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ACADÉMIE NATIONALE DE PHARMACIE SANTÉ PUBLIQUE - MÉDICAMENT - PRODUITS DE SANTÉ - BIOLOGIE - SANTÉ ENVIRONNEMENTALE
Fondée le 3 août 1803 sous le nom de Société de Pharmacie de Paris
Reconnue d’utilité publique le 5 octobre 1877
Séance académique
Compte rendu de la séance du 4 mai 2016
CONFÉRENCE HYGIA
« Peut-on prédire la réponse aux médicaments ? »
Gilles WAINRIB, Docteur en mathématiques appliquées, Maître de conférences à l’École
Normale Supérieure, Département Informatique
Frédéric BONTÉ : Nous allons aborder la question des traitements de données et de ce que cela peut apporter dans le
domaine de la santé. Mr WAINRIB va nous présenter ce domaine en plein développement.
Résumé :
Les progrès récents en traitement des données et en intelligence artificielle, combinés à l'accès sans cesse croissant à de
nombreuses sources de données, ouvrent la voie pour concevoir de nouvelles approches pour la R&D pharmaceutique et la
médecine personnalisée. Cet exposé présentera quelques exemples récents ainsi qu'un panorama des nombreux défis à
relever dans le futur.
Présentation en séance
Je travaille dans une équipe qui s’appelle DATA. Je vais cheminer autour de la question qui consiste à prédire l’efficacité
des médicaments. Je me réfère souvent pour présenter cette approche à la sentence d’Hippocrate ‘’ Il est plus important de
connaître quel type de personne porte une maladie plutôt que de connaître quel type de maladie est portée par cette
personne’’ qui pressentait déjà l’importance des données et de leurs traitements.
Un point très important concerne l’hétérogénéité de la réponse aux médicaments. En oncologie en particulier nous avons
des taux réponses de l’ordre de 30 %. Mais on ne sait pas a priori quelles personnes vont répondre positivement ou
négativement. Cela me semble un point important qui justifie notre approche. Par ailleurs, les données cliniques,
biologiques, d’imagerie et les données génétiques et épigénétiques sont de plus en plus nombreuses et aujourd’hui il faut
savoir aller au delà des statistiques classiques et mettre en œuvre de nouvelles technologies de traitement des données
permettant de prédire l’action du médicament. Je donne pour exemple le traitement par la warfarin où le dosage pour le
patient peut être obtenu à partir du croisement de certaines données et de l’algorithme qui en a été obtenu.
On peut identifier trois échelles : Au niveau de la découverte de médicaments d’abord en regardant les liens ou l’affinité
entre ligand et récepteur à partir de nombreux essais. Cela permet d’établir des hypothèses de prédiction d’affinité. Au
niveau du développement du médicament prévoir quels patients peuvent être plus sensibles ou plus répondeurs est une
étape également clef. Dans le monde réel (‘’world of Evidence’’) par ailleurs il est également très important de traiter
l’ensemble énorme des données déjà acquises en milieu hospitalier par des approches ciblées. Le traitement de l’ensemble
de ces données par des algorithmes d’intelligence artificielle miment en fait le fonctionnement du cerveau.
Au niveau de la sphère médicale on peut s’appuyer sur des résultats chez les patients pour mettre en place des marqueurs
spécifiques, mais également sur des approches précliniques ou travailler in vitro ce qui permettra une meilleure efficacité.
On peut également cibler le milieu environnemental de la tumeur. Par ailleurs on peut injecter directement dans la tumeur
un ou plusieurs médicaments de manière à évaluer directement chez le patient la meilleure efficacité.
La connaissance génétique n’est pas forcément la meilleure approche, notamment dans le traitement des cancers du fait de
l’hétérogénéité des tumeurs ; il vaut peut-être mieux privilégier les aspects de type épigénétique.
Dans le domaine de la psychiatrie, à partir d’un questionnaire, on peut évaluer une prédiction de l’efficacité d’un
antidépresseur tel que le Cèlera®. L’algorithme développé par cette approche a pu démontrer sa pertinence en comparaison
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d’évaluations faites par un collège d’experts. On peut aller au-delà de l’intelligence humaine, en traitant de grandes
quantités de données d’origines variées. Dans le cas d’affection de type maladie de Crohn ou de rectocolite hémorragique,
nous avons essayé de mettre en évidence des marqueurs prédictifs de type miRNA pour améliorer l’efficacité des
traitements par des médicaments de type stéroïdiens. On parle de ‘’Real world of evidence’’. Dans le traitement du VIH
nous pouvons nous appuyer sur les données obtenues sur des milliers de patients et sur les données cliniques enregistrées.
La méthodologie qui sous-tend cette approche correspond au concept ‘’machine learning’’ « machine apprentissage ». On
peut apprendre à un ordinateur à réaliser des taches à partir d’un exemple en lui donnant les éléments caractéristiques d’un
sujet donné, par exemple du chat et du chien. Mais on peut aussi lui dire plus simplement : ceci est un chat ou un chien. On
prend un ensemble d’images que l’on donne à l’ordinateur pour qu’il définisse un algorithme afin qu’il détermine
l’appartenance de l’objet au sujet « chien » ou « chat ». Aujourd’hui si l’on regarde sur quelques années le nombre de
personnes ayant consulté sur wikipédia le terme ‘’statistique’’ ou le terme ‘’machine learning’’ on s’aperçoit que les
courbes se rejoignent aujourd’hui. Les statistiques classiques sont performantes sur des données en nombre important dans
des cadres bien précis. Le ‘’machine learning’’ s’intéresse plus particulièrement à des ensembles beaucoup plus importants
de données.
