Diagnostic et prise en charge des Maladies d’Alzheimer et Apparentées

Critères diagnostiques de maladie d’Alzheimer

Stéphane EpelbaumStephane.epelbaum@aphp.fr Lille, le 22/11/2019

Liens d’intérêtØ Consultant pour les laboratoires Roche, Eli Lilly, Astellas

pharma, Biogen et GE Healthcare.

Ø Membre du conseil scientifique d’AgenT.

Plan

• Introduction• Les critères diagnostiques

- La clinique- Les marqueurs

• Stades précoces• Ce qui n’est pas une MA…• Conclusion

Introduction

• La maladie d’Alzheimer est la cause la plus fréquente de démence, et répresente 50 à 60% de tous les cas (de Leon, 2007).

• Prévalence: 5% pour la population âgée de 65 ans.30% pour la population âgée de 80 ans

• 34,4 Millions de patients avec démence en 2009 (Wimo et al, 2010).

• 17-20 Millions de patients touchés par la MA en 2009 (Wimo et al, 2010).

• 4,6 Millions de nouveaux cas par an (Ferri et al, 2005).

Données Epidemiologiques

• 950 000 personnes touchées en France en 2009 (Wimo et al, 2010).

• 225 000 nouveaux cas par en France (Commenges et al, 2004).

• Si l’incidence, la durée et le traitement de la maladie ne changent pas:→ En 2020 : 1 200 000 malades→ En 2040 : 2 100 000 malades

• Grand cause nationale (2007)

• Plan Alzheimer (2008)

A. Alzheimer, Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde. Allgemeine Zeitschrift für Psychiatrie und Psychisch-Gerichlichte Medizin. 1907 ; 64:146-148.

Démences séniles

MA

Les lésions

Courtoisie Charles Duyckaerts

Maladie d’Alzheimer, une affaire de critériologie…

Diagnostic

• 1) Clinique

• 2) Paraclinique (marqueurs)

1984

MA

Autres…

1984

tests cognitifs :Pas de pattern

spécifique

CT or MRI:proposé pour exclure

des lésions vasculaires, tumorales…

LCR:proposé pour exclure

une méningite

FDG-PET non mentionné et

PET amyloïde inconnu

De nouveaux critères…

• Clinique• Paraclinique :

- Imagerie anatomique- Imagerie fonctionnelle- Marqueurs lésionnels PIB/LCR

MMS = 24 Hippocampus 25%

Amygdala 36%Lehericy, AJR, 1996

1. Un phénotype clinique spécifique:• Syndrome amnésique hippocampique (85% des cas)Ou • Un autre syndrome (ACP, APP, forme frontale, autre ?)

2. Un marqueur d’état physiopathologique de MA:• LCR (Aß1-42 diminué ET Niveau de Tau élevé)

ou Augmentation de la rétention de ligand amyloïde en PET

Dubois et al. 2007, 2010, 2014

Critères révisés IWG-2 de la maladie d’Alzheimer à but de recherche

Marqueurs non cliniques de MA

• IRM• SPECT et PET FDG

• Biomarqueurs du LCR• PET Aß et Tau

Marqueurs de progression

Marqueurs diagnostiques

La clinique

• Syndrome amnésique de type hippocampique

médicaments

Alzheimer

dépression

vieillissement normal

DFTAPP

Troubles vasculairesanxiété et

stress

Plainte ou Trouble cognitif

Sd Parkinsoniens

La plainte cognitive

Le RL/RI 16 items

Gröber R, Buschke H et al 1988, Van der Linden, 1993

Le RL/RI 16

•A un intérêt démontré en consultation mémoire (Sarazin et al. 2007), et est corrélé au profil de biomarqueur de type Alzheimer (Wagner et al. 2010)

• Intérêt dans la plainte mémoire signalée au médecin généraliste ?

