Transplantation rénale, hémodialyse et hépatites virales

Dr Marika RUDLERAP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie

Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France

Jeudi 15 janvier 2015

Données anciennes

VHB: analogues de 2 ème génération

VHC: Interféron obsolète en FranceDonnées disponibles avec anciennes

tri-thérapies

Plan

1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux

1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en post-greffe. Mise à jour analogues 2ème génération

1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en post-greffe

Plan

1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux

1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en post-greffe

1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en post-greffe

Prévalence de l'hépatite B chez les greffés rénaux

Auteur

Bang

Hanafusa

Mathurin

Année

1995

1998

1999

% AgHBs+

14%

3,2%

24,2%

9,1%

0,6 %

TR<1982

TR>1982

TR> 2000*

N

-

280

834

*Boubchir, JFHOD 2011

Vaccination systématique des dialysés dès 1982Moindre recours aux transfusions (EPO)Mesures d’hygiène

Prévalence de l'hépatite C chez les patients ayant une IR terminale

Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004

Prévalence de l'hépatite C en France chez les patients ayant une IR terminale

Baisse prévalence: 7.7%PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie

Baisse prévalence: 7.7%PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie

Sauné, Nephrol dial transplant 2011

Ancienneté de la période de dialyseAmélioration prévention de la transmission

Auteur

Conway

Bang

Genesca

Cisterne

Haem

Hanafusa

Mathurin

Boubchir

Année

1992

1995

1995

1996

1996

1998

1999

2011

PCR-VHC+

-

-

64%

-

-

-

-

Ac anti-VHC+

10%*

13%*

46%

24%

29%

29%

26%

2,2%

N

343

-

241

346

339

280

834

1903

Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux

* Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération

Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal

• Menaces sur le pronostic vital• Menaces sur le pronostic rénal

Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal

• Menaces sur le pronostic vital• Menaces sur le pronostic rénal

Impact des hépatites B et C sur la survie des transplantés rénaux

Non significatifNon significatifRoth, Kidney Int 1994Roth, Kidney Int 1994

Pol, Lancet 1990Pol, Lancet 1990Knoll, Am J Kidney Dis 1997Knoll, Am J Kidney Dis 1997

Morales, Transplant Proc 1993Morales, Transplant Proc 1993Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995

PéjoratifPéjoratifLegendre, Transplantation 1997Legendre, Transplantation 1997

Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998Hanafusa, Transplantation 1998Hanafusa, Transplantation 1998

Mathurin, Hepatology 1999Mathurin, Hepatology 1999

Long suivi

Mathurin , Hepatology 1999Mathurin , Hepatology 1999

Causes de mortalité après transplantation rénale à la Pitié-Salpêtrière

Survie à 10 ans des greffés rénaux, en fonction du statut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non infectés

Mathurin , Hepatology 1999Mathurin , Hepatology 1999

Mathurin , Hepatology 1999

Impact des hépatites B et C sur la survie à 10 ans après transplantation rénale

Patients appariés sur age, sexe, date de la greffe et protocole d’immunosuppression

Hépatite B Hépatite C

Impact des hépatites B et C sur la survie et la survie des greffons: actualisation des données

