Le statut Orphan Drug (OD):

Une stratégie pour accélérer le développement de tout nouveau

médicament?

Philippe Atlan & Michel Rotily

Consulting Partners for Health Care Innovation

� Schéma général du « Drug Development » (DD) � Schéma général du « Drug Development » (DD)

� Le schéma général DD est-il applicable aux OD ?

� Les spécificités du DD « Organ Drug »

� Les avantages/inconvénients du DD-OD

� Quelques exemples de développement OD� Quelques exemples de développement OD

� Conclusions: Stratégies OD/DD

Synthese Process

Reglementaire5%

Autres2%

Budget R&D du développement d'un médicament

Synthese 11%

Screening / testing 16%

Toxicologie5%Clinique

Clinique (Ph IV)

13%

Process Development

9%

5%

Formulation / Dose 8%

Clinique (Ph I, II et III)

31%

� Des couts de développement croissants (5-10%/an)� Des couts de développement croissants (5-10%/an)

� Un allongement du temps de développement :

� Environ 8,5 ans dans les années 60

� 13-15 ans dans les années 2000

Quelles pistes pour répondre à ces défis

Des stratégies nouvellesDes outils nouveaux

� Sous-traitance

� Marketing

� Joint-venture

� Co-development

� Co-marketing

� Risk Investment

� Amélioration de

l'efficience

� Nouvelles thérapies

(géniques,

cellulaires,

tissulaires....

� Nouvelles entités... ...

� Orphan Drug: une piste ...

� Nouvelles entités...

� Drug Delivery

System

� Pharmacogénomique

...

Flashback sur les textes…

Sont éligibles à la désignation de « produit médicinal orphelin »,

Les produits utiles au diagnostic, à la prévention ou au traitementLes produits utiles au diagnostic, à la prévention ou au traitementd’une maladie « critique » (life-threatening, seriously debilitating

or serious and chronic condition ) si celle-ci touche moins de 5personnes sur 10.000 sur le territoire de la CE

OU

> 200.000, mais s’il est improbable que le coût de la mise aupoint (développement) et de la fabrication aux États-Unis d'unmédicament contre cet état ou de cette maladie soit récupérémédicament contre cet état ou de cette maladie soit récupérépar les ventes aux États-Unis de ce médicament ( même si laprévalence est > 5/10.000)

Toutes les maladies orphelines ne sont pas des maladies rares!

Les « OD » ne s’adressent pas uniquement aux maladies rares

Flashback sur les textes…

Sont éligibles à la désignation de « produit médicinal orphelin »,

Serious ConditionsRare <5/10.000 in EU OR Lack of return on investmentNo satisfactory treatment nor significant benefitNo satisfactory treatment nor significant benefit

Flashback sur les textes…

“... patients with such conditions deserve the same quality, safety

and efficacy in medicinal products as other patients”

Les OD devraient être soumis au processus d'évaluation habituel

“... that it is intended for the diagnosis, prevention or treatment

of a life-threatening, seriously debilitating or serious and chronic of a life-threatening, seriously debilitating or serious and chronic

condition (…)

Les méthodes diagnostiques sont éligibles ++

5 000 et 7 000 maladies rares (selon les définitions utilisées).

Épidémiologie des OD

France 30 000 personnesEurope (des 25): 230 000 personnes.

Au total 3 à 4 % des naissances et 6 % de la population en Europe, soit environ 15 millions d'Européens

Rares en EU, mais prévalentes dans le monde (malaria, TB)

Les maladies rares affectent dans plus de la moitié des cas des Les maladies rares affectent dans plus de la moitié des cas des

enfants de moins de cinq ans.

(elles expliquent 35 % des décès survenant avant l’âge de un an, 10 % des décès entre 1 et 5 ans et 12 % entre 5 et 15 ans).

Quelques maladies rares ?

� Prévention des infections à Pseudomonas aeruginosa chez les

� Maladies génétiques

� Cancers

� Déficits enzymatiques

Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose

� Cystinose

� Maladie de Wilson

� Intoxications au Cyanure

� Porphyries

Homocystinurie� Homocystinurie

� Tyrosinémie de type I

� Déficit en sucrase isomaltase

Un nouveau médicament dans le système

de santé européen

� Etape 1 Autorisation de Mise sur le Marché� Etape 1 Autorisation de Mise sur le Marché

− Evaluation par CHMP/EMEA/AFSSAPS

− Décision European Commission/AFSSAPS

� Etape 2 Introduction sur le marché national

− Evaluation « Health Technology Assessment »

� Épidémiologie

� Bénéfice clinique

� Eval. Économique

� Durabilité

Evaluation « Health Technology Assessment »

− Décision

− Pricing

− Financing Implementation

Pays Spécifique

Un tel schéma était-il applicable aux OD?

