THÉRAPIES CIBLÉESTHÉRAPIES CIBLÉES

Mythe ou réalitéMythe ou réalité

Dr Benjamin HOCH

GénéralitésGénéralités

Prolifération cellulaire: Mécanisme hautement régulé Prolifération cellulaire: Mécanisme hautement régulé

dépend de l'interaction de signaux dépend de l'interaction de signaux inducteursinducteurs et et inhibiteurs inhibiteurs nombreux et complexes nombreux et complexes émis par son microenvironnement (interactions intercellulaires, émis par son microenvironnement (interactions intercellulaires,

facteurs de croissance)facteurs de croissance) ou par des organes distants (hormones véhiculées via le courant ou par des organes distants (hormones véhiculées via le courant

sanguin). sanguin).

A chaque instant une cellule intègre ces signaux et, en fonction A chaque instant une cellule intègre ces signaux et, en fonction entre en division, entre en division, demeure quiescente demeure quiescente voire même est détruite par apoptose (mort cellulaire programmée).voire même est détruite par apoptose (mort cellulaire programmée).

Généralités (2)Généralités (2) La réception de ces signaux implique la La réception de ces signaux implique la

présence de récepteurs à la surface cellulaireprésence de récepteurs à la surface cellulaire

Généralités (3)Généralités (3)

Ces voies de signalisation peuvent être Ces voies de signalisation peuvent être déréguléesdérégulées et et hyperactiveshyperactives et jouer un et jouer un rôle majeur dans le développement des rôle majeur dans le développement des cancerscancers

La cellule cancéreuse: La cellule cancéreuse: caractéristiquecaractéristiquess

Indépendance vis à vis des signaux stimulant la proliférationIndépendance vis à vis des signaux stimulant la prolifération

Insensibilité aux signaux inhibiteursInsensibilité aux signaux inhibiteurs

Échappement à l’apoptoseÉchappement à l’apoptose

Capacité proliférative illimitée (immortelle)Capacité proliférative illimitée (immortelle)

Capacité de susciter l’angiogenèseCapacité de susciter l’angiogenèse

Acquisition d’un pouvoir invasifAcquisition d’un pouvoir invasif

Thérapies ciblées:Thérapies ciblées:

traitements anticancéreux, ciblant une ou plusieurs voies traitements anticancéreux, ciblant une ou plusieurs voies biologiques déréglée(s), impliquées dans la cancérogenèse.biologiques déréglée(s), impliquées dans la cancérogenèse.

Avec un effet spécifique, épargnant les cellules non tumoralesAvec un effet spécifique, épargnant les cellules non tumorales

Il s’oppose au terme de « chimiothérapie » dont le mode Il s’oppose au terme de « chimiothérapie » dont le mode d’action commun est l’inhibition de la prolifération cellulaire d’action commun est l’inhibition de la prolifération cellulaire par le blocage de la division cellulairepar le blocage de la division cellulaire

La chimiothérapie est donc non spécifique de la cellule La chimiothérapie est donc non spécifique de la cellule tumoraletumorale Plus la cellule se divise rapidement, plus elle est sensible à la Plus la cellule se divise rapidement, plus elle est sensible à la

chimiothérapiechimiothérapie

Thérapies cibléesThérapies ciblées ::les cibles potentiellesles cibles potentielles

La cellule tumorale :La cellule tumorale : récepteurs membranaires et ligands, voie d’avalrécepteurs membranaires et ligands, voie d’aval

L’environnement: L’environnement: sur les substances dont la tumeur a besoin pour sur les substances dont la tumeur a besoin pour

fabriquer ses propres vaisseaux sanguinsfabriquer ses propres vaisseaux sanguins

Les cibles diffèrent en fonction des types de Les cibles diffèrent en fonction des types de tumeurstumeurs

2 catégories de thérapies ciblées:2 catégories de thérapies ciblées: Les Anticorps Monoclonaux : mab Les Anticorps Monoclonaux : mab ((voie intra veineuse)voie intra veineuse)

Les petites molécules inhibitrices Les petites molécules inhibitrices (voie orale)(voie orale)