The ‘’dream challenge’’ (National Cancer Institute) : dans les cancers du sein une étude a porté sur 44 lignées cellulaires et
31 médicaments administrés. La matrice présentée résume l’ensemble des résultats obtenus. Les chercheurs ont eu à traiter
l’ensemble des données des lignées cellulaires et des traitements sans avoir les niveaux de sensibilité ou l’efficacité des
différents traitements. On a croisé les résultats de tous les chercheurs impliqués dans l’étude, ainsi que les méthodes
utilisées par l’ensemble des chercheurs. La conclusion en termes de méthodes a été qu’il faut des méthodes non linéaires,
des méthodes qui puissent sélectionner un petit nombre de variables pertinentes et aussi des méthodes qui soient capables
d’intégrer d’autres types de données disponibles dans le domaine ou dans des domaines connexes.
Depuis 2012 une révolution est intervenue de type ‘’Deep Learning’’, un algorithme qui imite le fonctionnement du
cerveau. Cette approche est basée sur le traitement et la reconnaissance d’images. Les objets sont divers et le challenge est
de trouver un algorithme qui réponde correctement à la question posée. Les chercheurs ont ainsi été confrontés à une
immense base de données de type ‘’image’’ avec le challenge de développer des algorithmes capables de reconnaître tel ou
tel sujet sur ces images. Une application est également en développement sur la parole. Le support au final utilise le support
des jeux vidéos. Cette application du ‘’deep learning’’ est en plein développement actuellement et fait l’objet de
publications notamment dans ’’Sciences’’. Une application sur le « binding » est également en développement. Cela permet
de casser les barrières disciplinaires.
En conclusion il s’agit d’un grand challenge pour l’avenir. Il faudra savoir échanger les données, développer ces nouvelles
technologies, avoir une démarche clinique permettant de vérifier les hypothèses émises. Nous avons devant nous des grands
défis : le premier défi est un défi d’organisation, de partage, et d’intégration des données ; le second défi est le
développement de nouvelles méthodologies au delà des approches statistiques en intégrant l’ensemble des données
existantes ; le troisième défi est l’intégration de ces méthodologies dans la pratique quotidienne médicale
QUESTIONS-REPONSES-COMMENTAIRES
Alain GOUYETTE (Q) : quelques commentaires : si nous parlons de la qualité des bases de données, qui les valide ? Sur les
aspects médicamenteux je voudrais aborder un autre sujet concernant les aspects de la toxicologie : il y a un exemple récent
d’utilisation conjointe de deux médicaments pour traiter un mélanome. Individuellement ces deux produits avaient
démontré des activités intéressantes mais l’administration commune des deux médicaments a conduit à des décès car en
bloquant deux voies de signalisation on avait provoqué la création d’un facteur de croissance hépatique et finalement les
sujets sont décédés à cause d’hépatomégalies. Comme on ne peut pas tester ces anticorps sur des espèces animales, est ce
que vos approches permettent de répondre aux problèmes de l’association de plusieurs médicaments ?(R ): Ma réponse est
simple : je ne sais pas. Sur le principe Il y deux moyens de traiter ce genre de problématiques.
On peut tenter de prédire le comportement et les interactions des deux molécules entre elles et par ailleurs on peut essayer
d’identifier les voies de signalisation et simuler sur ordinateur l’action conjointe de ces deux produits sur ces voies. Sur ce
sujet en particulier je ne sais pas si nous aurions pu prédire ou non les effets observés.
Pierre BESANCON (Q) : au point de vue mathématique traiter deux médicaments ne représente t-il pas une difficulté
insurmontable. N’est ce pas élever au carré les difficultés ?
(R) je ne pense pas. Ce qui pose problème c’est la diversité de la structure des molécules en 3D et le fait de pouvoir
retrouver les conformations 3D de ces produits. C’est un sujet extrêmement complexe. Ceci étant, il y a des progrès dans
ces domaines.
Henri-Philippe HUSSON (Q) : avec une molécule active peut-on prédire une activité insoupçonnée. On se rappelle par
exemple, l’histoire du thalidomide ou celle du propranolol. Pourrait-on retraiter l’histoire et évaluer la performance des
molécules actives déjà existantes ?
(R) c’est une démarche très intéressante qui se développe. Ces molécules ont déjà été évaluées et de nombreux résultats
sont disponibles et donc, oui c’est un sujet qui pourrait être éligible à nos approches.
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Patrick FALLET (Q) : vous parlez du travail en équipe mais quelle est la position en termes de propriété intellectuelle ?
