Quelle chimiothérapie adjuvante pour quelle femme âgée ?
Actualisation des Guidelines
Dr Elisabeth Carola
UCOG Picardie
Cancer du sein
Sein 51 012 10 257 20,1 7 557 14,8 2 786 5,5
Tous 65-74 ans 75-84 ans
85 ans et +
Localisation Nb de cas Nb de cas % cas dans
la classe d’âge
Nb de cas % cas dans
la classe d’âge
Nb de cas % cas dans
la classe d’âge
Données Invs 2009
Impact du dépistage
• 1998 : extension du programme de dépistage aux 69-75 ans
• 25 414 ptes de 70-75 ans diagnostiquées entre 1995 et 2011
• Augmentation de l’incidence des stades précoces entre 70-75 ans – 260 cas/100 000 en 1995 vs. 382/100 000 en 2011, p = 0,03
• Pas de modification de l’incidence des formes métastatiques – 59/100 000 vs 53/100 000, p = 0.2
L’extension du dépistage ne réduit pas le nombre des cancers avancés
Surdiagnostic ?
Vers un programme de dépistage personnalisé (espérance de vie, statut fonctionnel, préférences de la patiente)
De Glas N et al. SIOG 2014;Abst 017
MAGIC Survey
• Aout 2013 - Janvier 2014 : 879 cliniciens et 32 pathologistes interrogés
• Age : paramètre le plus important pour la décision du traitement adjuvant
• Puis grade, taille, atteinte ganglionnaire, Ki67, RO et RP
• Grade 3, T = 2 à 3cm, ki 67 > 20%
< 70 > 70
Chimio adjuvante 90 % 73 %
Markopoulos C et al. SIOG 2014;Abst 015
Biologie Tumorale
Agressivité de la maladie
Situation gériatrique
Préférence de la patiente
Choix thérapeutique
Accord Expert
ABC 2consensus. F.Cardoso et al The Breast 23 (2014) 489e502)
Recommandation SIOG Biganzoli L et al. Lancet Oncol 2012,13:e148-60
L’âge en tant que tel ne doit pas être pris
exclusivement en considération « Age alone should not determine the type and intensity of treatment.”
(niveau de preuve 1B)
Situation gériatrique
Actualités - Reco
- Statut de santé
générale du patient - Comorbidités
- Evaluation gériatrique
- Echelle de dépistage de la
fragilité G8 Soubeyran P et al Plos One December 11 , 2014
• Si G8>14 : proposition thérapeutique d’emblée
● Si G8 ≤ 14 : EGS
- EGS à répéter dans le cadre des soins oncologiques oncogériatriques
G8 PRESCREENING
G8 > 14
RCP Organe et ou Oncogériatrique
TT Standard TT Adapté
EGS Soins de support
G8 ≤ 14
EGS
RCP Organe et ou Oncogériatrique
TT Standard TT Adapté Soins
d’accompagnement
G8 : aide à la décision
Reco SIOG 2013 - Reco INCA
• 3 tests de dépistage largement étudiés
– G8 (n = 3 816pts) – Sensibilité 65 % à 92 %
– VES 13 (n = 2 776pts) – Sensibilité 39 % à 88 %
– TRST-Triage Risk Screening Tool- (n = 1077pts) – Sensibilité 64 % à 92 %
• G8 « the most robust » Decoster L et al. Ann Oncol 2015; 26(2):288-300
« G8 indicateurs d’activité oncogériatrique » : INCA Sofog 2014
Impact de l’EG sur décision thérapeutique ?
