Traitement des patients difficilesTraitement des patients difficilesTraitement des patients difficilesTraitement des patients difficiles

DU Hépatites Virales14 janvier 2014

Dr Marika RUDLER-Dr Dominique THABUTService d’Hépato-gastroentérologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière

Paris, France

DU Hépatites Virales14 janvier 2014

Dr Marika RUDLER-Dr Dominique THABUTService d’Hépato-gastroentérologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière

Paris, France

VHC: Estimatif des principales AMM

européennes

1990 1995 2000 2011 2014 2015

IFN-based mono-therapy

PR-based dual therapy

DAA’s PI-based triple therapy

Nuc-based triple therapy

IFN-Free

IFN

IFN +RBV

AM

M O

BTEN

UES

AM

M A

VEN

IR

PEG-IFN +RBV

Daclatasvir (BMS-790052)

DCV + ASVR (G1b)

Telaprevir

Boceprevir

Faldaprevir (BI-201335)

AbbVie Combo

Sofosbuvir(GS-7977)

Simeprevir (TMC-435)

VHC : la révolution thérapeutique est en marche

The Empiric Phase

The Phase of

Directly

Acting

Antivirals

The Final Phase

Small Molecule Combinations

The Refinement

Phase

• Optimal dosing• Viral kinetics• Challenging

populations• Nonresponders

2003 2011 2015-20171990

Weisberg IW, et al. Current Hepatitis Reports 2007;6:75-82.

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En 2014

• Evaluer la nécessité de traitement en fonction1. De la sévérité de la maladie hépatique2. Des options thérapeutiques futures

F0 F1 F2 F3 F4

PCR VHC POS ± ALT > NPCR VHC POS ± ALT > N

Traitement antiviral(PR ou PR T/Boc en fonction du génotype)

Traitement antiviral(PR ou PR T/Boc en fonction du génotype)

ETETFibrose (Metavir)

==

Deuffic-Burban S et al. EASL 2013

Recommandations AFEF VIH NEG / VHC POS « actualisées »

15 janv. 2013

Patients “difficiles”

• Effets secondaires

• Patients âgés

• Insuffisants rénaux

• Hemophiles

• Thalassémie

• Anemic

• Neutropenic

• Thrombopenic

• Cirrhotiques

• Transplantés

• Coinfected HIV

• IV drug user

15 janv. 2013

Patients “difficiles”

• Effets secondaires

• Patients âgés

• Insuffisants rénaux

• Hemophiles

• Thalassémie

• Anemic

• Neutropenic

• Thrombopenic

• Cirrhotiques

• Transplantés

• Coinfected HIV

• IV drug user

15 janv. 2013

Patients “difficiles”

• Effets secondaires

• Patients âgés

• Insuffisants rénaux

• Hemophiles

• Thalassémie

• Anemic

• Neutropenic

• Thrombopenic

• Cirrhotiques

• Transplantés

• Coinfected HIV

• IV drug user

• Transplanted

15 janv. 2013

Patients “difficiles” en 2014effets secondaires Peg Riba

• Protocoles sans interféron

• Attendre

• Et sinon …

15 janv. 2013

Médecin difficile ???

• Effets secondaires

• Patients âgés

• Insuffisants rénaux

• Hemophiles

• Thalassémie

• Anemic

• Neutropenic

• Thrombopenic

• Cirrhotiques

• Transplantés

• Coinfected HIV

• IV drug user

• Transplanted

11

322 Outpatients

131 (41%) of patientsreport poor communication

with physicians

23% Feelings of Misdiagnosis

Abandoned(n=74)

9% Stigmatized by Physician

(n=29)

28% Physician incompetence

Dx and Tx (n=91)

Zickmund S, Hepatology 2004

12

0 4 5 11 12

IFN-Riba Treatment (Weeks)

Seve

rity

Time course of side effects

6 7 8 9 101 2 3

FatigueFlu-likesymptoms

Depressive/anxietysymptoms

Hematologic side effects

13

Effect of Adherence on SVRPEG-IFN α-2b 1.5 μg/kg QW α-2b + ribavirin 800-1,400 mg/day

