Le CBNPC avancé avec cibles génétiques
Alexis Cortot
Service de Pneumologie et Oncologie Thoracique, CHRU Lille
Institut de Biologie de Lille
ELCWP, Bruxelles, 30 mars 2019
Le traitement du cancer bronchique : quels progrès en pratique en 20 ans?
Liens d’intérêt
• Activité de conseil ou honoraires au cours des deux dernières années pour les sociétés suivantes : Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, BMS, Merck, MSD, Novartis, Pfizer, Takeda
• Investigateur pour des essais impliquant : Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Takeda, Roche, Novartis, Merck, Abbvie, Lilly, MSD, BMS, Pfizer, Regeneron
Plan
• Les succès :– Le principe de la médecine de précision
– CBNPC EGFR-mutés
– CBNPC ALK-réarrangés
• Les limites :– La résistance aux thérapies ciblées
– L’hétérogénéité tumorale
• Les défis :– Place des TKI de nouvelle génération
– Identification de nouvelles cibles
– Méthodologie des essais pour évaluer les thérapies ciblées
– Place de la chimiothérapie et de l’immunothérapie
Plan
• Les succès :– Le principe de la médecine de précision
– CBNPC EGFR-mutés
– CBNPC ALK-réarrangés
• Les limites :– La résistance aux thérapies ciblées
– L’hétérogénéité tumorale
• Les défis :– Place des TKI de nouvelle génération
– Identification de nouvelles cibles
– Méthodologie des essais pour évaluer les thérapies ciblées
– Place de la chimiothérapie et de l’immunothérapie
Le cancer est une maladie du génome
ADN
ARN
Délétion ou mutation ponctuelle dans le site
d’épissage
Délétion ou mutation ponctuelle dans la séquence codante
Amplification géniqueFusion ou
réarrangement
Protéine hyperactive produite en quantité
normale
Protéine hyperactive produite en quantité
normale
Protéine normale produite en quantité élevée
Protéine de fusion hyperactive
Oncogène
Modèles de carcinogenèse
Carcinogenèse multi-étapes
Cellulenormale
Voiesdeproliférationparallèles
Cellulecancéreuse
Cellulecancéreuse
Sousthérapieciblée
Altérationd’un
oncogène
Addiction oncogénique
Cancer Cancer
Une seule altérationAccumulation de
plusieurs altérations
Les récepteurs tyrosine kinase
Casaletto et McClatchey, Nat Rev Cancer 2012
Les récepteurs tyrosine kinase
• Transmettent des signaux de prolifération et survie cellulaire
• Peuvent être dérégulés dans de nombreux cancers
• Surexpression, amplification, mutation
Epidermal Growth Factor Receptor
EGFR
• Est un récepteur tyrosine kinase
• Surexprimé dans les CBNPC
• Développement d’inhibiteurs ATP-compétitifs
• Développés sur leur capacité à inhiber EGFR non-muté
Epidermal Growth Factor Receptor
• Echec des essais sur population non sélectionnée
• Observation de réponses spectaculaires
Herbst et Kies, Oncologist 2002
Mutations EGFR
Focalisation sur les bons répondeurs au gefitinib
Recherche des variants EGFR (glioblastome) : négatif
Séquençage de tout le gène
Recherche dans tous les CBNPCMutation du domaine TK d’un RTK
=> EGFR +
Mutations EGFR
10-12% des CBNPC en Europe
Plus fréquentes chez
• les non-fumeurs
• les femmes
• les sujets d’origine asiatique