• 1 967 PTS (10 centres)
• ≥ 70 ans-tumeur maligne
• 70,8 % G8 ≤ 14
• Influence de l’évaluation sur le traitement ¼ des cas
Kenis C et al. Ann Oncol 2013;24:1306-12
• 146 patientes > 70 ans, sein M+
• 104 bras standard vs 42 bras oncogériatrique
• Avec prise en charge oncogériatrique
+ de ligne de traitement
(3,6 vs 2,1 ; p < 0,001)
+ de chirurgie mammaire
(40,5 % vs 18,3 % ; p = 0,01)
+ de chimiothérapie
(19 % vs 5,8 % ; p < 0,025)
+ de trastuzumab
(14,3 % vs 3,8 % ; p = 0,034)
• Réactualisation SIOG 2014 -( T1-2 N0-1):
• Intervalle sans rechute >SAOP Senior
Adult Oncology Program (219 pts)
(HR 0.24,95%CI 0.07-0.78)
Van de Water and al. J Geriatr Oncol. 2014;5(3):252-9. Kiderlen M et al. SIOG 2014;P004
OLD : paramètres prédictifs de faisabilité de la chimiothérapie
n° Items Résultat
Fonctions cognitives
Repère dans le temps
Repère dans l’espace
1
Date du jour
Nom de la ville
Nom de l’hôpital
Aucune erreur │___│ Au moins 1
erreur │___│
2
Répétition de 3 mots :
Cigare-fleur-porte ou Citron-clé-ballon
-Immédiatement
-Après quelques minutes
Aucune erreur │___│ Au moins 1
erreur │___│
Capacités d’autonomie
3
Aide pour :
-Téléphoner
-Faire des courses
-Préparer les repas
-Entretenir la maison
-Prendre les médicaments
-Tenir ses comptes
-Conduire ou utiliser les transports
Aucune aide │___│ Au moins 1
aide │___│
4 Appui monopodal 5 secondes Réussite │___│ Echec │___│
Co-morbidités
5 Hospitalisation dans l’année précédente Oui │___│ Non │___│
6 Polymédications > 5 Oui │___│ Non │___│
Fonctions biologiques
-fonction rénale
-statut nutritionnel
7 Clairance de la créatinine > 30 ml/min Oui │___│ Non │___│
8 Albuminémie > 30 g/L Oui │___│ Non │___│
Estime de soi
Environnement
9 Vous sentez-vous triste ou déprimé ? Oui │___│ Non │___│
10 Présence de l’entourage (aidant ou famille) Oui │___│ Non │___│
OLD : paramètres prédictifs de faisabilité de la chimiothérapie
Analyse multivariée
OR CI 95% P-value P-value
(bootstrap)
Localisations GI, colorectale
GI non colorectale
Gynéco
Urogénitale
Poumon
1
1.86
0.82
0.79
2.61
0.92 – 2.66
0.47 - 1.52
0.29 - 1.91
1.57 – 6.02
0.005
0.009
Albuminémie > 30 g/L
< 30 g/L
1
2.31
1.44 - 3.86
0.001
0.002
Dépression Non
Oui
1
1.55
1.02 - 2.35
0.040
0.059
Carola E et al. ASCO 2013;Abstract 9511
Les Questions - Réponses de Hans
1. Rationel pour EGS : - Détecter des problèmes non identifiés - Prédire la toxicité, l’espérance de vie, la survie globale et les risques de décès précoces
2. Impact EGS sur la décision thérapeutique : - Données insuffisantes – prudence des « sous traitements »
3. Quelles échelles ? Quels outils? Quelle organisation???
- Préférence aux structures locales – multidisciplinarité
Wildiers H et al. JCO 2014;32(24):2595-2603
Biologie Tumorale
- Profil biologique de la tumeur - Caractéristiques Spécifiques Tumorales - RH, - HER2
Profil biologique tumoral selon l’âge
AGE
SOUS-CLASSE
<40
n=199
40-50
n=685
51-60
n=851
61-70
n=589
>70
n=399
HER2+ 27% 17% 14% 14% 8%
HER2-RE- 31% 16% 15% 10% 17%
Luminal A
HER2-/RE+
Grade 1-2
30% 47% 57% 60% 57 %
Luminal B
HER2-/RE+
Grade3
12% 20% 13% 16% 19%
V.Durbecq Crit Rev Oncol Hematol. 2008 Jul;67(1):80-92
Caractéristiques spécifiques tumorales et données pronostiques
