Développement d’un nouveau médicament

Combien de temps? Combien d’argent?

400200

50

125

3

11

10

100

1000

valid

ated id

ealead

cand

idate

IND/pha

se I

phase

II

phas

e III

NDA

103-105

molecules screened

projet difficile et aléatoire

Risque élevé

Peu ou pasDe marché

Trop d’investissementsau départ

N

NNH

Cl

Target identification& validation

Lead identification

& optimisation

TransitionPhase 0

Development:pharmaceutical,

non-clinicalclinical

(Phase I, II, III)

Post-registration

Pré-dévelopment development

Early Mid LateINDdevelopment

NDA

7-14 yrs (1960s-90s)

Ferroquine(J.Brocard, O. Domarle, P. Millet)

• Couplage d’une molécule de chloroquine à une molécule de ferrocène (fer organique)

• Récupération in vitro d’une activité importante sur des souches de P. falciparum chloroquinorésistantes

• La ferroquine n’est pas expulsée de la vacuole des parasites

• Tests chez la souris confirment l’efficacité

CQ4, forme di-tartrateSYNTHESE DES RESULTATS IN VITRO

P. falciparum, souches de laboratoireCI 50

Souche / statut CQ* CQ4 Laboratoire_____________________________________________________________

HB3 / CQS* 25,9 (2,7)** 14,5 (2,1) INSERMHB3 / CQS 32 (3) 34 (7) CIRMFFG2 / CQS 31 (2) 31 (1) CIRMF

FCR3 / CQR* 184,5 (130,4) 22,8 (6,7) INSERMDd2 / CQ/Méflo R 136,5 (21,9) 23,2 (2,9) INSERMFG1/ CQR 288 (22) 30 (1) CIRMFFG3 / CQR 154 (65) 30 (5) CIRMFFG4 / CQR 168 (93) 27 (4) CIRMF

* CQ = chloroquine, S = chimiosensible, R = chimiorésistante** CI 50 (écart type), en nM

CQ4, forme di-tartrateSYNTHESE DES RESULTATS IN VIVO

P. yoeliiadministration sous cutanée vs per os

administration DE50* DE90*CQ CQ4 CQ CQ4

_______________________________________________________

P. yoelii chloroquinosensiblesous cutanée 1,27 1,96 2,76 2,75Per os 2,55 3,30 3,56 3,79

P. yoelii Chloroquinorésistantsous cutanée 1,64 1,75 8,53 2,63per os 2,51 2,87 6,68 3,87

* mg / Kg /jour sur 4 joursINSERM U42

Environnement CQ4 Juridique - Fonctionnel 1999

CIRMFPr. Lebibico-Inventeur Madagascar

OMSInstitut Pasteur

de Lille - D. Dive(Pr. Capron)

Universitéde Mahidol P. Millet

pour PFMCIRMF(Gabon)

CDC Atlanta

USTLUSTLPr. BrocardPr. Brocard PFMPFM

Rédaction protocoleUniversité Bordeaux IIAppels d'OffresRelations ExtérieuresSuivi coordination d'études terrain

CPSCPS

Accord de LicenceContrat de Coll.de Recherche

CPSContrat deConsultant

CPS : Contrat de Prestations de Services

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Projet CQ4 SWOT ANALYSISFORCES

– Efficacité sur des souches CQ résistantes in vivo et SC (valider l'activité per os).

– Pas de résistances naturelles à ce jour (20 souches).

– Toxicité attendue moindre (Halfan, Méfloquine).

– Activité schizonticide complète (pas de recrudescence).

– Développement rapide avec possibilitécollaboration (économie budgétaire àvalider).

OPPORTUNITES

– Paludisme en progression avec peu de réponses aux besoins thérapeutiques.

– Support et adhésion de l'OMS à priori leader et Agence Européenne sur ce produit.

– Inclusion dans les recommandations et support scientifique et financier par OMS / CEE (orphan drug ?).

