Diabète de type II Physiopathologie

HITACHE HakimMédecine Interne

hitachehakim@gmail.comFormation Intensive en Diabétologie

AMPT – OASI II-février 2013

Avertissement :

Ce diaporama n’est qu’un support pédagogique destiné à l’illustration de ce cours.

L’essentiel du cours est donc présenté sous forme d’une conférence orale.

Ce cours est dispensé dans le cadre d’une formation médicale continue (FMC) sur la diabétologie à la demande du Président de l’AMPT, Monsieur BENAOUDA Mohamed.

Je déclare aussi qu’il n’existe aucun conflit d’intérêt concernant cette présentation.

MECANISME DU DT 1

Trop Facile !

Variant CBV1 de la famille des entérovirus “coksackie B”

Les Virus coksackies B semblent impliquées dans la genèse du diabète de type 1

auto-immun.

Ce qui ouvre la voie à la vaccination selon des chercheurs Finlandais

MECANISME DES DT 2

Pas Facile !

Ce qui est simple est faux, ce qui est complexe est

incompréhensible !

Ce n’est pas de moi…

LA SCENE DE CRIME

L’enquête de police:

- 18

Glucagon

Insuline

Cellule

Glucose GLUT(transporteur du Glucose)

Déficit insulinique Insulino-résistance

Îlot de Langherans

GlucagonGlucagon

0

20

40

60

80

100

10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6Years

-C

ell F

un

ctio

n (

%

)

UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995;44:1249-1258.

Insulin reserve

Datation de la mort :

050

100150200250

-10 -5 0 5 10 15 20 25 30

Années de DS

Fon

ctio

n β

(%

)

Insulino Résistance

Insulinosecrétionß Cell Function

Années d’insulinorésistavant le diagnostic

Qui est entré en premier ?

La capacité de réponse des cellules diminue bien avant le stade d’intolérance glucidique :

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

04 10 16 22 24

Per

cent

age

decr

ease

2-h plasma glucose (mmol/L)

6 8 12 14 18 20

NGT IGT

-cellresponse (DI)

Insulinsensitivity(IR)

T2D

Il y a des traces de violence avant la mort

L’Insulinorésistance et le dysfonctionnement des cellules sont 2 portes

d’entrée dans le cercle vicieux du diabète

Insulino- résistance

AGL

Declin de la

fonction

-cellulaire

Augmentation de la

glycémie

Hyperglycémie progression

de la maladie

Perte du contrôle glycémique

Première Piste:

L’Insulinorésistance

Récepteur Insuline / IGF1

2 Sous-unités

2 Sous-unités Tyrosine kinase IRS-1

IRS-2

IRS-3

IRS-4

Facteurs Facteurs génétiquesgénétiques

PI3-KPI3-K

MAPMAPkinasekinase

Insuline

GAB-1

Phosphorylation

Facteurs acquis

les facteurs acquis :les facteurs acquis :

Facteurs acquis in utero : RCIU / malnutrition Facteurs acquis in utero : RCIU / malnutrition in uteroin utero

Facteurs physiologiques : Âge, grossesse.Facteurs physiologiques : Âge, grossesse. Facteurs environnementaux : Facteurs environnementaux : Alimentation,Alimentation,

Sédentarité,Sédentarité, Obésité.Obésité. Facteurs pathologiques : Facteurs pathologiques : Stress, infections, Stress, infections,

Corticoïdes, adrénaline,Corticoïdes, adrénaline, Hyperglycémie Hyperglycémie chronique***, chronique***, Hyperlipémie, et les cytokines.Hyperlipémie, et les cytokines.

Mécanismes d’action :Mécanismes d’action :

DDim. im. nombre de récepteurs de l’insuline / nombre de récepteurs de l’insuline / hyperinsulinismehyperinsulinisme (down regulation) = rôle mineur(down regulation) = rôle mineur anomalie fonctionnelle du récepteur anomalie fonctionnelle du récepteur (déficit d’activation de la tyrosine kinase).(déficit d’activation de la tyrosine kinase). anomalies post-récepteur : anomalies post-récepteur : - défaut d’activation des IRS-1 et 2, PI 3 kinase.- défaut d’activation des IRS-1 et 2, PI 3 kinase. - diminution du nombre de - diminution du nombre de transporteurs GLUT 4transporteurs GLUT 4 - défaut d’activation de la glycogène synthase - défaut d’activation de la glycogène synthase musculaire.musculaire.

i

IRS1

PI3-KPI3-K

GLUT 4

Métabolisme glucidique(Glycogène synthase, Hexokinase …)

les facteurs génétiques :les facteurs génétiques :

1. Polymorphisme des IRS

2. Mutations du récepteur (Très rares)

Rôle des Acides Gras Libres

dans L’Insulinorésistance 

******Randle (1963) : In vitro Randle (1963) : In vitro

captation du Glucose en présence d’AGL en captation du Glucose en présence d’AGL en excès. excès. compétition ?compétition ?