Nombre limité de patients (« centaines » alors que les big pharmas pensent « en centaines de milliers) »

Mécanismes moins étudiés et donc moins connus

Cout

� Petites quantités nécessaires ( « grammes ou kg » vs « tonnes »)

� Difficultés pour trouver le bon fabriquant qui accepte

− au bon prix − au bon prix

− avec la bonne qualité....

� Pression des associations de patients

� Acceptabilité par les industriels/la société

� Facilité de recrutement

Quelques avantages...

� Exclusivité de marché (10 ans +

2, si pédiatrie)

� Travail avec KOL plus aisé

(mais mondial)

� Classes de médicaments

� Peu d'EI (reports)

� Un pied dans le marché

� Inscription gratuite pour

désignation et AMM

� Gratifications étendues pour les

PME (après l'autorisation)

� Procédure centralisée unique

Programmes « cadre »� Un pied dans le marché

� EU Incentives

� Programmes « cadre »

� Avantages nationaux

� Assistance au protocole

200

Scientific Advice / Protocol Assistance

1 4 1322 32

135

56

50

100

150

200

67 65 65 75 77

0

50

2000 2001 2002 2003 2004 2005

1.0

1.0

1.0

Scientific Advice : un facteur de réussite

Pro

po

rtio

n a

ppro

ved

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Scientific advice

No advice

(44)

(186)

Pro

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Scientific advice

No advice

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Pro

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Scientific advice

No advice

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CPMP opinions September 1997 to March 2003 (N=230) Competing risks analysis. Aronsson, DIA, 2003 (updated)

Total time (days)0 200 400 600

0.0

CPMP opinions September 1997 to March 2003 (N=230) Competing risks analysis. Aronsson, DIA, 2003 (updated)

Total time (days)0 200 400 600

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CPMP opinions September 1997 to March 2003 (N=230) Competing risks analysis. Aronsson, DIA, 2003 (updated)

Total time (days)0 200 400 600

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Un résumé de la démarche

� Une désignation de médicament orphelin

� Opinion sur candidature

� Avis auprès la Commission sur médicament orphelin

� Les critères de prévalence doivent être démontrés dans l’ensemble des pays de l’UE.

� Soumise au COMP� NB: à n’importe quel moment du

développement

� Avis auprès la Commission sur la politique OD, guidelines

Attendu/ an15 app.4-5 COMP meetings

Réalisé100 app.

� si OK� Avis scientifique,

� Conseils au développement,

� Réduction des taxes

100 app.11 COMP meetings

Key Factors for Success from OD to

blockbusters

� As a general rule, orphan drugs are not expected to create high

revenues. Some say that rules are meant to be broken though,

and in 2006, 50 orphan drugs broke that rule with annual

revenues exceeding $200 million. Out of these, 19 were

blockbusters.

� Market exclusivity options for multiple orphan indications

� Off-label usage and expansion to non orphan indications,

� Freedom from generic competition

� Cout de fabrication potentiellement élevés

Des inconvénients & risques

− Contrôles analytiques

− Développement(Formulation,

Cout de fabrication potentiellement élevés

� Le suivi des patients (post-marketing)

� Association de patients

� L'odeur du scandale

� Indemnisation d'un effet secondaire

� Ressources humaines spécifiques

− Développement(Formulation, Pharmaceutique, Préclinique, clinique )

− Production, Packaging, Distribution

� Ressources humaines spécifiques

� Une réglementation en perpétuelle évolution

Une organisation spécifique

Orphan Drug Act , USA, 1983

Vote du règlement européen sur les médicaments orphelins fin 1999

COMP , le comité des médicaments orphelins a été créé en 2001,

Chargé de l'examen des demandes de désignation avant de développer des médicaments destinés au traitement de maladies rares.

Colloque Maladies rares, Paris, 2006

European Congress on OD, Lisbon, 2007

•plus de 150 acteurs associatifs, industriels et du monde la santé

•co-organisé par l'Alliance Maladies Rares, Eurordis, les Entreprises du médicament (Leem), le Gis-Institut des maladies rares, Maladies Rares Info Services et Orphanet, ERDITI...

