MECANISMES D’ACTION DES ATB
BACTERIE
I CLASSIFICATION
• En fonction du mode d’action des antibiotiques
» .Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne» .Inhibition de la synthèse ou du fonctionnement
des acides nucléiques» .Inhibition de la synthèse protéique» .Action sur la membrane plasmique
Inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne : B-lactamines, glycopeptides, fosfomycine
Inhibition de la synthèse protéique : tétracyclines, aminosides, chloramphénicol, macrolides, acide fucidique, linézolide
Action sur la membrane plasmique : polymyxines
Inhibition de la synthèse ou du fonctionnement des acides nucléiques : quinolones, sulfamides, rifampicine, 5-nitroimidazolés, nitrofuranes
ANTIBIOTIQUES AGISSANT SUR LA PAROI BACTERIENNE
B-lactamines
structure commune noyau b-lactame• La famille des b-lactamines comprend de nombreuses
molécules pénicillines, céphalosporines…
• Les PLP protéines de laisons aux pénicillines se situent sur la membrane externe
ACTION DES BETA LACTAMINES
• BACTÉRICIDE• Les béta-lactamines agissent en inhibant la dernière
étape de la synthèse du peptidoglycane en se fixant de manière covalente sur les PLP (= PBP) action transpeptidase, transglycosylase ou carboxypeptidase).
• L’inhibition de ces enzymes par les béta-lactamines entraîne une inhibition de la synthèse du peptidoglycane.
Activitétransglycosylasetranspeptidase
Synthèse peptidoglycane
Croissancemultiplication
Arrêt de croissance et/ou
mort bactérienne
Mécanisme d’action des B-lactamines
PLP
β-lactamines
LES BETA-LACTAMINES
• Arrêt de la croissance = bacteriostase• Effet bactéricide obtenu par la lyse de la bactérie:
hypothèses– Libération des peptidoglycanes qui activeraient les
autolysines bactériennes
– Lors de la séparation cellulaire, la paroi est fragilisée par les bétalactamines et entrainerait la lyse de la bactérie.
• Parfois effet uniquement statique en cas de phénomène de « tolérance »
• Ce sont des molécules de grosses tailles , ce qui expliquent leur absence d’action sur les bactéries Gram négatif.
• Ils agissent en inhibant la dernière étape de la synthèse du peptidoglycane en masquant l’extrémité D-alanine-D-alanine des précurseurs du peptidoglycane (formation d’une poche qui permet une interaction stérique précise). Il y a donc blocage de la polymérisation du peptidoglycane et donc inhibition de la croissance bactérienne.
LES GLYCOPEPTIDES (2)Mécanisme d’action
Cytoplasme Membrane Peptidoglycane
D-Ala +D-Ala D-Ala-D-Ala
UDP-M-P-P-P
Pentapeptide-M
Ligase
Transglycosylase
MurF
M-P-P-P-D-Ala
G M-P-P-P-D-Ala
M-P-P-P-D-Ala
Transpeptidase
G
M-P-P-P-D-Ala-D-Ala
G
Vancomycine
ANTIBIOTIQUES AGISSANT SUR LA SYNTHESE DE L’ADN
• Ces antibiotiques entraînent une inhibition rapide de la synthèse de l’ADN , suivie par la mort rapide de la bactérie .
• Leurs cibles sont des topoisomérases impliquées dans la régulation du surenroulement de l’hélice ADN sur elle-même : l’ADN gyrase (formée de 2 sous-unités A (gyrA) et 2 sous unités B (gyrB)) et la topoisomérase IV (formée de 2 sous-unités C (parC) et 2 sous unités E (parE))
Quinolones :
Mécanisme d’action des quinolones
. ADN gyrase (gyrA et gyrB)
. Topoisomérase IV (parC et parE)Régulation de la topologie des
hélices d’ADN
Réplication de l’ADN bactérien
ADN gyraseTopoisomérase IV
5-nitro-imidazolés : métronidazole
• Anti-anaérobies• Réduction de leur groupement nitro (NO2) par
des systèmes de transporteurs d’électrons intracytoplasmiques
• Les dérivés réduits diffusent vers l’ADN bactérien et l’oxydent.
• Coupure des brins d’ADN et mort rapide de la cellule.
SULFAMIDES et TRIMETHOPRIME
• Inhibiteurs de la synthèse des folates qui sont nécessaires à la synthèse des acides nucléiques.
• Inhibiteurs compétitifs;• Arrêt de la croissance bactérienne. Action de
deux ATB sur 2 étapes : synergie et bactéricidie.
• C’est une molécule hydrophobe , ce qui explique son mauvais passage à travers la membrane externe des bacilles Gram négatif, et donc sa faible activité sur la plupart de ces bactéries.
• Elle agit en se fixant sur la sous-unité b de la RNA polymérase et donc entraîne une inhibition de la transcription de l’ADN en ARN messager.
• Effet bactéricide lié à la force de la liaison
LES RIFAMYCINES
-35 -10
ADN
Mécanisme d’action de la rifampicine
ARN messager
ARN polymérase ADN-dépendante
protéinesbactériennes
Mécanisme d’action de la rifampicine
Inhibition ARN polyméraseSynthèseprotéique
RMP
ARN pol
rpoB
507���� 533
����
-
RMP
RMPARN pol
RMP
ANTIBIOTIQUES INHIBANT LA SYNTHESE PROTEIQUE
AMINOSIDES
• Le ribosome constitue leur cible principale : fixation au niveau de la sous-unité 16S de l’ARN ribosomal.
• Changement morphologique de l’ensemble du ribosome donc altération de toutes les étapes de la synthèse protéique normale.
• Synthèse de protéines anormales qui vont être incorporées dans la membrane cytoplasmique qui va ainsi perdre son intégrité.