Zeuzem et al, J Hepatol, 2004

Time Course of Treatment-Associated Psychiatric Adverse

Effects

Months

Inci

denc

e/Se

verit

y

Depression

Fatigue

Influenza-like symptoms

Anxiety

1 2 3 400

20

40

60

80

100

Dan, J Hepatol. 2006; Constant J Clin Psychiatry. 2005

Treatment for Depression Associated With HCV

Therapy

1. Levenson JL, et al. Am J Gastroenterol. 1993;88:760-761. 2. Valentine AD, et al. Psychosomatics. 1995;36:418-419. 3. Schafer M, et al. Neuropsychobiology. 2000;42(Suppl 1):43-45. 4. Schramm TM, et al. Med J Aust. 2000;173:359-361. 5. Kraus MR, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:1091-1099. 6. Kraus MR, et al. N Engl J Med. 2001;345:375-376. 7. Capuron L, et al. Neuropsychopharmacology. 2002;26:643-652. 8. Gleason OC, et al. J Clin Psychiatry. 2002;63:194-198. 9. Schaefer M, et al. J Hepatol. 2005;42:793-798. 10. Kraus MR, et al. AASLD 2006. Abstract 334.

• Open trials/case series/case reports– Fluoxetine[1]

– Nortriptyline[2]

– Trimipramine/Nefazodone[3]

– Sertraline[4]

– Paroxetine[5-7]

– Citalopram[8,9]

• Prospective controlled trial for acute treatment – Citalopram (Celexa) [10]

Schaefer M, et al. J Hepatol. 2005;42:793-798.

*PegIFN alfa-2b + ribavirin.

Psychiatric patients n = 11 (without SSRI)

Psychiatric patients n = 14 (with SSRI)

Nonpsychiatric controls n = 11 (without SSRI)

Log-rank P = .032

0

Patie

nts

With

out D

epre

ssio

n (%

)

Months1 2 3 4 5 6

0

20

40

60

80

100

Reprinted from J Hepatol, 42, Schaefer M, et al, Prevention of interferon-alpha associated depression in psychiatric risk patients with chronic hepatitis C, 793-798, copyright 2005, with permission from the European Association for the Study of the Liver.

Citalopram 20mg/d Pretreatment in Psychiatric Patients During HCV

Treatment*

Considerations With Antidepressant Treatment

• Latency period for associated neuropsychological improvement– 8-14 days

• Associated adverse effects especially prevalent in the first 8 days • Recurrence of depression and suicidal thoughts can continue up to 6

months after end of treatment• Antidepressant should be continued for at least 3 months after

discontinuation of HCV treatment

Raison C, CNS Drugs. 2005; Nickel T, Pharmacopsychiatry. 2005; Gohier B, World J Biol Psychiatry. 2003

15 janv. 2013

Patients “difficiles”

• Effets secondaires

• Patients âgés

• Insuffisants rénaux

• Hemophiles

• Thalassémie

• Anemic

• Neutropenic

• Thrombopenic

• Cirrhotiques

• Transplantés

• Coinfected HIV

• IV drug user

• Transplanted

15 janv. 2013

Patients âgés en 2014effets secondaires Peg Riba

• Attendre +++

• Et sinon …

20

Large Scale Studies

32,527 patients: Fibrotest-Actitest-HCV-FibroSURE and ALT

ALT 50 IU/L: 65 years+ n=3,084

for F2F3F4 Se=60% NPV 42% (prevalence 73%)

for Cirrhosis Se=69% NPV 75% (prevalence 40%)

21

Genotype 1 Genotype 2 Genotype 3 Other Total

Classic IFN 4/79 0/10 1/2 5/52 10/143 (7 %)

Ribavirin 1/16 0/1 0/0 1/13 2/30 (7 %)

