Transplantation rénale, hémodialyse et hépatites virales

Dr Marika RUDLERAP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie

Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, FranceMercredi 15 janvier 2014

Données anciennes

VHB: analogues de 2 ème génération

VHC: trithérapie et autres thérapies à venir,sans interféron

Plan

1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux

1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en post-greffe. Mise à jour analogues 2ème génération

1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en post-greffe

Plan

1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux

1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en post-greffe

1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en post-greffe

Prévalence de l'hépatite B chez les greffés rénaux

Auteur

BangHanafusaMathurin

Année

19951998 1999

% AgHBs+

14%3,2%

24,2%9,1% 0,6 %

TR<1982TR>1982

TR> 2000*

N

-280834

*Boubchir, JFHOD 2011

Vaccination systématique des dialysés dès 1982Moindre recours aux transfusions (EPO)Mesures d’hygiène

Prévalence de l'hépatite C chez les patients ayant une IR terminale

Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004

Prévalence de l'hépatite C en France chez les patients ayant une IR terminale

Baisse prévalence: 7.7%PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie

Baisse prévalence: 7.7%PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie

Sauné, Nephrol dial transplant 2011

Ancienneté de la période de dialyseAmélioration prévention de la transmission

Auteur

Conway BangGenescaCisterneHaemHanafusaMathurinBoubchir

Année

1992 1995199519961996199819992011

PCR-VHC+

--

64%----

Ac anti-VHC+

10%*13%*46%24%29%29%26%2,2%

N

343-

241346339280834

1903

Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux

* Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération

AuteurAuteur

Conway Conway BangBangGenescaGenescaCisterneCisterneHaemHaemHanafusaHanafusaMathurinMathurinFinelliFinelli

AnnéeAnnée

1992 1992 19951995199519951996199619961996199819981999199920022002

PCR-VHC+PCR-VHC+

----

64%64%--------

NCNC

Ac anti-VHC+Ac anti-VHC+

10%*10%*13%*13%*46%46%24%24%29%29%29%29%26%26%7,8%7,8%

NN

343343--

241241346346339339280280834834

--

Prévalence de l'hépatite C chez les greffés rénaux

* Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération

Mode de contamination: DIALYSEEn diminution ?

Jadoul, Nephrol Dial Transplant 2004

Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal

• Menaces sur le pronostic vital• Menaces sur le pronostic rénal

Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal

• Menaces sur le pronostic vital• Menaces sur le pronostic rénal

Impact des hépatites B et C sur la survie des transplantés rénaux

Non significatifNon significatifRoth, Kidney Int 1994Roth, Kidney Int 1994

Pol, Lancet 1990Pol, Lancet 1990Knoll, Am J Kidney Dis 1997Knoll, Am J Kidney Dis 1997

Morales, Transplant Proc 1993Morales, Transplant Proc 1993Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995

PéjoratifPéjoratifLegendre, Transplantation 1997Legendre, Transplantation 1997

Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998Hanafusa, Transplantation 1998Hanafusa, Transplantation 1998

Mathurin, Hepatology 1999Mathurin, Hepatology 1999

Long suivi

Mathurin , Hepatology 1999Mathurin , Hepatology 1999

Causes de mortalité après transplantation rénale à la Pitié-Salpêtrière

Survie à 10 ans des greffés rénaux, en fonction du statut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non infectés

Mathurin , Hepatology 1999Mathurin , Hepatology 1999

Mathurin , Hepatology 1999

Impact des hépatites B et C sur la survie à 10 ans après transplantation rénale

Patients appariés sur age, sexe, date de la greffe et protocole d’immunosuppression

Hépatite B Hépatite C

Impact des hépatites B et C sur la survie et la survie des greffons: actualisation des données

