These anti IgE omalizumab

Université de Clermont I

Faculté de Pharmacie

2009 N�

Thèse

pour le

Diplôme d'état de Docteur en Pharmacie

par

PERRIN Anne-Lise

née le 12 mars 1983 au Puy en Velay

Présentée et soutenue publiquement le 25 septembre 2009

Traitement anti-ige dans les pathologiesimmuno-allergiques graves chez l'enfant

Jury :

Président :

Madame TRIDON Arlette, Maitre de Conférence, UFR Pharmacie de Clermont-Ferrand

Membres :

Madame le Professeur VASSON Marie-Paule, UFR Pharmacie de Clermont-Ferrand

Monsieur le Professeur LABBE André, Faculté de Médecine, chef de service Pédiatrie A, Hôtel Dieu

Suppléants :

Madame le Docteur COUDERT Catherine, UFR Pharmacie de Clermont-Ferrand

Madame le Docteur BLANDIN Françoise, Centre hospitalier Sainte-Marie Clermont-Ferrand

Remerciements

A NOTRE PRESIDENT DE THESE

A Madame le Docteur Tridon Arlette,

Maitre de conférence

Faculté de Pharmacie de Clermont-Ferrand

Nous vous remercions de nous avoir accompagné tout au long de la réalisation de ce travail, et de nous

avoir fait le très grand honneur d'accepter la présidence de notre jury de thèse.

Votre expérience et votre dévouement à la spécialité suscite notre immense respect.

Pour l'enseignement de grande valeur que vous nous avez prodigué tout au long de nos études,

Pour votre disponibilité, votre gentillesse et vos conseils,

Veuillez trouver ici le témoignage de notre sincère gratitude et nos respectueux sentiments.

iii

Traitement anti-ige dans les pathologies immuno-allergiques graves chez l'enfant

A NOTRE JURY DE THESE

A Madame le Professeur Vasson Marie-Paule,


Nous vous remercions d'avoir accepté de siéger au sein de ce jury,

Nous vous remercions pour la qualité de l'enseignement que vous nous avez prodigué durant nos études,

Votre savoir suscite toute notre admiration.

Nous vous adressons notre plus profond respect.

iv

Remerciements


A Monsieur le Professeur Labbe André,

Chef de Service Pédiatrie A,

Hôtel-Dieu de Clermont-Ferrand

Vous compter parmi les membres du Jury est un privilège,

Nous vous adressons nos sincères remerciements pour votre concours dans l'élaboration du sujet, le re-

crutement, l'étude du cas clinique, et la bienveillance que vous nous avez accordée pour mener à bien ce

travail.

Tout particulièrement, j'ai la satisfaction de vous rendre hommage par ma modeste contribution à l'étude

d'une pathologie dont vous êtes un éminent spécialiste et de vous renouveler ma reconnaissance pour les

soins attentifs que vous m'avez prodigués dès mes premières années.

Veuillez trouver ici le témoignage de notre sincère gratitude et nos respectueux sentiments.

v



A Madame le Docteur Coudert Catherine,


Dont nous avons apprécié les compétences et les qualités pédagogiques au cours de nos études,

Vous nous faites l'honneur de siéger au sein de notre Jury, nous vous en remercions.

Recevez l'expression de notre profond respect.

vi

Remerciements


A Madame le Docteur Blandin Françoise,

Centre Hospitalier Sainte-Marie, Clermont-Ferrand

Que votre participation à ce Jury nous permette de vous exprimer toute notre sympathie et notre recon-

naissance.

Nous vous adressons nos sincères remerciements.

vii


A mes grands-parents

pour leur amour in�ni, leur attention, leur disponibilité

A maman

pour sa joie de vivre, sa complicité,

pour sa motivation,

pour son soutien tout au long de mes études

A mon oncle

qui a toujours beaucoup de mal à se libérer

A ma famille

pour son a�ection

A Hervé

pour sa précieuse collaboration informatique LATEX

A mes professeurs de musique et de danse classique

qui m'ont appris la rigueur

viii

Remerciements

Et sans oublier mes petits compagnons à quatre pattes

puits de sagesse et de tendresse,

allergène sur pelotte qui,

tantôt ronronnant de plaisir sur mes papiers,

tantôt jouant avec la souris de mon ordi,

m'ont accompagné durant ma scolarité

et sans qui . . .peut-être . . .cette thèse n'aurait jamais existé.

ix

Table des matières

Remerciements iii

Glossaire xix

Introduction xxi

I L'allergie : l'hypersensibilité IgE - dépendante 1

1 La petite histoire de la réaction allergique 3

1 La phase de sensibilisation ou la synthèse des IgE spéci�ques vis-à-vis de l'allergène . . . . 3

2 La phase e�ectrice ou l'activation cellulaire par le biais des IgE . . . . . . . . . . . . . . . 5

2.1 L'activation du mastocyte via les IgE ou hypersensibilité immédiate et ses manifes-

tations cliniques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6

2.2 La réaction tardive conséquence de l'activation des mastocytes par le complexe

immun à IgE : la cytotoxicité et l'ampli�cation de l'in�ammation . . . . . . . . . . 9

2 L'IgE : acteur essentiel du drame allergique 13

1 Structure de l'IgE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

2 Localisation : l'IgE, une immunoglobuline pas comme les autres ! . . . . . . . . . . . . . . 14

3 Dosage des IgE et diagnostic de l'allergie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

4 Synthèse de l'IgE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

5 Mécanismes de la sensibilisation IgE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

6 Les récepteurs de l'IgE : derniers acteurs avant la réponse cellulaire . . . . . . . . . . . . . 26

6.1 Les FcεRI, récepteurs de forte a�nité aux IgE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

6.2 Le FcεRII-CD23, récepteur de faible a�nité aux IgE . . . . . . . . . . . . . . . . . 32

7 La Régulation de la synthèse des IgE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

7.1 Régulation positive de la synthèse d'IgE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

7.2 Régulation négative de la synthèse d'IgE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

xi


3 La régulation de la réponse allergique ou le cercle vicieux de la production asservie

de l'IgE 39

1 L'ampleur de la réponse allergique est soumise à la régulation de la synthèse des IgE . . . 40

1.1 La synthèse des IgE est modulée par le récepteur CD23 . . . . . . . . . . . . . . . 41

1.2 La synthèse des IgE est ampli�ée par les cytokines immunorégulatrices . . . . . . 41

2 La réponse allergique régulée par le degré d'expression des IgE . . . . . . . . . . . . . . . 45

2.1 Les IgE ampli�ent la capacité de réponse des mastocytes et basophiles . . . . . . . 45

2.2 Les IgE via le FcεRI ampli�ent le mécanisme de présentation de l'allergène par les

cellules dendritiques, monocytes, macrophages et les mastocytes . . . . . . . . . . 47

2.3 Les IgE, via le FcεRII, ampli�ent la présentation des allergènes par les monocytes,

macrophages et Ly B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

2.4 L'IgE, via le CD23, à l'origine de la polysensibilisation . . . . . . . . . . . . . . . 49

3 La co-régulation de la réponse IgE-dépendante par les récepteurs à d'autres immunoglobulines 50

4 L'ampleur de la phase tardive soumise aux médiateurs secrétés par les cellules e�ectrices . 52

4.1 Régulation par les cytokines immunorégulatrices . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

4.2 Régulation par les médiateurs préformés et néoformés . . . . . . . . . . . . . . . . 53

4.3 Régulation par les chimiokines in�ammatoires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

4.4 Régulation par les neuro-médiateurs et autres médiateurs . . . . . . . . . . . . . . 54

4 Thérapeutiques visant à agir sur les IgE 55

1 Diminution de l'exposition à l'allergène . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

2 Modulation des réponses Th2 excessives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

3 Action sur les récepteurs aux IgE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

4 Action sur les Ly B synthétisant les IgE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

5 Conclusions sur les di�érentes thérapies envisageables . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

II L'Omalizumab, le rhuMAb-E25 63

5 Propriétés pharmacothérapeutiques de l'Omalizumab 67

1 Structure et description du XOLAIR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

2 Propriétés pharmacocinétiques de l'Omalizumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

3 Mode d'action et suivi thérapeutique de l'anticorps anti-IgE Omalizumab (Xolair R©) . . . 69

4 Conséquences cellulaires de l'Omalizumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

6 Indications thérapeutiques et posologies de l'Omalizumab 83

1 Libellé d'indication . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

2 Impact et population cible . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84

xii

TABLE DES MATIÈRES

3 Prescription et coût . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85

4 Place dans la stratégie thérapeutique (avis de la commission de transparence, 4 janvier

2006, HAS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86

4.1 Stratégie thérapeutique au long cours du traitement de fond de l'asthme persistant

sévère selon le GINA (Global initiative for asthma) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86

4.2 Place de la spécialité dans la stratégie thérapeutique . . . . . . . . . . . . . . . . . 87

5 Posologie mensuelle de Xolair selon l'AMM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

6 Suivi du traitement et ajustements posologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90

7 Présentation galénique de Xolair R© 91

1 Composition et reconstitution du produit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

2 Conservation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92

3 Incompatibilités . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

8 Sécurité d'emploi et durée du traitement 95

1 Interactions médicamenteuses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95

2 Tolérance de l'Omalizumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96

2.1 Réactions de l'organisme contre cet anticorps exogène . . . . . . . . . . . . . . . . 96

2.2 E�ets indésirables . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96

2.3 Surdosage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98

2.4 Suivi post-AMM de tolérance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99

9 Données cliniques sur le traitement de l'asthme sévère mal contrôlé 101

1 Étude numéro 1 : L'étude INNOVATE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102

1.1 Critère de jugement principal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

1.2 Critères de jugement secondaires . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

1.3 Conclusion de l'étude INNOVATE Humbert M et al. Allergy 2005 . . . . . . . . . 106

1.4 Commentaires de la Commission de transparence, janvier 2006 (conclusions publiées

au JO 14 nov 2006) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106

2 Autres études . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108

3 Bilan des études . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111

4 Premières applications en France de l'Omalizumab avant AMM : un avant goût de pratique

clinique (Molimard et Al, 2007) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114

10 Développements attendus et extensions d'indications à venir 117

1 L'Omalizumab chez l'enfant de moins de 12 ans . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117

xiii


1.1 Étude sur le traitement par anti-IgE de l'asthme chez les enfants de 6 à 12 ans

(publiée en 2001) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118

1.2 Étude portant sur l'e�cacité de l'Omalizumab chez deux jumelles monozygotes

sou�rant d'asthme allergique sévère (Just et Al, décembre 2006) . . . . . . . . . . . 123

1.3 Une étude montre les bienfaits potentiels du traitement innovant anti-IgE pour les

enfants sou�rant d'un asthme allergique modéré à sévère (BALE, Suisse, octobre

2008, ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123

1.4 Conclusions des études sur les moins de 12 ans . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124

1.5 Extension de l'AMM aux enfants de 6 à 12 ans . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125

2 L'Omalizumab dans l'aspergillose broncho-pulmonaire ABPA (IgE > 1000 UI/mL) . . . . 126

3 L'Omalizumab dans le syndrome d'Hyper-IgE (syndrôme de Job) . . . . . . . . . . . . . . 127

4 L'Omalizumab chez les patients asthmatiques dont le taux d'IgE est supérieur à 700 UI/mL127

5 L'Omalizumab dans la dermatite atopique (taux d'IgE >1000 UI/mL) . . . . . . . . . . . 128

5.1 Etude n�1 sur des dermatites atopiques récalcitrantes (Lane et Al, 2006) . . . . . . 129

5.2 Etude n�2 sur des cas de dermatite atopique d'origine alimentaire ou liée au latex

(Ra� et Al, 2006) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130

5.3 Etude n�3 sur des cas de dermatite atopique via l'échelle IGA (Vigo et Al, 2006) . 131

5.4 Etude des e�ets de l'Omalizumab sur l'in�ammation dermique (via le prick-test) . 132

5.5 Bilan des études sur la dermatite atopique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132

6 L'Omalizumab et l'angéite de Churg et Strauss . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132

7 Développements en cours de l'Omalizumab et ses autres domaines d'intérêt . . . . . . . . 132

III Cas Clinique 135

11 Cas Clinique 137

1 Histoire de la maladie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137

2 Traitement par Xolair . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139

3 Bilan du cas clinique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141

Conclusion 143

Bibliographie 150

xiv

Liste des tableaux

2.1 Concentration sérique et demi-vie des IgE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

5.1 Demi-vies de l'IgE et de l'Omalizumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

5.2 Evolution de la concentration sérique d'IgE après injection d'E-25 ou de placebo . . . . . 72

6.1 Etapes du traitement en fonction du contrôle de l'asthme chez les adolescents et les enfants

de plus de 5 ans selon GINA 2007 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87

6.2 Tableau posologique de l'Omalizumab en fonction du poids corporel et du taux d'IgE total,

adapté d'un document fourni par la �rme pharmaceutique Novartis. . . . . . . . . . . . . . 89

9.1 Investigator global evaluation (graphe 1) and patient global evaluation (graphe 2) . . . . . 105

9.2 Résultats de l'étude 1, [41] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105

9.3 Résumé des di�érentes études sur des patients sou�rant d'asthme persistant sévère . . . . 110

10.1 Pourcentage de patients ayant une réduction de leur dose de steroïde inhalé à la �n du

traitement. La di�érence entre le groupe Omalizumab et le groupe placebo est statistique-

ment di�érente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118

10.2 Taux d'IgE sériques durant l'étude des sous-groupes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120

10.3 Taux d'IgE sériques totales durant l'étude par dosage des sous-groupes . . . . . . . . . . . 121

10.4 Résumé de études sur des cas de dermatite atopique récalcitrante . . . . . . . . . . . . . . 130

11.1 Bilans septembre et novembre 1987 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138

11.2 Bilans août et décembre 2005 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139

11.3 Bilan septembre 2009 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140

xv


xvi

Table des �gures

1.1 La sensibilisation et l'activation des mastocytes, The asthma center . . . . . . . . . . . . . 7

1.2 Les conséquences de l'activation mastocytaire, Nature reviews Immunology . . . . . . . . 9

1.3 Mécanismes de l'allergie, Nature reviews Immunlogy march 2008 [68] . . . . . . . . . . . . 10

2.1 Structure de l'IgE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

2.2 Sites de liaison de l'IgE à l'antigène . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

2.3 Distribution des Immunoglobulines, Immunobiology Garland Science 2005 . . . . . . . . . 15

2.4 Mécanismes humoraux et cellulaires de l'immunité, Stallergène.com . . . . . . . . . . . . . 19

2.5 Implication des Ly Th2 dans la cascade allergique [38] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

2.6 Facteurs de risque de la sensibilisation allergique et des maladies respiratoires, Charpin D.

et Coll. 2003 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

2.7 Courbe d'histamino-libération . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

2.8 Les deux types de récepteurs aux IgE [17] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

2.9 Sites de liaison de l'IgE à son récepteur, www.medscape.com [54] . . . . . . . . . . . . . . 29

2.10 Coopérativité positive des récepteurs FcεRI aux IgE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

2.11 Régulation de la synthèse des IgE par les récepteurs CD23, Allergologie, Charpin et Al . . 35

2.12 La régulation de la synthèse des IgE par le CD23, [11] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

2.13 Implication des interactions CD23-dépendantes dans la traduction de l'IgE [11] . . . . . . 37

3.1 Impact du taux d'IgE sur de multiples mécanismes cellulaires, [78] . . . . . . . . . . . . . 39

3.2 Les mécanismes e�ecteurs de la réponse allergique et leur régulation [11] . . . . . . . . . . 40

3.3 In�uence des cytokines de type Th2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

3.4 Régulation de la réponse allergique par les cytokines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

3.5 Mécanisme de l'épitope spreading [11] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50

3.6 Coopérativité positive et négative entre récepteurs d'IgG et récepteur d'IgE . . . . . . . . 51

3.7 Inhibition du signal activateur délivré par le FcεRI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

3.8 Régulation de la réaction allergique par les cytokines immunorégulatrices . . . . . . . . . . 53

4.1 Cibles cytokiniques potentielles des thérapies visant à enrayer la réaction allergique [68] . 56

xvii


4.2 Mécanisme de la désensibilisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

5.1 Anti-IgE prevents binding of free IgE to the high a�nity IgE receptor FcεRI [38] [13] . . 70

5.2 Sites de l'Omalizumab sur les IgE libres sur la région Cε3 et formation des complexes

IgE-anti-IgE [5] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

5.3 Safety and e�cacy have not been established in other allergic conditions . . . . . . . . . . 73

5.4 Mécanisme d'action de l'Omalizumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74

5.5 E�ets de la capture des IgE sur la réponse allergique [68] . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

5.6 Mode d'action de l'Omalizumab [12] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

5.7 Cibles d'action de l'Omalizumab sur le mécanisme allergique . . . . . . . . . . . . . . . . . 82

6.1 Indication des anti- IgE chez l'adulte - Présent et futur, Pr Mathieu Molimard,Congrès

national d'asthme et d'allergie,Poumon et Enfance,De l'enfant à l'adulte, mai 2006 . . . . 88