(R) c’est une question très importante. Dans le cas de l’exemple donné dans le cadre de cette présentation, l’équipe qui
avait trouvé l’algorithme avait mis les informations sur internet. Certaines équipes mettent à disposition les résultats qu’ils
obtiennent sans qu’il y ait des problèmes de propriété intellectuelle. Nous organisons des séminaires au cours desquels les
start-up travaillent et s’entrainent sur des sujets prédéfinis. Les découvertes que ces structures font au cours de ces séances
restent la propriété de ceux qui les découvrent.
Claude MONNERET (C) : il s’agit d’une approche sur la sérendipité et je vous conseille de lire certains ouvrages traitant de
ce sujet !
Serge KIRKACHARIAN (Q) : y a-t-il des applications aux relations structure–activité moléculaire ?
(R) c’est le sujet que j’ai mentionné au début de l’exposé et il existe des méthodes de ‘’deep learning’’ applicable à ce type
de recherche.
1- ÉLOGE DE JEAN FLAHAUT par René CÉOLIN, membre de l’Académie nationale de Pharmacie
2- ACTIVITÉS ADMINISTRATIVES DE L’ACADÉMIE
Approbation du procès-verbal de la séance du 30 mars 2016
Informations du Président - Rencontre avec Benoit VALLET – Directeur Général de la Santé le …
- Rappel de la séance penta-académique qui aura lieu le 15 juin prochain. Benoit VALLET ne pourra faire l’introduction
mais c’est Christian BRUN-BUISSON, Délégué interministériel à l’Antibiorésistance nouvellement nommé qui la fera.
- « Modifications du génome des cellules germinales et de l’embryon humain » (12 avril 2016).
- Le rapport sur les adjuvants aluminiques a fait l’objet de nombreux articles et interviews (Le figaro). Les échanges
avec l’association E3M sont courtois. Une réponse commune aux titres caricaturaux et mensongers de l’article de
Jean-Yves NAU dans le Monde a été faite en commun.
- Un communiqué préparé par la Commission des substances vénéneuses sur la dépénalisation du cannabis a été adopté
par le Conseil et publié.
- Comité de liaison Académie des Sciences et Académie nationale de médecine aura lieu le lundi 23 mai 2016. Nous y
sommes conviés pour évoquer la préparation d’une séance tri-académique sur les perturbateurs endocriniens qui aura
lieu le 29 novembre 2016. Elle se tiendra dans les locaux de l’Académie des Sciences dans le cadre du tricentenaire.
Lecture de la correspondance et informations du Secrétaire Général - Déclaration de vacances pour un poste de membre titulaire d’Ile-de-France pour la 3ème section
- Rapports récents publiés par l’Académie nationale de médecine :
« Maladies rares, le modèle français » (7 avril 2016).
« Modifications du génome des cellules germinales et de l’embryon humain » (12 avril 2016).
Communiqué sur le « cancer du col utérin : insuffisance de dépistage et de vaccination contre l’agent
responsable ».
- Par arrêté du 22 février 2016, paru au JO du 3 mars 2016, nos collègues Dominique BONNEFONT-ROUSSELOT et Luc
CYNOBER, ont été nommés respectivement titulaire et suppléant comme représentants de l’AnP à la Commission
nationale de biologie médicale.
- Rappel de la séance délocalisée qui aura lieu à Angers les 27 et 28 mai 2016.
- Journée scientifique du 2 juin sur « Les compléments alimentaires à base de plantes sont-ils sûrs ? ». En collaboration
avec le Fonds Français Alimentation & Santé. Au centre de conférences Paris Trocadéro. Pas de frais d’inscription
pour les membres de l’AnP.
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3- TRAVAUX SCIENTIFIQUES & PROFESSIONNELS
QUESTION D’ACTUALITÉ
« Médicosport Santé. Le dictionnaire à visée médicale des disciplines sportives »
Patrick MAGALOFF, membre de l’Académie nationale de Pharmacie
EXPOSÉ
Synthèse de la présentation en séance
Nous allons parler d’une thérapeutique non médicamenteuse et peut être cela aura-t-il des répercussions pour des
spécialistes du médicament. En partant de l’expertise collective de l’Inserm sur l’activité physique en 2008, la Haute
Autorité de Santé a reconnu l’activité physique et sportive (APS) comme thérapeutique non médicamenteuse en décembre
2011 et la Loi de modernisation de notre système de santé du 26 janvier 2016 a entériné l’APS comme thérapeutique non
médicamenteuse. Dès 2009, la commission médicale définit le concept sport santé : « Conditions de pratique d’une
discipline sportive aptes à maintenir ou améliorer la santé dans le cadre de prévention primaire, secondaire ou tertiaire. »
L’activité sportive a été ainsi validée comme éléments de thérapeutique, avec une acceptation de la prescription médicale
du sport santé.
L’ouvrage « Medico-sport Santé » promu par le CNOSF se présente comme un dictionnaire à visée médicale des
disciplines sportives appelé à devenir une aide à la prescription d’APS qui est constitué de trois grandes parties concernant
l’effet sur la santé des activités physiques et sportives (prévention, états de santé), une classification des niveaux de sévérité
pris en compte dans les pathologies retenues et des dossiers traités par discipline sportive.