Inhibiteurs de tyrosine kinases: inibInhibiteurs de tyrosine kinases: inib Inhibiteurs de mTOR: imusInhibiteurs de mTOR: imus

ligand

ligand

Hybridomes

Muromomab

30% murin

70% humain

Rituximab, Infliximab, Cetuximab…

90 % humain

Bevacizumab

Trastuzumab…

100% humain

Panitumumab

Zoom sur les monoclonauxZoom sur les monoclonaux

Acm murins1975

Acm chimériques1984

Acm humanisés 1988-1991

Acm intégralement humains1994-1999

Zoom sur les monoclonauxZoom sur les monoclonauxmode d’actionmode d’action

Actif:Actif: Bloque une voie de signalisation responsable Bloque une voie de signalisation responsable

de la cancérogenèsede la cancérogenèse

Passif:Passif: La cellule tumorale, recouverte d’Ac, est La cellule tumorale, recouverte d’Ac, est

reconnue et détruite par les cellules de reconnue et détruite par les cellules de l’immunitél’immunité

Le cas idéal: UNE voie / UNE cibleLe cas idéal: UNE voie / UNE cible une altération oncogénique unique très fortement une altération oncogénique unique très fortement

déterminante pour la déterminante pour la promotion tumoralepromotion tumorale LL’inhibition de cette voie = effet anti tumoral puissant’inhibition de cette voie = effet anti tumoral puissant RARERARE EEx GIST et Imatinib (GLIVEC)x GIST et Imatinib (GLIVEC)

Cas le plus fréquent: DES voies / DES ciblesCas le plus fréquent: DES voies / DES cibles Donc ciblage plus difficileDonc ciblage plus difficile Possibilité d’échappement thérapeutiquePossibilité d’échappement thérapeutique Nécessité d’association aux chimiothérapies Nécessité d’association aux chimiothérapies

classiquesclassiques

Les Anticorps sont spécifiques de leur Les Anticorps sont spécifiques de leur cible. La plupart des inhibiteurs tyrosine cible. La plupart des inhibiteurs tyrosine kinase ont une spécificité moins étroitekinase ont une spécificité moins étroite

Zarrinkar P P et al. Blood 2009;114:2984-2992

Quelques exemplesQuelques exemples

CCRm Cible : EGFRCCRm Cible : EGFR

EGFR et Cancer colorectalEGFR et Cancer colorectal

Mutation présente chez 40 % des patientsMutation présente chez 40 % des patients

nécessite une association a une chimiothérapie classiquenécessite une association a une chimiothérapie classique

Effets secondaires Effets secondaires Réaction allergiqueRéaction allergique

Peu fréquentes (3-5%)Peu fréquentes (3-5%) Pendant ou au decours de la perfusion, le plus souvent la 1Pendant ou au decours de la perfusion, le plus souvent la 1èreère

curecure Parfois severe: choc anaphylactiqueParfois severe: choc anaphylactique

cutanés fréquentscutanés fréquents Corrélation toxicité / efficacitéCorrélation toxicité / efficacité

ACNEE

Nécessite un traitement préventifATB type TolexineHydratation cutanée / savon surgras

Poumon Cible : EGFRPoumon Cible : EGFR

comprimés

Poumon Cible : EGFRPoumon Cible : EGFR

Effets indésirablesEffets indésirables

Cancer du seinCancer du sein

TrastuzumabTrastuzumabLapatinibLapatinibTDM-1TDM-1Bevacizumab

Surexpression HER2

HER2 : facteur de mauvais pronostic (1,2,3,4)

Survie réduite

Croissance tumorale accélérée

Fréquence plus élevée de récidive etd’évolution vers des métastases

viscérales

15-20 % des cancers primitifs du sein surexpriment l’oncorécepteur HER2 (1,2)

(1) Slamon DJ et al. Science 1987; 235: 177-82. (2) Slamon DJ et al. Science 1989; 244: 707-12. (3) Hynes NE. et al. Biochem Biophys Acta Rev Cancer 1994; 1198: 165-84. (4) Gusterson BA. et al. J Clin Oncol 1992; 10: 1049-56.

