)
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• Distribuição:
Volume Real e Volume aparente de Distribuição• Vd= Volume no qual a droga teria que se dissolver,
afim de atingir a mesma concentração* em que ela se encontra no plasma
• * concentração plasmática após a absorção e distribuição e antes da eliminação
• Descreve a relação entre a quantidade do fármaco no corpo inteiro e a quantidade existente no plasma
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extracelularplasma extravascular
Intracelular
1003
10012
10040
3 9 28
4 13 41
Volume de água (l)
% do peso corpóreo
58% do peso corpóreoDistribuição e concentração de um fármaco nos diversos compartimentos fluidos do corpo (LEVINE,R.R. Pharmacology - Drug Actions and reactions . Boston, Little Brown,1973)
Concent. Fármaco (100 Unid)
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• Distribuição:
Volume Real e Volume aparente de Distribuição Dominguez criador do conceito de Vd – define como sendo o volume no
qual o fármaco teria de se dissolver, para atingir a mesma concentração em que ele se encontra no plasma.
O volume aparente representa uma constante de proporcionalidade e não possui representação anatômica (varia de 1 a 40 L/Kg de peso).
Elevados volumes aparentes de distribuição indicam que os fármacos possuem grandes concentrações teciduais, em comparação com o plasma e vice-versa.
O Vd descreve a relação entre a quantidade de fármaco no corpo inteiro e a quantidade existente no plasma
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• Distribuição:
Volume Real e Volume aparente de Distribuição
Fatores que interferem no Vd aparente:
Dependente da droga:• Lipossolubilidade• Polaridade, ionização• Grau de ligação com PTNS plasmáticas e/ou teciduais
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• Distribuição:
Volume Real e Volume aparente de Distribuição
Fatores que interferem no Vd aparente:
Dependente do paciente:• Idade• Peso e tamanho corporal• Hemodinâmica• Concentração das PTNS plasmáticas• Estados patológicos (insuficiência cardíaca)• Genéticos
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Ligação com PTNs
plasmáticas VVd d (L/Kg)(L/Kg) Meia-Meia-
vida (h)vida (h)EliminaEliminação
Digoxina 25% 9,14 42Filtração
glomerular
Digitoxina 97% 0,51 166Metabolismo
hepático
Vd= Volume no qual a droga teria que se dissolver, afim de atingir a mesma concentração* em que ela se encontra no plasma* concentração plasmática após a absorção e distribuição e antes da eliminaçãoDescreve a relação entre a quantidade do fármaco no corpo inteiro e a quantidade existente no plasma
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• Distribuição:
Acumulação de Fármacos
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• MEIA VIDA DOS FÁRMACOS (T1/2 / t1/2)
É o tempo gasto para que a Cp de um fármaco no organismo diminua em 50% de um valor inicial.
Usada para determinar o tempo necessário para um fármaco alcançar o estado de equilíbrio
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• MEIA VIDA DOS FÁRMACOS (T1/2 / t1/2)
tempo (horas)
concentração µg/mL
50
25
12,5
6,25
100
FARMACOCINÉTICAFARMACOCINÉTICATempo requerido para remoção do
fármaco
N.N.oo de Meias-vidas de Meias-vidas
1 50% eliminado
2 75%
3 88%
4 94%
5 97%
6 98%
7 99%
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N.N.oo de Meias-vidas de Meias-vidas Percentagem de Percentagem de
concentração plasmática concentração plasmática constante médiaconstante média
1 50%
2 75%
3 88%
4 94%
5 97%
6 98%
7 99%
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• Cálculos de regimes de dosagem
Dose de Ataque (DA)
Administrada no início do regime para atingir a Cp efetiva de forma rápida
DA= Cp x Vd
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• Meia-Vida:• Aspectos práticos do
conceito de meia-vida (Sjöqvist, Borga e Orme):
1) Após o tempo de 4-6 meias-vidas, o fármaco praticamente atinge a sua Concentração plasmática máxima constante média.
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• Meia-Vida:2) Quanto mais curta
a t1/2, mais rapidamente se alcança a Css
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• Meia-Vida:3) Quanto mais curta
t1/2, mais flutuará a concentração plasmática entre doses.
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• Meia-Vida:4) Quando a t1/2 é
prolongada acima do valor normal, (insuficiência renal) o tempo é maior para Css. Concentrações muito mais elevadas – efeitos tóxicos.-
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• MEIA VIDA DOS FÁRMACOS (T1/2 / t1/2)
1- Interpretação dos efeitos terapêuticos e/ou tóxicos
2- Duração do efeito farmacológico
3- Regime posológico adequado
4- Concentração plasmática máxima constante média – orientadora do regime posológico
Variação entre indivíduos- drogas excretadas por via renal sem transformação metabólicas (digoxina) dependem do estado funcional desse órgão.
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• Meia-Vida:• Situações clínicas resultantes do aumento da
meia-vida (ajuste da posologia)
Diminuição do fluxo plasmático renal (insuficiência cardíaca ou hemorragias)
Diminuição da razão de extração (doença renal) Diminuição do metabolismo (hepatopatias)
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• Concentração plasmática dos fármacos: Interesse clínico: nível terapêutico, subterapêutico ou excessivo
Ajuste posológico é estabelecido de duas maneiras:
1) Com uma dose inicial, de ataque, seguida por uma dose de manutenção
2) Com uma série de doses repetidas até que, após 4-6 meias–vidas, atinja-se a Css
Após Css a concentração plasmática é considerada a mesma durante
qualquer intervalo entre as doses
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• Concentração plasmática dos fármacos:
• Variação da concentração plasmática Variações individuais – biotransformação,
absorção, distribuição, excreção , biodisponibilidade, doença renal, hepática, tireoidiana, cardíaca e na interação com outros fármacos
Ligação as PTNS plasmáticas
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• Concentração plasmática dos fármacos:
Variação da concentração plasmática• Implicações Clínicas O efeito terapêutico está mais relacionado à concentração plasmática
do que com a dose administrada Ponto de vista clínico- Css:
1) Determinação da posologia de drogas com meia-vida curta (procainamida 2-3h)
2) Ajuste posológico de drogas cuja meia-vida é prolongada pela doença renal (digoxina)
3) Uso de dose de ataque quando há necessidade de efeito mais rápido para alcançar Css
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• Concentração plasmática dos fármacos:• Variação da concentração plasmática• Implicações Clínicas
4) Possibilidade de prever a Css após doses repetidas
5) Não obediência ao esquema posológico
6) Biodisponibilidade do fármaco
7) Ajuste posológico de fármacos usados profilaticamente
8) Ajuste posológico de fármacos na qual a resposta não é compatível com quadro ou com a dose administrada