Les programmes sport santé qui sont ainsi organisées par disciplines sportives, élaborés avec les comités sport santé des
fédérations, s’intéressent et s’adressent aux 52 % de sédentaires de notre pays en prévention primaire par des
préconisations, en prévention secondaire et tertiaire, à partir d’une prescription médicale établie grâce à une version
numérisée diffusée par les Editions VIDAL vers les médecins. Cette structure sportive devra présenter un certain nombre
de caractéristiques, à déterminer, acceptées par les instances officielles.
Pas moins de 51 fédérations sportives ont répondu à l’appel du CNOSF. Les programmes sport-santé fédéraux ciblent les
personnes atteintes de pathologies métaboliques, les personnes atteintes de pathologies cardiovasculaires les personnes
atteintes de cancers ainsi que les « seniors ». Les perspectives concernent l’élargissement des disciplines avec fin 2016, 18
fédérations supplémentaires attendues, et en 2017 l’ensemble des fédérations ayant créé un comité sport-santé (51), ainsi
que l’élargissement des thématiques (états de santé), avec en 2016 les pathologies de l’appareil locomoteur, l’enfant, et en
2017 les pathologies neurologiques, psychiatriques et respiratoires…Enfin il s’agira de concrétiser des fiches VIDAL vers
les médecins généralistes et les professionnels de santé...
Les pharmaciens d’officine sont concernés car ils sont des vecteurs de message de prévention et parce qu’ils devront
répondre aux questions posées par le patient au sujet de l’activité physique et sportive proposé par le médecin. Ces
questions concerneront notamment l’intérêt de l’activité physique et sportive pour la santé, les risques et contre-indications
ainsi que les adaptations et précautions en fonction de la personne.
QUESTIONS-REPONSES-COMMENTAIRES
En l’absence de l’auteur en fin de séance il n’y a pas eu de séance de questions-Réponses
« Mondialisation et brevets des médicaments : le vécu des pays du sud à partir de l’expérience tunisienne »
Amor TOUMI, ancien Directeur Général de la Pharmacie et du Médicament (Tunis), ancien Haut Fonctionnaire
de l’OMS (Genève), ancien Conseiller des Ministres de la Santé (Tunisie), correspondant étranger de
l’Académie nationale de Pharmacie
Synthèse de la présentation en séance
La mondialisation du Commerce a, de tout temps, été une préoccupation des nations dominantes et dominées. Cette
mondialisation a évolué au cours de l’histoire. Au départ c’était les conquêtes de territoire puis les colonisations pour
aboutir durant nos deux derniers siècles à des accords perpétuant le même état d’esprit à savoir s’étendre et limiter les
obstacles. Parmi les accords de l’ère moderne nous trouvons celui du GATT (General Agreement for Trade and Tarifs) né
en 1947 et qui a régi le commerce dans les zones à économie non socialiste jusqu’en 1995 année de naissance de
l’Organisation Mondiale du Commerce (OMC).
Les accords de l’Organisation Mondiale du Commerce
Il y a trois grands principes dans la mise en place de cette organisation : D’abord le principe de la nation la plus favorisée
(NPF), ensuite le traitement national et enfin des exceptions à ces deux principes dans les domaines de la santé de
l’environnement et des ressources naturelles. Les accords sont au nombre de quatre, connus à travers leurs abréviations SPS
(Accord Sanitaire et Phyto-Sanitaire), OTC (Obstacles Techniques liés au Commerce), AGCS (Accord Général pour le
Commerce des Services) et l’accord ADPIC ou TRIPs (Accord sur les aspects des droits de propriété intellectuelle qui
touchent au commerce ou trade-related aspects of intellectual property rights). Les différents aspects de ces accords
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internationaux sont présentés dans les diapositives. Plus récemment dans le cadre du cycle de Doha, des améliorations dans
différents domaines, sans modification dans les principes, ont été décidées.
Les brevets en Tunisie
La loi tunisienne jusqu’à 2000 reconnaissait uniquement les brevets de procédés. C'est-à-dire que, si vous montrez que
votre brevet était obtenu à travers un procédé de fabrication ou de purification différent de celui qui est protégé vous êtes en
droit de l’exploiter. Cette situation était semblable à celle de la plupart des pays du monde. Elle donnait lieu à des abus de
part et d’autre. En effet l’inventeur ne décrivait pas l’intégralité de son invention de peur d’être copié alors que les copieurs
s’ingéniaient à décrire des méthodes nouvelles souvent impossible à reproduire. L’adhésion à l’OMC obligeait la Tunisie à
changer sa législation pour se conformer aux ADPIC dans les cinq années qui suivent cette adhésion, ce qui a été fait en
2000. En effet, la loi du 2000-84 du 24 Août 2000 précise qu’une invention est considérée comme nouvelle si elle n’est pas
comprise dans l’état de la technique et que l’état de la technique est constitué par tout ce qui a été rendu accessible au
public, avant la date de dépôt de la demande de brevet ou de la date de priorité valablement revendiquée pour cette
demande, et ce, par une description écrite ou orale, un usage ou tout autre moyen. Cette loi qui précise un certain nombre
d’exceptions et d’obligations, ainsi que les conditions pour obtenir des licences obligatoires ou des licences d’office a
permis à la Tunisie d’être en conformité avec ses engagements au sein de l’OMC. Des exemples de procès et de situations
difficiles en terme de financement des thérapeutiques sont présentés qui concernent en particulier celui de l’Imatinib, ou
celui relatif au traitement de l’hépatite C (Gilead, DNDI et Pharco).