• Surexpression Her2 moins agressive que chez femme jeune - Syed et al. SIOG 2013 [JGO 4 (2013) S24-S103 - P002]
• CCI femme âgée meilleur pronostic que femme jeune – Lee et al. SIOG 2013 [JGO 4 (2013) S24-S103 - P003]
Suivi de 10 ans ≥ 70 ans
808 Ptes
< 70 ans
1 733 Ptes
Survie sans
métastases 75 % 65 % (p < 0,001)
Survie spécifique 75 % 69 % (p = 0,025)
Survie globale 44 % 60 % (p < 0,001)
Triple négative âgée meilleur pronostic ? Loftus SIOG 2013 [JGO 4 (2013) S24-S103 - P009]
• 484 ptes ; 2006-2011 ; stade 1 et 2 • 98 % chimio > 65 ans idem plus jeune • 380 < 65 ans - 104 ≥ 65 ans
< 65 ≥ 65 p
T * 2.5 1.94 0,0169
Stade 1 32 % 45 %
Stade2 33 % 42 %
RXT 61 % 55 %
CHIMIO 91 % 98 %
Survie à 3 ans 78 % 83 %
Survie *à 5 ans 64 % 81 % 0,0222
Analyse SEER patientes de plus de 65 ans 41 390 patientes, 4 500 (10,9%) traitées par chimiothérapie
Giordano, JCO 2008
Bénéfice chimio : RH- N+
Avis des patientes
• 96 ptes interviewées
– Pas de différence entre jeunes et âgées pour bénéfice attendu chimio ou hormono
– Cependant refus chimio (21 % vs. 3 %) et ou hormono (18 % vs. 7 %) : plus fréquent patientes âgées
– Les patientes de plus de 72 ans souhaitent meilleur benefice attendu chimio sur survie
Hamelinck V et al. SIOG 2014;Abst P007
Après 70 ans : Questionnement gériatrique systématique Outils de dépistage proposés : - G8 (niveau1) - VES13 (niveau 2, grade B) - aCGA (niveau 4, grade C)
Recommandations Saint-Paul 2011
En cas de ganglion sentinelle positif - Le curage n’est pas justifié en cas d’envahissement i(+) ou mi (accord professionnel) - En cas de pN1a et de tumeur RH+: l’abstention reste une option (accord professionnel)
Pour les tumeurs RH+ et soit de grade I, soit de grade II avec prolifération faible, une hormonothérapie néoadjuvante doit être encouragée en absence de chirurgie conservatrice possible d’emblée pour des raisons de taille : cette stratégie permet dans un cas sur 3 d’éviter ma mastectomie (niveau 1 grade A) Les taux de réponse clinique et de conservation sont supérieurs avec les anti-aromatases (niveau 1,grade A)
Brain E et al. Oncologie 2011; Vol 13(10-11)
Une évaluation gériatrique approfondie par le gériatre est recommandée en cas de : - G8 ≤ 14 (niveau1) - VES 13 ≥ 3 (niveau 2, grade B) - aCGA anormale (niveau 4, grade C)
Recommandations Saint-Paul 2011
Brain E et al. Oncologie 2011; Vol 13(10-11)
Les analyses de toxicité sont rassurantes - pour le schéma TC niveau 2,grade B - pour le schéma MC niveau 4, grade C (schéma hors AMM) Une prophylaxie primaire par GCSF doit être systématiquement discutée (accord professionnel)
Rappel : en cas de décision de chimiothérapie adjuvante les schémas possibles sont : - 6 × CMF (niveau 1, grade A) - Les anthracyclines de première génération
4 × AC (niveau 1, grade A)
-Les schémas avec taxanes sans anthracyclines
4 × TC (niveau 2, grade B)
Une monothérapie par capécitabine n’est pas recommandée (niveau 2, grade A) Les schémas séquentiels n’ont pas été évalués chez des populations âgées
Les troubles cognitifs, parfois induits par l’hormonothérapie adjuvante, sont réversibles à la fin du traitement (niveau 2, grade B)
Reco Tew, Muss, Kimmick, Von Gruenigen, Lichtman
