UTILISATION DE DIALYSE POUR OPTIMISER LA CLAIRANCE DU DABIGATRAN : UNE SERIE DE CAS

Amélie Bernier-Jean, Marc Ghannoum, Darren Roberts, Josée Bouchard

Université de Montréal et University of Queensland, Australie

Le dabigatran…• Inhibiteur direct de la thrombine

• Indications approuvées:

• Prévention des complications emboliques de la fibrillation auriculaire non valvulaire

• Thromboprophylaxie post prothèse totale de la hanche ou du genou

Pharmacocinétique• Dabigatran etexilate (pro-drug) rapidement converti en

dabigatran au niveau hépatique

• Effet maximal en 2 à 3h• Demi-vie de 12 à 14h chez les volontaires adultes avec

fonction rénale normale

• Volume de distribution de 50-70L (varie grandement selon les études)

• Elimination majoritairement rénale de la molécule non transformée (>80%)

Dabigatran en insuffisance rénale

Stangier J, Rathgen K, Stähle H, Mazur D. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, single-centre study. Clinical pharmacokinetics 2010;49(4):259–268.

Prise en charge des complications hémorragiques• Arrêt de l’agent

• Charbon activé si l’ingestion < 2h

• Les concentrés de complexes de prothrombine inactivée (beriplex) ne permettent pas de renverser les anomalies de la coagulation chez les volontaires sains.

• Etudes animales en cours sur l’utilité des concentrés de complexes de prothrombine activée (FEIBA) et du facteur VIIa recombinant.

• Un anticorps humanisé spécifique au dabigatran (aDabi-Fab) est présentement en développement.

En attendant l’antidote…

Dans ce contexte, l’HDI et la TRRC ont été proposées afin d’accélérer la clairance du dabigatran, car il possède…

• Un faible poids moléculaire (628 Da)

• Une faible liaison protéique (35%)

Etude pharmacocinétique chez volontaires en IRT

Liesenfeld K-H, Staab A, Härtter S, Formella S, Clemens A, Lehr T. Pharmacometric characterization of dabigatran hemodialysis. Clinical pharmacokinetics 2013;52(6):453–462.

Khadzhynov et al.

Khadzhynov D, Wagner F, Formella S, et al. Effective elimination of dabigatran by haemodialysis. A phase I single-centre study in patients with end-stage renal disease. Thrombosis and haemostasis [Internet] 2013;109(4):596–605.

  Patient IRAIRC

(TFG)C max(ng/mL)

Modalité % diminution  T1/2 (h) Clairance Rebond

Chang, 2013

94 M N N 312 HD 41% en 2h4.1 per HD vs 24.9

post HD&- 48%

Chen, 2013

80 M O - 1100 HD 98% en 4h 0.8 per HD51-291 mL/min

456%

Esnault, 2013

62 F N 39 123 HD 78% en 2h4.6 pré HD vs 0.9 per

HD&-  -

Lillo-Le Louet, 2012

86 M O 58 2350 CVVHDF61% en 6h,

100% en 85h8.0 per CVVHHDF -  -

Lowe, 2013

79 M O 40 470 HD47% en 4h, 37% en 4h

  -   

Singh, 2013

77 M O 81 875 HD 56% en 3h   -  41%

86 M O 68 318 HD 64% en 4h   -  280%*

65 M O - 1200HD,

CVVHDF

65% HD en 2h81% CVVHDF

en 30h

1.3 per HD vs 12.6 per CVVHDF

- 49% après

HD

81 F O 60 269 HD 77% en 4h1.9 per HD vs 12.3

post HD-  87%

77 F O ? 149 HD 52% en 5h4.7 per HD vs 26.6

post HD-  aucun

Verma, 2012

72 M N 40 60CVVH,

HD

70% en 18h (CVVH)

14% en 4h (HD)

14 pré ECTR vs 2.3 h per ECTR**

-  -

Warkentin, 2012

79 M N 36 95 HD 64% en 6h14.1 pré HD vs 4.3h

per HD&- 7%

Rapports de cas

Chen et al.

Chen BC, Sheth NR, Dadzie KA, et al. Hemodialysis for the treatment of pulmonary hemorrhage from dabigatran overdose. Am J Kidney Dis 2013;62(3):591–594.