Quid du développement des OD?Quid du développement des OD?

� en Europe � aux US

Orphan Drug Act 1982

US : The Office of Orphan Products Development (OOPD) US : The Office of Orphan Products Development (OOPD)

Une application commune US/EU, mais une évaluation différente,

selon des points de vue pouvant être différents

Une assistance parallèle

25 dernières années, 2.622 demandes de désignation, 1,850 produits reconnus, 326 ODs approuvés (dont 41 soutenus par la FDA)

400 subventions (pour 1.500 demandes), soit 15–20 /an400 subventions (pour 1.500 demandes), soit 15–20 /an

Outre l’exclusivité, les sponsors bénéficient d’un crédit d’impôt de 50% pour les dépenses de recherche (rétroactives jusqu’à 20 ans), d’une exemption de

droit d’enregistrement

Les avis EMEA/COMP

11 611

10

4

11

6

Immuno.

Oncologie

CV+Resp.

Metabol.

Infect.

Neuro-Musc.

Autres

Oncologie 47 %11

42 AMM délivrées

OD Market trends

2002 2003 2004 2005

NME 17 21 31 18

OD 4 2 6 6OD 4 2 6 6

OD/NME 0,24 0,1 0,19 0,33

� Biologics drugs : over 50% of the leading orphan drugs were biologics. � Some of the most promising categories within biologics are monoclonal antibodies, interferons/interleukins, growth hormones, and plasma products � Pharmacogenomics

Quelques éléments de stratégie dans le

domaine du développement et de l'accès aux

marchés des « orphan drugs »

Strategies to Expand Research and

Development TargetsNew (orphan) indication for existing product

New (larger) indication for approved orphan drugNew (larger) indication for approved orphan drug

Gleevec (Novartis)

� One year after receiving FDA approval for chronic myelogenous leukemia, another orphan drug approval for gastrointestinal stromal tumors.

Five more approvals Since

Modafanil (Cephalon).

−Treatment of excessive daytimesleepiness in narcolepsy (1998)

−Improve wakefulness in patients withexcessive sleepiness associated with

� Five more approvals Since

� $2.5 billion in revenues, expected increase by 10–12%/y, and generating more than $4 billion in sales by 2011.

excessive sleepiness associated withobstructive sleepapnea/hypopneasyndrome, and shift work sleep disorder (supplemental NDA approved 1/23/04)

Strategies Considerations for

Established Companies

Strategic AcquisitionStrategic Acquisition–Strengthen position within a therapeutic market–Provide an entry into new therapeutic markets

Recent examples:� Novartis acquisition of Chiron (12 designations, 3 approvalsincluding one shared with Berlex)

� Gilead acquisitions of Corus

� Bristol-Myers Squibb (including Research Institute) (8/17) � Bristol-Myers Squibb (including Research Institute) (8/17)

� Eli Lilly (3/7) � Hoffman-LaRoche (7/24) � Novartis (10/23)

Source: http://www.fda.gov/orphan/

Can Orphan Drugs be Profitable?

� Gleevec (Novartis) Gleevec (Novartis)�7 designations (5 in 2005) 2 approvals�$2.17 billion in 2005 worldwide sales

� Epogen (Amgen) �2 designations, 2 approvals�$2.5 billion in 2005 worldwide sales

� Rituxan (Genentech) �4 designations, 1 approval�4 designations, 1 approval�$1.83 billion in U.S. sales

Are Some Orphan Indications More

Attractive Than Others?

�Acute Myelogenous Leukemia �31 “new medicines in clinical trials or FDA review”

�Chronic Myelogenous Leukemia�22 medicines in the pipeline

�Acute Lymphocytic Leukemia (12) �Mesothelioma (9) �Mesothelioma (9) �Pulmonary Hypertension (6)

Sources: A Decade of Innovation, Advances in the Treatment of Rare Diseases (PhRMA) F-D-C Reports Pharmaceutical Approvals Monthly

Companies developing OD

Actelion Cephalon (2) ActelionAllergan (4) Amicus TherapeuticsAmgen (6) Ark TherapeuticsBaxter

Cephalon (2) Genentech (8) Genzyme (7) Novartis Seattle GeneticsSigma TauBaxter

BioMarinPharmaceutical

Sigma TauTranskariotic TherapiesZystor Therapeutics