7.1 Présentation galénique de Xolair . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

7.2 Preparation and Administration A guide for healthcare professionals, Novartis . . . . . . . 92

10.1 La chronologie des maladies allergiques en fonction de l'âge, Guide pratique des infections

respiratoires récidivantes chez l'enfant, Guy Dutau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129

10.2 Atopic dermatitis severity score between 0 and 7 months of therapy . . . . . . . . . . . . . 131

xviii

Glossaire

ABPA Aspergillose broncho-pulmonaire

Ag Antigène

BCR récepteur d'antigène de la cellule B

CC chimiokine CC

CCL-2 protéine-1 chimiotactique pour les

macrophages

CD molécules CD, Cluster of di�erentiation

CD23s CD23 soluble

CDR régions déterminant la complémentarité

CMH Complexe majeur d'histo-compatibilité

CPA cellule présentatrice d'antigène

CSF Facteur stimulant la formation de colonies

DC cellule dendritique

DEP Débit expiratoire de pointe

EMEA Agence Européenne du médicament

Fc Fragment constant de l'immunoglobuline

FcR récepteur de Fc

FEV Forced expiratory volume

FEV-1 Forced expiratory volume in one second

GM-CSF Facteur stimulant les colonies de granulocytes

et de macrophages

xix


HLA Complexe majeur d'histo-compatibilité

HLA antigène leucocytaire humain

IFN interférons

IgA Immunoglobuline A

IgE Immunoglobuline E

IgG Immunoglobuline G

IgM Immunoglobuline M

IL Interleukine

Ly Lymphocyte

MALT Tissu lymphoïde associé aux muqueuses

TCR récepteur d'antigène des cellules T

TGF facteur de croissance et de transformation

Th1 Cellules T auxiliaires de type 1

Th2 Cellules T auxiliaires de type 2

TNF Facteur de nécrose tumorale

VEMS Volume expiratoire maximum en une seconde

xx

Introduction

L'immunoglobuline E (IgE) constitue l'une des cinq classes d'immunoglobulines présentes dans notre

organisme avec les IgA, les IgG, les IgM et les IgD et est présente uniquement chez les mammifères.

Les immunoglobulines E sont les moins nombreuses des immunoglobulines du sérum. En occident,

le taux de l'IgE sérique totale est d'environ 100 à 200 UI/mL (soit 240 à 480 ng/mL). Les valeurs sont

habituellement beaucoup plus élevées dans les pays tropicaux où les populations rurales ont un taux

moyen de 1000 à 2000 UI/mL. Cette di�érence provient du fait que le rôle physiologique de la réponse

immunitaire médiée par les IgE consiste en l'immunité anti-parasitaire, contre les helminthes tels les

schistosomes, les ankylostomes et les ascaris. Les IgE participent à la destruction des parasites par un

mécanisme à médiation cellulaire dépendant des anticorps.

En temps normal, les IgE sont fabriquées en petite quantité et se �xent à la surface des mastocytes.

Cependant, les infections parasitaires sont associées à la production d'anticorps IgE à des taux anormaux

(accrus d'un facteur 10 à 100) et à la présence d'un nombre anormalement important d'éosinophiles dans

le sang et les tissus. En se �xant sur les IgE, l'antigène parasitaire active les mastocytes qui, de la même

façon que les éosinophiles activés, libèrent alors des médiateurs in�ammatoires directement à la surface

du parasite et entrainent son élimination.

Le rôle des IgE a également été mis en évidence dans la protection contre les tiques Ixodides. Une

résistance à la piqure se développe après la première exposition suggérant un mécanisme immunologique

spéci�que. [23]

L'IgE serait apparue au cours de l'évolution pour protéger l'organisme contre les helminthes, mais

dans les pays développés, cette immunoglobuline est à présent plus fréquemment associée aux maladies

allergiques comme l'asthme et le rhume des foins dans lesquelles on observe une sensibilisation IgE vis à

vis de substances ino�ensives. La réponse allergique aux antigènes ino�ensifs est une dérive de la réponse

immunitaire anti-parasitaire physiologique. L'IgE, �xée sur les mastocytes lie un agent ino�ensif et exerce

alors ses e�ets pathogènes dans le contexte de l'allergie. L'activation cellulaire qui en découle s'observe

lors d'un deuxième contact avec l'allergène : elle est due à l'interaction de l'IgE, pontée par l'allergène,

xxi


avec un récepteur de la membrane des mastocytes et des polynucléaires basophiles ; les cellules libèrent

des médiateurs qui provoquent les manifestations cliniques : rhinites, asthme, choc anaphylactique . . .. Il

s'agit d'une erreur faite par le système immunitaire dans sa réponse à l'allergène : pourquoi le système

immunitaire chez l'allergique déclenche-t-il une réponse à IgE soutenue par un pro�l Th2 dominé par

l'IL4 ?

Dans la nouvelle classi�cation des réactions allergiques, les réactions d'hypersensibilité (rhinites, asthme,

urticaire, choc anaphylactique, dermatite atopique) sont maintenant regroupées sous le terme de réactions

"IgE-médiées" ou "non IgE-médiées" ; un individu présente une hypersensibilité de type I ou hypersensi-

bilité IgE-médiée lorsqu'il développe une réponse humorale à IgE contre des antigènes de l'environnement

pourtant ino�ensifs. C'est ainsi, avec le développement des maladies allergiques, que les anticorps de la

famille E ont pris de plus en plus d'importance dans la recherche.

En�n, l'IgE aurait d'autre part, un rôle dans la lutte contre les cancers ; les IgE favorisent la re-

connaissance d'antigènes qui présentent une forte densité d'épitopes comme les cellules tumorales qui

sur-expriment des antigènes. Par l'interaction avec ses récepteurs présents sur de nombreuses cellules de

défense, l'IgE pourrait diriger les puissantes cellules e�ectrices vers les tissus tumoraux.

xxii

Première partie

L'allergie : l'hypersensibilité IgE -

dépendante

1

Chapitre 1

La petite histoire de la réaction allergique

On parle d'hypersensibilité quand la réaction immunitaire est à l'origine des lésions, plutôt que l'agent

pathogène lui-même. L'allergie est une réaction d'hypersensibilité immédiate médiée par les IgE. C'est

une réponse immunitaire excessive et inappropriée contre des antigènes parfaitement anodins, antigènes

glycoprotéiques (allergènes) dont les sources typiques sont les pollens, les poils d'animaux, les acariens, les

aliments et le venin d'hymenoptère. Elle aboutit aux tableaux cliniques de rhinite allergique, d'asthme,

d'urticaire jusqu'aux réactions d'anaphylaxie.

Chez les individus non allergiques, cette réponse humorale est très faible et produit des IgG.

La réponse cellulaire IgE-médiée est complexe et diversi�ée, allant de la sécrétion de médiateurs

vaso-actifs et pro-in�ammatoires à la cytotoxicité, la présentation ampli�ée de l'antigène et la régulation

de la production des IgE.

On distingue plusieurs étapes dans le processus allergique : une phase de sensibilisation et une phase

e�ectrice comprenant une réaction immédiate et une réaction tardive (cas typique de l'asthme allergique).

1 La phase de sensibilisation ou la synthèse des IgE spéci�ques vis-à-vis

de l'allergène

Il s'agit d'une réponse humorale adaptative silencieuse, asymptomatique contre des quantités

in�mes d'allergènes. Elle est induite par les cellules dendritiques, cellules non spéci�ques ;

Cette réponse, strictement dépendante de la coopération entre Ly B et Ly T auxiliaires spéci�ques, est

fortement in�uencée par les conditions d'immunisation et les facteurs génétiques.

3


Les sites d'exposition à l'allergène (muqueuses intestinales ou nasales, l'épithélium pulmonaire et

la peau) servent d'accueil aux cellules dendritiques, aux macrophages et aux cellules de Langherans de

la peau (les plus connues des cellules dendritiques des tissus non lymphoïdes) dont la fonction primaire

est de servir de détecteur pour le système immunitaire. Ces cellules surveillent l'organisme et au moin-

dre signe d'invasion par des antigènes (pathogènes allergènes), capturent les allergènes par endocytose

lorsqu'ils pénètrent au niveau de la muqueuse. Elles transportent ensuite ces antigènes jusqu'aux gan-

glions lymphatiques et autres organes lymphoïdes secondaires où ils pourront être reconnus par des Ly T

naïfs (MALT : poumons, paroi intestinale, amygdales, plaques de Peyer de l'intestin grêle, l'appendice).

Par la suite ces Ly T se di�érencient en Ly T e�ecteurs.

Dans le cas de l'allergie, on observe une réponse de type Th2 vis-à-vis d'antigènes exogènes non

pathogènes. Les Ly Th2 libèrent des cytokines qui vont induire la synthèse d'IgE par les plasmocytes

dérivés des Ly B. Ces IgE passent dans le torrent circulatoire et vont ensuite en majorité essaimer dans

les tissus pour se �xer sur leurs récepteurs spéci�ques de forte a�nité (FcεRI) présents à la surface de nom-

breuses cellules impliquées dans l'asthme, notamment les mastocytes (cutanés et muqueux), largement

distribuées aux portes d'entrée de l'organisme et en attente d'un éventuel antigène (peau, conjonctives,

muqueuse respiratoire et digestive, tissus).

Cette �xation n'active pas ces cellules, mais elles sont alors dites "sensibilisées" [38].

4


Lorsque les pathogènes traversent les barrières épithéliales et établissent un foyer infectieux,

l'hôte doit mobiliser ses défenses et les envoyer sur le site de développement du pathogène.

Un des mécanismes qui permet cette mobilisation est l'activation d'un type particulier de

cellules, les mastocytes, de grandes cellules à granules cytoplasmiques particuliers qui con-

tiennent divers médiateurs chimiques, dont l'histamine. Les mastocytes ne tapissent pas

uniquement les surfaces des muqueuses et de la peau mais sont également copieusement

présents dans les vaisseaux sanguins et dans les tissus conjonctifs. Les mastocytes jouent

donc un rôle important non seulement dans les réponses contre des agents étrangers mais

aussi contre les infections, les réactions immunitaires et les autres changements physiques

causés par des in�uences externes et internes. Les mastocytes peuvent répondre à di�érents

types de stimuli qu'ils soient d'ordre immunologiques ou non immunologiques. On pense que

les mastocytes ont au moins 3 fonctions importantes dans la défense de l'organisme. Tout

d'abord, leur localisation proche de la surface de l'organisme leur permet de recruter des

éléments e�ecteurs spéci�ques ou non sur les sites où les agents infectieux sont les plus

susceptibles de pénétrer. Ensuite, ils augmentent l'a�ux de la lymphe depuis les sites

de dépôt des antigènes jusqu'aux ganglions lymphatiques, où les Ly naïfs seront activés.

En�n, leur capacité à induire une contraction des muscles lisses contribue à l'expulsion

physique des pathogènes des poumons ou de l'intestin. De nombreuses preuves montrent que

ce type de réponse induite par les IgE est cruciale pour la défense contre les parasites.

Leurs e�ets physiologiques vont consister en un remodelage des tissus, l'angiogenèse, les

cicatrisations et les défenses contre les infections. Par contre ils vont être capables d'induire

des e�ets pathologiques : allergie, anaphylaxie, pathologies auto-immunes.

Cette réponse immunitaire contre l'allergène génère, 7 à 15 jours après le contact, des IgE anti-

allergènes qui di�usent dans tout l'organisme, des plasmocytes mémoires à IgE, des Ly Th2 ainsi que

des Ly B mémoires spéci�ques de l'allergène. La phase de sensibilisation peut durer de quelques mois

à plusieurs années, dépendant d'un jeu complexe de facteurs intrinsèques (la génétique) et extrinsèques

spéci�ques aux patients. [8]

Il est intéressant de noter que, si les IgE ne perdurent qu'un jour dans le sang, une fois qu'elles sont

attachées aux mastocytes elles ont une demi-vie de plusieurs semaines. Cela signi�e que les mastocytes

peuvent rester "armés" et pêts à dégranuler longtemps après leur sensibilisation à l'allergène. [44]

2 La phase e�ectrice ou l'activation cellulaire par le biais des IgE

L' individu est maintenant sensibilisé : ses mastocytes et basophiles sont "sensibilisés", c'est-à-dire

armés en IgE. Les IgE et les mastocytes se trouvent ainsi concentrés au niveau des tissus et constituent

une première ligne de défense vis-à-vis des allergènes.

5


Lors d'une seconde ou "n-ième" exposition au même allergène, au niveau d'une muqueuse par-exemple,

celui-ci entre en contact avec des mastocytes sensibilisés (portant des IgE à leur surface).

On distingue deux phases :

=⇒ une phase immédiate : impliquant la libération des médiateurs préformés et synthétisés rapi-

dement (c'est l'hypersensibilité immédiate impliquant surtout les mastocytes).

=⇒ une phase tardive, liée aux cytokines et au recrutement d'autres leucocytes via les chimiokines

in�ammatoires (impliquantmastocytes, granulocytes éosinophiles et basophiles). Elle se man-

ifeste 4 à 24 h après et peut durer plus ou moins longtemps selon les pathologies.

2.1 L'activation du mastocyte via les IgE ou hypersensibilité immédiate et ses man-

ifestations cliniques

Cette phase consiste en une activation cellulaire par les allergènes par l'intermédiaire des récepteurs

aux IgE : les FcεRI qui sont recouverts d'IgE spéci�ques des allergènes auxquels l'individu sensibilisé est

allergique.

Après ingestion ou inhalation des allergènes, les protéines allergisantes se lient aux IgE déjà présents

sur les mastocytes (�xés sur leur récepteur) pour constituer un complexe immun "IgE-allergène".

Pour permettre l'activation du mastocyte, il doit y avoir dans un premier temps le pontage de deux

IgE par un allergène ; l'allergène doit nécessairement être multivalent c'est-à-dire qu'il doit se �xer à 2

IgE qui elles-mêmes sont préalablement �xées, individuellement, à leurs FcεRI respectifs sur le mastocyte.

Le pontage de l'IgE ne peut entrainer l'activation mastocytaire que si le sujet a su�samment d'IgE sur

ses mastocytes pour que 2 IgE voisines puissent reconnaitre le même allergène :

−→ Il peut être assuré par des IgE identiques si l'allergène a une structure répétitive.

−→ Dans le cas général, les IgE ont des spéci�cités di�érentes : le pontage est réalisé par des IgE

di�érentes, chacune spéci�que d'un des épitopes de l'allergène.

Le pontage des IgE entraine le deuxième événement indispensable à l'activation du mastocyte, c'est-

à-dire l'agrégation ou "dimérisation" des récepteurs FcεRI. L'agrégation des récepteurs de type 1 se fait

en deux temps avec en premier lieu la �xation de l'IgE libre précédant largement la �xation de l'allergène.

La dimérisation des FcεRI va entrainer une cascade transductionnelle responsable de l'internalisation

rapide de l'ensemble allergène-IgE-FcεRI (en quelques minutes), de la transduction du signal et en�n de

l'activation des mastocytes.

Notons que c'est l'agrégation, et non la simple occupation des récepteurs, qui induit le signal et

6


l'activation du mastocyte. Toute situation conduisant à l'agrégation des récepteurs membranaires est à

l'origine de la cascade de transduction du signal.

A l'échelle du mastocyte, avec des conditions optimales, la dégranulation (réponse sécrétrice) ne requiert

que le regroupement d'une fraction faible de récepteur : 1% ou moins de la totalité des récepteurs. [20]

Fig. 1.1 � La sensibilisation et l'activation des mastocytes, The asthma center

L'activation des mastocytes a trois conséquences plus ou moins immédiates :

√Elle déclenche la libération immédiate, par dégranulation, de médiateurs chimiques pro-in�am-

matoires et spasmogènes préformés avec en premier lieu l'histamine (peu dosée dans le sérum car

possède une demi-vie de quelques minutes), l'héparine, la tryptase (dosée dans le sérum plusieurs

heures après une réaction), des monokines, et des cytokines (IL4, IL5, IL13) "prêtes à l'emploi"

stockées dans les granules.√

Elle déclenche très rapidement, en quelques minutes, par activation de la phospholipase A2,

la synthèse d'autres médiateurs (prostaglandines, leucotriènes, PAF) à partir des phospholipides

membranaires.