Méthode• Prélèvements sanguins pré-filtre, post-filtre et dialysat

• Différentes méthodes de dosage du dabigatran utilisées

• Limite de détection de 0.25ng/ml et limites de quantification de de 1 à 4.7ng/ml

• Les demi-vies d’élimination ont été calculées par régression non-linaire contrainte à une décroissance monoexponentielle avec une concentration plateau de zéro.

• La clairance extracorporelle a été calculée à partir des dosages dans le dialysat ou par extraction en utilisant les formules standards:

• CLECTR = (CD x QD) / CP

• CLECTR = QP x ((CA - CV) / CA) Où QP  = QB x (1-Hématocrite)

Résultats – Caractéristiques de base

  Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5 Patient 6

Âge 56 72 55 68 87 89

Sexe M M F M M M

Poids(kg) 80 80 75 90 80 65

Dose et durée de la thérapie

150mg bidx 1mois

110mg bid x 12 mois

150mg bidx 4 mois

150mg bidX plusieurs mois

110mg bidX 8 semaines

110mg bigX 3 mois

DFG de base(ml/min/1.73 m2)

81 47 <15(IRT)

normal au congé

19 73

IRA Non NonNon

(IRT ss IHD)Oui

(Cr 526 µmol/L)Légère

(Cr 295 µmol/L)Oui

Indication dialyseHémorragie

intracérébraleHémorragie

intracérébralePour éligibilité greffe rénale

Saignement ORL post-intubation

Hémorragie intracérébrale

Pré SOP pour ischémie

intestinale

Paramètres de dialysePatient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5 Patient 6

T admission à dialyse (h)

5.7 4.5  7 - -  11

T dernière dose à dialyse

6.2 > 12 - 24 - 13

Modalité IHD IHD IHD CVVHDF CVVHD IHD

Durée (h) 8.5 11.8 4.0 144 80 18

Appareil et filtre

Gambro Revaclear MAX

(1.8 m2) / Exeltra plus (2.1

m2)

Evodial (1.6 m2)Fresenius

FX100 (2.2 m2)

Gambro Prismaflex

ST150

Gambro Prismaflex, filter

unknown

Gambro Revaclear MAX

(1.8 m2)

Débit sanguin(mL/min)

300 300-330 300 200 180 400-450

Débit dialysat (mL/min)

500 500 500

45ml/kg/h x 60h, puis 35ml/kg/h x

24h, puis 25ml/kg/h x 48h

17ml/kg/h (dialysat) et 17ml/kg/h

(hémofiltration et dilution post-filtre)

750

Anticoagulation

Aucune AucuneHéparine non fractionnée

Inconnue Aucune Aucune

Tests de coagulation

Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5 Patient 6

 Pre-HD

Post-HD

Pre-HD

Post-HD

Pre-HD

Post-HD

Pre-HD

Post-HD

Pre-HD

Post-HD

Pre-HD

Post-HD

INR 1.44 1.02 1.34 1.24 2.45 1.34 2.5 1.3 2.5 1.6  2.43 1.34 

aPTT (sec)

57.5 39.8 52.0 39.4 >200 44.9 5.23  1.54 127 51 93.5   51.6

TT (sec)

N/A N/A >100 60.7 >999 196 >180 N/A 396 79.4  >100 60.4 

rs = 0.942; p<0.001

Cas #1 et 2: dabigatran et PTT

Concentrations sériques de dabigatran

Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5 Patient 6

 Pre-HD

Post-HD

Pre-HD

Post-HD

Pre-HD

Post-HD

Pre-HD

Post-HD

Pre-HD

Post-HD

Pre-HD

Post-HD

Dabigatran sérique (ng/ml)

128 17 110 18 361 96 517 16 558 32 355 36 

Niveau sérique moyen 2h post dose chez patients sous 150mg BID dans RE-LY = 175ng/ml

Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5 Patient 6

Modalité IHD IHD IHD CVVHDF CVVHD IHD

½-vie per dialyse (h)

3.1(95% CI 2.6-3.8)

4.9(95% CI 4.4-5.6)

2.0(95% CI 1.2-6.1)

27.5(95% CI 25.1-30.5)

13.7(95% CI 12.2-15.4)

3.8(95% CI 3.2-4.7)

Clairance de la dialyse(ml/min)

Calculs impossibles

91 169Données

insuffisantesDonnées

insuffisantesCalculs

impossibles

Survie au congé

Oui Non Oui Oui Oui Oui

Issues pharmacocinétiques

Discussion• Chez tous les patients, les niveaux sériques de

dabigatran diminuèrent de façon importante pendant la dialyse et les demi-vies calculées furent considérablement raccourcies.