Akt
mTOR STAT3
RAS
RAF
MEK
ERK
PTEN
EGFR
Ligands : EGF, TGFα, …
PROLIFERATION CELLULAIRESURVIE CELLULAIRE
PI3K
Do
mai
ne
tyro
sin
e ki
nas
e
Vo
ie des M
AP
Kin
ases
Mutations EGFR
Akt
mTOR STAT3
RAS
RAF
MEK
ERK
PTEN
EGFR
Ligands : EGF, TGFα, …
PROLIFERATION CELLULAIRESURVIE CELLULAIRE
PI3K
Do
mai
ne
tyro
sin
e ki
nas
e
Vo
ie des M
AP
Kin
ases
Mutations EGFR
Activation constitutive d’EGFR, indépendante de la liaison du ligand
• CBNPC avec mutation EGFR– Etude princeps : essai IPASS
– Essai de phase III, randomisé, ouvert, en population asiatique
Mok et al. N Engl J Med 2009
Les succès de la médecine de précision
Muté
Non muté
Les succès de la médecine de précision
Mok et al. N Engl J Med 2009
La présence d’une mutation EGFR est associée à une efficacité des TKI EGFR en 1ère ligne
Les succès de la médecine de précision
EtudesZone
géographiqueTKI Bras contrôle
Tx de réponse (%)
SSP médiane TKI (mois)
SG médiane TKI (mois)
Mok Asie G CT 71 9,5 21,6
Mistudomi Asie G CT 62 9,2 36
Maemondo Asie G CT 74 10,4 30,5
Zhou Asie E CT 83 13,1 22,7
Rosell Europe E CT 58 9,7 22,9
Yang Asie/Europe A CT 56 11,1 31,6
Wu Asie A CT 66,9 11 23,6
Mok Asie/Europe D EGFR TKI 75 14,7 Non disponible
Réarrangements ALK – Epidémiologie
• Dû à une inversion sur le bras 2p23
• Aboutit à une fusion du gène ALK avec un autre gène (EML4 le plus souvent)
• Recherche par IHC, FISH ou sur ARN
• 5% des CBNPC
• Non fumeurs, adénocarcinomes, plutôt jeunes
• Tropisme particulier pour le cerveau, les ganglions et les séreuses
Barlesi et al. Lancet 2016
Réarrangements ALK
Gandhi et Jänne, Clin Cancer Res 2012
Réarrangements ALK
• Crizotinib en 1ère ligne : étude PROFILE 1014
n = 343
R
Critères d’inclusion• CBNPC non
épidermoïde
• Translocation ou inversion d’ALK
• Non prétraités• Stratification• ECOG PS 0-1
versus 2• Métastases
cérébrales stables• Asie versus non
asiatique
Crizotinib 250 mg x 2/j(n = 172)
Pémétrexed/cisplatineou
pémétrexed/carboplatine
(n = 171)
Solomon et al. N Engl J Med 2014
Mok et al. ESMO 2017
HR0.760(95%CI:0.548,1.053);
aP=0.0978
100
80
60
40
20
0
SurvieGlobale(%)
Mois
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70
172171
157150
144131
128118
111100
9889
8982
7973
6563
5146
3631
2021
811
11
00
+Censored
No.atriskCrizotinibChimiothérapie
4yearsurvivalrate
Crizo:56.6%Chemo:49.1%
Réarrangements ALK
Plan
• Les succès :– Le principe de la médecine de précision
– CBNPC EGFR-mutés
– CBNPC ALK-réarrangés
• Les limites :– La résistance aux thérapies ciblées
– L’hétérogénéité tumorale
• Les défis :– Place des TKI de nouvelle génération
– Identification de nouvelles cibles
– Méthodologie des essais pour évaluer les thérapies ciblées
– Place de la chimiothérapie et de l’immunothérapie
Plan
• Les succès :– Le principe de la médecine de précision
– CBNPC EGFR-mutés
– CBNPC ALK-réarrangés
• Les limites :– La résistance aux thérapies ciblées
– L’hétérogénéité tumorale
• Les défis :– Place des TKI de nouvelle génération
– Identification de nouvelles cibles
