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Protection conférée par l'hémoglobine C contre les formes neurologiques du paludisme en Afrique

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Forme comateuse du neuropaludisme à Plasmodium falciparum

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666

Neuropaludisme: Mécanismes Pathogéniques possibles impliquant Monocytes, Lymphocytes, Cellules Endothéliales et Hématies Infectées.

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The four ocular fundus features comprising the malaria retinopathy.

(a) Whitening, shown here in the peri-macular area. (b) White-centered hemorrhages, in a patient with whitening.

(c) Vessel changes. Note that the changes can be patchy.

(d) Papilledema, more readily recognized with an indirect ophthalmoscope because a binocular, three-dimensional image can be attained.

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Page 24: Protection conférée par l'hémoglobine C contre les formes neurologiques du paludisme en Afrique

Ville de Bamako Transmissionpalustre

Indiceplasmodique

(IP)zone urbaine hypo-

endémique<10 %

zone péri-urbaine

méso-endémique

40-50 %

quartierspériphériques

hyper-endémique

70-75 %

Etude du Déterminisme Génétique du Neuropaludisme à Bamako

0

100

200

300

400

500

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Plu

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1994

Les patients recrutés proviennent d’une zone hyper-mésoendémiqueà transmission saisonnière

Page 25: Protection conférée par l'hémoglobine C contre les formes neurologiques du paludisme en Afrique

Recrutement des cas de paludisme grave à l’Hôpital Gabriel Touré de Bamako

Critères d’inclusion:•Parasitémie (P.falciparum) positive + coma (score de Blantyre <3)•et / ou Parasitémie positive + anémie sévère (Hb <5g/dl, hématocrite <15%)

0

20

40

60

80

100

120

NeuropaluAnémie Sévère

Mixte

avec détresserespiratoiresans détresserespiratoire

Nom

bre

Phénotypes cliniques Nombre Pourcentage

Neuropaludisme

Anémie

Neuropaludisme+ Anémie

113

53

39

55 %

26 %

19 %

Total 205 100 %

Page 26: Protection conférée par l'hémoglobine C contre les formes neurologiques du paludisme en Afrique

Paludisme grave : formes cliniques

Formes cliniques observées à Kilifi (Kenya)par K. Marsh. Toutes formes cliniques.

Formes cliniques recrutéesà l’hôpital Gabriel Touré (Mali)(Critères de recrutement : Coma et/ou anémie)

Neuropaludisme(113)

Anémie sévère(59)

41%

14%

22%

5%

14%

4%Anémie sévère

(506)

28%

48%

3%

7%6%

3%5%

Syndrome de détresserespiratoire (132)Neuropaludisme

(332)

Collaboration: service de pédiatrie de l’hôpital Gabriel Touré et DEAP/MRTC (Bko, Mali)

Page 27: Protection conférée par l'hémoglobine C contre les formes neurologiques du paludisme en Afrique

Létalité du au Neuropaludisme dans le groupe d’enfants recrutés à HGT

Devenir des malades Nombre Pourcentage

GuérisonDécès

17530

85,4 %14,6 %

Total 205 100 %

Coma profond

Détresse respiratoire

Autres (anémie, hypoglycémie…)

1999 2000

0

1

2

3

4

5

6

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Nom

bre

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Page 28: Protection conférée par l'hémoglobine C contre les formes neurologiques du paludisme en Afrique

Récidives et Cas Familiaux parmi les enfants recrutés à HGT

Pas explicable par l’hypothèse de souches virulentes / pathogènesSuggère susceptibilité accrue de certains sujets, facteurs héréditaires ?

ATCD Palu grave Nombre Pourcentage

ATCD +

ATCD -

34

171

17 %

83 %

Total 205 100 %

Récidives Cas familiaux

0

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15

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25

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21

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Cas familiaux

0

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15

20

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2 3 4Cas / famille

21

7

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Nom

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44% familles > 2 enfants avec Neuropaludisme

Cas familiaux

0

5

10

15

20

25

2 3 4Cas / famille

21

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Cas familiaux

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15

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21

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Nom

bre

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44% familles > 2 enfants avec Neuropaludisme

Page 29: Protection conférée par l'hémoglobine C contre les formes neurologiques du paludisme en Afrique

Analyse des gènes candidats connus

Test de Déséquilibre de Transmission (Trios)Soudan : 60 trios neuropaludismeMali :182 trios complets (dont 147 avec un neuropaludisme)

