Diagnostic et prise en charge des Maladies d’Alzheimer et Apparentées
Critères diagnostiques de maladie d’Alzheimer
Stéphane [email protected] Lille, le 22/11/2019
Liens d’intérêtØ Consultant pour les laboratoires Roche, Eli Lilly, Astellas
pharma, Biogen et GE Healthcare.
Ø Membre du conseil scientifique d’AgenT.
Plan
• Introduction• Les critères diagnostiques
- La clinique- Les marqueurs
• Stades précoces• Ce qui n’est pas une MA…• Conclusion
Introduction
• La maladie d’Alzheimer est la cause la plus fréquente de démence, et répresente 50 à 60% de tous les cas (de Leon, 2007).
• Prévalence: 5% pour la population âgée de 65 ans.30% pour la population âgée de 80 ans
• 34,4 Millions de patients avec démence en 2009 (Wimo et al, 2010).
• 17-20 Millions de patients touchés par la MA en 2009 (Wimo et al, 2010).
• 4,6 Millions de nouveaux cas par an (Ferri et al, 2005).
Données Epidemiologiques
• 950 000 personnes touchées en France en 2009 (Wimo et al, 2010).
• 225 000 nouveaux cas par en France (Commenges et al, 2004).
• Si l’incidence, la durée et le traitement de la maladie ne changent pas:→ En 2020 : 1 200 000 malades→ En 2040 : 2 100 000 malades
• Grand cause nationale (2007)
• Plan Alzheimer (2008)
A. Alzheimer, Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allgemeine Zeitschrift für Psychiatrie und Psychisch-Gerichlichte Medizin. 1907 ; 64:146-148.
Démences séniles
MA
Les lésions
Courtoisie Charles Duyckaerts
Maladie d’Alzheimer, une affaire de critériologie…
Diagnostic
• 1) Clinique
• 2) Paraclinique (marqueurs)
1984
MA
Autres…
1984
tests cognitifs :Pas de pattern
spécifique
CT or MRI:proposé pour exclure
des lésions vasculaires, tumorales…
LCR:proposé pour exclure
une méningite
FDG-PET non mentionné et
PET amyloïde inconnu
De nouveaux critères…
• Clinique• Paraclinique :
- Imagerie anatomique- Imagerie fonctionnelle- Marqueurs lésionnels PIB/LCR
MMS = 24 Hippocampus 25%
Amygdala 36%Lehericy, AJR, 1996
1. Un phénotype clinique spécifique:• Syndrome amnésique hippocampique (85% des cas)Ou • Un autre syndrome (ACP, APP, forme frontale, autre ?)
2. Un marqueur d’état physiopathologique de MA:• LCR (Aß1-42 diminué ET Niveau de Tau élevé)
ou Augmentation de la rétention de ligand amyloïde en PET
Dubois et al. 2007, 2010, 2014
Critères révisés IWG-2 de la maladie d’Alzheimer à but de recherche
Marqueurs non cliniques de MA
• IRM• SPECT et PET FDG
• Biomarqueurs du LCR• PET Aß et Tau
Marqueurs de progression
Marqueurs diagnostiques
La clinique
• Syndrome amnésique de type hippocampique
médicaments
Alzheimer
dépression
vieillissement normal
DFTAPP
Troubles vasculairesanxiété et
stress
Plainte ou Trouble cognitif
Sd Parkinsoniens
La plainte cognitive
Le RL/RI 16 items
Gröber R, Buschke H et al 1988, Van der Linden, 1993
Le RL/RI 16
•A un intérêt démontré en consultation mémoire (Sarazin et al. 2007), et est corrélé au profil de biomarqueur de type Alzheimer (Wagner et al. 2010)
• Intérêt dans la plainte mémoire signalée au médecin généraliste ?