en 2013• Méthodes: extraction des données Cristal

patients inscrits (1995-2012)• Classement des patients en fonction de leur

statut viral– VHB, VHC, co-infection, non-infectés

• Analyse de – Prévalence, survie du patient, survie du greffon,

survie sans dialyse

Fontaine, AFEF 2013

Patients

34276 inscrits

32308 premières greffes

24138 avec statut sérologique connu

94.2% non infectés

94.2% non infectés

1.1.75% VHB 1.1.75% VHB 3.72% VHC3.72% VHC 0.3% VHB-VHC0.3% VHB-VHC

Fontaine, AFEF 2013

Survie en fonction du statut virologique

Fontaine, AFEF 2013

Survie du greffon en fonction du statut virologique

Fontaine, AFEF 2013

Facteurs prédictifs de survie du patients: analyse multivariée

Variable HR IC 95% p

Ag HBs+ 1.078 0.737-1.578 0.69

AC anti VHC 2.005 1.657-2.428 <10-3

VHB-VHC 2.871 1.490-5.533 0.001

Sexe 1.227 1.163-1.401 <10-3

Age 1.060 1.056-1.065 <10-3

IMC 1.003 0.992-1.014 0.63

Donneur: OH 1.040 0.939-1.151 0.45

Mêmes résultats en ce qui concerne la survie du greffon

Conclusions

• Prévalence 2 à 5 fois plus élevée que dans la population générale

• VHB: pas d’impact à l’ère des analogues de 2ème génération

• VHC: impact qui persiste• VHB-BHV: impact le plus péjoratif

Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal

• Menaces sur le pronostic vital– Cirrhose (+++)– Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau,

Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997)

– Réactivation virale B– CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997)

– Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?

Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal

• Menaces sur le pronostic vital– Cirrhose (+++)

La fibrose progresse-t-elle + vite chez les transplantés rénaux ?

Fornairon , Transplantation 1996

Progression histologique de l’hépatite B après transplantation rénale

Aggravation histologique: 85%Cirrhose 28%

Alric et al, Gastroenterology 2002Alric et al, Gastroenterology 2002

• Etude de la vitesse de progression de la fibrose estimée sur 2 biopsies espacées de 3 ans, toutes prélevées dans les 7 ans post transplantation rénale

• 3 groupes de 30 patients appariés (âge, sexe, alcool, durée de l’hépatite C,

génotype)

– Transplantés rénaux (Toulouse)– Hémodialysés (Toulouse)– Contrôles non transplantés non dialysés (Pitié-Salpêtrière)

Progression histologique de lProgression histologique de l’’hépatite C après hépatite C après transplantation rénaletransplantation rénale

Alric, Gastroenterology 2002Alric, Gastroenterology 2002

****

****

**

**

00

0,050,05

0,10,1

0,150,15

0,20,2

0,250,25

VPF

(U M

etav

ir/an

)VP

F (U

Met

avir/

an)

Estimation d'après la 1ere biopsieEstimation d'après la 1ere biopsie

Estimation d'après la 2e biopsieEstimation d'après la 2e biopsie

Transplantés Transplantés rénauxrénaux

HémodialysésHémodialysés ContrôlesContrôles

* p<0,05 * p<0,05 ** p<0,05** p<0,05

Progression histologique de lProgression histologique de l’’hépatite C hépatite C après transplantation rénaleaprès transplantation rénale

NB: F3/F4<15%

N=30 dans chaque groupe

Histoire naturelle de l’hépatite C chez les transplantés rénaux : discordances

conséquences d’un biais de sélection ?

Pas ou peu de fibrose

Pas ou peu de fibrose

Hépatite peu

sévère

Hépatite peu

sévère

VHC Greffon rénal + immunosuppression

F2F3/cirrhose

F2F3/cirrhose

Surmortalité hépatique

Surmortalité hépatique

VHC Greffon rénal + immunosuppression

Greffe rein

Dialyse

n = 50

Tx

n = 60

Total

n = 110

Score < 0.2

NPV (F1)

21

0.71

14

0.86

35

0.77

Score > 0.6

PPV (F2-4)

4

0.75

13

0.69

17

0.71

% discordance 28 22 25

Diagnostic

accuracy

72 78 75

Longueur moyenne de la biopsie : 19 ± 7 mm; espaces porte n : 14 ± 7; 50 patients (45%) ≥ F2

FibroTest chez les dialysés/greffés

Varaut et al. Transplantation 05Varaut et al. Transplantation 05

Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal

• Menaces sur le pronostic vital– Cirrhose (+++)– Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB ou

au VHC– Réactivation virale B– CHC sur foie non cirrhotique

– Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?

Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal

• Menaces sur le pronostic rénal– Glomérulopathie liée au VHC (Rostaing, Transplantation 1995 ;

Pascual, Transplantation 1997) : récurrente et de novo +++, ou au VHB

– Dysfonction d’origine cardiovasculaire ou liée au diabète (Bruchfeld, Transplantation 2004)

– Hépatotoxicité de l’azathioprine (Pol, Transplantation 1996)

Traitement

• L’indication du traitement dépend de l’état hépatique et du statut greffé/non greffé

• Tous les traitements disponibles et actuels sont utilisables en pré- et post-greffe

• Discuter de la double greffe si cirrhose

• Dépend du stade de fibrose et du génotype

• Après la greffe, utilisation d’IFN contre-indiquée

• Discuter double greffe si cirrhose

Traitement VHB Traitement VHC

Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal et/ou le dialysé

• Traitements déjà obsolètes–Lamivudine–Adéfovir

• Traitements actuels –Entécavir–Ténofovir

Représentent 90% des articles publiés

à ce jour

Peu de données

Indications et Posologies du traitement anti-VHB

• Insuffisants rénaux/dialysés• EVALUATION DE L’ATTEINTE

HEPATIQUE– Traitement indiqué si A2,A3 et/ou F2-F4

ou MEH– Ne pas traiter un malade en attente de

greffe dès l’inscription si pas d’indication hépatique car l’attente peut être longue

– Envisager la double greffe si F4– Posologies adaptées à la clairance de la

créatinine– Entécavir/Ténofovir

• Greffés rénaux

– Réactivations sévères post greffe

– Traitement PREEMPTIFOu Traitement PREVENTIF ?– Posologies classiques

Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal : Lamivudine

• Ancien traitement de première intention– 100% d’efficacité virologique initiale (Fontaine, Transplantation

2000)

– Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney Dis 2001)

– Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique (Chang, Gastroenterology 1998)

– Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001)

Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux

Cosconea, J Hepatol 2012

Analyse rétrospective: 42 pts15 ans après greffe

Analyse rétrospective: 42 pts15 ans après greffe

Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%)Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%)

Evaluation régulière / PBH ou marqueurs non-invasifs

Evaluation régulière / PBH ou marqueurs non-invasifs

Objectifs: Survie et survie du greffon en comparaison avec une cohorte historiqueObjectifs: Survie et survie du greffon en

comparaison avec une cohorte historique

Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux avec VHB

42 patients, suivi de 15 ans

Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux avec VHB

100%

• Viro-suppression=93%• Bonne tolérance• Aucun décès en rapport avec l’HTP• 8 décès (CHC)

Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux avec VHB

Proposition des auteurs

• Traitement chez tous les greffés AgHBs+ (aggravation fibrose en l’absence de traitement)

• Attention au CHC: Echo et αFP tous les 6 mois

Stratégie thérapeutique de l’hépatite B pré et post transplantation rénale

• Traitement classique avant la greffe• Evaluation de l’atteinte hépatique• Traitement systématique après la greffe• Nouveaux analogues nucléosidiques en pré- et post-

transplantation– En pratique: Entécavir/Ténofovir, à adapter sur la

fonction rénale

Discuter au cas par cas de la double greffe chez les F4

Plan

• Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux

• Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe

• Traitement du VHC en pré et en post-greffe

Hépatite virale chez un candidat à une transplantation rénale:

ce qu’il FAUT faire

1. Tout candidat à la transplantation rénale VHC doit avoir une estimation de la fibrose: biopsie hépatique transjugulaire +++, méthodes non invasives

2. Envisager transplantation foie+rein si F43. La discussion de traitement dépend du stade de

fibrose et du génotype (possibilité future de traitement sans INF)

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

6.0

0 48 96 144 192 240 288 336 384 432 480 528

Time [h]

PE

GA

SY

S® C

onc.

[ng

/mL]

Group 1: Clcr 100 (n=5)

Group 2: 100 <Clcr >80 (n=4)

Group 3: 80 Clcr >60 (n=5)

Group 4: 60 Clcr >40 (n=6)

Group 5: 40 Clcr >20 (n=3)

Martin et al. AASLD 2000

PegIFN-α2a (PEGASYS®)

PegIFN-α2a (PEGASYS®)

Pas de relation entre cinétique PegIFN-α2a

et ClCréat

Utilisation de doses standard de PegIFN

possible

Martin P, et al. Hepatology 2000, Lamb MW, et al. Hepatology 2001A

Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice

Drugs* Median doses**

Median α2a-PegIFN dose 180 µg/week (135-180)