– "Evidence based medicine and customerorientated" new image pour PFM.

– Coût commerciaux limités.– Rentabilité à valider (NPV estimates).

FAIBLESSES

– Projet très tôt dans le développement.– Enantiomères : coût pour la justification du

choix du racémate et risques de différences.– Absence de données cinétiques ou

toxicologiques (mutagénèse, fertilité, cardiotox...).

– Faisabilité galénique / stabilité.– PRI à optimiser.– Pas de données sur le potentiel

prophylactique (T1/2...).

MENACES

– Existence de souches terrain naturellement résistantes (no go).

– Résistance croisée sur des souches terrains d'autres antipaludiques.

– Statut Orphan Drug : contraintes CEE.– Collaboration OMS : contraintes

commerciales et compétition avec leurs propres produits.

– Indication prophylaxie bloquée par les autorités de santé ?

– Autres projets soutenus par OMS (concurrence) et armée US : Riamet, Pyronaridine, WR 238605, PhospholipidInhibitors...

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CQ4CHOIX RACEMATE -ENANTIOMERES

• Même si le choix est ici guidé par l'application thérapeutique et son environnement économique vers le Racemate.

• Il faut prouver scientifiquement ce choix

1. Interconversion in vivo (peu probable) et activité comparable (probable)

2. "No or slow" interconversion : le choix devra être justifié sur :• Chimie : faisabilité - PRI (favorisé si Orphan Drug).

• Propriétés pharmacologiques : activité in vitro, in vivo (per os) sur souches CQ sensibles et résistantes.

• Propriétés pharmacocinétiques : interconversion ou non sur plasma puis absorption, distribution (SNC...), cinétique des énantiomères lors des expérimentations in vivo (animal et humaine).

• Safety pharmacology/ Toxicologie : On travaille uniquement sur le racémate, si problème on explore les énantiomères pour justification dans le dossier

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1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004O N D J F M A M J JU A S O N D J F M A M J Ju A S O N D T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 JA Dec JAN DEC

ETUDES LOTS ES2 LP1 OP1

Synthèse des sels ditartrate (500mg)CQ4 (+)/(-)/racémate /2g

ETUDES IN VITRO

Etude invitro sousches CQR+S sur les 3 R/+/-) - sels ditartrates

Etudes de la sensibilité (2) CQ4Recherche R naturelle/croiséeSouches terrain Asie (Mahidol)Souches terrain Afrique (Gabon)(interim report every 6 months)

ETUDES IN VIVOSouris P.Vinckei - Per os (suivi 40 j)dose range avec dosage des énantiomères

Experimentation animaleRacémique/enantiomèresDécision / Justificationchoix Racémate / Enantiomère(interconversion, safety...)Singe Saïmiri (CDC Atlanta)act. per os Plasm.Falciparum

Emergence de resistance(création souche R in vivo)

Gamétocidal/sporontocidal Activities

Activité sur les formes hépatiques

Potentiel Prophylactique

Mécanisme d'actionBudget annuel et cumulé 595 300

PHASE I / I I A PHASE I I / I I I

go/no go per os act.

go/no go si R naturelle si>5%??

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O N D J F M A M J J A S O N D J F M A M J J A S O N D J F M A M J J A S O N DPHAR M ACEUT IQ UE Résumé

Evaluation / Faisabilité enatiomère(justifier par synthèse /PRI)Livraison ES1(31/10/98)-300gPrise en main analytique(méthodes, stress , stabilité.. .)Choix du sel : DiChlorhydrateLivraison ES2(31/3/99)- 1kgPro jet monograp hie proviso ire (MP) ES2(cahier des charges LP1)Prédonnées pour synthèse LP1Libération ES2 Pharmaco Toxico (31/7/99)(tox pre lim, safety...)