1414 ayant reçu le placebo dans l’étude

GuidAge

840 sans TNM au terme de l’étude

73 TNM de type MA

18 TNM non MA78 décès405 retraits de consentement

1435 Sujetsrandomisés

Di Stefano, Epelbaum et al, 2014

Su

rviv

al fu

nctio

n

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Time to diagnosis(months)0 12 24 36 48 60

Event=Alzheimer's dementia

FCSRT-FR at baseline : >26 ]20-26] <=20

Effet test retest

Free

reca

ll sc

ore

•Si RL ≤ 20 ou RT ≤ 42 le risque de TNM à 5 ans multiplié par ~10

•Par contre, en cas de RL>26 ou de RT>45 ce risque est minime (VPN=96%)

•Le RL/RI est un test de dépistage de la MA en population générale et de diagnostic en consultation mémoire

10

15

20

25

30

FCSR

T FR

AD CBS

depr

essi

on

FTD

LBD

logP

PA

nfPP

A

PCA

PSP

SCD

sem

PPA

Diagnosis

Each PairStudent's t0,05

10

20

30

MM

SE

AD CBS

depr

essi

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FTD

LBD

logP

PA

nfPP

A

PCA

PSP

SCD

sem

PPA

Diagnosis

Each PairStudent's t0,05

7

8

9

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12

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FA

B

AD

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essi

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FT

D

LBD

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PA

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PA

PC

A

PS

P

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D

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PP

A Each PairStudent's t0,05

25

30

35

40

45

FCSR

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AD CBS

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FTD

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PA

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A

PCA

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Student's t0,05

MMSE FAB

FCSRT FR FCSRT TR

7

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12

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14

15

16

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PA

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D

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PP

A

Diagnosis

Each PairStudent's t0,05

123456789

10

FCSR

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A

PCA

PSP

SCD

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PPA

Diagnosis

Each PairStudent's t0,05

FCSRT Intrusions

FCSRT Delayed total recall

Les marqueurs

Jack et al. Lancet Neurol, 2010

Duyckaerts 2011

Jack et al. 2013

Cavedo et al 2014

Rowe et al 2010

Marqueurs en devenir…

• Des tests sanguins arrivent aujourd’hui à identifier l’amyloïde cérébral avec 90 % de fiabilité

• Ces tests sont pour l’instant utilisés en recherche mais pourraient arriver en clinique dans les quelques années à venir

• Grand intérêt pour suivre l’effet d’un traitement

Diagnostic précoce et suivi: l’Electroencéphalogramme (EEG)

Non Alzheimer Alzheimer

Gaubert, …, Epelbaum, Brain 2019

Stade précoce de MA

MA préclinique neuropathologique

Dubois et al 2007, 2010, 2014, 2016Sperling et al 2011, Jack et al. 2018

Bateman et al 2012

Amieva et al 2014

Haut Niveau d’éducation Bas niveau d’éducation

T-17 ans T-16 ans

Diagnostic précoce: Pourquoi ?

Résultats de la phase III EXPEDITION-EXT

Hong Liu-Seifert et al. A Novel Approach to Delayed-Start Analyses for Demonstrating Disease-Modifying Effects in Alzheimer’s Disease. PLOSOne 2015

L’aducanumab: Résultats de la phase Ib

Effets indésirables: ARIA-E en fonction de la posologie et du statut APOE4, 55% chez les sujets APOE4+ à 10 mg/Kg

Traitement par l’aducanumab pendant 52 semaines chez des sujets MA au stade léger ou MA prodromale (imagerie amyloïde positive)

LA NOUVELLE:

08-09/2015Début des

études

12/2018Début de l’analyse

« de futilité »

03/2019: fin de l’analyse « de futilité »

Arrêt des études etDébut des analyses

« globales »

10/2019Fin de

l’analyse « globale »

Les résultats « principaux » de l’analyse globale

Principaux effets secondaires rapportés par BIOGEN:

• ARIA-E = Amyloid related imaging abnormality – Edema

(35%)

• Maux de tête (20%)

En résumé: assez bien toléré

A venir

• Reprise des études avec les mêmes participants que ceux qui étaient dans les études initiales, arrêtées en mars (étude « re-dosing »)

• Négociations en cours entre BIOGEN et la Food and Drug Administration (FDA: agence nationale du médicament américaine)

• Quid d’une arrivée en France éventuelle d’un tel traitement: trop tôt pour le dire. Résultats à affiner grâce aux études à venir.

Ce qui n’est pas MA

54 …

PART ?

• Primary age related taupathy

LATE: Limbic-predominant age-related TDP-43encephalopathy (Nelson et al. 2019)

Ce qu’il faut retenir…Ø Nouveaux marqueurs, nouvelles définitions de maladie.Ø Un diagnostique précoce et fiable est désormais possible.Ø Un traitement basé sur les connaissances de la

physiopathologie de la maladie dans les années qui viennent.Ø Des critères modulables qui évolueront au gré des avancées

scientifiques et thérapeutiques ATNV(asculaire)S(ynucléine)…

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