– Méthodologie des essais pour évaluer les thérapies ciblées
– Place de la chimiothérapie et de l’immunothérapie
• Résistance acquise
– Systématique, environ 10-12 mois après début du traitement
Résistance acquise
Résistance aux thérapies ciblées
TKI #1 Progression
Rebiopsie
n = 100
n = 82
n = 61
Non faisable
Non interprétable
Sequist et al. STM 2011; Yu et al. Clin Cancer Res 2013
Difficultés de la rebiopsie :
• Comorbidités
• Sites en progression non biopsiables
• Faible cellularité
• Progression cérébrale exclusive
• Sensibilité limitée des rebiopsies liquides
CBNPC EGFR-mutés
• L’identification des mécanismes de résistance repose sur la rebiopsie
GéfitinibErlotinibAfatinib
Progression
Rebiopsie
Résistance aux TKI EGFR
Mécanismes de résistance aux TKI EGFR
Cortot et Jänne, Eur Resp Rev 2014
• AURA-3 : osimertinib vs. Chimiothérapie dans les CBNPC EGFR-mutés avec mutation T790M
Papadimitrakopoulou et al. WCLC 2016
CBNPC EGFR-mutés – Etude AURA-3CBNPC EGFR-mutés – Essai AURA-3
R
2:1
Osimertinib
Carboplatine ou
cisplatine
+
pmetrexed
• CBNPC stade IV
• Progression sous TKI EGFR
• Mutation EGFR et mutation
T790M
EtudeAURA-3
GéfitinibErlotinibAfatinib
Progression
Osimertinib
Rebiopsie
T790M
Chimiothérapie
CBNPC EGFR-mutés
Résistance aux TKI ALK
Solomon et al. JCO 2016; source diapo : M. Duruisseaux
Pénétration modérée de la barrière hémato-encéphalique par
le crizotinib
Crizotinib substrat de P-GPou "Permeability-GlycoProtein"
Profil de progression sous crizotinib en première ligne
Sans métastase cérébrale au diagnostic
Métastase(s) cérébrale(s) traitée(s) au diagnostic
Antineoplastic
drugP-glycoprotéine
Inhibitor
ATPADPADP ATP
Modified from Katzung 55-3
• Le cerveau, site sanctuaire
Extracérébrale
78%
Extracérébrale
57%
Intra-cérébrale
19 %
Intra-cérébrale
38 %
Extra- et intra-
cérébrale, 3 %
Extra- et intra-
cérébrale, 5 %
Résistance aux TKI ALK
• Progression diffuse – Mutations ALK de résistance
– Mutations diverses
– Conséquences variables sur la fixation/affinité des TKI ALK
Gainor et al. JCO 2013: Sasaki et al. Cancer Res 2011
Différents TKI ALK
ALKAutres kinases
L1196MG1269A/
SC1156Y R1275Q S1206Y I1171T V1180L
F1174V/L
D1203N G1202RSubstrate
of p-gp
Crizotinib 1 ROS1, MET - - - - - + + - - - yes
Ceritinib ×7,7ROS1, IGF1R
+ + + + + + + - + +/- yes
Alectinib ×3,4 RET +/- + + + + - - +/- + - no
Brigatinib ×12ROS1, EGFR
+ + + +/- + +/- yes
Lorlatinib ×16,8 ROS1 + + + + +/- + + weak
1ère génération
2ème génération
3ème génération
• Les TKI ALK se distinguent selon : – Leur capacité à inhiber ALK
– Leur spécificité (autres cibles)
– Leur spectre d’action sur les mécanismes de résistance (mutations ALK)
– Leur activité cérébrale
Traitement post-crizotinib
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70
Surviesansprogression(mois)
Tauxderéponse(%)
ALECTINIB
LORLATINIB
BRIGATINIB
Nombrede
patientsinclus
ASCEND-2 ASCEND-5
ASCEND-1
NP28763/NP28761
NCT03052608ALTA(90mg)
NCT01449461
ALTA(180mg)
CERITINIB
ALUR
Courtesy M. Duruisseaux
Comment optimiser le traitement en cas de progression?