Livraison LP1 GM P-entre 10/20kg-2/11/99(24sem ap rès Mono Prov.)Libération LP1 ( 2/12/99)(tox reglementaire, safe ty pharmacology)Lots OP1 (50kg) -libération le 30/4/2000Lots OP2 (50 à 100kg)GA LENIQUEEssai galénique sur LP1 si "libérée clinique"T0 le 8/11/99Compatibilité gélule (stab 3 mois)(F2S, Stab13S, analyse 6s)

Compatibilité B inaire/Prototypes galéniqu es (s tab 3 mois)(PG13s, Fab2s, C ond1s,stab13s,anly 4s),

Forme Galéniqu e provisoire

Stabilité en cours(extension de la p éremption)Préparation/Libération lot clinique phase 1/2a ( 2m)Gélules (remplissage manuel?)

Comprimé

Début Phase 1/2a si ut° ES2 pour GA Lau plus tot (15/7/2000)

au plus tard (15/9/2000) stab 3 mois

Liberation forme Phase III (6 mois de stab)(52sem ap rès lib Forme Provisoire)

Saison pour recrutement des patients avec paludisme

CQ4pharmaceutique résumé

200019991998 2001

M on. prov.

6m 12m

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Chloroquine-Ferrocène (CQ4) - Planning TOXICOLOGIE/ Safety Pharmacology résumés -

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 Cout EtudesN D J F M A M J JU A S O N D J F M A M J Ju A S O N D T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 JA Dec JAN DEC

ETUDES LOTS ES2 LP1

RAT

Tox. aigüe rat p.o.sur le Racémat ES1 30Tox DR 14j ES2 2504 semaines rat p.o. LP1 900(TK, staging)/reverse?13sem rat p.o.(TK) LP1 1400ReverseSINGEDMT singe p.o. + 14 j à DMT ES2 800

13 sem SINGE /reverse OP1 1800

Carcinogenese OP 12000

MutagénèseAmes ES1 20µNoyau/Lymph TK ES2 160Reproduction- Segment I , II, III LP1 2100

SAFETY PharmacologyCardio VascQT/Purkinje (+/-/Racé) ES1 240Chien télémétrie ES2 300SNC Irwin (+/-/racémate) ES1 80Convulsions, neurotox ES2 150

Cardio Respiratoire (chien H ES2 100Hématotox LP1 30Photo-tox et sensibilité LP1 100Tol.Dig/Diurèse LP1 50Immunotox (step 1) OP1 100Budget annuel et cumulé 597 4110 2350 2000 4000 6000 20610

PHASE I / I I A PHASE I I / I I Igo/no go fertility

go/no go muta

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Chloroquine-Ferrocène (CQ4) - Planning Pharmacocinétique Préclinique

1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 Cout EtudesN D J F M A M J JU A S O N D J F M A M J Ju A S O N D T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 JA Dec JAN DEC

ETUDES LOTS

Méthodes Bioanalyses ES1 210faisab.puis validation (enantiosélective)Interconversion in vitro ES1 80(plasma humain, souris, singe, lapin, rat chien)Décision go/no go activité per osRadiomarquage 150

PK DU Souris ou rat ES2 100PK DR SOURIS ou rat ES2 300PK DU Singe et Distib.tissulaire 450

Mb 1-microsomes interesp. ES2 60Identification Métabolites 400

Distrib. tissulaire souris ou rat ES2 250

Protein binding ES2 50

Toxicocinétique

Rat 7/14jours 30

4sem RAT 250

DMT Singe 14j 300

13 sem RAT 40013 sem SINGE 400

Segment I, II, III et prelim 700

Budget annuel et cumulé 755 2000 1350 4130

PHASE I / I I A PHASE I I / I I I

# 98 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005PHARMACEUTIQUE ET PRODUCTION T3 T4 T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 T1Choix des voies de synthèse / Faisabilité pilote (USTL / Gaillac)

Analytique (ES1 et ES2) et Essais galénique : monographie provis.