Mon opinion personnelle est que les pays du sud ont l’impression d’une part d’être emportés par un courant puissant et
qu’ils n’ont pas les moyens pour prévoir où ils vont échouer, et d’autre part de ramer à contre courant afin de limiter les
dégâts tout en essayant de donner l’impression de suivre le mouvement. De nombreux pays, tels que la Tunisie, suivent
pour ne pas se faire dépasser par les pays concurrents et beaucoup de pays n’ont pas associé les Ministères de la Santé à ces
négociations. Une phase de négociation (ALECA) est en cours entre la Tunisie et le Maroc, qui prépare les conditions
d’échanges des produits, avec en particulier la notion de brevet perpétuel, et qui aborde le problème d’exclusivité des
données scientifiques. Ce projet risque de poser d’énormes problèmes pour les produits de santé.
En conclusion je souhaiterais dire que “plus le médicament est efficace, plus grande est l'injustice commise contre ceux qui
n'y ont pas accès”
QUESTIONS-REPONSES-COMMENTAIRES
Patrick FALLET (Q) : qu’entendez-vous par brevet perpétuel ?
(R) c’est la possibilité de prolonger un brevet par un certificat complémentaire pour une nouvelle indication
thérapeuthique (sept ans).Dr VECY (Q) : est-ce un problème spécifique pour les pays du Sud ? Ne pensez vous pas que la
France est concernée également par cette approche ? Est ce que ce n’est pas une destinée commune pour les pays du sud et
pour l’ensemble des pays y compris les pays avancés.
(R) si nous voyons les évolutions, ce problème va se poser également pour d’autres pays tels que les BRIC, l’Afrique du
Sud, ou même les pays développés. Ce n’est plus possible de continuer comme s’il n’y avait pas de relation entre le prix du
médicament et son coût. Rappelez-vous l’affaire du traitement aux USA de certains parasites chez des sidéens ou le prix du
médicament a été considérablement augmenté sans raison. Quand est ce que les pays du Nord vont se mettre autour d’une
table pour se mettre au diapason des pays du Sud ?
Henri-Philippe HUSSON (Q) : quand une Start-up propose un médicament innovant à une firme pharmaceutique elle intègre
le prix de la recherche. Au départ il y a des aspects financiers qui doivent certainement être pris en compte. Ensuite le prix
doit évidemment être adapté.
(R) en général le prix n’est pas fixé en fonction des éléments de la rentabilisation des rachats mais il est souvent basé sur
l’évaluation que les pays sont prêts à payer pour se préserver. Il peut y avoir des produits qui coûtent moins cher et qui
sont vendus bien plus cher dans des pays avancés qui disposent de meilleures possibilités financières. Rappelons-nous que
quand Gilead a racheté Pharmasset, avant de lancer le sofosbuvir, il avait déjà amorti tous les frais de rachat.
Henri Philippe HUSSON (C) : on a néanmoins démontré que le traitement de l’hépatite C par ce nouveau médicament évitait
des frais relatifs aux thérapeutiques plus anciennes.
COMMUNICATIONS
« Peut-on concilier l’accès et le financement de l’innovation médicamenteuse ? »
Michel JOLY, Président du Laboratoire GILEAD Sciences
Synthèse de la présentation en séance
Je voudrais rappeler que l’innovation de rupture revient dans l’industrie pharmaceutique puisque le budget annuel de
recherche et développement est à hauteur d’une centaine de milliard de dollars. Les domaines touchent tous les segments de
la thérapeutique (cancer, maladie infectieuse…). Ceci étant, quel serait le sens d’un progrès scientifique et pharmaceutique
dont l’accès resterait limité à quelques-uns ? La pharmaco économie, science des choix, peut-elle nous aider à résoudre
cette question ? On parle aujourd’hui de ‘’juste prix’’ et je voudrais revenir sur cette question. Le prix n’est pas juste ou
injuste, et nous pouvons regarder ce qui se passe au Royaume Unis ou a été défini la notion de ‘’QALY’’ qui représente
une année de vie en excellente santé. Il s’agit d’une approche qui fait le lien entre le niveau de prix et le bénéfice en termes
de santé. Au delà de 30 K€ par QALY les médicaments ne sont plus remboursés.
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Avant tout, peut-on se débarrasser du concept de « prix » comme critère de choix ? Le prix ne tient ni compte de la
posologie, ni de la durée de traitement, ni de la différence entre un traitement chronique ou un traitement qui guéri, ni de
l’efficacité, ni du coût des effets secondaires associés, ni des remises annuelles (importantes) consenties aux autorités qui
réduisent le coût réel pour la solidarité nationale. Peut-on également tordre le cou à l’idée qu’un « prix » serait fixé par
construction analytique, comme le ferait un boulanger pour sa baguette de pain ? Bien entendu, le coût de production peut
parfois être élevé (biotech, par ex.), mais souvent insuffisant pour expliquer le prix. Il doit surtout être complété par les
coûts exponentiels de R&D, chiffrés entre 1 et 3 milliards de $. Encore, ceux-ci ne sauraient être retenus que pour les seuls
médicaments qui réussissent à atteindre le marché. La recherche dans un domaine d’expertise thérapeutique, s’effectue sur
des dizaines ou centaines de molécules dont l’immense majorité sera abandonnée. Difficile de donner un prix à cette
attrition.