Median Ribavirin dose 172 mg/day (135-180)

32 patients dialysés HCV

Deltenre, APT 2011Deltenre, APT 2011

* qualitative PCR negative at week 4, ** 2 logs drop in HCVRNA at week 12, *** available in 17 patients

%

******

Expérience Lille/Pitié-Salpêtrière/Nice

2 périodes de traitement

1. 14 premiers patients Majoration dose EPO > si chute HB Objectif HB : 10 gr/dL

2. 16 derniers patients Augmentation des doses d’EPO dès le début

du traitement Objectif HB: 11 gr/dL

14 premiers patients

16 derniers patients

p

Transfusion (%) 50 20 0.08

Hb (g/dL) 9.6 10.6 0.02

Hb<10g/dL 58 5 0.007

Effets indésirables

1. Coopération hépatologue/néphrologue +++

2. Ne pas diminuer les doses3. Monitorage Hb/EPO

AuteurAuteur

HanafusaHanafusa

IchikawaIchikawa

IzopetIzopetMonteonMonteonRostaingRostaingTokumotoTokumoto

ThervetThervet

NN

1010

11

151522

161666

1313

SchémaSchéma

9MU/j 2 sem puis 9MU/j 2 sem puis 3MUx3/sem 22 sem3MUx3/sem 22 sem9MU/j 2 sem puis 9MU/j 2 sem puis

9MUx3/sem 22 sem9MUx3/sem 22 sem3 MUx3/sem 6 mois3 MUx3/sem 6 mois5 MUx3/sem 4 mois5 MUx3/sem 4 mois3 MUx3/sem 6 mois3 MUx3/sem 6 mois

5-10MU/j 2 sem puis 5-10MU/j 2 sem puis 3-5 MUx3/sem 22 sem3-5 MUx3/sem 22 sem

3-5MUx3/sem3-5MUx3/sem

% réponse % réponse virologiquevirologique

2020

00

000000

5050

00

RejetRejet

5%5%

100%100%

33%33%0%0%

29%29%33%33%

15%15%

Retour en Retour en dialysedialyse

NCNC

NCNC

13%13%0%0%

19%19%50%50%

NCNC

48% Rejet (65% retour en dialyse)6% SVR

Traitement de l’hépatite C par l’interféron après transplantation rénale

Ribavirine en monothérapie après transplantation rénale

• Efficacité biochimique mais pas virologique

• Bénéfice histologique possible en cas d’atteinte sévère ?

Garnier, Transpl Proc 197Kamar, Am J Kidney 2003Fontaine, Transplantation 2004

Avis d’expert: AUCUNE indication

Traitement à l’ère des premières trithérapies

• Aucune donnée chez des dialysés• Utilisation bocéprévir (pas d’élimination

rénale) sans adaptation posologique plutôt que le télaprévir

• Majorer les doses d’EPO• Expérience Pitié: 2 patients, tolérance

correcte; 2 patients SVR 24.

Traitement en 2014• Génotype 2 :

– SOF + RBV pdt 12 semaines

• Génotype 3 :

– SOF + RBV pdt 24 semaines

– PEG-IFN + RBV + SOF pdt 12 semaines

• Génotypes 1/4

– PEG-IFN + RBV + SMV pdt 24-48 semaines (TGR)

– PEG-IFN + RBV + SOF pdt 12 semaines

– SOF + SMV ± RBV pdt 12 semaines

SOF SMV: pas d’adaptation posologiquePas d’études chez les IR ou dialysés

Conclusions VHB

• HBV: maladie facile à traiter chez le greffé rénal et les patients en dialyse

• AVANT LA GREFFE: Faire le bilan de l’atteinte hépatique et traiter si indication hépatique

• TRAITER APRES la greffe en systématique

• Discuter au cas par cas de la double greffe chez des patients F4

Conclusions VHC • HCV: maladie GRAVE chez le greffé rénal• Faire le bilan et montrer tous les malades à un

hépatologue• Double greffe pour les F3-F4 avec réplication

virale • Discuter au cas par cas de la double greffe

pour les F4 guéris• Ne pas traiter systématiquement avant la

greffe, si la fibrose est peu avancée (≤F2) des stratégies sans INF seront disponibles bientôt