1414 ayant reçu le placebo dans l’étude
GuidAge
840 sans TNM au terme de l’étude
73 TNM de type MA
18 TNM non MA78 décès405 retraits de consentement
1435 Sujetsrandomisés
Di Stefano, Epelbaum et al, 2014
Su
rviv
al fu
nctio
n
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
Time to diagnosis(months)0 12 24 36 48 60
Event=Alzheimer's dementia
FCSRT-FR at baseline : >26 ]20-26] <=20
Effet test retest
Free
reca
ll sc
ore
•Si RL ≤ 20 ou RT ≤ 42 le risque de TNM à 5 ans multiplié par ~10
•Par contre, en cas de RL>26 ou de RT>45 ce risque est minime (VPN=96%)
•Le RL/RI est un test de dépistage de la MA en population générale et de diagnostic en consultation mémoire
10
15
20
25
30
FCSR
T FR
AD CBS
depr
essi
on
FTD
LBD
logP
PA
nfPP
A
PCA
PSP
SCD
sem
PPA
Diagnosis
Each PairStudent's t0,05
10
20
30
MM
SE
AD CBS
depr
essi
on
FTD
LBD
logP
PA
nfPP
A
PCA
PSP
SCD
sem
PPA
Diagnosis
Each PairStudent's t0,05
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
FA
B
AD
CB
S
depr
essi
on
FT
D
LBD
logP
PA
nfP
PA
PC
A
PS
P
SC
D
sem
PP
A Each PairStudent's t0,05
25
30
35
40
45
FCSR
T TR
AD CBS
depr
essi
on
FTD
LBD
logP
PA
nfPP
A
PCA
PSP
SCD
sem
PPA Each Pair
Student's t0,05
MMSE FAB
FCSRT FR FCSRT TR
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
FC
SR
T D
TR
AD
CB
S
depr
essi
on
FT
D
LBD
logP
PA
nfP
PA
PC
A
PS
P
SC
D
sem
PP
A
Diagnosis
Each PairStudent's t0,05
123456789
10
FCSR
T in
trusi
ons
AD CBS
depr
essi
on
FTD
LBD
logP
PA
nfPP
A
PCA
PSP
SCD
sem
PPA
Diagnosis
Each PairStudent's t0,05
FCSRT Intrusions
FCSRT Delayed total recall
Les marqueurs
Jack et al. Lancet Neurol, 2010
Duyckaerts 2011
Jack et al. 2013
Cavedo et al 2014
Rowe et al 2010
Marqueurs en devenir…
• Des tests sanguins arrivent aujourd’hui à identifier l’amyloïde cérébral avec 90 % de fiabilité
• Ces tests sont pour l’instant utilisés en recherche mais pourraient arriver en clinique dans les quelques années à venir
• Grand intérêt pour suivre l’effet d’un traitement
Diagnostic précoce et suivi: l’Electroencéphalogramme (EEG)
Non Alzheimer Alzheimer
Gaubert, …, Epelbaum, Brain 2019
Stade précoce de MA
MA préclinique neuropathologique
Dubois et al 2007, 2010, 2014, 2016Sperling et al 2011, Jack et al. 2018
Bateman et al 2012
Amieva et al 2014
Haut Niveau d’éducation Bas niveau d’éducation
T-17 ans T-16 ans
Diagnostic précoce: Pourquoi ?
Résultats de la phase III EXPEDITION-EXT
Hong Liu-Seifert et al. A Novel Approach to Delayed-Start Analyses for Demonstrating Disease-Modifying Effects in Alzheimer’s Disease. PLOSOne 2015
L’aducanumab: Résultats de la phase Ib
Effets indésirables: ARIA-E en fonction de la posologie et du statut APOE4, 55% chez les sujets APOE4+ à 10 mg/Kg
Traitement par l’aducanumab pendant 52 semaines chez des sujets MA au stade léger ou MA prodromale (imagerie amyloïde positive)
LA NOUVELLE:
08-09/2015Début des
études
12/2018Début de l’analyse
« de futilité »
03/2019: fin de l’analyse « de futilité »
Arrêt des études etDébut des analyses
« globales »
10/2019Fin de
l’analyse « globale »
Les résultats « principaux » de l’analyse globale
Principaux effets secondaires rapportés par BIOGEN:
• ARIA-E = Amyloid related imaging abnormality – Edema
(35%)
• Maux de tête (20%)
En résumé: assez bien toléré
A venir
• Reprise des études avec les mêmes participants que ceux qui étaient dans les études initiales, arrêtées en mars (étude « re-dosing »)
• Négociations en cours entre BIOGEN et la Food and Drug Administration (FDA: agence nationale du médicament américaine)
• Quid d’une arrivée en France éventuelle d’un tel traitement: trop tôt pour le dire. Résultats à affiner grâce aux études à venir.
Ce qui n’est pas MA
54 …
PART ?
• Primary age related taupathy
LATE: Limbic-predominant age-related TDP-43encephalopathy (Nelson et al. 2019)
Ce qu’il faut retenir…Ø Nouveaux marqueurs, nouvelles définitions de maladie.Ø Un diagnostique précoce et fiable est désormais possible.Ø Un traitement basé sur les connaissances de la
physiopathologie de la maladie dans les années qui viennent.Ø Des critères modulables qui évolueront au gré des avancées
scientifiques et thérapeutiques ATNV(asculaire)S(ynucléine)…
Toute exploitation, diffusion, reproduction, modification ou réédition de tout ou partie de ce document sur un support électronique ou papier quel qu’il soit est formellement interdite,sauf autorisation expresse de l’enseignant-auteur. Toute utilisation non autorisée par l’enseignant-auteur est constitutive de contrefaçon pénalement sanctionnée au titre de la législationafférente à la propriété intellectuelle (articles L. 122-4 et L. 335-2 et suivants du Code de la propriété intellectuelle). Seule la copie à usage privé est autorisée ; par copie privée, ilconvient d’entendre un usage licite, privé et non commercial d’un ou de plusieurs éléments du document à destination d’un ordinateur ou de tout autre support strictement personnel.
MERCI POUR VOTRE ATTENTIONbit.ly/2019AlzDis