Première interrogation à traiter : le coût est-il approprié pour la solidarité nationale ? (Est-ce un bon
investissement ?). Les études de « coût/efficacité » permettent de calculer les dépenses engagées (couts supplémentaires
moins dépenses évitées) rapportées aux bénéfices exprimés en année de vie en excellente santé (1 QALY), comparées à la
meilleure stratégie préalable existante. Les économistes considèrent « cout-efficaces», ou « efficients», des médicaments
ayant un ratio inférieur à 90 000 € / QALY (3 fois le PIB par habitant). Les nouveaux médicaments de l’Hépatite C sont
considérés comme très coût-efficaces avec des ratios souvent inférieurs à 30 000 €/QALY.
Deuxième interrogation : peut-on le financer ? À nouveau, l’exemple des traitements de l’hépatite C est illustratif. Car
s’agissant de médicaments qui guérissent, les coûts sont induits sur la période courte du traitement, quand les bénéfices
vont s’étaler sur la vie entière du patient. La collectivité est-elle prête à payer maintenant (sachant qu’elle est soumise à des
contraintes budgétaires fortes) pour des bénéfices étalés dans le temps ? Là encore la pharmaco économie nous renseigne.
Les « études d’impact budgétaires » établissent le cout total de la prise en charge pour l’ensemble de la population. En
2015, la loi de sécurité sociale a dédié une enveloppe de 700 M€ pour les traitements de l’Hépatite C. Les études d’impact
budgétaire montrent que la totalité des patients porteurs de ce virus mortel peuvent être guéris en moins de 10 ans, sans
augmenter cette enveloppe. À l’issue de cette période, les coûts des médicaments seront bien évidement nuls. C’est une
situation inédite de possibilité de guérison - voire d’éradication- d’une maladie chronique mortelle comparable à l’arrivée
des antituberculeux en France en 1947.
La pharmaco économie n’est pas faite pour exclure, mais pour choisir. Alors quels choix proposer ? Si le
médicament innovant est efficient au prix international, alors l’accès doit être ouvert à l’ensemble de la population. Tout le
monde y gagne. Dans le cas où l’impact budgétaire annuel serait jugé trop élevé par le pouvoir politique, des solutions
d’étalement des coûts devraient être créées, pour aligner les dépenses des médicaments et les économies qu’ils génèrent
dans le temps. Si le médicament innovant n’est pas efficient, et qu’il risque de générer un impact budgétaire significatif,
alors des accords avec les autorités visant à amortir puis plafonner la dépense peuvent être trouvés.
En conclusion, peut-on concilier financement de l’innovation et accès pour tous ? C’est infiniment souhaitable compte tenu
de l’arrivée d’innovations de ruptures majeures. Saurons-nous nous éloigner du concept de prix, piège politique et
médiatique, pour y substituer la notion de coût approprié pour la collectivité ? L’Académie nationale de Pharmacie n’a-t-
elle pas été témoin dans son histoire, qu’il n’est rien de plus coûteux qu’une maladie sans médicament innovant ?
QUESTIONS-REPONSES-COMMENTAIRES
François CHAST (Q) : merci d’affronter l’Académie sur ce sujet. Je ne suis pas convaincu par le discours que vous tenez et
qui pose d’énormes questions. Des cancérologues récemment se sont élevés contre les prix des médicaments dans ce
domaine thérapeutique. Dans le domaine des hépatites il s’agit me semble t-il d’un problème international. Aux Etats Unis
il y a eu une commission du Sénat et un rapport est disponible pour établir quel avait été le coût du sofosbuvir. Pharmasset
et Gilead aurait dépensé respectivement 70 et 880 millions de dollars. Nous sommes donc loin des chiffres que vous
indiquez. Le prix aurait dû être de 34 000 dollars et Gilead a proposé comme prix 84 000 dollars. Alors que le prix de
revient industriel est estimé à 1 dollar par jour de traitement, 1000 fois moins cher que le prix proposé, les revenus de
Gilead ont évidemment explosés. Cela pose la question de la rémunération des actionnaires de l’industrie pharmaceutique
qui a explosé avec ce développement. Prenant en compte les équilibres financiers en France de l’assurance maladie, nous
sommes en face d’un vrai problème économique. La question de la rémunération de l’industrie pharmaceutique reste donc
posée.
(R) je ne souhaite pas répondre sur tous les points que vous évoquez. Ceci étant Gilead a perdu de l’argent sur l’approche
du VIH pendant 15 ans. Nous avons réussi après dix ans de recherche à apporter au marché des médicaments très
efficaces notamment dans le domaine du traitement des hépatites et nous avons démontré que le traitement proposé n’est
pas contributif du déficit du budget santé en France.