TUMEUR RISQUE CRITERE TRAITEMENT
Faible < 0,5 cm, grade 1 Abstention ou Hormono
RE+ /HER- Modéré > 0,5 et < 5 cm grade 1 à 3 ou N0i ou N1mic
Hormono+ ou – Chimio Aide génomique Espérance de vie Bénéfice survie à 10 ans ≥ 3 % (PREDICT ou AO)
Elevé > 5 cm, grade 2 ou 3, N+
Hormono+Chimio Espérance de vie Benefice survie à 10 ans ≥ 3 % (PREDICT ou AO) Tew WP et al. J Clin Oncol 2014;32(24):2553-2561
Reco Tew et al. (2)
TUMEUR RISQUE CRITERE TRAITEMENT
Triple -
Faible < 0,5 cm Pas de traitement
Modéré ou élevé > 0,5 cm Chimio Espérance de vie Benefice survie à 10 ans ≥ 3 % (PREDICT ou AO)
Tew WP et al. J Clin Oncol 2014;32(24):2553-2561
Reco Tew, Muss, Kimmick, Lichtman (3)
TUMEUR RISQUE CRITERE TRAITEMENT
Faible < 0,5 cm Abstention ou Hormono si RH+
HER+ Modéré > 0,5 et < 5 cm et N0 Hormono si RH+ Paclitaxel + trastuzumab si RH-
Elevé N+ Trastuzumab + Chimio sans anthracyclines ± Hormono en fonction des RH
Recommandation SIOG. Biganzoli L et al. Lancet Oncol 2012,13:e148-60
Tew WP et al. J Clin Oncol 2014;32(24):2553-2561
1,0
0,9
0,4
Months
0,8
0,7
0,6
0,5
DFS
>65 TC
>65 AC
<65 AC
<65 TC
0 12 24 36 48 60 72 84 96
OS
AC x 4
TC x 4
N = 1 016 ptes
- Stade I à III
- Opérées
Jones S et al. J Clin Oncol 2009;27(8):1177-83
0 12 24 36 48 60 72 84 96
1,0
0,9
0,4
0,8
0,7
0,6
0,5
>65 TC
>65 AC
<65 AC
<65 TC
OS
1,0
0,9
0,4
0,8
0,7
0,6
0,5
OS
1,0
0,9
0,4
0,8
0,7
0,6
0,5
OS
1,0
0,9
0,4
0,8
0,7
0,6
0,5
OS
1,0
0,9
0,4
0,8
0,7
0,6
0,5
OS
R
Efficacité du TC en adjuvant
quelque soit l’âge
< 65 ans > 65 ans
TC AC TC AC
Evènements indés. 428 Pts 428 Pts 78 Pts 82 Pts
Anémie < 1 1 < 1 5
Neutropénie 60 54 52 59
Thrombopénie < 1 1 0 < 1
Neutropénie fébrile 4 2 8 4
Effets indésirables TC Jones
Jones S et al. J Clin Oncol 2009;27(8):1177-83
Observatoire, TC adjuvant, > 70 ans
• Etude rétrospective multicentrique (14), données collectées entre décembre 2009 - avril 2010
• 110 ptes, âge médian 73 ans (70-85) 51% ttt conservateur 42% T < 2cm 33% N+
• Evaluation(s) gériatrique(s) Au moins 1 évaluation pour 88 % Réalisée(s) par l’Oncologue dans 67 % des cas Classification a posteriori des patientes (Balducci)
• Chimiothérapie reçue, tolérance 91 % ont reçu au moins 4 cycles de TC 15 % neutropénie 5 % neutropénie fébrile 52 % d’utilisation de G-CSF, dont 49% en prévention primaire
Freyer G, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2011;80(3):466-73.
55% « fit »
10% > 3 comorbidités
Mais NATT …
• « NATT a dit » : TEC > TC
• Après un suivi médian de 20 mois
DFS sans anthra < DFS avec anthra
(HR 2,85; IC 95% : 1,21-6,74)
Chen X et al. Breast Cancer Res Treat 2013;142:549-58
Triple nég
Doxorubicine et cardiotoxicité
• Registre SEER : 43 338 ptes 66-88 ans
• Stade I à III
• Toxicité cardiaque à 10 ans (%) :
• 66-70 ans : HR 1,26 (IC 95% : 1,12-1,42) si AC
• 71-80 ans : HR 1,79 (IC 95% : 1,66-1,93) quelque soit la chimio
(HTA, diabète, coronaropathie, autres facteurs favorisants)
Pinder MC et al. J Clin Oncol. 2007;25(25):3808-15.
AC (4712 ptes)
Autres chimios (3921 ptes)
Pas de chimio (34705 ptes)
38,4 % 32,5 % 29 %
Doxorubicine liposomale non pegylée : vers une cardiotoxicité contrôlée
Batist G et al. J Clin Oncol. 2001;19(5):1444-54
Chan S et al. Ann Oncol. 2004 (10):1527-34.