Les armes anti HER2Les armes anti HER2

HERCEPTINHERCEPTIN Anticorps humanisé anti-HER2Anticorps humanisé anti-HER2

T r a s t u z u m a b

Modification Radicale du pronostic:-réduction du risque

•De rechute à 4 ans de 50%•De décès à 4 ans de 40%

Profil de tolérance : EXCELLENT•Réaction d’hypersensibilité•Toxicité cardiaque quasi exclusive

• Écho cardiaque / 3 mois

Cible de l’oncoprotéine HER2Haute affinité et spécificitéComposition: 95% humain / 5% murin

LAPATINIB ( TYVERB)

En association avec chimiothérapie ou hormonothérapie En association avec chimiothérapie ou hormonothérapie Réduction du risque de décès de 20%Réduction du risque de décès de 20%

Profil de toléranceProfil de tolérance Toxicité cardiaque Toxicité cardiaque Diarrhée +++Diarrhée +++ Toxicité cutanée: acné, sècheresse, SMP, alopécieToxicité cutanée: acné, sècheresse, SMP, alopécie

TDM-1 : Anticorps conjugué

T-DM1 : mécanisme d'action

ASCO® 2012 - D’après Blackwell K et al., abstr. LBA1 actualisé

T-DM1

Internalisation

Relargagede l'emtansine

Inhibition de la polymérisationdu microtubule

HER2

Noyau

P

P

P

Lysosome

• Bénéfice supérieur à l’association Xeloda + lapatinib• Profil de tolérance meilleur:

• Toxicité biologique (plaquettes, bilan hépatique)

La vascularisation tumorale:La vascularisation tumorale:cible VEGF-VEGFRcible VEGF-VEGFR

La vascularisation tumorale:La vascularisation tumorale:cible VEGF-VEGFRcible VEGF-VEGFR

AvastinAvastin

Anticorps monoclonal 93 % humain, 7 % murinAnticorps monoclonal 93 % humain, 7 % murin

Nombreuses indications:Nombreuses indications:

Cancer du seinCancer du sein

Cancer colo rectalCancer colo rectal

Cancer de l’ovaireCancer de l’ovaire

Cancer du reinCancer du rein

Cancer du poumonCancer du poumon

Presta LG. et al. Cancer Res 1997;57:4593–9Presta LG. et al. Cancer Res 1997;57:4593–9

HTA:HTA: Mesure à domicile et avant chaque injectionMesure à domicile et avant chaque injection Trt anti hypertenseur si besoinTrt anti hypertenseur si besoin

Toxicité rénale: ProtéinurieToxicité rénale: Protéinurie Bandelette urinaire avant injectionBandelette urinaire avant injection Si 3+: protéinurie / 24H +/- avis néphrologueSi 3+: protéinurie / 24H +/- avis néphrologue

Thromboses / hémorragiesThromboses / hémorragies

Perforation gastro-intestinalesPerforation gastro-intestinales

Difficultés de cicatrisationDifficultés de cicatrisation 4 semaines d’intervalle / intervention chirurgicale4 semaines d’intervalle / intervention chirurgicale

Insuffisance cardiaqueInsuffisance cardiaque

Avastin: effets secondairesAvastin: effets secondaires

Cancer du rein et thérapie ciblée: Cancer du rein et thérapie ciblée: autre révolutionautre révolution

Axitinib

Cancer rein: les anti AngiogéniquesCancer rein: les anti Angiogéniques

Hyperkératose circonscrite digitale et plantaire sur zones de pression ou d’appuis

Halo inflammatoire

Hyperkératose

Cancer rein: les anti AngiogéniquesCancer rein: les anti Angiogéniques

Cancer rein: les anti AngiogéniquesCancer rein: les anti Angiogéniques

ConclusionConclusion

Véritable révolution thérapeutiqueVéritable révolution thérapeutique Intégrée de façon quotidienne Intégrée de façon quotidienne Nouveaux effets secondairesNouveaux effets secondaires Nombreuses molécules en développementNombreuses molécules en développement L’amélioration des connaissances de biologie L’amélioration des connaissances de biologie

tumoraletumorale Amélioration du pronosticAmélioration du pronostic Amélioration de la qualité de vieAmélioration de la qualité de vie

Cout du traitementCout du traitement 1 perfusion d’anticorps +/- 2000 euros1 perfusion d’anticorps +/- 2000 euros 1mois de tarceva/ iressa / sutent: +/- 4000 euros1mois de tarceva/ iressa / sutent: +/- 4000 euros