7


L'histamine, les prostaglandines et des leucotriènes sont responsables des symptômes

classiques de la réaction immédiate. Ces médiateurs induisent un bronchospasme

immédiat dans les muqueuses bronchiques, un oedème de la paroi des voies respi-

ratoires, augmentent la sécrétion de mucus et la contraction musculaire lisse ce qui

aboutit à la réduction immédiate du débit dans les voies respiratoires et à une chute

du VEMS. Ces phénomènes sont typiques de la crise d'asthme.

Ces médiateurs induisent également une vasodilatation, augmentant localement le

�ux sanguin et la perméabilité vasculaire, ce qui induit rapidement une accumulation,

dans les tissus avoisinants, de liquide et de protéines sériques comme les anticorps :

du �uide s'échappe des capillaires vers les tissus formant, au niveau de la peau, des

papules ou un oedème de Quincke, induisant un écoulement nasal, des crises

d'éternuements, une obstruction nasale ainsi que des larmoiements. L'érythème cu-

tané est du à une vasodilatation induite par l'histamine et médiée par un ré�exe

axonal.

Au niveau systémique, le symptôme typique de ces médiateurs est une chute de la

tension artérielle. Un choc anaphylactique peut survenir dans les cas extrêmes.

Ces médiateurs libérés initient la réponse précoce observée dans les 30 minutes suivant

l'exposition à l'allergène.

√Elle entraine, plus tardivement et par activation transcriptionnelle, la libération de cytokines

synthétisées de novo (IL4, IL5, IL13), de facteurs de croissance et de nombreux facteurs

chimiotactiques (chémokines) responsables de l'in�ltration des surfaces muqueuses par les cel-

lules de la circulation (éosinophiles, neutrophiles, Ly et macrophages) recrutés sur le lieu du

"combat". [29] [49] [44] [34]

8


Fig. 1.2 � Les conséquences de l'activation mastocytaire, Nature reviews Immunology

2.2 La réaction tardive conséquence de l'activation des mastocytes par le complexe

immun à IgE : la cytotoxicité et l'ampli�cation de l'in�ammation

Cette phase fait suite à l'activation des mastocytes par l'allergène lié à l'IgE.

Elle se traduit tout d'abord par le recrutement, dans les tissus où les mastocytes se sont activés et

grâce aux chimiokines qu'ils ont secrétées, de nouveaux granulocytes éosinophiles et basophiles

(alors que la majorité sont circulants dans le sang), de Ly Th2, de nouveaux mastocytes, de monocytes-

macrophages, de neutrophiles et de nombreuses autres cellules.

Ce recrutement est suivi de leur activation grâce aux cytokines secrétées par le mastocyte activé via les

IgE. Les éosinophiles sont activés grâce à la présence d'IL5, de leucotriènes et du PAF (synthétisés par

les Ly Th2 et les mastocytes activés) et lorsqu'ils sont recrutés, s'in�ltrent dans les muqueuses comme

les bronches, le nez.

Cette phase tardive est ainsi une réaction in�ammatoire locale riche en cellules très in�ammatoires

et cytotoxiques, dont les éosinophiles et les basophiles sanguins recrutés. Les cellules cibles que sont les

cellules endothéliales et les �bres musculaires lisses répondent aux médiateurs in�ammatoires en ampli�ant

9


les manifestations cliniques de l'allergie. Cette phase entraine un état d'hyperéactivité bronchique que l'on

peut observer 6 à 72h suivant la phase précoce.

Le maintien d'une in�ammation, symptomatique ou non, et notamment la sécrétion de protéases,

entraine des lésions tissulaires qui auront pour e�et de diminuer ou d'altérer les fonctions des tissus.

De plus, les cellules recrutées peuvent modi�er progressivement la structure pulmonaire et leur produits

ampli�er la réactivité bronchique non spéci�que. Par les médiateurs qu'elles libèrent, toutes les cellules

recrutées et activées induisent, ampli�ent et entretiennent la réaction in�ammatoire chronique qui

rend compte de l'essentiel des symptômes allergiques. Ainsi le broncho-spasme chronique associe à la

contraction des muscles lisses bronchiques l'hypersécrétion et l'in�ltrât in�ammatoire qui épaissit la paroi

des bronchioles.

Fig. 1.3 � Mécanismes de l'allergie, Nature reviews Immunlogy march 2008 [68]

Durant la phase tardive, les cellules recrutées se mettent à exprimer un récepteur aux IgE et ainsi

la majorité des IgE se retrouve dans les tissus �xées aux mastocytes et aux éosinophiles activés (via

leur FcεRII ou CD23). Plus tard, si la réaction in�ammatoire se prolonge et si de nouveaux contacts

10


avec l'allergène auquel l'individu est sensibilisé ont lieu, l'allergène rencontrera via des IgE, au niveau

de la muqueuse par laquelle il pénètre, non seulement des mastocytes sensibilisés mais aussi des

éosinophiles tissulaires sensibilisés portant le FcεRII.

−→ L'allergène pourra réagir avec le mastocyte sensibilisé et entrainer son activation, la libération

du contenu de ses granules et le recrutement d'autres éosinophiles.

−→ L'allergène pourra former, au sein des tissus exposés à l'allergène, des immuns complexes lo-

caux allergène-IgE qui iront se lier aux récepteurs CD23 portés par les éosinophiles tissulaires et

les activer. De ce fait, les éosinophiles prennent le relais des mastocytes en libérant notamment du

PAF, des eicosanoides (leucotriènes et prostaglandines) et de nombreuses molécules cytotoxiques

pro-in�ammatoires contenues dans leur granules ou néo-synthétisées (IL-3, IL-5, IL-13). Ces mé-

diateurs ont un e�et sur la perméabilité des vaisseaux d'une manière très puissante de telle façon

qu'ils prolongent et ampli�ent l'e�et de l'histamine.

L'activation de ces cellules aura également pour conséquence la synthèse d'IgE pour remplacer les

IgE consommées dans la réaction allergique, ainsi que pour le maintien de la sensibilisation des mastocytes

et des cellules présentatrices de l'allergène.

Si la réaction in�ammatoire se prolonge, on assistera également à des processus de présentation des

allergènes réalisés non seulement par des cellules dendritiques dont c'est le rôle premier, mais aussi par

des monocytes, macrophages, Ly B, éosinophiles ou toute cellule activée capable d'exprimer à sa surface

les molécules du CMH.

Le recrutement des mastocytes et des CPA dans les tissus ainsi que la production d'IgE au niveau

des tissus est un phénomène central de la réaction allergique. Ces cellules initient la réponse locale de

l'allergie. Dans certaines circonstances où les IgE sont produites en grandes quantités, elles se �xent à leurs

récepteurs spéci�ques induits à la surface des cellules dendritiques et tout particulièrement les cellules de

Langerhans de la peau. Cette �xation peut modi�er l'orientation des réponses immunitaires et concentrer

les épitopes reconnus par les IgE pour leur présentation aux Ly.

Ainsi la boucle d'ampli�cation de ces phénomènes IgE médiés contribue à la production locale

des IgE, à l'augmentation de la perméabilité et à l'exacerbation de la réaction in�ammatoire.

Il faut noter que de très nombreuses substances sont capables d'activer les mastocytes tissulaires,

mais les IgE, combinées aux allergènes, sont les seuls anticorps capables de le faire de façon aussi complète.

Ils aboutissent à une réaction in�ammatoire qui devient chronique, notamment dans l'asthme allergique.

L'asthme allergique est un syndrôme déclenché par l'activation des mastocytes muqueux des voies aéri-

11


ennes profondes. Il se manifeste par des réactions qui rendent la respiration di�cile, en maintenant l'air

inhalé dans les poumons. Une des caractéristiques de l'asthme est une in�ammation chronique des voies

aériennes avec présence permanente d'éosinophiles, de neutrophiles et autres leucocytes (voire de Ly Th2

en cas d'importante chronicité).

L'asthme allergique est initialement induit par un allergène spéci�que, mais il semble que la réaction

chronique puisse se maintenir sans exposition à l'allergène. Les voies aériennes sont alors hyper-réactives

et des facteurs di�érents de l'exposition à l'allergène peuvent provoquer des crises d'asthme : les voies

aériennes des asthmatiques sont très sensibles aux produits chimiques irritants de l'environnement, comme

la fumée de cigarette ou le dioxyde de soufre ; des infections virales et dans une moindre mesure bactéri-

ennes, peuvent aggraver la maladie en induisant une réponse locale essentiellement Th2. Ainsi, les IgE

contribuent, en maintenant un état d'in�ammation chronique, à renforcer les phénomènes d'in�am-

mation qui sont naturellement déclenchés chaque fois que l'individu subit une agression.

Chez les sujets allergiques, on a montré que les mastocytes s'accumulent lors d'expositions répétées à un

allergène dans la peau et dans le nez pendant la saison pollinique. Ce processus, qui apporte des cellules

riches en histamine plus près du point d'entrée de l'allergène, est un des mécanismes par lesquels les

individus allergiques deviennent davantage sensibles. Il est probable, mais c'est moins bien établi, que des

processus semblables se déroulent dans les poumons et l'intestin. [26] [44]

12

Chapitre 2

L'IgE : acteur essentiel du drame allergique

Les anticorps impliqués dans ce mécanisme immunitaire sont les IgE ; décrites en 1921 par Coca et

Grove sous le nom de "réagines", elles n'ont été caractérisées précisément qu'en 1967 par Johanson et

Ishizaka (tous deux Nobelisés pour cette découverte) ; le "E" provient du terme Érythème, la rougeur

observée quand on met en présence dans la peau l'antigène et ces anticorps.

L'IgE constitue le médiateur clé de la pathogenèse de l'asthme et des autres pathologies allergiques. En

e�et, l'asthme allergique est associé à un taux élevé d'IgE dans le sérum ; d'autre part un taux élevé d'IgE

dans le sang de cordon serait relié à une prédisposition ou une atopie chez le jeune enfant.

Les modèles expérimentaux d'anaphylaxie active après invalidation des gènes de l'IgE ou de son récepteur

de forte a�nité, de même que l'e�et thérapeutique des anticorps anti-IgE chez l'homme, ont démontré

sans ambiguïté que l'IgE est un acteur essentiel du drame allergique dans sa composante immédiate

spasmogène comme dans sa composante in�ammatoire retardée. L' Immunoglobuline E est reconnue pour

être le facteur central induisant le processus anaphylactique.

1 Structure de l'IgE

L'IgE est une Immunoglobuline monomérique de 190 kDa, composée de deux chaines légères iden-

tiques κ ou λ unies à deux chaines lourdes identiques ε comportant 4 domaines : Cε1,Cε2,Cε3,Cε4.

Le Fragment "Fab" lie l'allergène tandis que les domaines Cε3 -Cε4 du fragment constant "Fc" lient les

récepteurs.

13


Fig. 2.1 � Structure de l'IgE Fig. 2.2 � Sites de liaison de l'IgE à l'antigène

Deux paradoxes caractérisent les IgE :

I C'est une classe d'anticorps présents en faible quantité dans le sérum (10 000 fois moins que les

IgG) et contrôlée par des boucles d'interactivité très élaborées, qui peut déclencher des événements

cliniques dramatiques chez l'individu allergique.

I En outre, on observe des rétro-contrôles qui s'avèrent encore positifs face à des taux d'IgE forte-

ment accrus. [20]

2 Localisation : l'IgE, une immunoglobuline pas comme les autres !

Des cinq classes d'immunoglobulines présentes dans notre organisme, l'IgE est celle dont la concen-

tration, le taux de production et la durée de vie dans la circulation (sérum) des individus normaux sont

les plus faibles. Comparées aux autres Immunoglobulines que l'on quanti�e en grammes/L (IgG de l'ordre

de 10 mg/mL), les IgE sont en quantité in�me dans le sérum, de l'ordre du dixième de µg/L. Le sérum

présente 10 000 fois moins d'IgE que d'IgM, d'IgG ou d'IgA bien que leur taux de production puisse

s'accroitre d'un facteur considérable (supérieur à 100) en cas d'atopie ou d'infection parasitaire. [11]

Les raisons pour lesquelles le taux d'IgE sérique est si faible sont entre autre leur cytophilie, leur faible

taux de production et leur courte demi-vie.

Tout d'abord, il n'est pas "dans la nature" des IgE d'être dans le sérum : elles sont largement

concentrées sur lesmastocytes, les basophiles et les globules blancs qui résident sous toutes les surfaces

exposées et constituant la première barrière aux pathogènes : peau, barrière muqueuse, tissus ; on

dénombre environ 10 000 mastocytes/mm3 de peau.

14


Fig. 2.3 � Distribution des Immunoglobulines, Immunobiology Garland Science 2005

Les IgE sont �xées sur ces mastocytes tissulaires par l'intermédiaire de leur récepteur de haute

a�nité FcεRI, avec une a�nité si forte qu'une fois �xées, elles ne s'en détachent que di�cilement et l'on

ne trouve ainsi dans le sérum que l'"excédent" d'IgE lorsque les récepteurs cellulaires sont saturés. De

nombreuses autres cellules ont la capacité de �xer les IgE sous forme d'immun complexe mais seulement en

situation pathologique et avec une a�nité moins élevée, via les récepteurs FcεRII : les Ly B, plaquettes,

monocytes, macrophages, cellules dendritiques et éosinophiles.

La sécrétion des IgE est un phénomène normal présent chez tous les individus, reste que leur con-

centration sérique est extrêmement variable, pouvant aller de 100 à 5000 UI/mL. L'IgE est produite en

petites quantités et ne l'est de façon importante qu'en réponse à des antigènes particuliers, les allergènes

et les parasites. La normale du taux d'IgE sériques, chez un individu normal et âgé de plus de 6 ans, est

estimée inférieure à 150 UI/mL. Il est pourtant tout à fait possible de dépasser fortement ce taux sans

pour autant être allergique. Ainsi il est intéressant de noter que 20% des sujets normaux ont une concen-

tration supérieure à 150 UI/mL, et que 20% de la population allergique sensible à un allergène (individu

"monosensibilisé") possède une concentration faible d'IgE. On constate que les sujets poly-sensibilisés à de

nombreux allergènes ont au contraire dans plus de 80% des cas une concentration élevée d'IgE totales. [65]

L'IgE libre sérique possède une demi-vie plus courte que les autres isotypes, d'environ deux jours

à comparer aux 21-23 jours de l'IgG. Cette demi-vie explique également en partie les concentration si

basses d'IgE dans le sérum.

15


Demi-vie Concentration sérique

(individu normal)

IgG ( 75% des Ig sériques) 21-23 jours 10 mg/mL

Libres sérique 1 à 2 jours 100 UI/mL

(1 UI= 2,4 ng) selon auteurs (240 ng/mL)

IgE Liées à leur récepteur 14 jours

tissulaires a la surface des voire

cellules dans tissus, peau plusieurs

mois

Tab. 2.1 � Concentration sérique et demi-vie des IgE

La demi-vie des IgE �xées sur les mastocytes a été mesurée à 14 jours voire beaucoup plus contre

moins de 2 jours pour les IgE circulantes. On estime que l'IgE sérique compte pour environ 50% de l'IgE

totale du corps, le reste étant lié aux mastocytes. [26] [45]

Ce sont les Immunoglobulines dont la vitesse de catabolisme est la plus importante. Les faibles

taux d'IgE sériques re�ètent le catabolisme rapide de l'IgE ainsi que son élimination de la circulation

par sa �xation aux mastocytes. Leur dégradation est essentiellement extra-vasculaire, piégées par leurs

récepteurs, et est saturable à l'échelle de l'organisme quand les IgE sériques atteignent des valeurs accrues

(caractéristiques de l'atopie).

3 Dosage des IgE et diagnostic de l'allergie

La réponse globale IgE peut être facilement étudiée en dosant la concentration totale de cette Im-

munoglobuline dans le sérum. La concentration sérique des IgE circulantes étant in�me, le dosage sérique

doit faire appel à des techniques sensibles et reproductibles (ELISA). Le dosage des IgE sériques totales

révèle des taux anormalement élevés dans une forte proportion de malades sou�rant d'atopie. Cependant

ce test n'est pas spéci�que car les IgE sont basses chez d'authentiques sujets atopiques, et élevées dans

de nombreuses autres maladies (a�ections parasitaires,. . .) ; l'élévation du taux d'IgE peut correspondre à

une prédisposition génétique (atopie) observée chez des sujets ayant des antécédents familiaux d'allergie.