• Progression diffuse
– L’activité du TKI de nouvelle génération à progression dépend du type de mutation de résistance
Gainor et al. Cancer Discov 2016 A Cortot - OncoLille - 21 mars 2019
Surmonter les mutations de résistance ALK
Patient #13: ALK-positive NSCLC patient with G1202R mutation treated by lorlatinib
Patient #8: ALK-positive NSCLC patient with G1202R mutation treated by alectinib
January 2015 April 2015 January 2017 April 2017
Jamme et al. Clin Lung Cancer 2019
Hétérogénéité de la résistance
• Limites de la recherche de mutations :
– Accès à la tumeur
– Hétérogénéité spatiale des mutations de résistance
Gainor et al. Cancer Discov 2016
Hétérogénéité de la résistance
Blakely et al. Nat Genet 2017
Plan
• Les succès :– Le principe de la médecine de précision
– CBNPC EGFR-mutés
– CBNPC ALK-réarrangés
• Les limites :– La résistance aux thérapies ciblées
– L’hétérogénéité tumorale
• Les défis :– Place des TKI de nouvelle génération
– Identification de nouvelles cibles
– Méthodologie des essais pour évaluer les thérapies ciblées
– Place de la chimiothérapie et de l’immunothérapie
Plan
• Les succès :– Le principe de la médecine de précision
– CBNPC EGFR-mutés
– CBNPC ALK-réarrangés
• Les limites :– La résistance aux thérapies ciblées
– L’hétérogénéité tumorale
• Les défis :– Place des TKI de nouvelle génération
– Identification de nouvelles cibles
– Méthodologie des essais pour évaluer les thérapies ciblées
– Place de la chimiothérapie et de l’immunothérapie
Place des TKI de nouvelle génération?
TKI de nouvelle génération
Zhou et al. Nature 2009
• Capables d’inhiber la kinase mutée ou réarrangée
• Surmontent les mutations de résistance
• Epargnent la forme sauvage de la kinase : moins de toxicité
• Pénètrent mieux dans le cerveau
Utilisation en 1ère ligne?
FLAURA : osimertinib vs. gefitinib/erlotinib en 1ère ligne
Soria et al. NEJM 2018
CBNPC EGFR-mutés – Essai FLAURA
EGFR-TKI
Gefitinib ou Erlotinib
OsimertinibPatients avec CBNPC avancé
• ≥18 ans
• Performance status 0 / 1
• Exon 19 deletion / L858R
• Pas de traitement antérieur
• Métastases cérébrales stables
autorisées
Cross-overautorisésiT790M+(aprèsamendement)
• Alectinib vs. Crizotinib en 1ère ligne
Peters et al.. NEJM 2017
CBNPC ALK-réarrangés – Essai ALEX
R
1:1
•CBNPCstade IIIB/IV
•ALKpositif (IHC)
•ECOGPS0–2
•Métastasescérébralesouméningéesautoriséessiasymptomatiques
•Aucun traitement systémiqueantérieur
Alectinib600 mg x2/j
Crizotinib250 mg x2/j
• Primaire– SSPparinvestigateur
• Secondaires– SSPparIRC– SSPcérébrale– QOL– TRO,Duréeréponse
– Survie– Toxicité
Crizotinib Alectinib
Médiane SSP
11,1(9,1-13,1)
NA (17,7-NA)
• L’alectinib réduit le risque de progression cérébrale par rapport au crizotinib
Peters et al.. NEJM 2017
CBNPC ALK-réarrangés – Essai ALEX
• ALTA1 : brigatinib vs. crizotinib en 1ère ligne
Camidge et al.. NEJM 2018
CBNPC ALK-réarrangés – Essai ALTA1
Stratégie « Crescendo »
TKI 1ère génération Progression TKI 2ème génération ProgressionTKI 3ème génération
Chimiothérapie…
Pour
• On garde les TKI les plus puissants en recours
• Oriente la résistance vers des mécanismes souvent ciblables
Contre
• Risque d’attrition à chaque progression
• Risque de progression cérébrale (symptômes, traitements spécifiques, portée symbolique, anxiété)
• Risque accru de toxicité
• Risque de mécanismes de résistance hétérogènes ou complexes après plusieurs TKI
Stratégie « d’attaque »
TKI 2ème génération ProgressionTKI 3ème génération
Chimiothérapie…
Progression ?
Pour
• Garantie d’exposer le patient aux TKI les plus puissants
• Efficacité cérébrale supérieure
Contre
• Peu de données sur les mécanismes de résistance aux TKI de 2ème/3ème génération
• Peu de données sur l’efficacité des traitements ultérieurs
Le concept de médecine personnalisée peut-il encore s’étendre?