en 2013• Méthodes: extraction des données Cristal

(patients inscrits (1995-2012)• Classement des patients en fonction de leur

statut viral– VHB, VHC, co-infection, non-infectés

• Analyse de – Prévalence, survie du patient, survie du greffon,

survie sans dialyse

*Fontaine, AFEF 2013

Patients

34276 inscrits

32308 premières greffes

24138 avec statut sérologique connu

94.2% non infectés

94.2% non infectés

1.1.75% VHB 1.1.75% VHB 3.72% VHC3.72% VHC 0.3% VHB-VHC0.3% VHB-VHC

Survie en fonction du statut virologique

Survie du greffon en fonction du statut virologique

Facteurs prédictifs de survie du patients: analyse multivariée

Variable HR IC 95% p

Ag HBs+ 1.078 0.737-1.578 0.69

AC anti VHC 2.005 1.657-2.428 <10-3

VHB-VHC 2.871 1.490-5.533 0.001

Sexe 1.227 1.163-1.401 <10-3

Age 1.060 1.056-1.065 <10-3

IMC 1.003 0.992-1.014 0.63

Donneur: OH 1.040 0.939-1.151 0.45

Mêmes résultats en ce qui concerne la survie du greffon

Conclusions

• Prévalence 2 à 5 fois plus élevée que dans la population générale

• VHB: pas d’impact à l’ère des analogues de 2ème génération

• VHC: impact qui persiste• VHB-BHV: impact le plus péjoratif

Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal

• Menaces sur le pronostic vital– Cirrhose (+++)– Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau,

Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997)

– Réactivation virale B– CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997)

– Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?

Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal

• Menaces sur le pronostic vital– Cirrhose (+++)

La fibrose progresse-t-elle + vite chez les transplantés rénaux ?

Fornairon , Transplantation 1996

Progression histologique de l’hépatite B après transplantation rénale

Aggravation histologique: 85%Cirrhose 28%

Dialysen = 50

Txn = 60

Totaln = 110

Score < 0.2

NPV (F≤1)

21 0.71

140.86

350.77

Score > 0.6 PPV (F2-4)

40.75

130.69

170.71

% discordance 28 22 25

Diagnosticaccuracy

72 78 75

Longueur moyenne de la biopsie : 19 ± 7 mm; espaces porte n : 14 ± 7; 50 patients (45%) ≥ F2

Evaluation non invasive de la fibrose : FibroTest chez les dialysés/greffés

Varaut et al. Transplantation 05

Traitement

• L’indication du traitement dépend de l’état hépatique et du statut greffé/non greffé

• Tous les traitements disponibles et actuels sont utilisables en pré- et post-greffe

• Discuter de la double greffe si cirrhose

•Après la greffe, utilisation d’IFN contre-indiquée

•Discuter double greffe si cirrhose

Traitement VHB Traitement VHC

Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal et/ou le dialysé

• Traitements déjà obsolètes–Lamivudine–Adéfovir

• Traitements actuels –Entécavir–Ténofovir

Représentent 90% des articles publiés à ce

jour

Peu de données

Indications et Posologies du traitement anti-VHB

• AVANT LA GREFFE• EVALUATION DE L’ATTEINTE

HEPATIQUE– Traitement indiqué si A2,A3 et/ou F2-F4

ou MEH– Ne pas traiter un malade en attente de

greffe dès l’inscription si pas d’indication hépatique car l’attente peut être longue

– Envisager la double greffe si F4– Posologies adaptées à la clairance de la

créatinine– Entécavir/Ténofovir

• APRES LA GREFFE– Réactivations sévères post

greffe– Traitement PREEMPTIF

Ou Traitement PREVENTIF ?– Posologies classiques

Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal : Lamivudine

• Ancien traitement de première intention– 100% d’efficacité virologique initiale (Fontaine, Transplantation

2000)

– Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney Dis 2001)

– Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique (Chang, Gastroenterology 1998)

– Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001)

Obsolète

Bénéfices du traitement anti-viral B chez les greffés rénaux

Cosconea, J Hepatol 2012

Analyse rétrospective: 42 pts15 ans après greffe

Analyse rétrospective: 42 pts15 ans après greffe

Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%)Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%)

Evaluation régulière / PBH ou marqueurs non-invasifs

Evaluation régulière / PBH ou marqueurs non-invasifs

Objectifs: Survie et survie du greffon en comparaison avec une cohorte historiqueObjectifs: Survie et survie du greffon en

comparaison avec une cohorte historique

Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux

Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux

Survie 5 ans Survie 10 ans Survie greffon 5ans

Survie greffon 1 0ans

Mathurin

Ahn

Cosconea

100%

• Viro-suppression=93%• Bonne tolérance• Aucun décès en rapport avec l’HTP• 8 décès (CHC)

Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux

Proposition des auteurs

• Traitement chez tous les greffés AgHBs+ (aggravation fibrose en l’absence de traitement)