Par ailleurs il est probable que la fraction circulante des IgE ne re�ète pas su�samment l'ensemble des

Ig �xées pour la plupart à la surface des récepteurs de haute a�nité. Le dosage des IgE totales n'est pas

utile dans le diagnostic de l'allergie.

L'étude de la réponse IgE spéci�que semble être un meilleur moyen d'étudier l'allergie. La fraction

16


dosable des IgE spéci�ques, c'est-à-dire la fraction circulante, est représentative du taux d'IgE spéci�ques

�xées aux cellules mais reste faible en quantité. Les méthodes de dosage doivent donc être très sensibles.

On dispose de deux types de méthodes pour quanti�er cette réponse spéci�que : les tests cutanés, qui

permettent de reproduire localement la réponse à IgE en mettant en jeu les IgE �xées sur les mastocytes,

et le dosage d'IgE spéci�ques circulantes.

Le dosage des IgE spéci�ques s'e�ectue aujourd'hui en routine par deux techniques de dosage totalement

automatisées.

La technique PHADIA, automatisée complètement depuis peu, consiste en l'absorption d'antigènes d'une

spéci�cité donnée sur un support solide de cellulose et leur mise en contact avec le sérum du patient.

Les anti-corps IgE du patient se �xent sur les antigènes dont ils sont spéci�ques. Ces anticorps sont

détectés par la mise en présence d'anti-IgE monoclonaux marqués par une enzyme. La révélation se fait

par �uorescence, après l'introduction du substrat de l'enzyme et sa quanti�cation.

Remarque : le dosage des IgE totales se fait d'une manière similaire par les techniques PHADIA

ou SIEMENS : cette fois-ci, on absorbe des anti-IgE polyclonaux sur le support de cellulose et l'on met

en présence avec le sérum du patient. Les IgE vont se �xer sur leur anti-IgE et l'on rajoute dans le milieu

des anti-IgE marqués par leur attachement à une enzyme. La révélation se fait de même par �uorescence.

La technique SIEMENS consiste en l'utilisation d'antigènes d'une spéci�cité donnée et biotinylés

en milieu liquide. L'ajout, dans ce milieu liquide, du sérum du patient (contenant des IgE) et de billes

recouvertes de streptavidine entraine la �xation sur ces antigènes des IgE spéci�ques de cet antigène. On

ajoute ensuite des anti-IgE marqués par une enzyme et la révélation s'e�ectue par chimioluminescence

après l'introduction du substrat de l'enzyme.

Remarque : Quelque soit le taux d'IgE totales, l'identi�cation du terrain atopique est réalisée à l'aide

de plusieurs marqueurs complémentaires :

� une hyper-éosinophilie

� un taux d'IgE totales élevé (voire normal)

� la présence et le dosage d'IgE spéci�ques

4 Synthèse de l'IgE

La durée de demi-vie des IgE sériques n'excédant pas 2 jours, le maintien des IgE dans la circulation

témoigne d'une synthèse permanente réajustée lors des expositions aux allergènes.

Même avant l'étape symptomatique, les sujets atopiques ont une production exagérée d'IgE spéci�ques

17


et non spéci�ques. La production locale d'IgE au niveau des tissus peut jouer un rôle important dans les

pathologies allergiques.

Quand un antigène classique pénètre dans l'organisme dans un contexte infectieux et qu'est induite

une réaction in�ammatoire spéci�que de cet antigène, celui-ci est présenté à un Ly T par l'intermédiaire

d'une cellule présentatrice de l'antigène. La CPA la plus importante est la très spécialisée cellule dendri-

tique dont la seule fonction connue est de capturer et de présenter l'antigène.

Les CPA présentes au niveau des sites d'entrée des antigènes (le plus souvent les barrières épithéliales)

capturent l'allergène par endocytose et le transportent jusqu'aux sites d'initiation de la réponse im-

munitaire spéci�que que sont les tissus lymphoïdes périphériques organisés où circulent en permanence

les Ly T naïfs et les Ly B, c'est-à-dire les ganglions lymphatiques et les autres organes lymphoïdes sec-

ondaires, par exemple les organes lymphoïdes associés aux muqueuses (MALT).

Ces cellules immatures maturent tout au long de ce trajet en acquérant la capacité de présentation

d'antigènes aux Ly T (et en perdant leur capacité de phagocytose). Une fois matures, elles sont capa-

bles d'exprimer à leur surface les molécules du complexe majeur d'histocompatibilité CMH. L'antigène,

après avoir subi une fragmentation ménagée dans le compartiment d'endocytose de la CPA, se combine

à une molécule HLA/CMH de classe I ou II nouvellement synthétisée et l'ensemble épitope antigenique-

CMH est alors acheminé à la surface de la CPA pour être reconnu par un Ly T naïf.

Lors de la plupart des infections, les CPA présentent l'allergène aux lymphocytes T naïfs qui se

di�érencient en Ly TH1 qui secrètent des cytokines variées telles les TNFα, IFNγ, IL-2 et induisent la

production d'IgG.

18


Fig. 2.4 � Mécanismes humoraux et cellulaires de l'immunité, Stallergène.com

Dans les ganglions lymphatiques, au cours de l'allergie, ces cellules présentatrices d'antigène

présentent l'allergène au Ly T naïf par un CMH de Classe II dans un contexte exempt de signaux infec-

tieux. Ce Ly T reconnait alors l'allergène par son TCR ce qui entraine son activation et sa di�érenciation

en Ly Th2 [helper 2] dans un contexte non infectieux et dans une ambiance cytokinique de type Th2. Il

est probable que tous les acteurs de la présentation de l'antigène prennent une part dans cette di�érencia-

tion Th2 : le type de CPA, l'haplotype de CMH, l'antigène, le récepteur T, l'engagement de co-récepteurs

entre la cellule T et la CPA et les cytokines déjà présentes au lieu de la présentation.

On parle ainsi de cellules dendritiques DC1 et DC2 : DC1 productrice d'IL-12 favorable à une réponse

TH1, DC2 chez la souris productrice d'IL-10, favorable à une réponse TH2.

On assiste donc à la mise en place d'une réponse Th2. [65] Les Ly Th2 libèrent des cytokines :

I l'IL-5 qui est importante pour le recrutement et l'activation des éosinophiles lors de la phase

tardive ;

I l'IL-4 et l'IL-13, nécessaires pour la production d'IgE par les Ly B ( 2 seules cytokines capables

d'activer la transcription des cellules germinales ε et de favoriser le switch des immunoglobulines

membranaires du Ly B) ;

19


Fig. 2.5 � Implication des Ly Th2 dans la cascade allergique [38]

Les cellules B naïves sont issues de la moelle osseuse où elles ont subi des recombinaisons génétiques

pour développer leur immunoglobuline de membrane IgM. Elles migrent par voie sanguine au niveau des

organes lymphoïdes secondaires, à savoir les ganglions lymphatiques et les tissus lymphoïdes associés aux

muqueuses (MALT) où l'allergène et les lymphocytes Th2 sont présents.

C'est donc par leurs cytokines que les Ly Th2 aident les cellules B naïves à répondre et à se di�érencier

en plasmocytes producteurs d'IgE ou en Ly B mémoires ; le Ly T interagit avec un Ly B et entraine la

maturation de ce Ly B en induisant tout d'abord une commutation de classe qui change le type de

chaine lourde de son immunoglobuline membranaire vers l'isotype IgE (change la région constante Fc)

puis en entrainant la synthèse d'anticorps d'a�nité accrue pour l'antigène (modi�e par hypermutation

leur site de �xation Fab pour l'antigène).

Rappelons que les cellules B expriment initialement des IgM à leur surface, puis au cours de

leur di�érenciation vont synthétiser et exprimer une autre classe d'Ig : IgE, IgA, IgG. Ces

Immunoglobulines di�èrent par leur chaine lourde.

L'orientation de la commutation vers l'IgE est due à l'activation transcriptionnelle du gène Cε

provoquée par la présence d'un fort excès de TH2 et d'interleukines IL-4 et IL-13, et par l'interaction

directe entre les Ly B et les Ly T.

L'activation des Ly B spéci�ques et la commutation de classe s'e�ectuent normalement dans les ganglions

lymphatiques où se concentrent l'allergène et les cellules dendritiques qui l'ont capté et où convergent les

cellules T et B spéci�ques.

20


Au début de leur existence, les IgE sont ancrées dans la membrane du Ly Bε : ce lymphocyte Bε

porte des IgE de membrane qui lui servent de récepteur à l'allergène. Les Ly Bε se distribuent dans la

circulation sanguine pour aller coloniser soit la moelle osseuse soit les muqueuses a�n de se di�érencier.

La plupart des Ly Bε retournent vers la moelle osseuse pour se di�érencier en plasmocytes qui secrètent

des IgE solubles, spéci�ques d'un allergène donné, et disparaissent en quelques semaines ; les IgE secrétées

se distribuent dans la circulation avant de di�user dans les tissus.

Les autres Ly Bε se di�érencient en Ly B mémoires qui persistent et répondront lors des rappels

antigeniques avec l'aide des Ly T mémoires. Les Ly B et T mémoires se domicilient dans les tissus

lymphoïdes et non lymphoïdes, le chorion des muqueuses en cas d'exposition aérienne ou digestive, voire

le derme et ainsi, en cas de stimulations immunitaires répétées, collaborent sur place. [20]

Les IgE secrétées vont par la suite, se �xer sur leur récepteur tissulaires présents sur les mastocytes

a�n de sensibiliser les cellules pour un prochain contact avec l'allergène. [17]

• La synthèse locale des IgE :

Chez l'allergique et l'asthmatique sou�rant de rhinites, la muqueuse nasale constitue une source

majeure d'IgE. On retrouve des IgE spéci�ques dans les sécrétions nasales ou pulmonaires ce qui

laisse supposer une synthèse locale d'IgE. On sait maintenant que des plasmocytes secrétant des IgE

spéci�ques existent dans les muqueuses locales, et que les cellules B spéci�ques de l'allergène sont amenées

par l'allergène vers un switch pour se di�érencier en cellules B exprimant des IgE et subir la maturation

d'a�nité in-situ dans la muqueuse. La production locale d'IgE dans les tissus compterait pour plus

de la moitié de la production d'IgE spéci�ques. [8]

Les mécanismes de présentation de l'allergène au Ly T par les cellules dendritiques, les Ly B

ou par les mastocytes s'e�ectuent généralement dans le ganglion lymphatique, mais s'exercent également

dans les formations lymphoïdes associées aux tissus après le recrutement des cellules. En cas d'exposi-

tion aérienne ou digestive, les cellules B et T mémoires, les cellules dendritiques et les mastocytes vont

être activés selon les mêmes processus que ceux décrits au niveau des organes lymphoïdes centraux et

périphériques mais cette fois dans les organes lymphoïdes locaux, avec le même rôle joué par les FcεRI et

FcεRII et par l'IL-4 et l'IL-13.

Au niveau de la muqueuse exposée, les IgE déjà synthétisés traversent l'épithélium et passent dans

la lumière pour aller se combiner à l'allergène. Une fois l'immun complexe IgE-Allergène formé, il traverse

à son tour l'épithélium et est ensuite capté par le FcεRI des cellules dendritiques présentes. Ces cellules

présentent un fragment allergenique aux Ly T du chorion qui aideront les cellules B locales à répondre et à

se di�érencier en plasmocytes producteurs d'IgE, éventuellement après une commutation de classe in situ.

21


Les muqueuses in�ammées fournissent un micro-environnement similaire à celui des centres germinaux

après la présentation d'un antigène, et les cytokines présentes à ce niveau aident l'activation locale

des cellules B en plasmocytes de courte durée de vie sécréteurs d'IgE. On ignore encore si ces cellules

B maturent au niveau de la muqueuse et développent leur fonctions sécrétrices d'IgE pour contribuer à

enrichir le pool local d'IgE ou transitent par la moelle osseuse pour devenir des plasmocytes. On a détecté

des plasmocytes producteurs d'IgE dans le sang d'individus atopiques, ce qui suggère un transit par la

moelle osseuse.

Les mastocytes du chorion peuvent participer à ce phénomène d'une part en augmentant la perméabilité

de l'épithélium (passage facilité des IgE et du complexe immun à travers l'épithélium), et d'autre part par

l'agrégation de leur FcεRI tétramérique et sécrétion d'IL-4 et IL-13 qui favorisent ainsi la di�érenciation

Th2 et entrainent une commutation locale vers l'IgE. Ces mastocytes vont également agir en favorisant

capture et présentation de l'allergène aux Ly T.

De la même façon, au niveau de l'épithélium bronchique des asthmatiques, si l'allergène persiste, le

récepteur FcεRII permet la capture des complexes allergène-IgE formés dans le tissu.

Ainsi dans le chorion, non seulement l'allergène induira la dégranulation des mastocytes, ce

qui augmente la perméabilité bronchique, mais sera en position d'initier une réponse immunitaire locale

avec les Ly T et B. On observe donc à la fois une présence locale et une circulation de cellules B

mémoires productrices d'IgE, ainsi qu'une production locale d'IgE par des plasmocytes tissulaires

et une production systémique par des cellules résidents dans la moelle osseuse. Les cellules B activées sont

ainsi présentes sur le site d'in�ammation allergique, où elles peuvent devenir des plasmocytes producteurs

d'IgE, fournir des cellules B mémoires spéci�ques de l'allergène à la population de cellules B circulantes et

fournir des IgE aux mastocytes résidents a�n d'entrainer une présentation facilitée par IgE de l'antigène

et la cascade allergique. [70] [20] [17] [71]

5 Mécanismes de la sensibilisation IgE

Di�érents facteurs peuvent favoriser la sensibilisation IgE-dépendante. L'allergie est la conséquence

d'une somation de facteurs et l'incidence annuelle de la sensibilisation précoce dépend de l'importance et

de la durée d'exposition aux pneumallergènes, du type de pneumallergènes, ainsi que du terrain génétique.

22


Fig. 2.6 � Facteurs de risque de la sensibilisation allergique et des maladies respiratoires, Charpin D. et

Coll. 2003

• Une des composantes étiopathogéniques de l'allergie est représentée par le terrain génétique et

l'expression d'un panel de gènes qui concourent au fonctionnement normal de la réponse immune

protectrice mais dans certains variants (nucléotides ou protéines, de pénetrance individuelle faible

ou variable) pourraient, s'ils sont hérités ensemble, augmenter le risque de monter une réponse

IgE vis a vis de composants normalement anodins de notre environnement. La probabilité pour

deux parents allergiques d'avoir un enfant allergique est de 50% ; cette probabilité passe à 30% si

un seul des parents est allergiques.

On trouve ainsi dans les facteurs génétiques souvent incriminés, les gènes impliqués dans la po-

larisation Th2, polarisation préférentiellement retrouvée chez l'atopique, parmi lesquels les gènes

codant des protéines impliquées dans la régulation de l'expression du gène de l'IL-4. D'autres

groupes de gènes de susceptibilité ont été recensés : gène codant pour le CMH, pour le complexe

de di�érenciation epidermal EDC, certains gènes de PRR, le gène codant la sous unité β du

FcεRI,. . .Un polymorphisme pour ces gènes existe dans la population et certains allèles favoris-

eraient les réponses allergiques.

• Si l'atopie est génétiquement déterminée, le rôle de l'allergène reste une question essentielle et très

débattue dans l'apparition du terrain atopique. Parmi les facteurs favorisant l'apparition du terrain

atopique et la sensibilisation, l'exposition aux allergènes tient un rôle important et notamment

quand, lesquels, un peu ou beaucoup ? [28]

Concernant les conditions d'exposition dans la modulation de la sensibilisation (précocité d'-

exposition, voie de pénétration, qualité et quantité de l'allergène), elles ont une in�uence déter-

minante sur la modulation de la sensibilisation et des symptômes.

23


−→ Il existe une relation entre précocité d'exposition et modulation de la sensibilisation chez

les enfants de la naissance à 3 ans, de 5 à 12 ans, et chez les adolescents de 12 à 14 ans. A

la lumière de nouvelles études, le rôle de l'exposition aux pneumallergènes durant la grossesse

ne semble pas avoir un rôle déterminant. De plus, le rôle potentiel de l'exposition précoce

aux pneumallergènes tant dans l'induction que dans la répression du terrain atopique reste à

démontrer. La sensibilisation aux pneumallergenes est néanmoins observée entre la première et

la dixième année de vie. [28]

−→ Concernant la voie de pénétration des allergènes, elle revêt un rôle tout aussi important sur

la détermination du pro�l Th2. Les allergènes, molécules étrangères, pénètrent principalement

au niveau des muqueuses, en l'absence de micro organisme et de signaux de danger, dans un

contexte favorable à la mise en place d'une réponse Th2 : les cellules dendritiques des muqueuses,

maturées en présence de GM-CSF, activent les Ly T CD4 vers un pro�l Th2.