Réarrangements ROS1
• Epidémiologie– Découverts en 2007, 1% des CBNPC
– Plus fréquents chez les non-fumeurs
– Recherche par FISH, screening possible par IHC (peu spécifique)
• Traitement
– Efficacité des TKI ROS (qui sont souvent aussi des TKI ALK)
– Crizotinib, TRO 60-70%, SSP > 1an
– AMM mais pas de remboursement
– Sensibilité particulière à la chimiothérapie
Shaw et al. N Engl J Med 2014
Mutations BRAF
Epidémiologie
• Observées dans 2-3% des CBNPC
• Valeur pronostique péjorative
• Grande variété de mutations
- 50% des mutations sont des V600E
- Multiples mutations non V600E, non ciblables
Traitement
• Efficacité de l’association TKI RAF + TKI MEK
• TRO 64%, PFS 14 mois
• AMM mais pas de remboursement en France
Barlesi et al. Lancet 2016
RAFi
MEKi
Patient
Maxim
umreductionfrombaselinemeasurem
ent(%
)
Bestconfirmedresponse
CRPRSDPDNE
10
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-100
-70
-80
-90
Overallresponserate,64%(95%CI,46–79)
Planchard et al. Lancet Oncol 2017
Mutations des sites d’épissage de l’exon 14 de MET
• Epidémiologie
– Mutations entrainant un saut de l’exon 14 de MET et ainsi une suractivation du récepteur MET
– Détectées dans 2-4% des CBNPC
– Détection difficile (NGS, analyse de fragments, ARN)
– Caractéristiques cliniques :
Altérations de MET
• Sujets âgés
• Femmes
• Non-fumeurs dans 30-50% des cas
• Adénocarcinomes et carcinomes sarcomatoïdes (3-22% des cas)
• Traitement
• Efficacité des TKI MET (crizotinib, capmatinib, tepotinib), TRO 40-50%
Mutations HER2
Epidémiologie
• 1-2% des CBNPC
• Plus fréquentes chez les non-fumeurs et les femmes
• Insertions dans l’exon 20
Traitement
• Faible efficacité des thérapies ciblées
Mazieres et al. Ann Oncol 2016; Liu et al. ASCO 2017
• Association chimio-traztuzumab
• Trastuzumabemtansine
Réarrangements RET
Epidémiologie
• REarranged during Transfection (RET)
• Découverts en 2011, 1% des CBNPC
• Non fumeurs
• Plusieurs gènes partenaires (surtout KIF5B)
Saito et al. Cancer Sci 2016; Drillon et al. Cancer Discov 2015
Traitement
• Faibe efficacité des TKI multi-cibles (vandetanib, cabozantinib)
• Possible résistance intrinsèque des KIF5B-RET
• Développement de TKI spécifiques
Réarrangements NTRK
Epidémiologie
• Découverts en 2013, <1% des CBNPC
• Fusions observées dans beaucoup d’autres tumeurs
• Peut impliquer différents membres de la famille NTRK (NTRK1, 2, 3)
• Non fumeurs
Traitement
• TKI spécifiques en cours de développement : entrectinib, larotrectinib
Farago et al. JTO 2015 Hyman et al., ASCO 2017
Réarrangements NRG1
Epidémiologie
• Découverts en 2014, <1% des CBNPC
• Adénocarcinomes mucineux KRAS-négatifs
• Ancrage de la neuréguline à la membrane : activation permanente du dimère HER2/HER3
Traitement
• TKI anti-HER2
Fernandez-Cuesta et Thomas, CCR 2015;
Jones et al. Annals of Oncology 2017
Duruisseaux et al. Cancer Med 2016
Quels essais pour évaluer les thérapies ciblées?
Bubendorf et al. Eur Resp Rev 2017
Démembrement moléculaire
Favoriser l’accès au traitement
Quels essais pour valider un biomarqueur?
Muté
Nonmuté
Favoriser l’accès au traitement
Quels essais pour valider un biomarqueur?
n = 343
R
Critères d’inclusion• CBNPC non
épidermoïde
• Translocation ou inversion d’ALK
• Non prétraités• Stratification• ECOG PS 0-1
versus 2• Métastases
cérébrales stables• Asie versus non
asiatique
Crizotinib 250 mg x 2/j(n = 172)
Pémétrexed/cisplatineou
pémétrexed/carboplatine
(n = 171)
Favoriser l’accès au traitement
Quels essais pour valider un biomarqueur?