en fait, défaut de GLUT4 en surfaceen fait, défaut de GLUT4 en surface

****** [aug. [aug. AGL AGL ]] sur tout le nycthémère dans le DII sur tout le nycthémère dans le DII (Reaven).(Reaven).

******Corrélation forte entre IR et contenu Corrélation forte entre IR et contenu intramyocytaire en intramyocytaire en triglycérides triglycérides : X 6 dans DII: X 6 dans DII

Des faits troublants !

i

IRS1

PI3-KPI3-K

GLUT 4

Métabolisme glucidique(Glycogène synthase, Hexokinase …)

Acides Gras Libres

Citrate

Acyl-CoA

Cytokines

Malonyl-CoA

TG

1.1. Activation de la phosphorylation du substrat majeur Activation de la phosphorylation du substrat majeur

du récepteur de l’Insuline, du récepteur de l’Insuline, IRS1IRS1 > , PI3 Kinase > > , PI3 Kinase > ( transport du Glucose. ( transport du Glucose.

2.2. L’excès d’oxydation des AGL dans le muscle entraîne L’excès d’oxydation des AGL dans le muscle entraîne une accumulation d’ATP, d’Acétyl-CoA et de citrate : une accumulation d’ATP, d’Acétyl-CoA et de citrate : > Inhibition de l’oxydation du Glucose > Inhibition de l’oxydation du Glucose (, PFK > & G6Ph > , (, PFK > & G6Ph > , Hexokinase)Hexokinase)

3.3. L’oxydation des AGL par le foie fournit les co-facteurs L’oxydation des AGL par le foie fournit les co-facteurs nécessaires à la Néo-glucogénèse (ATP, NADH, nécessaires à la Néo-glucogénèse (ATP, NADH, Acétyl-CoA).Acétyl-CoA).

4.4. des effets inhibiteurs de l’insuline / production des effets inhibiteurs de l’insuline / production hépatique de glucosehépatique de glucose..

FoieFoie

Acides Gras Libres

Cofacteurs (NADH,ATP,Acétyl-CoA)

Néoglucogénèse

Inhibition de l’oxydation du glucose

IRS1

Signal insulinique

GLUT (tissu hépatique,adipeux,musculaire)

Dyslipidémie (HDL, VLDL) TA

ATP, Acétyl-CoA, Citrate

ADIPONECTINE

IL-6, TNF Résistine

L’ ADIPONECTINE,

découverte en 1995découverte en 1995 Molécule de type cytokine produite par les adipocytes.Molécule de type cytokine produite par les adipocytes.

L’Arme du crime :

AdiponectineAdiponectine(trimères/multimères)(trimères/multimères)

FoieFoie

AdipoR1AdipoR1

AdipoR2AdipoR2 AMP kinaseAMP kinase

-- Production Glucose Production Glucose--Oxydation lipidiqueOxydation lipidique--TriglycéridesTriglycérides

- Stimule la captation - Stimule la captation de Glucosede Glucose--Oxydation lipidiqueOxydation lipidique--TriglycéridesTriglycérides

AMP kinaseAMP kinase

IRIRIRS1IRS1

MuscleMuscle

Rôle de L’ ADIPONECTINE,

Facteurs génétiques(chromosome 3)

Facteurs d’environnement :Régime hyperlipidique,

sédentarité

Hypo-Adiponectinémie

InsulinoRésistance

Dyslipidémie HTADT2

Le Tissu Adipeux

Le Commanditaire :

Adiposetissue

IL-6

Adiponectine

Leptine

TNFα

Adipsine(Complement D )

Plasminogenactivator inhibitor-

1(PAI-1)

Resistine Acides gras libres

Insuline

Angiotensinogène

Lipoproteine lipase

Acide lactique

Inflammation

diabete de type 2

Hypertension

Troubles lipidiques

Thrombose

Athérosclérose

Entracte !!!

Deuxième Piste:

Le Déficit insulinique  

Déficit relatif (?) Insulinorésistance

Déficit absoluréduction du pool β insulaire

JP Haulot 01/04

la carence en insuline précède la découverte du DII (étude UKPDS n°16) :

Diagnostic du diabète

100%

40 - 50%

La capacité de réponse des cellules diminue bien avant le stade d’intolérance glucidique :

Adapted from Ferrannini E et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 493–500.

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

04 10 16 22 24

Per

cent

age

decr

ease

2-h plasma glucose (mmol/L)

6 8 12 14 18 20

NGT IGT

-cellresponse (DI)

Insulinsensitivity(IR)

T2D

Facteurs génétiques. Facteurs génétiques. Facteurs acquis.Facteurs acquis.