−→ La dose d'allergène auquel l'individu est exposé est capitale pour la sévérité de la maladie.

Nous avons vu précédemment que la dimérisation des récepteurs su�sait à la délivrance d'un

signal activateur élémentaire mais il faut savoir que l'intensité du signal à l'échelle de la cellule

est proportionnelle au nombre de récepteurs qui s'agrègent, ce jusqu'à un maximum.

Fig. 2.7 � Courbe d'histamino-libération

Ainsi, le risque de sensibilisation est directement liée à l'exposition aux allergènes. En revanche,

la relation entre exposition aux allergènes et risque d'asthme n'est pas claire : les sujets sensi-

bilisés aux allergènes de l'environnement, les atopiques, ne présenteront pas tous des symptômes

d'asthme.

• Des co-facteurs comme la pollution, la tabac et le mode de vie. sont également impliqués dans

la sensibilisation et dans la modulation des maladies allergiques respiratoires.

Bien que la relation pollution atmosphérique et sensibilisation allergenique soit controversée,

des travaux expérimentaux réalisés chez l'animal montrent que l'exposition préalable des animaux

24


aux polluants, cependant à des taux nettement supérieurs à ceux retrouvés dans l'atmosphère

urbaine, stimule la réponse IgE spéci�que. De plus, l'expérimentation humaine chez le patient

asthmatique et allergique montre clairement que la pré-exposition à un polluant (NO2, SO2,

ozone) et surtout à un mélange de polluants, entraine un abaissement du seuil de réactivité à

l'allergène vis-à-vis duquel le patient est sensibilisé. La pollution, les gaz irritants, les particules de

diesel contribuent à stresser les épithéliums des muqueuses favorisants la libération de cytokines

pro-allergiques, de facteurs de croissance (GM-CSF) et de chimiokines (CCL-2) augmentant la

perméabilité des muqueuses et facilitant la pénétration des allergènes et la stimulation des réponses

IgE. Les particules de diesel sont capables d'engendrer la dégranulation des mastocytes des cavités

nasales des sujets allergiques et donc la libération d'histamine, d'augmenter la production locale

d'IgE totales, et même de favoriser l'acquisition de la sensibilisation vis-à-vis d'un néo-antigène

administré lui aussi par voie nasale.

L'in�uence délétère du tabagisme passif chez l'enfant asthmatique est bien documentée, de

même que l'in�uence béné�que de l'arrêt de l'exposition qui s'accompagne d'un meilleur contrôle

clinique de l'asthme et d'une amélioration spirométrique. Des études ont mis en évidence une

relation entre la prévalence des symptômes de l'asthme et l'exposition au tabagisme passif : l'in-

halation de fumée de cigarettes augmente l'hyperréactivité bronchique non spéci�que et constitue

un facteur de risque de pathologie respiratoire. De plus, en moyenne, la concentration d'IgE totales

chez le fumeur est supérieure à celle retrouvée chez le sujet non fumeur. [14]

• En�n, la maturation et l'éducation immunitaire au cours de la première enfance in�uence

l'apparition de la réponse allergique. Des études épidémiologiques ont montré que le risque in-

fectieux dans la petite enfance était associé à un risque moindre de développement d'asthme

et d'atopie. Il s'agit de la théorie de l'hygiène, dans laquelle un fort niveau d'hygiène favorise

un terrain Th2. On dénombre beaucoup plus d'allergiques dans les pays industrialisés où le niveau

d'hygiène est élevé que dans les PVD à faible hygiène. Les enfants vivant en ville sont plus enclins

aux allergies que les enfants des campagnes en contact avec les animaux de ferme. La raréfac-

tion des infections chez les enfants (hygiène importante,vaccination, antibiothérapies massives,

diminution des contacts entre enfants) pourrait altérer leur système immunitaire et le conduire a

réagir contre des antigènes de l'environnement toujours présents. La théorie de l'hygiène pourrait

s'expliquer par deux phénomènes : la perturbation de la balance lymphocytaire Th1/Th2, et le

défaut d'apparition de Ly T régulateurs. [19]

→ Tout d'abord, ce mode de vie jouerait sur la balance Th1/Th2, en limitant au cours de

l'enfance les réponses immunitaires Th1 générées normalement contre les virus et les bactéries

intracellulaires. Il habituerait très tôt le système immunitaire à mettre en place des réponses

Th2, trop rarement contrebalancées par des réponses Th1. Un terrain Th2 s'installerait ainsi

25


très tôt chez l'enfant.

→ Ensuite, selon l'hypothèse du manque de régulation, l'absence de cytokines régulatrices

comme l'IL-10 et le TGFβ favoriserait les allergies. Un défaut d'activation des Ly T régula-

teurs pourrait expliquer le pro�l Th2 particulier de l'allergique. Ainsi, chez des individus non

allergiques, les Ly T CD4 naïfs sont di�érenciés par les cellules dendritiques en Ly T régula-

teurs et plus minoritairement en Ly Th1. Les Ly T régulateurs secrètent l'IL-10 et le TGF β qui

possèdent des propriétés anti-in�ammatoires, et qui supprimeraient l'action de l'IL-4 dans la

commutation de classe lors de la réponse humorale, induisant respectivement la synthèse d'IgA

et d'IgG4. Une tolérance à l'allergène s'installe physiologiquement au contact d'antigènes de

l'environnement et dans les muqueuses.

6 Les récepteurs de l'IgE : derniers acteurs avant la réponse cellulaire

L'IgE possède une caractéristique essentielle : elle n'exerce ses e�ets biologiques que par l'entremise

de récepteurs portés par ses cellules cibles.

Les RFc, récepteurs au fragment constant des anti-corps, sont pour la plupart des molécules de la

superfamille des Immunoglobulines. Ils sont constitués d'une chaine transmembranaire dont le domaine

extracellulaire �xe la portion Fc des Immunoglobulines. C'est cette chaine qui détermine la spéci�cité du

récepteur pour une classe d'Immunoglobuline ou une autre : les RFcα �xent les IgA, les RFcγ �xent les

IgG, les RFcε �xent les IgE.

Fonctionnellement on di�érencie 2 grandes catégories de RFc : les RFc activateurs et les RFc inhib-

iteurs.

√Les récepteurs activateurs constituent la majorité des RFc et comprennent les récepteurs pour

IgE (FcεRI) et pour IgG (Fc γRIIA). Ainsi, lorsqu'il interagit avec des mastocytes sensibilisés

par des IgE spéci�ques et agrège les FcεRI, un allergène déclenche la libération de médiateurs gran-

ulaires, la synthèse de dérivés des phospholipides et la sécrétion de cytokines pro-in�ammatoires.√

Les récepteurs inhibiteurs ne comprennent qu'une famille de RFc : les FcγRIIB pour les IgG.

C'est l'équilibre entre les RFc activateurs et les RFc inhibiteurs co-engagés sur la même cellule par

un complexe immun qui détermine la réponse biologique de la cellule et son intensité.

Les récepteurs au Fragment constant des IgE sont au coeur de la réaction allergique :

26


� ils sont activateurs et par cette propriété ils déclenchent l'activation mastocytaire

� ils régulent positivement ou négativement la réaction allergique

� ils modulent la réaction in�ammatoire aiguë et la réaction in�ammatoire chronique.

L'IgE a deux types de récepteurs : FcεRI et la lectine FcεRII(=CD23) selon le type de cellules.

Après l'exposition à l'allergène, durant la phase de sensibilisation, les IgE peuvent être détectés dans le

sérum peu de temps après avoir été synthétisés par les plasmocytes, mais ils sont essentiellement, et en

bien plus grand nombre, �xés aux basophiles et aux mastocytes par leur FcεRI.

Les cellules e�ectrices de la réaction allergique comme les mastocytes et les basophiles déclenchent une

réaction aiguë tandis que d'autres comme les éosinophiles, les neutrophiles ou les monocytes engendrent

une réaction chronique qui rend compte de l'essentiel des symptômes allergiques. Toutes ces cellules

expriment des récepteurs RFc dont l'engagement par des anticorps et des antigènes régule positivement

et négativement les activités biologiques.

Fig. 2.8 � Les deux types de récepteurs aux IgE [17]

6.1 Les FcεRI, récepteurs de forte a�nité aux IgE

Le FcεRI est un complexe multimerique transmembranaire dans lequel la chaine d'interaction avec le

ligand s'associe à d'autres chaines protéiques pour pouvoir s'exprimer à la surface de la cellule et délivrer

le signal activateur. Trois chaines ont ainsi été caractérisées : la chaine α (FcεRIα ), la chaine β (FcεRIβ),

la chaine γ (FcεRIγ). Chaque sous-unité du récepteur a une fonction bien dé�nie : la glycoprotéine α

est la sous-unité de �xation aux fragments Cε2-Cε3 de l'IgE par ses deux domaines extracellulaires ;

l'homodimere γ2 assure l'acheminement du récepteur à la surface de la cellule et joue un rôle clé dans la

délivrance du signal ; la chaine β ampli�e l'expression et la capacité de signalisation du récepteur ;

27


L'expression de ce récepteur dépend du lignage, du degré de maturation des cellules dans le lignage,

du taux d'IgE et des cytokines. On le trouve sur un grand nombre de cellules et selon le lignage cellulaire

sous 2 isoformes :

� sous la forme d'un tétramère αβγ2, ou

� sous la forme d'un trimère αγ2.

Il existe deux particularités dans l'interaction IgE-FcεRI :

−→ Il existe une spéci�cité exclusive pour l'IgE.

−→ L'interaction IgE-FcεRI est monovalente : qu'il s'agisse du récepteur tétramérique ou du

récepteur trimérique, ils lient une seule molécule d'IgE (l'allergène au contraire est multivalent

pour permettre le pontage ! ! ! !).

L'interaction spéci�que IgE-récepteur implique la sous-unité α du récepteur et les domaines Cε3 et

Cε4 de l'IgE, les domaines Cε4 permettant l'adoption d'une conformation stable.

En théorie, le Fcε de l'IgE est symétrique par rapport à son grand axe et comporte deux sites potentiels

d'interaction (un sur chaque domaine Cε3). A priori une molécule d'IgE devrait pouvoir être prise en

sandwich entre 2 récepteurs adjacents ce que dément le rapport 1 : 1 révélé par des études de liaison. La

monovalence pourrait être due à un empêchement stérique de l'accès au deuxième site de l'IgE et/ou à la

déformation de l'IgE liée : d'une part car l'IgE peut remanier sa conformation en se �xant au récepteur

et d'autre part car l'IgE s'incurve à la jonction des domaines Cε2 et Cε3 et seul le motif exposé sur

sa face convexe peut s'engager dans le récepteur alors que le motif symétrique sur la face concave est

inaccessible ; quand l'IgE est en solution, la conformation des domaines e�ecteurs Fcε3-4 est "fermée".

Cette conformation se remanie en conformation "ouverte" en présence du FcεRI. En réalité, la disposition

du fragment constant de l'IgE est asymétrique, lorsqu'un domaine Cε3 est en conformation ouverte, l'autre

est fermée.

Des anticorps IgE di�érents peuvent se �xer, quelque soit leur spéci�cité vis à vis des allergènes, et

les cellules sont recouvertes d'un mélange d'IgE re�étant la diversité des réponses IgE de l'individu.

Après cette étape de sensibilisation, l'exposition à l'allergène déclenchera la décharge des médiateurs

de l'anaphylaxie. En e�et ces récepteurs font partie de la famille des récepteurs immunologiques

activateurs : l'activation cellulaire nait du regroupement des récepteurs consécutif à la formation du

complexe immun IgE-allergène (au moins 1% des récepteurs engagés). La réaction entre l'allergène et

les IgE (préalablement combinées aux récepteurs FcεRI) provoque le regroupement des récepteurs si le

complexe immun est multivalent (composé d'au moins 2 molécules d'IgE réunies par la molécule

d'allergène). Dans ces conditions, un signal activateur positif est délivré au mastocyte (ou au basophile).

28


Fig. 2.9 � Sites de liaison de l'IgE à son récepteur, www.medscape.com [54]

Cependant, si l'allergène est monovalent ou si un excès d'allergène multivalent induit la formation de

complexes immuns monogames, (un seul antigène par IgE), les récepteurs ne sont pas agrégés et la cellule

n'est pas activée. De même, des IgE de faible a�nité pour l'allergène vont se dissocier rapidement de

l'allergène multivalent et s'avérer peu e�cace pour activer la cellule.

Un même allergène peut induire la production d'anticorps, di�érant par leur spéci�cité �ne (à tel

ou tel épitope de l'allergène) et par leur classe (IgE ou non IgE). Plusieurs cas de �gures peuvent se

présenter :

� Si l'allergène a une structure répétitive, c'est-à-dire qu'un épitope, noté A, est répété plusieurs

fois au sein de la molécule, le pontage des FcεRI peut être assuré par des IgE identiques. [20]

Fig. 2.10 � Coopérativité positive des récepteurs FcεRI aux IgE

� Dans le cas général, les épitopes de l'allergène sont di�érents et on observe la mise en jeu de deux

anticorps IgE di�érents, chacun �xé sur un FcεRI (récepteur activateur), et chacun spéci�que

d'un des épitopes de l'allergène (notés A et B) ; ces IgE di�érents �xés au même allergène vont

provoquer le regroupement des récepteurs qu'ils occupent et une action synergique : c'est une

coopérativité positive.

29


Conditions de regroupement : durée de regroupement et densité des récepteurs

Les FcεRI inoccupés ou occupés par l'IgE libre ont une distribution uniforme à la surface du

mastocyte ou du basophile. Indépendants les uns des autres, ils peuvent s'entrechoquer

(car la membrane est une membrane de phospholipides �uide) à cause de leur abondance

quand il existe une grande densité de récepteurs, mais le temps de contact est trop bref pour

induire un signal activateur.

Le regroupement de deux récepteurs (dimérisation) su�t à induire un signal élémentaire, à

condition que le temps de contact entre les récepteurs soit supérieur à 100-200 sec.

L'a�nité de l'IgE pour le récepteur FcεRI étant très forte, le facteur critique sera l'a�nité

de la réaction Ag-IgE :

� c'est la vitesse de dissociation du complexe allergène-IgE qui détermine la durée de re-

groupements des récepteurs,

� tandis que la valence de l'allergène et l'abondance des IgE conditionnent le nombre de

récepteurs susceptibles d'être regroupés.

Des complexes immuns de faible a�nité devront donc être formés en abondance à la surface

de la cellule pour atteindre le seuil d'activation.

L'agrégation des récepteurs tétramériques présents sur les mastocytes et les basophiles déclenche,

via l'activation des cellules e�ectrices, la réaction aiguë, hypersensibilité immédiate à la fois dans les tissus

présents à l'interface avec l'environnement, au niveau de la peau, des muqueuses, autour des vaisseaux

(pour les mastocytes) et dans la circulation (pour les basophiles).

La réponse à l'agrégation des récepteurs trimériques par l'entremise des IgE varie évidemment

selon le lignage cellulaire. La sécrétion de médiateurs pro-in�ammatoires ou toxiques a été observée

avec les monocytes ( IL-8, IL-12, IL-18, TNFα ), les éosinophiles (peroxydases), les plaquettes (sérotonine,

chimiokines), et les cellules épithéliales. Dans le cas des monocytes, l'agrégation du FcεRI trimérique induit

en plus la sur-expression de protéines anti-apoptotiques (assurent la protection des monocytes contre

l'apoptose) qui pourraient être l'une des causes de la richesse en macrophages et en cellules dendritiques

(qui sont deux types cellulaires dérivés des monocytes) qui expriment le récepteur FcεRI en zone lésionnelle

d'eczéma atopique. [20]

Le FcεRI trimérique a également un rôle dans la présentation des allergènes par les cellules dendritiques,

les monocytes et macrophages. [40]

6.1.1 Le récepteur tétramérique de type I à l'IgE

Chez tous les mastocytes et basophiles, le FcεRI est exprimé constitutionnellement sous la forme

du tétramère αβγ2. Ce sont les seuls lignages qui expriment au repos ce récepteur, à forte densité, ceci

en partie lié à la production constitutionnelle de la chaine FcεRI β ; de plus, ce sont les seules cellules

30


humaines qui contiennent de l'histamine.