Jean-luc DELMAS (Q) : je m’honore que l’Académie Nationale de Pharmacie s’intéresse à ces sujets et l’important est que
nous nous puissions en débattre. On parle beaucoup du Sovaldi, de l’hépatite et également de son prix et du rapport coût /
efficacité de ce traitement, mais on s’adresse dans ce cas à une maladie dont on anticipe le résultat. Quand vous parlez
d’éradication il faut cependant se méfier car dans beaucoup de cas même si on utilise des produits efficaces on ne va pas
éradiquer complètement la maladie. Que pensez-vous des contrats de performance, sujet évoqué avec Mr GIORGI
récemment ? Par ailleurs ne pensez vous pas que le problème de l’établissement du coût d’un traitement est un problème
de rapport au temps. La dépense s’engage sur un temps court mais l’économie du traitement pour un individu donné,
s’enregistre sur une durée beaucoup plus longue.
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(R) sur la première question oui je suis d’accord avec vous sur l’approche de gestion de la performance. Dans les accords
que nous avons avec les comités de prix, l’argent que nous remisons aux autorités prend en compte ces aspects de
performance ; En Italie, en particulier ces approches sont intégrées au niveau de chaque hôpital. Sur la deuxième question
nous avions eu des discussions avec le Ministère de la Santé sur la problématique de l’étalement des coûts. Nous n’avons
pas anticipé cette situation par rapport à l’hépatite C. Je le regrette car cela aurait permis d’étaler les coûts de ce type de
traitement.
Claude BOHUON (Q) : j’ai une question qui concerne la durée du brevet : combien de temps le brevet va t-il encore durer ?
(R) la durée du brevet est au delà de 2020/2025. Il y des domaines dans lesquels l’innovation va plus vite que les brevets et
l’important ne réside pas dans la durée du brevet mais dans l’efficacité des nouvelles innovations.
Pierre BESANCON (Q) : ne considérer le prix des médicaments qu’uniquement sous l’angle de son coût n’est pas absurde
mais est anormal. Il y a un consensus pour dire qu’en France une vie est évaluée à 4 Million €. Chaque vie épargnée est un
plus par rapport au système de santé et par rapport à la société. Il faut rapporter le prix du médicament à son coût de
fabrication en prenant en compte évidemment les coûts d’attrition, mais aussi à l’amélioration du système de santé et au
profit sociétal que cela apporte. Si l’on compare la situation avec celle de l’ex URSS, ou il n’y a pas eu de découverte de
médicaments, le système de santé ne permet pas à la société d’atteindre les niveaux de développement que l’on connaît
dans nos pays développés et les conséquences sont importantes en terme de natalité.
Ma question est la suivante : Vous avez parlé d’un QALY à hauteur de 30 K£ et j’ai vu une estimation à 80 K£, qu’en est-
il ?
(R) les 30K£ livres sont définis sur la base de 1 PIB par habitant alors que d’autres estimations, en particulier française,
sont sur la base de 3 fois le PIB par habitant, ce qui explique les valeurs que vous donnez.
Bernard TEISSEIRE (C) : on vient de toucher une corde sensible qui est le seuil, puisqu’en Angleterre par exemple pour une
pathologie particulière, au delà du seuil, vous n’êtes pas traité. Qui dit seuil dit calcul et donc évaluation lors d’études
médico-économiques. Celles-ci sont présentes dans le cadre de la Commission de la transparence. La situation est risible.
Dans ces études les prix de départ sont ceux proposés par le Laboratoire, mais comme vous le savez il y a des remises
extrêmement importantes. Il faut également prendre en compte les posologies. Les études médico-économiques que vous
montrez juste après la Commission de transparence devraient être conduites beaucoup plus tard (trois ou quatre ans) de
manière à avoir des évaluations plus pertinentes.
« Quel avenir pour la radiopharmacie ? Évolution des modes de préparation à l’hôpital, des médicaments
radiopharmaceutiques utilisés en imagerie TEP »
Valérie RIZZO-PADOUIN, MCU-PH, UMRS 1144, Faculté de Pharmacie de Paris, Unité Claude Kellershohn,
Phamracie, Hôpital Saint-Louis AP-HP
Synthèse de la présentation en séance
Le domaine de la radiopharmacie évolue, il nécessite de plus en plus de technicité. Cette évolution est principalement liée à
l’essor de l’imagerie moléculaire par tomographie par émission de positons (TEP). Cette modalité d’imagerie permet de
visualiser, de façon non invasive, des modifications moléculaires spécifiques de nombreuses pathologies. Son intérêt est
clairement démontré dans le diagnostic de ces pathologies, la stadification et le suivi de la réponse thérapeutique,
principalement en oncologie, neurologie et cardiologie. Cet intérêt clinique croissant fait qu’aujourd’hui les médecins
nucléaires et les cliniciens souhaitent disposer de médicaments radiopharmaceutiques (MRP) pour l’imagerie TEP de
nouvelles cibles moléculaires. Ces MRP sont des médicaments qui vont être préparés à partir d’une molécule vectrice, qui
est appelée trousse, celle-ci est choisie en fonction de ce que l’on va vouloir visualiser, en fonction de son tropisme pour tel
ou tel organe ou tissu. Cette trousse va être marquée par un radionucléide (RN) pour pouvoir être ensuite visualisée,
détectée par la caméra TEP. Ce RN peut être produit soit par un générateur, soit par un réacteur nucléaire ou un cyclotron,
dans ce cas il porte le nom de précurseur.