PEG alone 0/6 0/0 0/0 0/4 0 /10

IFN-Ribavirin 3/28 3/5 0/0 1/9 7 /42 (16 %)

PEG IFN- Ribavirin 5/12 1/1 1/2 2/5 9/19 (45%)

Sustained Virological Response in aged patients n=166 (4> 80y)

Thabut et al AJG 2006

15 janv. 2013

Patients “difficiles”

• Effets secondaires

• Patients âgés

• Insuffisants rénaux

• Hemophiles

• Thalassémie

• Anemic

• Neutropenic

• Thrombopenic

• Cirrhotiques

• Transplantés

• Coinfected HIV

• IV drug user

• Transplanted

Qui et comment traiter?

• Qui traiter: – Dépend stade de fibrose – Dépend projet transplantation rénale ou pas (encore

valable en 2014 ?)Transplantation rénale=CI à l’IFNTransplantation rénale et cirrhose=double greffe

• Comment traiter: dépend génotype +/-IL28BTrithérapie avec Bocéprévir faisable chez les dialysés

15 janv. 2013

Patients “difficiles”

• Effets secondaires

• Patients âgés

• Insuffisants rénaux

• Hemophiles

• Thalassémie

• Anemic

• Neutropenic

• Thrombopenic

• Cirrhotiques

• Transplantés

• Coinfected HIV

• IV drug user

• Transplanted

9 janv. 2013

Hemophiliac Patients

– Massively contaminated, – Coinfection HIV, – Same natural history, – Biopsy worse cost-benefit rate – Same treatments, including transplantation – Same results than in non-hemophiliacs

9 janv. 2013

Thalassemic Patients

– Massively contaminated, – Progression of fibrosis

• Iron overload• Insulin-resistance

– Same treatments – Blood transfusion sometimes needed

15 janv. 2013

Patients “difficiles”

• Effets secondaires

• Patients âgés

• Insuffisants rénaux

• Hemophiles

• Thalassémie

• Anemic

• Neutropenic

• Thrombopenic

• Cirrhotiques

• Transplantés

• Coinfected HIV

• IV drug user

• Transplanted

Hemoglobin

Treatment Week Follow-up Week

Mea

n H

emog

lobi

n Co

ncen

trati

on g

/dl

9 janv. 2013

Anemic Patients

– Ribavirin dose dependent reversible hemolytic anemia

– Erythropoietin (epoetin alfa)

• 40,000 U/week vs standard

• When to start ?

– Anemic at baseline <11g Hb?

– During treatment if <11g Hb ?

AFSSAPS

Trithérapie avec Bocéprévir : Nadir de l’hémoglobine

547/1048 141/434 16/43492/1048

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/202258Orig1s000MedR.pdf

Hb < 10 g/dL Hb < 8,5 g/dL547/1048 92/1048141/434 16/434

SPRINT 2 + RESPOND 2 POOLEES

= 20 %

Trithérapie avec Télaprévir : Nadir de l’hémoglobine

Hb < 10 g/dL Hb < 8,5 g/dL

= 20 %

FDA advisory committee briefing document

Poordad F, EASL 2012, Abs. 1419

Prise en charge de l’anémie

Après la PIB le BOC a été introduit chez tous

les malades(n = 687)

Hb < 10 g/dl*

(n = 500) (72,8%)

↓ Dose de RBV(n = 249)

EPO(40 000 UI/Sem)

(n = 251)

Hb < 8,5 g/dl :seconde stratégie

(EPO, ↓ dose de RBV,transfusion)

R

* Les patients pouvaient être randomisés même si le taux d’hémoglobine était entre 10 et 11 g/dL à condition que ladiminution de l’hémoglobine était rapide et suggérait un risque de survenue d’anémie < 10g/dL

Gestion de l’anémie : Etude randomisée prospective EPO vs diminution de la

ribavirine

Poordad F, EASL 2012, Abs. 1419

RVS en fonction du traitement de l’anémie

Mal

ades

%

205/251203/249 19/196 19/197178/249 178/251

(95% CI)–0.7% (– 8.6 , 7.2)*

IC, intervalle de confiance ; RD, réduction de dose ; FT, fin du traitement ; EPO, érythropoïétine ; RBV, ribavirine ;RVS, réponse virologique soutenue.•Différence ajustée à la strate (EPO versus RD RBV) dans les taux de RVS, avec ajustement pour les facteurs de stratification et la cohorte du protocole.