Les Formes MonogéniquesLes Formes Monogéniques sont rares : sont rares : Les MODY : - Glucokinase (MODY 2)Les MODY : - Glucokinase (MODY 2) - HNF 4a (MODY 1)- HNF 4a (MODY 1) - HNF 1a (MODY 3)- HNF 1a (MODY 3) - HNF 1b (MODY 5)- HNF 1b (MODY 5)

Les cytopathies mitochondrialesLes cytopathies mitochondriales

Les Formes PolygéniquesLes Formes Polygéniques sont les plus fréquentes sont les plus fréquentes Les gènes de susceptibilité (canaux potassiques, Les gènes de susceptibilité (canaux potassiques, PPARs…) PPARs…)

Diabète type I lent (LADA)Diabète type I lent (LADA)

2 à 5 2 à 5 %%

0,5 à 2 %0,5 à 2 %

5 à 10 %5 à 10 %

Les facteurs génétiques :

Glucose

GLUT 2

Le glucose stimule la sécrétion d’insuline par la cellule

Ca++

ATP

K+ K+ K+ K+ dépolarisation

K+

Canal potassique ATP dépendant / SURCanal potassique ATP dépendant / SUR

Dégranulation de l’insulineDégranulation de l’insulinecellule

K+

Parmi les gènes de susceptibilité, des mutations des Parmi les gènes de susceptibilité, des mutations des canauxcanaux potassiquespotassiques ont été retrouvées dans le DII : ont été retrouvées dans le DII :

UCP2

-

1.Place du diabète gestationnel et du RCIU

2.Place de l’Amyloïdose *3.Place des AGL***4.4.Place de l’hyperglycémie Place de l’hyperglycémie

chronique*** chronique***

Les facteurs acquis :

L’hyperglycémie maternelle augmente le risque de DT2

La malnutrition fœtale (carence protéique ou hypovascularisation placentaire) sélectionne un phénotype d’épargne, « thrifty phenotype ».

dysfonction mitochondriale des ÇbÇb , production de ROS intra-mitochondriaux diminution de la masse β insulaire ?

Place du diabète gestationnel et du RCIU chez le fœtus:

La dégénérescence hyaline fut décrit dès 1901 …

mais décrite seulement en 1986-88. Le dépôt amyloïde est retrouvé chez 90% des DII ! C’est une protéine b cellulaire coproduite avec

l’insuline. En quantité excessive (hyperinsulinisme)… elle

précipite > dégénérescence hyaline >

Apoptose.

Place de l’Amyloïdose

- 18

- 18

Dépôt amyloïde

Dépots amyloïdes

ILOT DE DIABETIQUE

ILOT DE SUJET SAIN

1.1. A court terme, Les AGL A court terme, Les AGL potentialisentpotentialisent la la

sécrétionsécrétion2.2. A long terme, ils A long terme, ils inhibentinhibent la sécrétion la sécrétion

d’insuline (anomalie fonctionnelle): d’insuline (anomalie fonctionnelle):

3.3. L’accumulation de TG et AGL intra-L’accumulation de TG et AGL intra-cellulaire ; cellulaire ; apoptoseapoptose des des Çb .Çb .

Place des AGL : LIPOTOXICITE

1.1. L’Hyperglycémie aïgue L’Hyperglycémie aïgue stimule la sécrétion stimule la sécrétion d’insuline.d’insuline.

2.2. L’Hyperglycémie chronique, L’Hyperglycémie chronique, au contraire la diminue .au contraire la diminue .

3.3. Apoptose Apoptose à long terme des à long terme des Çb .Çb .

Place de l’hyperglycémie Place de l’hyperglycémie chronique : chronique : GlucotoxicitéGlucotoxicité

Une troisième piste ,

LES INCRETINES !

Les Incrétines (GIP,GLP-1, Les Incrétines (GIP,GLP-1, CCK):CCK):

1.1. Ç K (duodénum) Ç K (duodénum) GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide) GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide)2.2. Ç L (jéjunum-iléon) Ç L (jéjunum-iléon) GLP-1 (glucagon like-peptide-1) GLP-1 (glucagon like-peptide-1)

Stimule insulinosécrétion / glucoseSupprime la sécrétion de Glucagon post-prandialRéduit la prise alimentaireRalenti la vidange gastrique

Glucose

Tissu adipeux

Grêle

Estomac

Foie

Sulphonylurées et glinides

Biguanides

Muscle

PancreasInsuline

Inhibiteurs de l’-glucosidase

Glitazones

GLP1 et inhibiteurs DDPIV

De la physiopathologie découle les principaux modes d’action des A.D.O. :

Rien oublié …

Anomalies de sécrétion du glucagon

Il existe une hyperglucagonémie relative dans le DT2 qui reflète une anomalie de la régulation de la fonction des cellules α. L’inhibition de la sécrétion de glucagon en réponse à l’hyperglycémie est inférieure à la normale. L’altération de la sécrétion de glucagon est précoce et précède l’apparition du DT2

CONCLUSION

Il faut bien conclure !

Il n’y a pas un diabète mais des

diabètes.

Notre Bilan des courses :

DT1 Auto-immun. DTSII « Diabésité » 2/3 des DTII,

facteurs environnementaux. DTSIII toutes les formes génétiques,

1/3 des DTII.

Le DTSII ou « Diabésité »

La sur bouffe notamment des graisses La mal bouffe des graisses huile de

PALME (végétale!) La sur bouffe des sucres rapides

(boissons) La mal bouffe des sucres notamment

du FRUCTOSE (rien à voir avec celui des fruits)

L’effet NICOTINE

Ac. Palmitique, Fructose…

Action sur le SNC

Diminution de la volonté

Grignotage

Addiction