Taux de réponse SSP significativement plus longue
Index thérapeutique favorable
Doxo liposomale non peg.+ cyclophosphamide versus épirubicine + cyclophosphamide
MC N = 80 (%)
EC N = 80 (%)
RC + RP 37/80 (46 %) 31/80 (39 %)
p = 0,42
IC 95 % 35 % – 58 % 28 % – 50 %
GERICO 06
MC MC MC MC XRT
ADL
Tolerance
CGA ADL + MNA +
MMS + GDS +
CIRSG
QLQ-C30
Willingness
RH-
CGA ADL + MNA +
MMS + GDS +
CIRSG
QLQ-C30
Willingness
Tolerance
CGA ADL + MNA +
MMS + GDS +
CIRSG
QLQ-C30
Willingness
Tolerance
1 & 2 year
DFS & OS
ADL
Tolerance
ADL
Tolerance
± trastuzumab
if HER2+++
Trastuzumab
if HER2+
q3w q3w q3w
4 “AC-like” cycles of chemo In MC, M stands for liposomal non pegylated doxorubicin
Brain E et al. Crit Rev Oncol Hematol 2011;80(1):160-70
- No significant decrease of LVEF - post CT - post TZT
- Only 1 pt w/ significant LVEF decrease post CT who recovered at 1 yr
- Only 1 pt w/ significant LVEF decrease post TZT (decrease started under chemo), lingering
- No clinical symptoms
50
55
60
65
70
75
80
FEV(%)
Visites
Moyennne [IC
95%
]
V0 V1 V2 V3 V4
500
550
600
650
700
Albuminémie (g/L)
Visites
Moyennne [IC
95%
]
V0 C2 C3 C4 V1 V2 V3 V4
02
46
810
Urée (mmol/L)
Visites
Moyennne [IC
95%
]
V0 C2 C3 C4 V1
50
60
70
80
90
100
Créatinine (mmol/L)
Visites
Moyennne [IC
95%
]
V0 C2 C3 C4 V1
510
15
20
CA 15.3
Visites
Moyennne [IC
95%
]
V0 V3 V4 V5
0 5 4 3 2 1
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Années
% d
e p
atiente
s s
ans r
écid
ive
p=0.0.0009
CMF/AC
Cape
0 5 4 3 2 1
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Années
% d
e s
urv
ivante
s
p=0.019
CMF/AC
Cape
HER+ et HER-
RH+ et RH-
N+ et N-
T1 à T4 6 capécitabine (n = 307)
6 CMF ou 4 AC (n = 226)
Muss HB et al. ASCO 2008. Abstract 507
2 décès toxiques avec capecitabine Bénéfice en SSR et OS plus marqué chez RH- pour CMF/AC
SSR
R
Stratifications : 65-69, 70-79, > 79
Arrêt prématuré de l'étude à 2,4 ans
Survie globale
Résultat défavorable pour capecitabine : ne pas sous-traiter -CALGB/CTSU 49907, femme > 65 ans-
Docétaxel hebdo pas mieux et plus toxique
• Phase III : CMF vs. docétaxel hebdo
• 302 ptes ( 65-79 ans) traitées de juillet 2003 à avril 2011
– 152 CMF vs. 147 docétaxel hebdo
• DFS à 5 ans :
– 0,69 CMF vs. 0,65 docétaxel hebdo (p = 0,26)
• QDV :
– Moins bonne pour docé. pour nv, perte d’appetit, diarrhée, perspectives, image de soi, perte de cheveux et effets secondaires du traitement
ELDA STUDY
Perrone F et al. Ann Oncol. 2014. pii: mdu564.
Autres associations possibles demain ?
• Nab-Paclitaxel + Capécitabine ?