Fabrication lots cliniques : libération du lot thérapeutiquephase I/IIA et phase III /R2DACTIONpartie IISynthèse enantiomères CQ4 (pour PD/PK)PRECLINIQUEPharmacologie :Confirmation de l'activité in vivo : P.Vinckeiper osJustification Racémate.Pharmaco Enantiom.avec PK etinterconversion plasmatique

Etude souches Terrains/Resist.Naturelle (GO/NO GO)Pharmaco : Méca Act°? Gamétocytes., Formes hépat, Singe(CIRMF), potentiel ProphylactiqueToxicologie :Mutag, tox aigue, DR 7/14j ratPhase I/IIA : Singe, sub-aiguë 14 j DMT + 1 mois RATstagingtesticulaire+ TK, mutagénèse complète)

Safety Pharmaco : CV, RESPI, SNC, hematotox, photox etsensibilité, diurèse. Préclinique Ph IIb / IIIRéitérées tox 3mois rat et singe + TK, reproduction S1/ S2 et S3.)Safety : dig, immunotox

. Préclinique compléments AMM (cancero)

Méthode Dosage, stab. milieu biol., synthèse14C,métabolisme in vitro, PK DU (souris, singe), distribution(singe), dosage TK (14j), protein bindingMétabolisme in vitro, identification métabolitesDosage TK souris, singe (3m), PK DR (souris singe)

Dossier Brochure Investigateur

PK Clinique Phase I/a/Ib PK Clinique Phase IIa DR PK Clinique Europe dosage PK - Phase III

CLINIQUE

Phase IIA : 2 ou 3 doses de CQ4 versus quinine (ou Halfan) (France/Gabon) - Patients zone 2/3 Clairance parasitaire et fever. Screening des souches traités. N=50/groupe - 30KF/p

Phase III Multicentrique Afrique (versus quinine ou PM/SD?)n=150-200/groupe - 15KF/pat.

Phase III Multicentrique Asie (versus quinine ouPM/SD?)n=150/200/groupe - 15KF/pat.

Phase III CQ4 versus Halfan et mefloquine - Europe_ Afrique/Asie - n=50/groupe - 30KF/pat.

Potentiel prophylactique : consultation expertsEtude Amérique du Sud ??DOSSIER D'AMM / NDA (?) : Tmt curatif

Coûts estimés (KF)Frais liés et experts (10% honoraires) 23 578 1 042 820 925 980 490 600Coûts externes (honoraires, ...) 225 5 780 10 415 8 200 9 250 9 800 4 900 6 000Coûts internes (structures, personnel, dossier)Coûts totaux annuels 248 6 358 11 457 9 020 10 175 10 780 5 390 6 600

Coûts total projet 248 6 606 18 062 27 082 37 257 48 037 53 427 60 027

Cancéro

ES1

Ferrocene-Chloroquine (CQ4) : Planning Développement

LP1

OP1

ES2

OP2MP

option 17/10 phase I/IIa AMM dépotPhase III LAUNCH

OP3

Acti. per os

Rac/Ena

Cholineinhibitors

4(1H)Pyridone

Up Stream Discovery Preclinical Clinical Development Regulatory DeliveryTransition Phase I Phase II Phase III NDA Phase IV

Portefeuille international de projets antipaludiques

DHFR

FABI

Falcipains

Dicationicmolecules

Synthetictrioxanes

OZ277(+PPQ)

AS+PRD

AS+MQ

AS+AQ

Fosmi+clinda

Tafenoquine

Short-chainCQ (AQ-13)

Artemisone

i.v. AS

i.v. AS(Guilin)

azitho+CQ

ArtekinDHA+PPQ

Coartem<5kg

CDA

PyridoneBack-ups

Enantiom.8AQ

IsoquineAS rectocaps

Lapdap

trioxaquine

ferroquine

Sanofi-aventis

MMV MMV +GSK

MMV +GSK+TDR

TDR DNDiUncertain

statusP. Olliaro