• La demi-vie d’élimination en HDI était de 3 à 13 fois plus courte qu’en TRRC. L’HDI semble donc être la modalité à privilégier pour l’élimination du dabigatran.

• Une dialyse prolongée était plus efficace à éliminer le dabigatran qu’une session de 4 heures.

Volume de distribution• Bien que l’on rapporte un Vd de 50 à 70L pour le

dabigatran, plusieurs données suggèrent des valeurs plus grandes de l’ordre de 531L, >2000L et même 5000L chez les patients en IRT.

• Les effets rebonds importants observés dans plusieurs études dépassent largement l’augmentation de 15% rapportée dans les études pharmacocinétiques.

• Nous avons pu calculer un rebond de 37% chez un patient

Clairance• Notre étude est la première à quantifier la quantité de

dabigatran éliminé directement dans le dialysat et nous avons observé des quantités excédant 3000mg à ce niveau.

• Dans le seul rapport de cas ayant mesuré directement la clairance, l’on notait qu’elle diminuait de façon progressive pendant l’HDI et l’on suggérait que ceci pourrait être le reflet d’une saturation du filtre.

• Nos données ont démontré une clairance constante pendant l’HDI chez deux patients.

Limites• Les faibles concentrations de dabigatran dans le dialysat

ont empêché le calcul de la clairance chez deux patients et ce malgré des tests de détection très sensibles.

• Ceci peut être attribué au haut débit d’effluent et aux faibles concentrations plasmatiques.

• La relation entre les concentrations de dabigatran et les épisodes de saignement est encore mal décrite et la concentration cible reste inconnue.

Conclusion• La dialyse permet de retirer des quantités importantes de

dabigatran et ce même chez le patient avec une fonction rénale normale.

• L’HDI est la modalité la plus efficace.

• Une session de 4h est insuffisante pour normaliser les taux de dabigatran.

• Une thérapie séquentielle comprenant une période d’HDI initiale suivie d’une période de TRRC ou HDI prolongée semblent permettre d’éviter l’effet rebond.

• Les risques inhérents à la dialyse et à l’installation d’un cathéter chez un patient anticoagulé doivent toujours être pris en compte dans la décision de procéder à la dialyse.

MERCI

Références• Chang DN, Dager WE, Chin AI. Removal of dabigatran by hemodialysis. Am J Kidney Dis 2013;61(3):487–489.

• Chen BC, Sheth NR, Dadzie KA, et al. Hemodialysis for the treatment of pulmonary hemorrhage from dabigatran overdose. Am J Kidney Dis 2013;62(3):591–594.

• Esnault P, Gaillard PE, Cotte J, Cungi PJ, Beaume J, Prunet B. Haemodialysis before emergency surgery in a patient treated with dabigatran. British journal of anaesthesia [Internet] 2013;111(5):776–777.

• Khadzhynov D, Wagner F, Formella S, et al. Effective elimination of dabigatran by haemodialysis. A phase I single-centre study in patients with end-stage renal disease. Thrombosis and haemostasis [Internet] 2013;109(4):596–605.

• Liesenfeld KH, Lehr T, Dansirikul C, et al. Population pharmacokinetic analysis of the oral thrombin inhibitor dabigatran etexilate in patients with non-valvular atrial fibrillation from the RE-LY trial. J Thromb Haemost 2011;9(11):2168–2175.

• Lillo-Le Louët A, Wolf M, Soufir L, et al. Life-threatening bleeding in four patients with an unusual excessive response to dabigatran: Implications for emergency surgery and resuscitation. Thrombosis and haemostasis 2012;108(3):583–585.

• Lowe MP, Collins J, Yehia M, Eaddy N. Reversal of dabigatran with haemodialysis in a patient requiring decompression for cord compression from an epidural abscess. Nephrology (Carlton) 2013;18(8):580–582.

• Singh T, Maw TT, Henry BL, et al. Extracorporeal therapy for dabigatran removal in the treatment of acute bleeding: a single center experience. Clin J Am Soc Nephrol [Internet] 2013;8(9):1533–1539.

• Stangier J, Rathgen K, Stähle H, Mazur D. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, single-centre study. Clinical pharmacokinetics 2010;49(4):259–268.