Les précurseurs des mastocytes sont générés dans la moelle osseuse et migrent vers les muqueuses avant

d'exprimer leur FcεRI. Le FcεRI tétramérique apparaît dès les stades initiaux de la maturation des

mastocytes et basophiles à partir de leurs progéniteurs. Ce récepteur est exprimé même en l'absence d'IgE

(on dénombre environ 8000 récepteurs par basophile circulant) et peut être exprimé de façon importante :

500 000 à 700 000 copies par mastocytes, 30 000 à plus de 200 000 pour un basophile, mais il existe une

grande variabilité interindividuelle. [20]

Ce récepteur reconnait seulement les IgE monomériques, mais avec une très haute a�nité et une demi-

vie qui augmente avec leur taux, ce qui fait que des taux faibles d'IgE circulantes chez des individus

normaux sont su�sants pour permettre la �xation de ces IgE aux récepteurs FcεRI des mastocytes et

granulocytes. [11]

6.1.2 Le récepteur trimérique de type I à l'IgE

Le FcεRI peut également s'exprimer, mais à faible densité et sous forme trimérique αγ2, sur certaines

cellules présentatrices d'antigène recrutées sur le lieu du con�it in�ammatoire : cellules de Langer-

hans, cellules dendritiques sanguines ou tissulaires, certains monocytes ou macrophages, des éosinophiles

(après avoir été activés et recrutés dans le foyer in�ammatoire) et des plaquettes ou des cellules épithéliales

des muqueuses (cellules épithéliales bronchiques dans l'asthme allergique). Il est à noter que la possibilité

que d'autres cellules que les mastocytes et les basophiles expriment des FcεRI est propre à l'homme. [48]

L'expression du FcεRI en surface est inconstante, avec une grande variabilité interindividuelle du

pourcentage de cellules positives.

Chez les sujets non atopiques, le récepteur s'exprime à très faible densité : comparé aux basophiles

humains, la densité membranaire est environ 10 fois plus faible pour les cellules dendritiques sanguines

et 10 à 100 fois moindre pour les monocytes. La capacité de signalisation, déjà limitée par la rareté

de l'isoforme αγ2 en surface, est encore réduite par l'absence de la sous-unité FcεRI β. Au contraire des

mastocytes et des basophiles, les cellules dendritiques et lesmonocytes ne peuvent exprimer la chaine

β ampli�ant le signal.

Dans l'atopie, la proportion de cellule positives (qui expriment ce récepteur) et le degré d'expression à la

membrane cellulaire augmentent. Seul un contingent minoritaire des cellules n'appartenant pas au lignage

mastocytaire ou basophile exprime en surface le FcεRI. L'abondance par exemple sur les éosinophiles

sanguins collectés chez des sujets atopiques est réduite de 500 fois. Chez les malades asthmatiques, des

travaux montrent que les éosinophiles tissulaires bronchiques sont susceptibles d'exprimer ce récepteur

pendant la phase retardée d'une provocation allergique. [11] [20]

31


6.2 Le FcεRII-CD23, récepteur de faible a�nité aux IgE

D'abord considérées comme des acteurs indirects activés par les médiateurs mastocytaires ou lym-

phocytaires T, certaines des cellules tissulaires résidentes ou recrutées par l'in�ammation peuvent aussi

interagir directement avec les IgE. Deux types de récepteurs d'a�nités di�érentes pour l'IgE ont en e�et

été identi�és sur ces cellules : un variant de FcεRI trimérique cité précédemment et le récepteur type

lectine FcεRII.

Le FcεRII ou CD23 est un récepteur membranaire impliqué dans la phase tardive du mécan-

isme allergique. Un grand nombre de cellules impliquées dans la réaction in�ammatoires, et surtout les

éosinophiles, expriment FcεRII. Ce récepteur a été par ailleurs découvert au cours de la mise en évidence

des anticorps IgE avec des monocytes ou macrophages, des éosinophiles et des plaquettes dans l'immunité

antiparasitaire. [11]

Le FcεRII est le seul récepteur d'Immunoglobulines n'appartenant pas à la famille des Immunoglob-

ulines mais à celle des lectines. L'IgE est aussi la seule classe d'Ig capable de s'unir à un récepteur de

nature lectinique tel que le Fcε RII mais pas par des sucres.

C'est une glycoprotéine trans-membranaire de 45 kDa constituée de 3 têtes lectiniques prolongées par une

longue tige hélicoïdale. Cette tige est sensible aux metalloproteases, mais la �xation de l'IgE protège le

récepteur. [11]

Le CD23 a comme principal ligand l'IgE, autant sous sa forme secrétée que sous sa forme mem-

branaire sur la membrane du Ly Bε. Cependant, le CD23 est un récepteur de faible a�nité pour les

IgE ; une seule tête lectinique est capable de lier l'IgE mais avec une faible a�nité et ainsi deux des trois

têtes lectiniques sont nécessaires pour lier deux Cε3 que possède l'IgE et retenir l'IgE en place.La liaison

coopérative de deux de ses têtes lectiniques peut s'établir avec les complexes immuns présents dans les

tissus et composés d'IgE unies à l'allergène. Ce sont les portions Cε3 et Cε4 qui se combinent au FcεRII

mais le rôle du Cε4 est plus marqué que pour FcεRI : Cε4 maintient adéquate la conformation.

[8] [20]

Les têtes lectiniques du CD23 ont un autre ligand, la glycoprotéine CD21 ou récepteur 2 du complément,

présent sur les Ly B (molécule importante pour l'activation du Ly B), certains Ly T, les cellules dendri-

tiques, les basophiles et certains épithéliums. Des interactions complexes peuvent ainsi s'établir avec le

FcεRII qui sert de pont entre l'IgE et le CD21. Une tête de CD23 peut ainsi lier en même temps un Cε3

de l'IgE et un CD21. De plus, un CD23 peut lier plusieurs Cε3 et plusieurs CD21 (2 IgE par exemple).

En l'absence d'IgE �xée, le CD23 membranaire subit la protéolyse de sa tige hélicoïdale et libère une

fraction soluble du récepteur, le CD23s qui interviendrait dans la modulation de la synthèse des IgE.

Qu'il soit sous forme �xée ou soluble, il lie les IgE avec une a�nité plus faible que FcεRI mais il pourrait

32


jouer un rôle dans la régulation de l'IgE dans la forme immun complexe.

Il existe 2 isoformes membranaires, obtenues par épissage alternatif, dont l'une le CD23(a) est

constitutivement exprimée sur les Ly B naïfs et les cellules B activées par l'antigène avant leur di�éren-

ciation en plasmocytes et l'autre le CD23b, inductible, est induite par l'IL-4 et l'IL-13 sur un grand

nombre de cellules présentatrices d'antigène : Ly B activés, Ly T, cellules de Langherans, monocytes,

macrophages, plaquettes, éosinophiles, cellules dendritiques, cellules épithéliales cutanées, bronchiques,

intestinales et certaines cellules musculaires lisses.

L'IgE, par son domaine Cε3, et le CD21 peuvent simultanément lier le CD23. [11]

Le CD23 membranaire possède di�érentes fonctions : sa liaison aux immuns complexes à IgE entraine

la synthèse de cytokines et chémokines et la décharge de médiateurs lipidiques particulièrement agressifs

qui vont ampli�er la réponse in�ammatoire en recrutant d'autres cellules in�ammatoires. En captant les

complexes immuns tissulaires contenant les IgE, ce récepteur peut également, après les avoir internalisé,

faciliter la présentation au Ly T de l'antigène complexé.

En�n il a un rôle dans les allergies alimentaires dans le transport de l'IgE et des immuns complexes

à travers les barrières épithéliales sur lesquelles il est présent.

Il possède d'autre part un rôle majeur dans la régulation de la synthèse de l'IgE. Hormis les zones

riches en Ly B des organes lymphoïdes où l'expression de ce récepteur est normalement intense, c'est

essentiellement quand la production d'IgE est élevée qu'une proportion accrue des cellules impliquées

dans la réponse immune se met à exprimer FcεRII/CD23. En e�et l'IgE stabilise le récepteur en le

protégeant de la protéolyse ; l'invalidation de l'IgE réduit d'un facteur 5 environ l'expression du FcεRII

autant que celle du FcεRI.

L'IL-13 et l'IL-4 stimulent l'expression de ce récepteur sur les Ly B, les monocytes et les éosinophiles.

L'IFN γ régule négativement l'expression du CD23 sur les Ly B, mais renforce l'e�et du récepteur sur les

monocytes, les macrophages, les cellules dendritiques, les éosinophiles et les plaquettes. [11] [17]

33


Les FcεR sont responsables de l'activité des IgE.

La disproportion �agrante entre l'abondance des récepteurs de grande a�nité pour les IgE sur

les mastocytes et les basophiles, et l'expression inconstante et inductible des récepteurs de forte

ou de faible a�nité par les autres types de cellules, fait des FcεRI les acteurs principaux et

starters de l'allergie, derrière les IgE.

La contribution du contingent de FcεRI et FcεRII présents à des densités 10 à 100 fois plus

faibles sur les monocytes, macrophages et les éosinophiles intervient lorsque la quantité d'IgE

produites est su�samment importante pour tendre à saturer les récepteurs mastocytaires, ce qui

rend les IgE disponibles pour les autres cellules moins riches en récepteurs FcεRI, tandis que la

formation de complexes immuns à IgE atteint le seuil de �xation e�cace au FcεRII, et autorisera

ainsi une interaction susceptible d'activer ces cellules dans le tissu exposé à l'allergène. [48]

34


7 La Régulation de la synthèse des IgE

La synthèse d'IgE est induite par l'IL-13 ou l'IL-4 et réprimée par les interférons (IFN α, β, γ).

La synthèse de l'IgE est soumise à un contrôle strict et asservi aux IgE circulantes par l'entremise

de ses récepteurs CD23.

Le CD23 semble être une protection contre l'accumulation excessive, potentiellement dangereuse, des

concentrations en IgE libres en empêchant, par sa liaison avec l'IgE, toute autre liaison de cette IgE sur

un FcεRI (le CD23 liant l'IgE par le même site que FcεRI). Cependant, ce système n'empêche pas les

IgE restantes, même en faible concentration, d'exercer leur fonctions en se liant aux récepteurs de haute

a�nité FcεRI.

Le CD23 a, par un autre mécanisme qui est encore débattu, un rôle central dans la régulation de la

synthèse d'IgE. Selon certains auteurs, le CD23 améliorerait la synthèse d'IgE en situation de basses

concentrations d'IgE et la supprimerait lors de concentrations importantes ; selon d'autres auteurs, il

participerait à des régulations positives et négatives.

Fig. 2.11 � Régulation de la synthèse des IgE par les récepteurs CD23, Allergologie, Charpin et Al

7.1 Régulation positive de la synthèse d'IgE

Lorsque le récepteur CD23 est libre, sans IgE, il se clive, par protéolyse grâce à une métalloprotéase

ADAMT10, en une fraction soluble CD23s qui intervient dans la régulation de l'IgE. Il a été montré que

35


l'invalidation du gène de l'IgE réduisait d'un facteur 5 l'expression du CD23 membranaire. La présence

du CD23 soluble est synonyme d'absence d'IgE.

Il agit comme une cytokine dans la régulation de la synthèse d'IgE :

−→ sur les Ly B, en promouvant leur survie dans le centre germinatif puis leur di�érenciation pré-

plasmocytaire ;Le CD23s se �xe sur des ligands exprimés à la surface du Ly B (IgE membranaire,

CD21) induisant une activation cellulaire avec augmentation de la synthèse d'IgE et détournement

du clone B de l'apoptose.

In vitro, le CD23 soluble augmente la production d'IgE en présence d'IL-4.

−→ sur les Monocytes/Macrophages en induisant notamment la synthèse d'IL6 nécessaire à la

di�érenciation plasmocytaire. [20]

Fig. 2.12 � La régulation de la synthèse des IgE par le CD23, [11]

La régulation positive de la synthèse d'IgE résulte du co-engagement entre un IgE membranaire et le

CD21, présents tous deux sur la membrane d'un Ly Bε commuté, par CD23s (libéré à partir d'un CD23

membranaire) qui sert de pont entre l'IgE membranaire et le CD21. En favorisant la synthèse d'IgE,

le CD23s freine sa propre production car la saturation des FcεRII par les IgE diminue les possibilités

de clivage de la fraction soluble du récepteur. Une fois produites, les IgE, toujours sous forme d'immun-

complexes, peuvent se �xer sur les récepteurs FcεRII/CD23 et limiter ainsi leur propre synthèse en inhibant

la libération de CD23s. [11] [17]

7.2 Régulation négative de la synthèse d'IgE

La régulation négative est le fruit de deux mécanismes :

36


� D'une part, hormis sur le Ly B, le CD23 membranaire est stabilisé par la présence d'un IgE qui

prévient la libération du CD23 soluble, ce qui inhibe toute régulation positive et tout signal positif

de synthèse d'IgE.

� D'autre part, une régulation négative de la synthèse des IgE intervient lorsque des IgE liées à ce

récepteur membranaire et les IgE membranaires sont inter-connectées par l'allergène ;

Par ces deux phénomènes, le CD23 membranaire inhibe la synthèse des IgE.

De même, l'anti-CD23 (lumixilimab), un IgG monoclonal, qui se lie aux lectines du récepteur mem-

branaire CD23, stabilise le récepteur et entraine ainsi un signal négatif pour la transcription de l'ADN

IgE.

Fig. 2.13 � Implication des interactions CD23-dépendantes dans la traduction de l'IgE [11]

37


38

Chapitre 3

La régulation de la réponse allergique ou le

cercle vicieux de la production asservie de

l'IgE

La réponse IgE dans ses étapes en amont (synthèse des IgE) et d'aval (e�ets des IgE sur cellules

cibles portant le récepteur aux IgE) est un exemple fascinant de système intégré et asservi. L'IgE et ses

récepteurs sont au centre d'un réseau régulateur qui contrôle la réactivité allergique (par l'asservissement

de l'expression des récepteurs au taux d'IgE) ainsi que la production des IgE (par la présentation facilitée

de l'allergène et par les cytokines IL-4, IL-13 secrétées par les cellules e�ectrices de l'allergie).

Fig. 3.1 � Impact du taux d'IgE sur de multiples mécanismes cellulaires, [78]

39


Fig. 3.2 � Les mécanismes e�ecteurs de la réponse allergique et leur régulation [11]

1 L'ampleur de la réponse allergique est soumise à la régulation de la

synthèse des IgE

Les IgE constituent l'élément clé de la phase de sensibilisation et de la phase immédiate de la

réaction allergique par l'activation des cellules e�ectrices via leurs récepteurs.

40

La régulation de la réponse allergique ou le cercle vicieux de la production asservie de l'IgE

1.1 La synthèse des IgE est modulée par le récepteur CD23

Le taux d'IgE est régulé par le CD23 ce qui a été largement abordé dans le chapitre précèdent.

1.2 La synthèse des IgE est ampli�ée par les cytokines immunorégulatrices

Les cellules cibles de l'IgE, activées via les anticorps IgE, sont sources de médiateurs immédiats

ou retardés du drame allergique et jouent le rôle de cellules e�ectrices de la réponse allergique, mais

aussi contribuent à l'induction et à la régulation de la synthèse des IgE par la régulation des réponses

lymphocytaires T qui contrôlent la production de l'IgE et la réponse in�ammatoire.

Les cellules cibles de l'IgE contribuent à la régulation de la production des IgE dans des boucles de rétro-

contrôle, positif plus souvent que négatif. [20]

Les concentrations en IgE sont régulées par les cytokines IL-4 et IL-13 issues de la production des Ly

Th2, des mastocytes et des CPA activées.

1.2.1 Les cytokines secrétées par les Ly Th2 au cours de la phase de sensibilisation am-

pli�ent la synthèse des IgE

Les CPA présentent l'allergène aux Ly T qui se di�érencient en Th2 et qui, en présence d'une co-

stimulation, régulent positivement l'expression de groupes de gènes dont les gènes codant pour les

cytokines IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, et pour le facteur de stimulation des colonies de granulocytes

et de macrophages (GM-CSF). [68]

Ces cytokines conduisent :

� à la commutation de classe des cellules B vers la synthèse d'IgE (IL-4 et IL-13),

� au recrutement des mastocytes (IL-4, IL-9, IL-13)

� à la maturation des éosinophiles (IL3, IL-5, GM-CSF)

Notons que le Ly Th2, en produisant de l'IL-4, va favoriser la di�erenciation d'autres Ly Th2.