Gestion de l’anémie : Etude randomisée prospective EPO vs diminution de la

ribavirine

ARN du VHC au moment de la gestion de l’anémie

RVS n/N (%)

RD RBV EPO

Indétectable 111/129 (86) 107/124 (86)

Détectable 67/120 (56) 71/127 (56)

RVS en fonction de l’ARN du VHC au moment de la gestion de l’anémie

Poordad et al. AASLD 2012 # 154

La trithérapie (BOC/TVR) augmente le risque d’anémie d’environ 20% comparé à la bithérapie (PegIFN/RBV)

Chez les malades naïfs ou rechuteurs sans cirrhose :– La réduction de la dose de RBV doit être la première stratégie de gestion de

l’anémie, même si l’ARN VHC est détectable– L’utilisation d’EPO doit être discutée au cas par cas

Chez les malades cirrhotiques ou répondeurs partiels/nuls :

– Les effectifs réduits de ces populations limitent l’interprétation des données et des études spécifiques sont nécessaires pour conclure

– Si l’ARN VHC est détectable, il faut maintenir la dose de RBV et l’EPO doit être administrée jusqu’à l’indétectabilité de l’ARN VHC

L’arrêt permanent de la RBV a un effet négatif sur la RVS

Conclusion

V. Leroy Liver International July 2012

Neutrophils

Treatment Week Follow-up Week

Mean

Neu

trop

hil

Cou

nts

x 1

0 9

/l

Neutropenic Patients

– Granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)

• Potentiates effect of EPO

• 300 microG SC 1-3 / week

• Maintain Neutrophils >750/mm3

• Adverse events

– Skin rash

– Vasculatis

– Bone pain, myalgia

– Thrombocytopenia, splenomegaly

– Leukemoid reaction

– Exacerbation of psoriasis

Platelets

Treatment Week Follow-up Week

Mean

Pla

tele

t C

ou

nts

x 1

0 6

/l

McHutchison NEJM 2007

Elthrombopag: 4 weeks impact + 12 weeks PEG-Riba

74 HCV Cirrhosis 20,000-70,000 platelets

Obtention de plq>100000

Elthrombopag: 4 weeks impact + 12 weeks PEG-Riba

74 HCV Cirrhosis 20,000-70,000 platelets

McHutchison NEJM 2007

12 sem de TTT antiviral

Agonistes thrombopoietine en pratique

Afdhal NEJM 2012

• Effets indésirables:– Céphalées– Thrombose porte

• 2 formes: – Eltrombopag (Revolade)– Romiplostin (Nplate)

15 janv. 2013

Patients “difficiles”

• Effets secondaires

• Patients âgés

• Insuffisants rénaux

• Hemophiles

• Thalassémie

• Anemic

• Neutropenic

• Thrombopenic

• Cirrhotiques

• Transplantés

• Coinfected HIV

• IV drug user

• Transplanted

Observatoire de l’échec thérapeutique et des résistances chez les malades traités par un inhibiteur de protéase (télaprevir ou bocéprevir) et interféron pégylé (IFN-PEG) plus

ribavirine (RBV) dans le cadre de l’ATU de cohorte s’adressant aux malades ayant une hépatite chronique C de génotype 1, mono-infectés, en échec d’un traitement antérieur par

IFN-(PEG) et ribavirine

C Hézode1, C Dorival2, F Zoulim3, D Larrey4 T, S Pol5, P Cacoub6, V Canva-Delcambre7, T Poynard8, D Samuel9, M Bourlière10, L Alric11, JJ Rabbe12, JP Zarski13, G Riachi14, PH Bernard15, V de Ledinghen16, V Loustaud-Ratti17, S Métivier18, X Causse19, P Marcellin20, Y Barthe2, H

