Un nouvel anticoagulant oral : le Dabigatran
Alexandre DUVIGNAUD
Une nouvelle classe thérapeutique Inhibiteurs directs de la thrombine par
voie orale Premier représentant :
Dabigatran-étexilate : précurseur clivé par les estérases ubiquitaires
Faible biodisponibilité : environ 6.5% 2 prises quotidiennes Demi-vie 12 à 17 heures Élimination par voie rénale sous forme
inchangée à 80%
Dabigatran
2 études de phase 3 en situation « curative » : Fibrillation auriculaire Maladie thromboembolique veineuse
(phase aiguë)
Original Article Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial
Fibrillation
Stuart J. Connolly, M.D., Michael D. Ezekowitz, M.B., Ch.B., D.Phil., Salim Yusuf, F.R.C.P.C., D.Phil., John Eikelboom, M.D., Jonas Oldgren, M.D.,
Ph.D., Amit Parekh, M.D., Janice Pogue, M.Sc., Paul A. Reilly, Ph.D., Ellison Themeles, B.A., Jeanne Varrone, M.D., Susan Wang, Ph.D., Marco Alings, M.D., Ph.D., Denis Xavier, M.D., Jun Zhu, M.D., Rafael Diaz, M.D., Basil S.
Lewis, M.D., Harald Darius, M.D., Hans-Christoph Diener, M.D., Ph.D., Campbell D. Joyner, M.D., Lars Wallentin, M.D., Ph.D., and the RE-LY
Steering Committee and Investigators
N Engl J MedVolume 361(12):1139-1151
September 17, 2009
Design
2 groupes dabigatran (110 mg X2 et 150 mg X2) administré en aveugle
1 groupe warfarine administrée en ouvert
Population
951 centres 44 pays Critères d’inclusion :
FA confirmée par ECG dans les 6 mois précédents 1 des caractéristiques suivantes :
ATCD d’AVC ou AIT FEVG < 40% NYHA II ou supérieur
Et âge > 75 ans Ou âge entre 64 et 75 ans plus :
Diabète Ou HTA Ou coronaropathie
Population
Critères de non inclusion : Valvulopathie sévère AVC dans les 14 jours ou AVC sévère dans
les 6 mois Risque hémorragique Clairance créatinine inférieure à 30 mL/min Hépatopathie Grossesse
Déroulement
Randomisation INR cible entre 2 et 3 pour le groupe warfarine Mesure au minimum mensuelle de l’INR Administration concommitante de l’aspirine <
100 mg ou d’un autre AAP possible Après 2 ans d’étude interdiction de la prise
concommitante de quinidine du fait des intéractions
Visites à 14 jours, 1 mois, 3 mois, puis tous les 3 mois la première année et tous les 4 mois ensuite
Bilan hépatique mensuel la première année puis plus espacé
Critères de jugement
Critère principal d’efficacité : survenue d’un AVC ou d’une embolie systémique
Critères secondaires : AVC, embolie systémique, décès
Autres : IDM, EP, AIT, hospitalisation Critère principal de tolérance :
saignement majeur Bénéfice clinique net : AVC, ES, EP, IDM,
décès, saignement majeur
Résultats : population
18113 patients inclus de décembre 2005 à décembre 2007 (D110 = 6015; D150 = 6076; W=6022)
Âge moyen 71 ans Homme à 63% Traitement AVK préalable pour la moitié Score CHADS moyen 2.1
Baseline Characteristics of the Study Participants, According to Treatment Group
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151
Efficacy Outcomes, According to Treatment Group
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151
Cumulative Hazard Rates for the Primary Outcome of Stroke or Systemic Embolism, According to Treatment Group
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151
Safety Outcomes, According to Treatment Group
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151
Discontinuation of the Study Drug, Adverse Events, and Liver Function According to Treatment Group
Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139-1151
Discussion
Non infériorité du dabigatran vs warfarine Supériorité du dabigatran à la dose de
150*2 en terme d’efficacité et à la dose de 110*2 en terme de saignements majeurs
Apport du dabigatran : Aspirine + clopidogrel mieux toléré mais
moins efficace que la warfarine Idraparinux plus efficace mais plus de
saignements Ximelagatran aussi efficace et bien toléré
(saignements) mais hépatotoxique
Discussion
Plus d’IDM sous dabigatran vs warfarine => meilleure prévention des IDM sous warfarine ?