ββββ-globine HbSHbC

G6PD G6PD A-

Bande 3 Délétion de 27 pbHLA HLA-B53TNFαααα TNF-308 A

TNF-376 ATNF-238 A

ICAM-1 ICAM-1 Kilifi/kilifi

Gènes candidats Polymorphismes

Page 30: Protection conférée par l'hémoglobine C contre les formes neurologiques du paludisme en Afrique

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Protective effect of the HbAS genotype

1909 cases + 1721 controls : P = 2 x 10-31

Page 31: Protection conférée par l'hémoglobine C contre les formes neurologiques du paludisme en Afrique

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Page 32: Protection conférée par l'hémoglobine C contre les formes neurologiques du paludisme en Afrique

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Island

North Costal PNGSouth costal PNGNorth SalomonEspiritu SantoMaewoPentocostMalekulaEfateTannaFutunaAneityumNew Caledonia

Malaria endemicity

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Page 33: Protection conférée par l'hémoglobine C contre les formes neurologiques du paludisme en Afrique

n β / β β / β β / β β / β S RR n HLA-Bw53 RR n DRB1.1302 RR

%%%% % DQB1.0604

Severe Malaria : 619 1,2 0,04-0,016306 16,9 0,43-0,81

P = 10-11 p=0,008

*Anemia 436 3 0,25-0,93

*Cerebral Malaria 826 4,8 p=0,026

Mild Malaria 354 2,8 353 22,6 698 6,3

Controls: *No illness 510 12,9 364 25,4 958 6*Severe Infections 332 10,9 660 3,5

THE GAMBIAN STUDY: HLA AND β β β β S IN PROTECTIONAGAINST SEVERE MALARIA

Hill et al Nature 1991. 352. 596

Page 34: Protection conférée par l'hémoglobine C contre les formes neurologiques du paludisme en Afrique

Malaria in Pregnancy: Physiopathology

Receptors

• CSA -Thrombomodulin- Betaglycan

• Hyaluronic Acid • Fc IgG

• receptor ?

Placenta

Micro vessel

Adhesion molecules

CD36, ICAM-1, E-Selectin, VECAM, PECAM-1/CD31 etc..

Fried & Duffy, 1996, 1998, 2000, 2005

Page 35: Protection conférée par l'hémoglobine C contre les formes neurologiques du paludisme en Afrique
Page 36: Protection conférée par l'hémoglobine C contre les formes neurologiques du paludisme en Afrique

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Semaine de gestation

ConceptionNaissance20 3010

Dose 116 sem

Dose 2Avant 38 sem

Mouvement

Page 37: Protection conférée par l'hémoglobine C contre les formes neurologiques du paludisme en Afrique

DIHYDROFOLATE REDUCTASE STUDIESDIHYDROFOLATE REDUCTASE STUDIESSéjour NIH et idée Séjour NIH et idée HbCHbC/Dogon 1994: /Dogon 1994: OKD/OKD/WellemsWellems

1659

108 16451

Page 38: Protection conférée par l'hémoglobine C contre les formes neurologiques du paludisme en Afrique

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Legende

Limite pays

PisteLimite cercle

Sites d'étudeCours d'eau

Chef lieu de cercle

Route principale

Chef lieu d'arrondissement

0

�15

kilometres

30

MadougouMadougouMadougouMadougouMadougouMadougouMadougouMadougouMadougou NayeNayeNayeNayeNayeNayeNayeNayeNayeDinsogouDinsogouDinsogouDinsogouDinsogouDinsogouDinsogouDinsogouDinsogou

BinedamaBinedamaBinedamaBinedamaBinedamaBinedamaBinedamaBinedamaBinedamaAnakedieAnakedieAnakedieAnakedieAnakedieAnakedieAnakedieAnakedieAnakedie

ManteourouManteourouManteourouManteourouManteourouManteourouManteourouManteourouManteourou

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Page 49: Protection conférée par l'hémoglobine C contre les formes neurologiques du paludisme en Afrique

Nature 2005: Abnormal display of PfEMP-1 on erythrocytescarrying HbC may protect against malaria

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Expression levels

Red = highGreen = lowBlack = medianGrey = low quality

Erythrocyte stress

response

Non-specific immune

response

Acutemalaria

response

Sepsis Acute malaria Convalescent malaria Mixed group

Micro-array gene expression profiling helps to identify new molecules involved in immunity and pathogenesis

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Mosquito stage

Pre-erythrocytic

Asexual blood stage

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Page 70: Protection conférée par l'hémoglobine C contre les formes neurologiques du paludisme en Afrique

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Alonso et al. 2005 Lancet 366:2012-2018

Page 71: Protection conférée par l'hémoglobine C contre les formes neurologiques du paludisme en Afrique

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1000

2000

3000

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