Fontaine5, F Carrat2, JP Bronowicki21 pour le groupe CUPIC(ANRS CO 20)

Hôpital Henri Mondor, Créteil1, UMR-S 707, Paris2, INSERM U871, Lyon3, Hôpital Saint-Eloi, Montpellier4, Hôpital Cochin, Paris5, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Médecine Interne, Paris6, Hôpital Claude Huriez, Lille7, Hôpital Pitié-Salpêtrière, Hépatologie, Paris8, Hôpital Paul Brousse, Villejuif9, Fondation Hôpital Saint Joseph, Marseille10,

Hôpital Purpan, Médecine Interne, Toulouse11, Hôpital ND de Bon secours, Metz12, Hôpital Albert Michallon, Grenoble13, Hôpital Charles Nicolle, Rouen14, Hôpital Saint-André, Bordeaux15, Hôpital Haut-Lévèque, Pessac16, Hôpital Dupuytren, Limoges17, Hôpital Purpan, Hépatologie, Toulouse18, Hôpital de la source, Orléans19, Hôpital

Beaujon, Clichy20, Hôpital de Brabois, Nancy21

PEG-IFNα-2a + RBVTVR + PEG-IFNα-2a + RBV Suivi

484 160 128

Semaines

72

BOC + PEG-IFNα-2b + RBV SuiviPEG-IFN + RBV

36

BOC : 800 mg/8 h ; PEG-IFNα-2b : 1,5 µg/kg/semaine ; RBV : 800 à 1 400 mg/jour

TVR : 750 mg/8 h ; PEG-IFNα-2a : 180 µg/semaine ; RBV : 1 000 à 1 200 mg/jour

RVS12

60

n = 212

n = 299

• Cohorte ANRS prospective

• 674 Patients génotype 1 avec cirrhose compensée et en échec de traitement

• Retraitement par trithérapie incluant le boceprevir ou le telaprevir (étude non comparative)

TRITHERAPIES AVEC LES IP DE 1ere génération: la cohorte CUPIC

Hezode, H Hepatol 2013Fontaine H.et al. AFEF 2013

BCP43%

W60W60

TPV52%

RVS12

155/299

91/212

Malades, n (%) Telaprevir (n = 292)

Effets indésirables graves (EIG)* 132 (45,2 %)*

Arrêts prématurés liés aux EIG 43 (14,7 %)

DécèsSepticémie, choc septique, pneumopathie, endocardite, rupture de VO

5 (2,6 %)

Infection (Grade 3/4) 19 (6,5 %)

Décompensation hépatique (Grade 3/4) 6 (2,0 %)

Rasho Grade 3/(SCAR) 14 (4,8 %)

Anémieo Grade 2 (8,0 - < 9,0 g/dl)

o Grade 3/4 (< 8,0 g/dl)

o Utilisation EPO

o Transfusion sanguine

o Réduction dose ribavirine

55 (18,8 %)

34 (11,6 %)

157 (53,8 %)

47 (16,1 %)

38 (13,0 %)

CUPIC: Tolérance Peg/RBV/téla

Hézode C, AASLD 2012, Abs. 51

Plaquettes >100000/mm3

Plaquettes ≤ 100000/mm3

Albuminémie ≥ 35 g/lPatients, n (%)Complications sévères, n (%)RVS12, n (%)

306 (68,3 %)19 (6,2 %)

168 (54,9 %)

74 (16,5 %)9 (12,2 %)

27 (36,5 %)

Albuminémie < 35 g/lPatients, n (%)Complications sévères, n (%)RVS12, n (%)

31 (6,9 %)5 (16,1 %)8 (29,0 %)

37 (8,3 %)19 (51,4 %)10 (27 %)

Quels cirrhotiques faut-il traiter ? Sévérité de la

cirrhose

Fontaine H.et al. AFEF 2013

Cirrhotiques : Qui et comment traiter?