• Verma A, Chhibber V, Emhoff T, Klinger D. Promise and challenges of anticoagulation with dabigatran. Clinical Kidney Journal 2012;5(4):336–338.

• Wanek MR, Horn ET, Elapavaluru S, Baroody SC, Sokos G. Safe use of hemodialysis for dabigatran removal before cardiac surgery. Ann Pharmacother 2012;46(9):e21–e21.

• Warkentin TE, Margetts P, Connolly SJ, Lamy A, Ricci C, Eikelboom JW. Recombinant factor VIIa (rFVIIa) and hemodialysis to manage massive dabigatran-associated postcardiac surgery bleeding. Blood 2012;119(9):2172–2174.

Cas #1ID H 56 ans

RC Céphalée, confusion et dysarthrie

ATCD FA, AVC récent, HTA, DLD

DFG de base 81ml/min/1,73m2

Dose 150mg BID depuis un mois, dernière dose 30min pré admission

Diagnostic Hémorragie intraparenchymateuse temporale gauche

Traitement Concentrés de complexes de prothrombine et HDI

Evolution Retour à domicile avec anomie légère

Cas #2ID H 72 ans

RC Chute

ATCD FA, DLD, HTP, CHF, fibrose pulmonaire idiopathique, anémie hémolytique

TFG de base 47ml/min/1,73m2

Dose 110mg BID depuis 1 an, dernière dose le matin de la chute

Diagnostic HSD droit avec une hémorragie temporale droite et fracture du crâne. Shift de la ligne médiane

Traitement Transfert en centre tertiaire 5h post admission, HDI pour 11.8h.

Evolution Détérioration de l’état neurologique per-dialyse et progression du saignement au CT-scan cérébral. Arrêts des soins après deux jours.

Cas #3ID F 55 ans

RC Evaluation de routine pour admissibilité à la greffe rénale

ATCD FA, IRT secondaire néphropathie IgA sous HDI depuis 5 ans, RVA

TFG de base IRT ss HDI

Dose 150mg BID depuis 4 mois

Diagnostic Dabigatran prescrit malgré les contre-indicationsAucune histoire de saignements

Traitement HDI élective standard

Evolution Favorable, aucune complication

Cas #4ID H 68 ans

RC Altération de l’état de conscience

ATCD FA, DB2, HTA, MPOC

DFG de base Inconnu, mais normal au congé

Dose 150mg BID depuis plusieurs mois, dernière dose la veille

Diagnostic IET traumatique compliquée de saignements, MOF sur pneumonie acquise en communauté, IRA

Traitement Acide tranexamique et deux unité PFC, mais saignement persiste. Transfert en centre tertiaire et CVVHDF débutée.

Evolution La CVVHDF fut cessée après 132h et le patient récupéra complètement

Cas #5ID H 87 ans

RC trauma cérébral sur chute

ATCD FA, CHF, HTA, DB2, SAHS, IRC

TFG de base 21ml/min

Dose 110mg BID depuis 8 semaines

Diagnostic Hémorragie sous-arachnoïdienne bilatérale extensive

Traitement Concentrés de complexes de prothrombine, acide tranexamique et CVVHD (re: hypotension)

Evolution Récuparation quasi-complète et retour à domicile.

Cas #6ID H 89 ans

RC douleur abdominale

ATCD FA, HTA, DLD

TFG de base 73ml/min/1.73m2

Dose 110mg BID depuis 3 mois, dernière dose 2h plus tôt

Diagnostic Ischémie mésentérique et IRA

Traitement Vitamine K, 4 unités PFC et 2 fioles de concentrés de complexes de prothrombine.HDI pour élimination dabigatran et IRA oligo-anurique.

Evolution 17.5h d’HDI sans complicationChirurgie abdominale sans complicationCongé après 20 jours d’hospitalisation avec TFG de 47ml/min

Khadzhynov et al.

Khadzhynov D, Wagner F, Formella S, et al. Effective elimination of dabigatran by haemodialysis. A phase I single-centre study in patients with end-stage renal disease. Thrombosis and haemostasis [Internet] 2013;109(4):596–605.

Lisenfeld et al.

Lisenfeld et al.

Lisenfeld et al.

Cas HSCM #2 – dabigatran et TT

rs =0.929; p<0.001 rs =0.86; p=0.01