• La bactéricidie rapide et profonde des aminosides résulte de l’arrêt de la synthèse protéique et de la perte de l’intégrité membranaire.
Macrolides, lincosamides et streptogramines (MLS)
• Fixation sur la sous-unité 50S du ribosome (portion 23S ribosomale).
• Arrêt de l’élongation par inhibition de l’activité peptidyl transférase.
• Certaines molécules peuvent aussi inhiber la phase de translocation.
Le linézolide bloque le complexe d ’initiation de
la synthèse protéique
ACTION SUR LES MEMBRANES
Daptomycine
• Nouvelle famille d’antibiotique : lipopeptide• Cubicin ® (Novartis)• Mécanisme d’action : terminaison lipidique
se fixe au niveau de la membrane cytoplasmique (mécanisme calcium dépendant),
• Dépolarisation membranaire et fuite de potassium
• Arrêt synthèse ADN, peptides
MECANISMES DE RESISTANCE
Mécanismes de résistance
Mécanismes de résistance
•Naturelle
•Acquise : plasmide
QU’EN EST-IL DE L’ACTION DES ANTIBIOTIQUES SUR LE BIOFILM ?
Cocci au fond d'une cassure d'une couche épaisse de biofilm d'un séquestre infecté
Evans et al., Clin Orthop. 1998, 243-249
DIFFICULTE D’ACTION
• Difficile à pénétrer dans ce biofilm
• Environnement « nutritionnel » défavorable : -ex: moins d’O2, environnement anaérobie
diminue l’efficacité des aminosides
• Bactérie en phase de latence : inefficacité des antibiotiques qui agissent sur les bactéries en phase de croissance (ex: bétalactamines)
DIFFICULTE D’ACTION
• Etudes parfois discordantes : pénétration mais pas actif, +/- pénétration etc…
• RIFAMPICINE semble faire l’unanimité• Les autres : daptomycine, linezolide,
ceftaroline ….
PHARMACODYNAMIE
36
Propriétés des antibiotiques" Dose et temps dépendants "
• " Dose- dépendants ”• Effet bactéricide rapide • Effet fonction de la dose, effet "pic”• Peu d'importance des concentrations minimales•Peu d'importance de la durée d'exposition• Effet post-antibiotique dose-dépendant
• " Temps- dépendants ”• Effet bactéricide lent• Effet indépendant de la dose et de Cmax (au-delà de 4 fois la
CMI) • Importance des concentrations minimales
37
Antibiotiques "concentration - dépendants"
• β-lactam sur gram négatif•Ampicilline / Amoxicilline sur E.Coli
• Quinolones sur gram négatif
• Aminosides
Antibiotiques "temps - dépendants"
• Quinolones sur les gram positifs
• Céphalosporines : la plupart des germes
• Tous les antibiotiques sur Pseudomonas
• Macrolides : la plupart des germes
39
Concentration vs. temps-dépendant : conséquences thérapeutiques
• Concentration-dépendant– Importance des niveaux d’exposition
• Temps-dépendant & sans rémanence– Importance des durées d’exposition
• Co-dépendant– A la fois la durée et le niveau d’exposition influencent
l’activité (EPA concentration-dépendant)
CMI
Dose Dose
Co
nce
ntr
atio
n
Temps
Antibiotique de type I: quinolones
Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques
concentration-dépendants
Objectifs thérapeutiques: Garantir des concentrations
plasmatiques 5 fois supérieurs aux CMI
Antibiotique de type I: aminoglycosides
Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques concentration-dépendants
CMI
Dose Dose
Co
nce
ntr
atio
n
Temps
Objectifs thérapeutiques: maximiser les
concentrationsIndices: Cmax/CMI=10
CMI
Dose Dose
Co
nce
ntr
atio
n
Temps
Antibiotique de type II
Profils plasmatiques àobtenir avec des
antibiotiques temps-dépendants
Objectifs thérapeutiques: 1. Pour les AB (bêtalactamines) n’ayant
pas d’EPA: maintenir les concentrations plasmatiques au dessus de la CMI;Indice: T>CMI
CMI
Dose Dose
Co
nce
ntr
atio
n
Temps
Antibiotique de type III
Profils plasmatiques à obtenir avec des antibiotiques
temps-dépendants
Objectifs thérapeutiques: 2. Pour les AB ayant un EPA dose-
dépendant (macrolides, tétracyclines) , optimiser la quantité; indice AUC/CMI
ABSORPTION
• Absorption excellente : la voie orale est équivalente à la voie IV, qui ne doit donc être utilisée que lorsque la voie orale est impossible,
• Absorption moyenne : voie parentérale obligatoire pour les infections les plus sévères.
ABSORPTION
NULLE MOYENNE (30-70%) EXCELLENTE (90-100 %)
Glycopeptide Bétalactamines Fluoroquinolone
Aminoside Rifampicine
Colimycine Clindamycine
Fosfomycine Ac.fucidique
Cotrimoxazole
DIFFUSION OSSEUSE
Nulle Moyenne Excellente
Aminoside Bétalactamines Fluroquinolone
Glycopeptides Ac.fucidique
Rifampicine
Clindamycine
Cotrimoxazole
Fosfomycine
Linezolide
LIMITES de l’étude de la DIFFUSION
• Souvent étudié après une dose d’ATB avant les prélèvements chirurgicaux
• Différencier os spongieux et os cortical.
• Os sain et os infecté.• Infection aigüe et infection chronique
CONCLUSION: qualités requises pour ATB dans l’os
• Activité Bactéricide• Synergie éventuelle avec autre ATB
• Bonne absorption• Bonne diffusion• Administration (concentration, intervalle )
adaptée à la bactérie
• Bien toléré (durée ttt longue)