41


Fig. 3.3 � In�uence des cytokines de type Th2

1.2.2 Les cytokines secrétées par les cellules activées lors de la phase tardive ampli�ent la

synthèse des IgE

Ces cytokines de type Th2 (IL-4, IL-13, IL-5, IL-9) sont également produites par les mastocytes

activés, les basophiles recrutés et activés, les éosinophiles activés et les Ly B durant la phase tardive. On

assiste au renforcement de la production d'IgE à travers le couplage des IgE aux récepteurs membranaires

des cellules e�ectrices au cours de la phase immédiate.

√Le concours des mastocytes, en réponse à l'agrégation des FcεRI, des éosinophiles et basophiles,

en réponse à leur recrutement et à leur activation, pourrait être direct via la sécrétion d'IL-4 et

d'IL-13. Sachant que les mastocytes sont une source tissulaire notable d'IL-4 dans la muqueuse

du patient atopique, ces sources tissulaires d'IL-4 ne sont pas négligeables et peuvent au sein des

tissus exposés à l'allergène :

→ favoriser la di�érenciation Th2 : inciter des Ly T mémoires tout juste réactivés par

l'allergène à s'engager vers une polarisation Th2 et donc promouvoir la polarisation des Ly T

vers la production d'IL-4 ;

42


→ induire la commutation vers l'IgE, inciter les Ly B à commuter vers l'IgE ce qui entretient

la sécrétion d'IgE malgré la forte concentration de TGF β dans les tissus.

Rappelons que le TGF β réprime la transcription du gène Cε pour contenir la

production d'IgE à un taux bien inférieur à ceux des autres classes d'Ig

→ stimuler l'expression du CD23 (CD23b) par les monocytes, éosinophiles et lymphocytes

B. [11]

De plus, ces basophiles, éosinophiles et mastocytes activés libèrent des cytokines et des chimiokines

qui renforcent l'activation et le recrutement d'autres basophiles, éosinophiles et mastocytes. No-

tamment en augmentant le recrutement des mastocytes dans les tissus, l'IL3, l'IL-4 et l'IL-10

ampli�ent la capacité du mastocyte activé (activation IgE-dépendante) à produire l'IL-13 qui

ampli�e la synthèse des IgE.

Ces deux cytokines IL-4 et IL-13 sont également connues pour coordonner la régulation de 5

gènes importants pour la réponse IgE et pour promouvoir leur traduction :

n le gène codant pour les domaines constants de l'IgE : gène Cε

n les gènes codant pour la chaine α du FcεRI et pour FcεRII/CD23, les récepteurs à IgE.

L'IL-4 et l'IL-13 sont connues pour promouvoir la synthèse du récepteur FcεRI en ampli�ant la

synthèse de FcεRI α et agissent ainsi en synergie avec l'IgE qui augmente le degré d'expression

en surface de FcεRI.

n le gène codant l'IL-4

n le gène codant pour la sous unité α commune au récepteur de l'IL-4 et de l'IL-13.

Un cercle vicieux infernal peut alors s'installer car les mastocytes activés produisent des cytokines

du pro�l Th2 qui vont entretenir la réponse Th2 et favoriser la synthèse d'IgE qui elles-mêmes

participent à l'activation des mastocytes. [20]

√Au sein des tissus exposés à l'allergène, la réponse immunitaire locale est soumise à l'in�uence

des cellules cibles de l'IgE qui en plus de leur fonction e�ectrice, vont moduler la di�érenciation

fonctionnelle des Ly mémoires. Les cellules dendritiques, les mastocytes et basophiles favorisent

la production locale d'IgE.

La polarisation des Ly T est progressive et la capacité de produire de l'IL-4 au détri-

ment de l'IFN γ ne devient irréversible qu'après plusieurs divisions cellulaires. Si

l'individu allergique peut avoir des Ly T mémoires déjà polarisés prêts à synthétiser

de l'IL-4 et des Ly Bε mémoires prêts à produire des IgE, il peut aussi avoir des Ly

T mémoires non ou incomplètement polarisés et des Ly Bε mémoires susceptibles de

commuter sur place vers la classe IgE lors d'une ré-exposition à l'allergène.

43


Fig. 3.4 � Régulation de la réponse allergique par les cytokines

En e�et en cas d'atopie, le chorion des muqueuses cibles est in�ltré par des Ly Bε et des Ly

T mémoires qui se regroupent au contact des cellules dendritiques.

Ces Cellules dendritiques produisent de l'IL-15 (facteur de survie et de croissance des Ly T

mémoires) qui favorise l'activation in-situ des Ly et qui pourraient initier une production d'IgE

directement au site de ré-exposition à l'allergène.

De plus, l'IL-16, chimioattractive pour les Ly T CD4, est surexprimée dans la muqueuse en cas

d'in�ammation allergique chronique.

Les cellules de la muqueuse respiratoire ou digestive sont dé�cientes en IL-12 ce qui est propice à

l'induction d'une réponse Th2. Cette réponse lymphocytaire in situ peut inciter, s'ils ne l'étaient

déjà, les Ly B mémoires locaux à commuter vers la synthèse d'IgE.

En�n, l'in�ammation allergique favorise le recrutement de cellules dendritiques particulières qui

favoriseraient les réponses Th2.

Suite aux stimulations antigèniques répétées, les Ly T et B mémoires domiciliés dans le chorion

des muqueuses peuvent alors collaborer sur place et déclencher une production locale d'IgE.

44


Au niveau de la réponse immunitaire adaptative, la pénétration de l'allergène stimule une réponse

secondaire, avec production d'IgE à partir des cellules mémoires, entretenant le processus

allergique. [20]

Les cellules e�ectrices de l'allergie peuvent même se substituer aux Ly T pour promouvoir lo-

calement la production d'IgE ; en e�et les mastocytes et basophiles activés se mettent à exprimer

le CD21 et le CD154 permettant de délivrer aux Ly B mémoires locaux une aide directe que

complète l'e�et paracrine de leur production en IL-4 et IL-13. [20]

Dans la réponse allergique IgE médiée, les médiateurs néo-synthetisés prennent le relais des premiers

médiateurs libérés dont la production est vite limitée par une régulation immédiate, et permettent de

faire perdurer la réponse in�ammatoire vasculaire qui, sans cela, s'épuiserait avant d'atteindre l'e�cacité

nécessaire. Ainsi les cellules e�ectrices de l'allergie concourent à l'ampli�cation des réponses IgE locales.

2 La réponse allergique régulée par le degré d'expression des IgE

Plus on aura d'IgE à la surface des cellules, plus les chances de dimerisation des récepteurs suite à la

�xation d'un allergène seront importantes car les IgE seront proches les unes des autres et plus la réponse

allergique sera susceptible d'être importante.

2.1 Les IgE ampli�ent la capacité de réponse des mastocytes et basophiles

Le potentiel d'action de l'IgE passe par son récepteur de forte a�nité le FcεRI. En temps que

récepteur activateur, il a une importance majeure dans l'allergie car il contrôle la réactivité allergique.

L'expression des récepteurs de haute a�nité à la surface des mastocytes et basophiles semblerait

directement corrélée aux concentrations d'IgE, de telle sorte qu'une diminution du taux d'IgE entraine

une diminution de l'expression des FcεRI et ainsi une diminution de la propension des mastocytes et

basophiles à dégranuler. Inversement les mastocytes et les basophiles ont une densité de récepteurs accrue

quand la production d'IgE est accrue. Ces faits se sont con�rmés lors d'expériences sur les gènes de l'IgE :

l'invalidation du gène de l'IgE se traduisait par une expression du récepteur réduite de 80%, mais fortement

accrue après administration d'IgE in vitro, par exposition de leur mastocytes à l'IgE. Il existe donc une

expression constitutionnelle du FcεRI par les mastocytes et les basophiles, mais celle ci ne correspond

qu'à 20% de la densité maximale, alors que 80% des récepteurs sont induits par l'IgE.

De récentes études montrent que le tétramère αβγ2 inoccupé est spontanément internalisé "en bloc"

par la cellule en moins de 24h, puis partiellement recyclé vers la surface ou dégradé alors que le récep-

45


teur ayant capté une molécule d'IgE, échappe à ce processus, ce qui se traduit par une augmentation

dose-dépendante de la densité membranaire. De plus, en présence d'IL-3, ce récepteur est plus lentement

dégradé et certains récepteurs sont même recyclés vers la surface. La �xation de l'IgE monomérique sur

la cellule protège l'IgE (très sensible à la protéolyse) et le récepteur (rapidement dégradé en temps

normal) contre la dégradation du récepteur en l'absence de toute agrégation (au contraire celle ci exerce

un e�et opposé en favorisant l'endocytose des récepteurs agrégés). La �xation de l'IgE préviendrait le

turn over naturel des FcεRI instables. Le maintien des FcεRI par l'IgE protège la cellule contre sa mort

programmée tant que le but, l'activation de la cellule sensibilisée par l'IgE, n'a pas été atteint. [20]

L'IgE permet la rétention des FcεRI présents en surface sur les mastocytes et les basophiles en les sta-

bilisant, mais n'a pas d'impact sur la synthèse des récepteurs ; la synthèse du FcεRI apparait être

sous contrôle de cytokines (dont IL-4 qui promeut la synthèse de la chaine α ).

Ainsi, quand les IgE sériques atteignent les valeurs accrues caractéristiques de l'atopie,

• le taux relatif de catabolisme des IgE (N=50%) diminue jusqu'à 20% et

• la durée de demi-vie des IgE (N=2jrs) dans la circulation sanguine augmente à 3 - 4 jours

Les concentrations requises pour provoquer une régulation positive des FcεRI sur le mastocytes dans

les tissus, concentrations qui sont bien plus importantes que celles normalement présentes dans la circu-

lation, semblent provenir de la synthèse locale d'IgE par les cellules B. Ce taux obtenu est largement

su�sant pour maintenir une saturation des FcεRI sur les mastocytes, et tout excès d'IgE est préféren-

tiellement dirigé vers les sécrétions plutôt que d'aller dans la circulation. Quoique particulièrement solide,

la combinaison IgE-FcεRI est réversible et aboutit à un équilibre dans lequel le degré d'occupa-

tion des récepteurs par l'IgE dépend de la concentration en IgE dans le milieu extracellulaire et de

l'abondance des récepteurs à la surface des cellules. Ainsi on a constaté que la proportionnalité du

nombre de récepteurs par la cellule et du taux d'IgE sériques maintenait relativement constante la densité

de récepteurs inoccupés ; des récepteurs restent inoccupés et donc disponibles pour capter les nouvelles

IgE synthétisées.

La "sur-expression" des FcεRI induite par l'IgE sur les mastocytes augmente la capacité globale

de �xation des IgE, ce qui augmente la capacité de réponse vis a vis d'allergènes di�érents

(augmente la sensibilité : la réponse reste possible avec une quantité infra optimale d'IgE spéci�ques). A

quantité donnée d' IgE, l'intensité de la réponse (réactivité) s'accroit, autorisant une réponse allergique à

plus faible concentration d'allergène (augmente la réactivité des cellules e�ectrices).

L'asservissement de l'intensité d'expression du FcεRI au taux d'IgE circulant et à la capacité de

production d'IL-4 de l'individu explique ainsi l'augmentation progressive de la densité de récepteurs sur

46


les basophiles durant l'enfance, plus rapide en cas d'atopie, de même que la variabilité interindividuelle

du degré d'expression des récepteurs, accru et en corrélation positive avec l'augmentation des IgE sériques

chez les sujets atopiques. [20] [40]

2.2 Les IgE via le FcεRI ampli�ent le mécanisme de présentation de l'allergène par

les cellules dendritiques, monocytes, macrophages et les mastocytes

La cellule présentatrice "professionnelle" capable d'initier la réponse du Ly T CD4 est une cellule

dendritique qui capte l'antigène de manière non spéci�que, l'apprête et présente un de ses épitopes

au Ly T. Quand l'organisme synthétise des IgE, celles-ci peuvent, après s'être �xées sur leur récepteur

trimérique, faciliter la capture et la présentation de l'allergène pour induire une réponse de rappel.

L'expression du FcεRI trimérique est régulée de la même façon que pour le FcεRI tétramérique, par l'IgE

qui stabilise son expression à la surface cellulaire et augmente ainsi son degré d'expression, et par l'IL-4

connue pour contrôler la di�érenciation des cellules dendritiques qui ampli�e la synthèse de la chaine α.

Les cellules dendritiques tissulaires qui portent le FcεRI trimérique captent les IgE de manière

spéci�que. Chez le sujet atopique, certaines cellules dendritiques se caractérisent par leur expression ac-

crue de récepteurs à IgE. Di�érents types de cellules dendritiques existent : les CD1 myéloides (associés

à la di�érenciation des Ly T naïfs en Th1) et les CD2 (associé à un stade de di�érenciation en Th2). Ils

sont prédominants et tous deux associées au développement des pathologies allergiques. Chez les sujets

normaux, alors qu'on trouve FcεRI sur les CD1, on ne le retrouve pas sur les CD2. Chez les patients

allergiques, FcεRI existe sur les CD1 et les CD2 ; de plus on a démontré que l'expression du FcεRI

était régulée positivement sur les CD2 et corrélée avec un niveau élevé d'IgE. Le pourcentage de cellules

dendritiques qui portent FcεRI et qui sont capables de capter l'IgE libre est augmenté en cas d'atopie,

parallèlement au taux d'IgE.

Lorsque l'allergène se combine aux IgE, le complexe FcεRI-IgE-allergène est internalisé et la cellule den-

dritique tissulaire présente un épitope de l'allergène qui sera reconnu par un Ly T spéci�que. La cellule

T sera activée. Ce mécanisme de présentation d'allergène facilitée par les IgE se montre très e�cace in

vitro, d'un facteur 10 à 1000 par rapport à la capture non spéci�que en l'absence d'IgE.

Lesmonocytes tissulaires et lesmacrophages béné�cient d'un mécanisme analogue ; de plus l'a-

grégation des FcεRI protège ces cellules contre l'apoptose ce qui favorise leur di�érenciation en macrophage

(pour les monocytes) ou en cellule dendritique et favorise leur survie.

En�n les mastocytes tissulaires peuvent assurer la capture et la présentation de l'allergène grâce

au FcεRI tétramérique ce qui permet de réactiver les Ly T mémoires dans le chorion des muqueuses.

47


L'expression augmentée des FcεRI a également pour cible les mastocytes qui assurent la capture et la

présentation de l'allergène par leur récepteur FcεRI, ce qui leur permet alors de réactiver les Ly T

mémoires dans le chorion des muqueuses et d'induire la synthèse locale d'IgE.

Ainsi, par leur récepteur trimérique, les IgE ampli�ent le phénomène de présentation facilitée et

facilitent la réponse de rappel.

2.3 Les IgE, via le FcεRII, ampli�ent la présentation des allergènes par les mono-

cytes, macrophages et Ly B

Le récepteur FcεRII /CD23b desmonocytes et macrophages facilite la phagocytose des antigènes

particulaires revêtus d'IgE. Les macrophages sont très e�caces pour phagocyter les antigènes particulaires,

dont les fragments obtenus et relargués peuvent être captés par une DC qui en assurera la présentation

au LyT.

Les Ly B naïfs ne sont pas des cellules présentatrices professionnelles mais le deviennent quand ils

sont activés. Dans le follicule lymphoïde, les Ly B activés (CPA professionnelles) présentent par leur

BCR un antigène ; cet antigène est reconnu par un Ly T CD4 spéci�que qui, si c'est un allergène, va en

retour aider le Ly B "présentateur" à se di�érencier en Ly B producteur d'IgE spéci�ques.

Il a été démontré que ce processus de présentation pouvait être renforcé grâce au récepteur FcεRII

présent très tôt sur les Ly B naïfs et à la présence préalable d'IgE �xées sur ce récepteur : la capture des

complexes immuns à IgE par le FcεRII entraine l'ampli�cation de la réponse IgE spéci�que. Cette

ampli�cation s'explique par le fait que l'allergène peut être capté en sandwich à la surface du Ly B entre

l'IgE préalablement �xée sur son FcεRII et le BCR de la cellule B ce qui focalise sur le Ly B spéci�que,

l'e�et favorisant des IgE préexistants. A ceci s'ajoute que les Ly B naïfs, en début de stimulation par

l'antigène, vont surexprimer le FcεRII : l'allergène formera des complexes immuns avec les anticorps IgE

préexistant et stimulera les cellules B spéci�ques qui pourront mieux s'approprier ces complexes grâce à

leur expression relativement plus forte du récepteur FcεRII.

Cette ampli�cation est particulièrement nette quand la dose d'antigène à laquelle est exposé l'organisme

est très faible. La présentation d'une faible quantité d'allergène par le Ly B est propice à l'induction d'une

réponse Th2 et permet de préserver la polarisation Th2 du Ly T en contact.