La préparation de ces MRP marqués par des radionucléides émetteurs de positons nécessite des équipements de haute
technicité (cyclotron, automate de radiosynthèse, enceinte blindée), en raison des caractéristiques physiques de ces
radionucléides (période physique brève, haute énergie). Quelles sont les particularités de ces préparations, comparativement
aux préparations marquées au Tc99m qui sont classiquement utilisées dans les services de Médecine Nucléaire (MN) ? Les
MRP sont toutes des préparations injectables, qui sont préparées de façon aseptique en système ouvert. La grande
différence est leur faible rendement de marquage, ce qui nécessite au départ de disposer d’une importante activité
radioactive en radionucléide. Elles sont toutes préparées le jour même de leur utilisation, du fait de leur stabilité limitée et
de leur rapide décroissance, et les volumes administrés sont toujours faibles, de l’ordre de quelques mL. Du fait de
l’importante activité radioactive qu’il est nécessaire de manipuler, il faut disposer d’enceintes hautement blindées pour la
synthèse de ces préparations. Les radiosynthèses se font de façon automatisée, à l’aide d’automates de radiosynthèse, qui
sont pilotés à partir d’un ordinateur. Certains automates sont équipés d’une HPLC semi-préparative pour réaliser la
purification du produit. Une des récentes évolutions concerne la production de ces radionucléides. Jusqu’à maintenant
obtenus par cyclotron, la production de nouveaux radionucléides est désormais possible à partir de générateur. Pour rappel,
le principe du générateur est présenté ici : Il s’agit d’obtenir sur le site même d’utilisation, à partir d’un RN père de longue
période physique, par décroissance radioactive, un RN fils de courte période physique, qui va être utilisé pour radiomarquer
des molécules d’intérêt. Le premier générateur de 68Ge/68Ga vient d’obtenir une AMM et le gallium 68, capable de se
complexer à des chélates macrocycliques commence à être utilisé dans le radiomarquage de nombreux peptides. Une autre
CR / séance du 4 mai 2016 VF 8/8
voie de progression réside en l’application du principe de microfluidique aux procédés de radiosynthèse de ces MRP. Cette
miniaturisation s’accompagne d’une diminution d’échelle également dans la taille des cyclotrons. Ainsi, de petits
cyclotrons auto-blindés (baby cyclotron), combinés à une radiosynthèse par un système microfluidique entièrement
automatisé, permettraient dans le futur la préparation, à la demande, de doses individuelles de divers MRP émetteurs de
positons dans les radiopharmacies.
QUESTIONS-REPONSES-COMMENTAIRES
Claude MONNERET (Q) : je vois que la microfluidique est à l’honneur ! On a évoqué de nombreuses fois la pénurie en
technétium. Qu’en est-il aujourd’hui, avec ces nouvelles technologies. Nous ne devrions plus être dépendants de ces
cyclotrons fermés ?
(R) il s’agissait surtout d’une pénurie en molybdène, radioélément primaire, qui était produit par des réacteurs
vieillissants. Aujourd’hui nous avons planifié les différentes étapes de maintenance et la construction de nouveaux sites
tératonucléaires et nous ne devrions pas avoir de nouvelles pénuries. Parallèlement il y a eu des développements de
nouvelles approches de synthèse avec des nouveaux cyclotrons.
Claude MONNERET (Q) : ces cyclotrons pourront-ils fabriquer des précurseurs ?
(R) pourquoi pas !
Patrick FALLET (Q) : c’est un sujet assez délicat dont je voudrais parler. Avez-vous des procédures de transport pour la
livraison des solutions. Aujourd’hui en cas d’incident on peut être amené à déclencher un plan Orsec !
(R) oui nous avons des procédures de livraison. Il y a également des procédures de transfert des produits entre différents
services hospitaliers.
Jean Louis DELMAS (C) : dans la carte de France que vous avez exposée, il y a Clermont-Ferrand où un cyclotron est
opérationnel. Nous avions eu une séance délocalisée récemment et je voulais rappeler cette information. Par ailleurs
l’Académie Nationale de Pharmacie à poussé pour la poursuite de la préparation de ces produits sous la responsabilité de la
pharmacie hospitalière, ce qui avait été remis en cause. La nouvelle Loi Santé a répondu à cette demande.
Jean-Loup PARIER (C) : je souhaite évoquer cet outil qui a permit de révolutionner la pharmacocinétique de certains
médicaments volatils à visée pulmonaire. Ce sont des médicaments donnés à faible dose et il était très difficile d’évaluer
leur comportement pharmacocinétique. Cela nous a permis d’évaluer non plus une taille moyenne des particules mais aussi
la répartition de ces particules dans les poumons et donc d’adapter la posologie de ces produits. Cela a conduit à une
meilleure efficacité.
Le président remercie l’ensemble des orateurs et lève la séance à 16h55.
Le Président Le Secrétaire Général
Claude MONNERET Agnès ARTIGES
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