– 400 pts > 65 ans
– CMF (107 ptes) vs. Nab-Pacli + Capé (100 ptes)
– DFS idem avec un suivi de 48 mois
– Plus de tox hémato avec CMF
– Plus de tox non hémato+Plus d’interruption de traitement avec Nab Pacli+Capé (34 % vs. 6.5 %)
Von Minckwitz EBCC9 2014;Abst P003
Cancer du sein
Plus de 75 ans : d’hier à 2015
1990 :
• Mme H. 78 ans
• Découverte par sa fille d’un
nodule du sein
• Canalaire infiltrant 35mm
• RHO-,RHP-,SBR III
• Mammectomie
• 5N+
• Radiothérapie
• Rechute à un an
• Chimiothérapie (CMF)
• Décès à 2 ans
2015:
• Mme H.78 ans
• Mammographie de dépistage
individuel
• Canalaire infiltrant de 18mm
• RH+,SBR II
• Tumorectomie + curage
• 1N+, Ki 67 = 25%
• G8 : 15
•HTA (monothérapie),
Dyslipidémie
• RCP Oncogériatrie : ASTER
•Haut grade génomique
•Randomisation : bras chimio
•4 cures MC
•Suivi à 3 ans : va bien
42
Âge
RE-négatif + RP-négatif (1779)
RE-positif + RP-négatif (2162)
0 (281)
1 – 3 (2096)
4 – 9 (1068)
≥ 10 (523)
≤ 2 cm (1556) 2 – 5 cm (2041)
Bas (75) Intermédiaire (1084)
≥ 60 ans (665) 50 - 59 ans (1315) 40 - 49 ans (1337)
0.49 (0.39 - 0.63) 0.52 (0.42 - 0.65)
0.80 (0.28 - 2.32)
0.51 (0.39 - 0.67)
0.55 (0.41 - 0.74)
0.45 (0.33 - 0.63)
0.54 (0.43 - 0.67)
0.42 (0.28 - 0.64)
0.50 (0.36 - 0.71) 0.52 (0.43 - 0.63)
0.22 (0.05 - 1.06)
0.45 (0.33 - 0.62)
0.40 (0.26 - 0.59) 0.58 (0.44 - 0.77) 0.55 (0.41 - 0.74) 0.47 (0.32 - 0.70)
HR (95 % IC)
HR 0.0 0.5 1.0 1.5
< 40 ans (651)
> 5 cm (333)
Elevé (2735)
N 9831/B-31 : Analyse en sous-groupes Survie sans maladie* (ITT)
Grade histologique
Taille de la tumeur
Ganglions positifs
Statut récepteurs hormonaux
Sous groupe (nombre patients)
* critère principal Perez EA. et al. ASCO 2007
Efficacité trastuzumab quelque soit l’âge
• Analyse de cohorte (10 centres Italiens)
499 ptes – 160 (32%) > 60 ans- EBC
% < 60 > 60 P
HTA 16 48 <0.001
Diabète 3 11 <0.001
Dyslipidémie 10 26 <0.001
eGFR<60 6 17 <0.001
ECA 8 40 <0.001
Béta
bloqueur
8 20 <0.001
Tarantini et al.Ann Oncol 2012;23(12):3058-63.
• Réduction de LEVF >10pts 33% âgées vs 23% (p < 0,05) • Trastu discontinué 10 % âgées vs 4 % (p = 0.003) • Trastu repris 44% âgées vs 58% (p = ns)
• 9 500 patientes, 2 200 trastuzumab
• Age médian 71 ans
• Avec trastuzumab :
– + d’insuffisance cardiaque (29,4% vs. 18,9% ; p < 0,001)
• Patientes à risque
– ATCD pathologies coronariennes (OR 1,82 ; IC95% 1,34-2,48)
– HTA (OR 1,24 ; IC95% 1,02-2,50)
– Age > 80 ans (OR 1,53 ; IC95% 1,16-2,10)
Chavez-Mcgregor M et al. J Clin Oncol. 2013;31(33):4222-8.
Toxicité cardiaque liée au trastuzumab
Durée et toxicité trastuzumab en adjuvant
• 2 028 ptes ≥ 66 ans, Stade I-III, SEER database
• 2005-2009, trastuzumab
• 71,2% < 76 ans
• 81,7% traitement > 9 mois de trastuzumab
• Facteur corrélé avec traitement incomplet :
– Age 80+ vs. 66-70 : OR = 0.40 (0.30-0.55)
– Comorbidités 2 vs. 0 : OR = 0.65 (0.49-0.88)
Vaz-Luiz, JCO 2014