- Essais « Basket »
Favoriser l’accès au traitement
Accès aux essais : programme AcSé
Exemple d’AcSé crizotinib et AcSé vemurafenib
Moro-Sibilot et al. WCLC 2015; Moro-Sibilot et al. WCLC 2018; Mazieres et al. WCLC 2018
ROS1 MET exon 14 BRAF
Favoriser l’accès au traitement
Quels essais pour valider un biomarqueur?
- Essais « Umbrella »
Favoriser l’accès au traitement
Quels essais pour valider un biomarqueur?
- Essais « Masterprotocol »
CT
Biomarker C
TT C+CT CT
Biomarker Β
TT B CT
Biomarker A
TT A CT
Primary Endpoint
PFS/OS
Biomarker
Profiling (NGS/CLIA)
Biomarker D
TT D+E E
Primary Endpoint
PFS/OS
Non-
Match
Drug
Biomarker
Non-Match
Multiple Phase II-III Sub-studies with Rolling Opening & Closure
Primary Endpoint
PFS/OS
Primary Endpoint
PFS/OS
Favoriser l’accès au traitement
Quels essais pour valider un biomarqueur?
- Essais « Masterprotocol »
CT
AZD4547 CT
FGFR
M: FGFR ampl,mut, fusion
PD-0332991 CT
CDK4/6
M: CCND1, CCND2, CCND3, cdk4 ampl
Common Broad PlatformCLIA Biomarker Profiling◊
HGF
M:c-Met Expr
AMG102+E
E
Anti-PD-L1:
MEDI4736
Non-match
EndpointPFS/OS
EndpointPFS/OS
EndpointPFS/OS
EndpointPFS/OS
GDC-0032 CT
PI3K
M:PIK3CA mut
Quelle place pour la chimiothérapie?
• Place de la chimiothérapie à préciser
– Efficacité particulière du pemetrexed
– Efficacité des stratégies TKI-Chimio chez les EGFR-mutés
Nakamura et al. ASCO 2018 A Cortot - OncoLille - 21 mars 2019
Quelle place pour l’immunothérapie?
Le bénéfice des ICI vs. chimiothérapie en 2ème ligne est moindre chez les EGFR-mutés que chez les non mutés
Herbst et al Lancet 2016; Borghaei et al. NEJM 2015
pembrolizumab vs. docetaxel nivolumab vs. docetaxel
Quelle place pour l’immunothérapie?
Certains patients mutés (KRAS, BRAF, MET) semblent tirer bénéfice des ICI
Mazieres et al. ASCO 2018
Comment optimiser le traitement en cas de progression?
• Immunothérapie
– Les associations immunothérapie + TKI peuvent être toxiques
– Exemple des associations nivolumab ou avelumab + crizotinib ou durvalumab + osimertinib
Shaw et al. ASCO 2018; Spigel et al. J Thorac Oncol 2018A Cortot - OncoLille - 21 mars 2019
Comment optimiser le traitement en cas de progression?
• Immunothérapie
– Intérêt potentiel de l’association chimiothérapie + bevacizumab + immunothérapie
– Essai IMPower-150 : carboplatine-paclitaxel-bevacizumab +/- atezolizumab
– Bénéfice maintenu chez les patients EGFR+ ou ALK+
Socinski et al. NEJM 2018 A Cortot - OncoLille - 21 mars 2019
Conclusions
• L’utilisation des biomarqueurs et de la médecine de précision a considérablement bouleversé le traitement du cancer bronchique
• Cette évolution a été permise par l’innovation technologique et thérapeutique
• Les patients avec CBNPC EGFR-mutés ou ALK-réarrangés ont une survie médiane supérieure à 3 ans
• La médecine de précision appliquée à l’oncologie thoracique reste d’une efficacité relative : résistance systématique, absence de traitement pour certaines mutations
• La place de la chimiothérapie, de l’immunothérapie reste encore mal définie