• Qui traiter: – Population la plus difficile à traiter, et chez qui le

traitement ne peut attendre– Dépend gravité cirrhose– Dépend projet transplantation hépatique (traitement

avant ou après ?)• Comment traiter:

• Essais sans IFN +++• Bi- ou trithérapie ?• ATU ? Sans IFN ?

Cirrhotiques : conseils personnels

• Ne pas oublier les prophylaxies +++++++• Multiplier le nb de consultations par 5 !• Faire un bilan pré-greffe avant traitement …

UTILISATION DU SIMEPREVIR en 2014

• ATU de cohorte simeprevir

- Patients avec une cirrhose (F4) compensée, infectés par un génotype 4, avec ou sans

co-infection par le VIH en échec d’un traitement par interféron (pégylé ou non) avec

ou sans ribavirine

- Peg-IFN + RBV + SMV (150 mg/j)

- Début : fin novembre 2013

• AMM : Avril 2014

• ATU de cohorte sofosbuvir

- Patients inscrits sur liste d’attente pour une transplantation hépatique qui nécessitent un

traitement pour éviter une ré-infection

- Patients transplantés du foie qui présentent une infection par le VHC, agressive, se traduisant par

une aggravation de l’atteinte hépatique, avec une espérance de vie inférieure à 12 mois en l’absence

de traitement

- SOF (400 mg/j) + RBV ± Peg-IFN

- Début : 17 octobre 2013

- Possibilité d’élargissement de la population

• AMM : fin janvier 2014

UTILISATION DU SOFOSBUVIR en 2014

Nouvelle catégorie de patients compliqués: les résistants aux

IP de 1ère génération

n=21 n=20

%SVR12

Patients en échec de trithérapie: Sofosbuvir + daclastavir pendant 12 semaines

Sukowski M et al.EASL 2013

• VHC génotype 1, étude monocentrique

Étude Lonestar : sofosbuvir + lédipasvir (inhibiteur NS5A)

SOF/LDV (n = 58) SOF/LDV + RBV (n = 42)

Tous EI 24 (41 %) 24 (57 %)

Nausées 3 (5 %) 6 (14 %)

Anémie 0 8 (19 %)

Infection respiratoire 4 (7 %) 4 (10 %)

Céphalées 3 (5 %) 4 (10 %)

RVS 12

Cohort

e 1

(n =

 60

)C

ohort

e 2

(n =

 40

)

Traitement naïfs (sans cirrhose)

Échec d’IP (50% cirrhose)

Ran

do

mis

ati

on

1:1

:1R

an

do

mis

ati

on

1:1

S0 S8 S12 S20 S24

RVS 12

RVS 12

RVS 12

RVS 12

SOF/LDV

SOF/LDV + RBV

SOF/LDV

SOF/LDV + RBV

SOF/LDV

AASLD 2013 - D’après Lawitz E et al., abstract 215, actualisé

Étude Lonestar :sofosbuvir + lédipasvir

• RVS à S12 dans 97 % des cas que les patients soient naïfs ou résistants à un premier traitement par IP, avec ou sans cirrhose

• L’ajout de RBV ne semble pas améliorer le taux de RVS

RBVDurée (S)

Naïfs (non cirrhotiques) Échec d’IP(50 % cirrhotiques)

19/20 21/21 18/19 18/19 21/21

+12

–12

–12

+8

–8

Non cirrhose

8/8 10/10 10/11 11/11

+–

12

Cirrhose

+–

12

AASLD 2013 - D’après Lawitz E et al., abstract 215, actualisé

VHC : la révolution thérapeutique est en marche

The Empiric Phase

The Phase of

Directly

Acting

Antivirals

The Final Phase

Small Molecule Combinations

The Refinement

Phase

• Optimal dosing• Viral kinetics• Challenging

populations• Nonresponders

2003 2011 2015-20171990

Weisberg IW, et al. Current Hepatitis Reports 2007;6:75-82.

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