2 fois moins d’AVC hémorragiques sous dabigatran
Plus de saignements majeurs sous warfarine Mais plus de saignements gatro-intestinaux
sous dabigatran Plus de dyspepsie sous dabigatran Biais possible lié à l’administration en ouvert
de la warfarine Bénéfice clinique net similaire
Conclusion
Dabigatran 110mg*2 : aussi efficace que la warfarine mais moins de saignements majeurs
Dabigatran 150mg*2 : plus efficace que la warfarine avec un risque hémorragique similaire
Original Article Dabigatran versus Warfarin in the Treatment of
Acute Venous Thromboembolism
Sam Schulman, M.D., Clive Kearon, M.D., Ajay K. Kakkar, M.D., Patrick Mismetti, M.D., Sebastian Schellong, M.D., Henry Eriksson, M.D., David
Baanstra, M.Sc., Janet Schnee, M.D., Samuel Z. Goldhaber, M.D., for the RE-COVER Study Group
N Engl J MedVolume 361(24):2342-2352
December 10, 2009
Design
Anticoagulation initiale par voie parentérale
Puis relais oral pendant 6 mois : 1 bras dabigatran 150mg*2 1 bras warfarine INR cible entre 2 et 3
Stratification en fonction de l’atteinte (TVP vs EP) et de la présence ou non d’un cancer
Population 228 centres 29 pays Critères d’inclusion :
Âge > 18 ans TVP proximale symptomatoqie aiguë confirmée Ou EP symptomatique confirmée Durée envisagée de traitement d’au moins 6 mois
Critères de non inclusion : Symptomes > 14 jours EP hémodynamiquement instable ou nécessitant une thrombolyse Autre indication de la warfarine Affection cardiovasculaire instable Haut risque hémorragique Transaminases > 2N Clairance créatinine < 30 mL/min Espérance de vie < 6 mois CI héparine ou PCI Grossesse ou risque de grossesse Nécessité d’un anti-agrégant plaquettaire (sauf aspirine < 100 mg/j)
Déroulement
Randomisation Traitement initial parentéral libre Administration en double aveugle avec
mesure d’un INR factice pour les patients du groupe dabigatran
Traitement poursuivi 6 mois Visites à 7 jours puis tous les mois
jusqu’à 30 jours après l’arrêt du traitement
Critères de jugement
Critère principal d’efficacité : Délai de survenue du premier évenement
thromboembolique ou d’un décès d’origine thromboembolique au cours des 6 mois après l’inclusion
Résultats : population
2564 patients inclus (D = 1273 ; W = 1266)
Âge médian 55 ans Hommes à 58%
Characteristics of the Patients and Treatments
Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342-2352
Cumulative Risk of Recurrent Venous Thromboembolism or Related Death during 6 Months of Treatment among Patients Randomly Assigned to Dabigatran or Warfarin
Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342-2352
Efficacy and Bleeding Outcomes
Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342-2352
Cumulative Risks of a First Event of Major Bleeding and of Any Bleeding among Patients Randomly Assigned to Dabigatran or Warfarin
Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342-2352
Adverse Events during the Double-Dummy Phase and during the Total Period of Treatment
Schulman S et al. N Engl J Med 2009;361:2342-2352
Discussion
Dabigatran non inférieur à la warfarine Taux de saignement similaire mais moins
de saignements intracranien et moins de saignements « non-majeurs » sous dabigatran
La encore plus de dyspepsies et de saignements gastro-intestinaux