• Attention au CHC: Echo et αFP tous les 6 mois

Stratégie thérapeutique de l’hépatite B pré et post transplantation rénale

• Traitement classique avant la greffe• Evaluation de l’atteinte hépatique• Traitement systématique après la greffe• Nouveaux analogues nucléosidiques en pré- et

post-transplantation– En pratique: Entécavir/Ténofovir, à adapter sur la

fonction rénale

Discuter au cas par cas de la double greffe chez les F4

Plan

• Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux

• Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe

• Traitement du VHC en pré et en post-greffe

Hépatite virale chez un candidat à une transplantation rénale:

ce qu’il FAUT faire

1. Tout candidat à la transplantation rénale VHC doit avoir une estimation de la fibrose: biopsie hépatique transjugulaire +++, méthodes non invasives

2. Envisager transplantation foie+rein si F4

3. Considérer l’interféron comme contre-indiqué avant ET après la greffe

Traitement à l’ère des premières trithérapies…

• Aucun essai chez des dialysés• Utilisation bocéprévir (pas d’élimination

rénale) sans adaptation posologique plutôt que le télaprévir

• Majorer les doses d’EPO• Expérience Pitié: 2 patients, tolérance

moyenne (anémie); 2 patients SVR 24.

…A oublier!!!Lemoinne, Annals Int Med 2014

Depuis novembre 2014…

SofosbuvirDaclatasvirSiméprévir

Peu de données

Métabolite à élimination rénale

Peu d’élimination rénale

En 2015, Lédipasvir, combinaison Abbvie

Gane, AASLD 2014

Safety, Antiviral Efficacy, and Pharmacokinetics of Sofosbuvir in Patients With Severe Renal Impairment

Sofosbuvir pour patients avec Cl>30mL/minPrincipal métabolite (GS-331007) à

élimination rénaleEtude ouverte Sofo (200 mg/j) /riba (200

mg/j) chez des malades IR G1 ou 3, 24 semaines de traitement

Gane, AASLD 2014

Safety, Antiviral Efficacy, and Pharmacokinetics of Sofosbuvir in Patients With Severe Renal Impairment

10 patients7 naïfsPas de cirrhose à l’histologieCV élevéeIl 28B non CC=8PCR neg à S2=8/10PCR neg à S4=9/10

Gane, AASLD 2014

Safety, Antiviral Efficacy, and Pharmacokinetics of Sofosbuvir in Patients With Severe Renal Impairment

Gane, AASLD 2014

Safety, Antiviral Efficacy, and Pharmacokinetics of Sofosbuvir in Patients With Severe Renal Impairment

1 arrêt RBV S84 réductions de dose (dose moyenne 136 mg/j)2/3 augmentation EPO3 introductions EPO1 angor instable

Privilégier les bithérapies sans RBV

Mogalian, AASLD 2014

The pharmacokinetics of Ledipasvir in HCV-uninfected subjects with severe renal impairment

Elimination urinaire <1%N=10Même PK que des patients sans IRC

Même posologie que chez le non-IRC

Expérience de la Pitié

Sofosbuvir/DaclatasvirDaclatasvir à même posologieSofosbuvir: 200 mg/j ou 400 mg après chaque

dialyse

Combinaisons Abbvie

• Pas d’études chez les dialysés ni les greffés rénaux

• Pas d’adaptation posologique chez les malades avec IR

• Aucune étude chez les malades avec IR et VHC

Conclusions VHB

• HBV: maladie facile à traiter chez le greffé rénal et les patients en dialyse

• AVANT LA GREFFE: Faire le bilan de l’atteinte hépatique et traiter si indication hépatique

• TRAITER APRES la greffe en systématique

• Discuter au cas par cas de la double greffe chez des patients F4

Conclusion

Evaluation systématique atteinte hépatiquePeu/pas de données avec les DAAIndications de traitement largePrivilégier les bithérapies sans ribavirine:

Sofo/SiméSofo/DaclaLédipasvir non dispo sans sofosbuvirCombinaison Abbvie?

Conclusions VHC