La présentation d'un allergène par un BCR de cellule B implique l'interaction des cellules B avec les

cellules T ; ce phénomène est donc limité par le nombre de cellule B. Cependant, la présentation d'un

antigène par le mécanisme de présentation facilitée de l'antigène, c'est-à-dire par un CD23, permet de

surmonter cette limite ; les cellules B activées par un antigène sont capables de présenter aux cellules T

une grande variété de peptides, provenant même d'allergènes di�érents, malgré la spéci�cité du récepteur

48


de la cellule B, grâce au récepteur supplémentaire, le CD23, et via des épitopes cryptiques. [20]

Les Ly B di�érenciés tissulaires (sans BCR), peuvent par la suite et par leur CD23 membranaire

capter tout simplement les complexes immuns contenant les IgE, les internaliser et faciliter la présenta-

tion de l'antigène aux Ly T. In vitro, on a démontré que la membrane possédant des FcεRII est capable

de présenter aux cellules Th2 l'antigène lié à l'IgE, et jouerait un rôle dans la production de cytokines

pro-in�ammatoires telles TNF α, IL-1, IL-6 par des macrophages.

L'augmentation d'expression de ces FcεRII a été observée chez des patients atopiques et joue un

rôle en augmentant la présentation de l'allergène chez ces individus.

Les cellules B peuvent ainsi assurer leur fonction de présentation facilitée de l'allergène après avoir

capté celui-ci grâce au récepteur FcεRII et assurer l'ampli�cation des réponses IgE. [20]

2.4 L'IgE, via le CD23, à l'origine de la polysensibilisation

Le Ly B peut ainsi induire l' "épitope spreading", une présentation facilitée de l'antigène qui induit

un feed back positif dans la sensibilisation aux allergènes.

Mécanisme : Lorsqu'un antigène est reconnu par une cellule B portant un BCR spéci�que d'un

épitope de cet allergène, cet allergène est entièrement internalisé. La cellule B présente alors aux Ly T des

épitopes di�érents de cet allergène menant à l'activation de cellules T spéci�ques de di�érents épitopes

de ce même allergène. Le Ly T, spéci�que du premier épitope présenté, active le Ly B qui produit alors

des IgE spéci�ques de cet épitope tandis que le Ly T, spéci�que d'un autre épitope de ce même allergène,

va activer un autre Ly B qui produira des IgE spéci�ques de cet autre épitope.

Ainsi, la cellule B se comportant comme une CPA propage la réponse à partir d'un épitope vers un autre

épitope mais toujours du même antigène.

Même si ce mécanisme intervient le plus souvent avec deux épitopes di�érents du même allergène,

il est également observé avec deux allergènes di�érents. En e�et, si la cellule B activée par l'antigène

exprime le CD23, le BCR du Ly B peut reconnaitre un épitope de l'antigène mais en plus le CD23 du

Ly B peut reconnaitre un complexe immun IgE-allergène avec un allergène complètement di�érent du

premier reconnu par le BCR.

Ce Ly internalise le premier antigène, le présente à un Ly T qui induit l'activation du Ly B et sa sécrétion

d'IgE spéci�ques de ce premier antigène.

Ce Ly internalise également le complexe immun formé de l'IgE et du second allergène, dont une quantité

même faible d'IgE spéci�ques existe initialement. Il présente un épitope de ce second allergène à un Ly

T qui induit l'activation d'un Ly B et la sécrétion d'IgE spéci�que de ce second allergène.

49


Fig. 3.5 � Mécanisme de l'épitope spreading [11]

La réponse se propage donc d'un antigène vers un autre antigène cette fois di�érent du premier.

Cet "épitope spreading" d'un allergène à un autre permet d'expliquer que certains sujets allergiques à

un seul allergène voient leur réactivité évoluer vers une polysensibilisation. La présentation simultanée

de deux allergènes di�érents par une CPA peut conduire à la synthèse d'IgE dirigées contre les deux

antigènes. [11]

3 La co-régulation de la réponse IgE-dépendante par les récepteurs à

d'autres immunoglobulines

Les RFc sont responsables de la plupart des activités biologiques des principaux e�ecteurs de ce qu'il

est convenu d'appeler l'immunité humorale. Leurs propriétés activatrices sont néanmoins étroitement

contrôlées par des mécanismes régulateurs et les réactions immunologiques ne sont normalement pas

pathogènes. Ces mécanismes régulateurs reposent en partie sur la délivrance par les RFc inhibiteurs, de

signaux négatifs qui contrebalancent les signaux positifs délivrés par les RFc activateurs. C'est l'intégration

de ces signaux antagonistes qui détermine qualitativement et quantitativement les réponses biologiques

des cellules.

50


Outre les récepteurs pour les IgE, l'activation des cellules cibles des manifestations aiguës de l'al-

lergie, telles que les mastocytes et les basophiles, est sous le contrôle des récepteurs aux autres isotypes

d'immunoglobulines. En e�et le système immunitaire peut également produire des anticorps IgG contre

un allergène, d'où la possibilité de former des complexes immuns mixtes.

La coopération entre anticorps de classes di�érentes est positive quand le complexe mixte regroupe

des récepteurs activateurs, comme par exemple quand l'allergène est lié à la fois à un IgG �xé sur son

récepteur FcγRIIA et à un IgE spéci�que du même allergène �xé sur son récepteur FcεRI.

Les mastocytes et les basophiles portent cependant seulement un petit nombre de récepteurs activateurs

pour les IgG (FcγRIIA).

En revanche, l'activation simultanée, par unmême allergène qui est complexé à des IgG spéci�ques

et qui interagit avec des mastocytes sensibilisés par des IgE spéci�ques, du récepteur aux IgE FcεRI et

du récepteur de faible a�nité aux IgG, FcγRIIB, induit un signal d'inhibition des signaux obtenus par

l'engagement des FcεRI seuls (inhibe la dégranulation). Cela conduit à l'inactivation de la cellule et la

coopération est ainsi dite négative.

Le récepteur inhibiteur FcγRIIB représente pourtant le type de récepteur à IgG le plus abondant sur

les mastocytes et les basophiles, et ainsi joue le rôle d'un régulateur naturel de l'activation de ces

cellules. Il a été montré dans des modèles animaux que la fonction biologique de FcγRIIB ne se limitait

pas à cette inhibition mais que ce récepteur était aussi impliquée dans l'inhibition du recrutement des

mastocytes. [20]

Fig. 3.6 � Coopérativité positive et négative entre récepteurs d'IgG et récepteur d'IgE

51


Fig. 3.7 � Inhibition du signal activateur délivré par le FcεRI

La formation de complexes immuns mixtes (à IgE et à IgG) est observée dans les sensibilisations aux

venins d'hymenopteres et aux pollens, surtout hors saison pollinique et pourrait jouer un rôle régulateur

dans l'allergie, car des e�ets antagonistes peuvent freiner la cascade transductionnelle des FcεRI

agrégés.

On peut donc espérer exercer un e�et thérapeutique en agissant entre signaux positifs et négatifs.

Dans l'allergie, il s'agit de le déplacer en faveur de la régulation négative.

4 L'ampleur de la phase tardive soumise aux médiateurs secrétés par

les cellules e�ectrices

4.1 Régulation par les cytokines immunorégulatrices

Les cytokines IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 secrétées par les lymphocytes Th2 puis par les mastocytes,

les éosinophiles et les basophiles favorisent l'activation des éosinophiles et induisent la di�érenciation des

macrophages de type 2 secrétant du GM-CSF.

On assiste à un phénomène qui s'auto-entretient car le GM-CSF favorise le développement, la survie et

les fonctions des éosinophiles et des Ly Th2. [24]

52


4.2 Régulation par les médiateurs préformés et néoformés

La production d'histamine, de prostaglandines et surtout de leucotriènes par les mastocytes

s'ajoute à la production d'IL-5 et aux anticorps pour attirer et activer les éosinophiles au cours de la

phase retardée. L'IL-5 est un agent puissant du recrutement, de la maturation, de l'activation (car il peut

même déclencher la prolifération des éosinophiles dans la moelle osseuse et stimuler leurs propriétés cyto-

toxiques), de l'accumulation des éosinophiles et plus généralement de l'hyper-réactivité bronchique

et nasale qui est souvent retrouvée chez les patients atopiques même à distance des crises aiguës ; l'al-

lergie ne se limite pas à des événements aigus aux conséquences sans lendemain. Les éosinophiles sont

incités à dégranuler par la �xation d'IgE sur leurs récepteurs spéci�ques.

L'éosinophile peut également produire de l'IL-4 qui entrainera à son tour la cascade de régulations que

nous avons citée précédemment. L'in�ltration tissulaire par des éosinophiles et d'autres cellules de l'im-

munité innée fait la gravité à long terme des phénomènes d'hypersensibilité immédiate. L'entretien

de l'ambiance cytokinique riche en IL-5 par une prise en charge thérapeutique insu�sante de la phase

immédiate peut être responsable de la chronicité des lésions et de la cytotoxicité.

Fig. 3.8 � Régulation de la réaction allergique par les cytokines immunorégulatrices

4.3 Régulation par les chimiokines in�ammatoires

Les mastocytes et les éosinophiles activés libèrent des chimiokines, CXCL8, CCL3, CCL11, CCL5, qui

entrainent le recrutement et l'activation des cellules de la réponse in�ammatoire : mastocytes, basophiles,

éosinophiles, Ly T, cellules dendritiques, monocytes. [24]

53


4.4 Régulation par les neuro-médiateurs et autres médiateurs

Une série de substances produites par les neurones sensitifs, comme la substance P, le CGRP ou

le VIP, peuvent stimuler les mastocytes. [24] De plus, certains neuropeptides ( substance P, . . .), des

defensines, les produits des éosinophiles, voire même des allergènes peuvent stimuler les mastocytes sans

liaison à l'IgE.

Histamine et peptidoleucotriènes, qui sont produits par les mastocytes, peuvent également activer ou

potentialiser l'activation des mastocytes, suggérant une ampli�cation en feedback positif de l'activation

des mastocytes.

Grâce aux médiateurs libérés par le mastocyte, ce dernier accomplit sa fonction répondant à un signal de

stimulation amené par un agent externe (allergène) ou généré en interne (substance P).

Ces di�érents mécanismes induits par les cellules e�ectrices conduisent à la polarisation Th2 et

à la synthèse d'IgE. Les médiateurs secrétés par les éosinophiles, macrophages, cellules épithéliales et

les terminaisons nerveuses contribuent au maintien de l'in�ammation par action sur l'endothélium (va-

sodilatation, perméabilité vasculaire), les muscles lisses (bronchoconstriction) et l'épithélium pulmonaire

(hypersécrétion de mucus).

La maturation intempestive des cellules dendritiques exposées à des antigènes d'environnement inof-

fensifs, qui incite les Ly T CD4+ spéci�ques à s'engager vers une di�érenciation e�ectrice avec production

des cytokines de type 2 au détriment de l'induction de cellules T régulatrices, s'avère déterminante pour

induire la synthèse de l'IgE et l'entretenir au delà de l'étape de sensibilisation.

Par l'entremise de ses récepteurs FcεRI et des médiateurs de l'allergie, l'IgE ampli�e en retour sa propre

synthèse, qui peut s'autonomiser au sein des muqueuses par la coopération des cellules dendritques, des

Ly mémoires et des mastocytes.

Plusieurs cibles de ces mécanismes de régulations de l'allergie font l'objet de recherche pour le

traitement des allergies : bloquants de l'IL-4, bloquants de récepteurs FcεRI et FcεRII, anti-IgE.

54

Chapitre 4

Thérapeutiques visant à agir sur les IgE

Les IgE sont les médiateurs clés dans le mécanisme de l'allergie. Il convient donc de diminuer leur

taux.

Classiquement, les cliniciens utilisent deux traitements : la désensibilisation et l'inhibition des voies e�ec-

trices. Au fur et à mesure du déroulement du mécanisme de l'allergie, on peut agir sur di�érents acteurs

de ce mécanisme :

1 Diminution de l'exposition à l'allergène

L'évitement de l'allergène serait l'idéal.

2 Modulation des réponses Th2 excessives

La polarisation fonctionnelle de type 2 de la réponse lymphocytaire est déterminante pour entretenir

la production d'IgE dans l'atopie.

• Les voies de signalisation responsables de l'augmentation de la réponse IgE au cours de la maladie

allergique sont des cibles potentielles de la thérapie. Des inhibiteurs de la production d'IL-4, d'IL-

5, d'IL-13 devraient diminuer les réponses de type IgE mais la redondance entre certaines activités

de ces cytokines rend en pratique cette approche di�cile.

IL-4 et IL-13 ont des rôles clés dans le switch vers la production d'IgE tandis que l'IL-4 seul est

crucial pour maintenir le phénotype Th2. Ceci fait de ces deux cytokines des cibles thérapeutiques

intéressantes.

55


Fig. 4.1 � Cibles cytokiniques potentielles des thérapies visant à enrayer la réaction allergique [68]

Un récepteur soluble à l'IL-4 (altrakincept) a été développé et s'est montré e�cace en terme

d'épargne corticoidique. Des anticorps bloquant le récepteur à l'IL-4 (pascolizumab) ont égale-

ment été testés sur la souris et ont produits de bons résultats sur l'in�ammation des poumons.

Les nombreuses fonctions de l'IL-13 (régulation de la production d'IgE, de l'in�ammation éosino-

philique, de la production de mucus, du recrutement des monocytes macrophages et cellules T) en

font une cible thérapeutique clé dans l'asthme et l'allergie. La capture sélective de l'IL-13 par un

récepteur soluble à l'IL-13 a été testé chez la souris : l'hyper sensibilité des voies respiratoires

et la production de mucus chez la souris sensibilisée aux allergènes devient réversible. L'antago-

nisme des e�ets de l'IL-13 a également été utilisé en administrant des anticorps spéci�ques au

récepteur à l'IL-13.

Les sous-unités α du récepteur de l'IL-4 et du récepteur de l'IL-13 sont communes. Une

protéine, dérivant de l'IL-4 et qui inhibe la liaison de l'IL-4 et de l'IL-13 au récepteur à l'IL-4, a

récemment montré son e�cacité dans le traitement de l'asthme allergique.

Cependant, le résultat des études cliniques n'est pas satisfaisant en terme de capacité à alléger les

symptômes cliniques. [8]

• Une autre approche consiste à bloquer le recrutement des éosinophiles sur les sites d'in�am-

mation allergique. La production des éosinophiles dans la moelle osseuse et leur passage dans la

circulation sanguine pourraient être inhibés par blocage de l'IL-5.

56


L'IL-5 est connue pour moduler le nombre de progéniteurs d'éosinophiles dans les voies respira-

toires et la moelle osseuse. Deux anticorps monoclonaux humanisés spéci�ques de l'IL-5 ont été

développés pour le traitement de l'asthme. Le mepozilumab a induit une réduction persistante

(pendant 3 mois) du nombre d'éosinophiles circulants et présents dans les expectorations et dans

la moelle osseuse mais n'a eu aucun e�et sur la phase tardive de la réponse ni sur l'hypersensibil-

ité des voies respiratoires. En revanche, la réduction du nombre d'éosinophiles tissulaires observée

dans des biopsies n'a été que de seulement 55%. Ce manque d'e�cacité clinique observé en cap-

turant l'IL-5 a été expliqué par le manque de récepteurs à l'IL-5 des éosinophiles présents dans les

voies respiratoires des patients asthmatiques. Au contraire de l'asthme, le mepozilumb serait très

e�cace dans le traitement de l'hypereosinophilie car il diminue au niveau des voies respiratoires

les éosinophiles et donc leur expression en TGF, ce qui indique un rôle éventuel de l'IL-5 dans le

remodelage des voies respiratoires.

• Un autre moyen de manipuler la réponse consiste en l'administration de cytokines qui induisent

des réponses de type Th1 ou qui inhibent les réponses Th2 et peuvent ainsi faire diminuer in

vitro la synthèse d'IgE induite par l'IL-4. L'IFN-γ, l'IFN-α, l'IL-12 sont connus pour induire des

réponses de type Th1 tandis que l'IL-10 et le TGF-β induisent la formation de Ly T régulateurs.

Parmi les cytokines associées à la réponse Th1, l'IFN-γ est la plus prometteuse pour supprimer

l'in�ammation médiée par les cellules Th2. Son administration chez des modèles animaux sup-

prime l'in�ammation des voies respiratoires. Cependant cet IFN est également fortement induit au

cours de l'immunothérapie et ainsi les études sur l'administration sous-cutanée d'IFN-γ humain

recombinant ont provoqué des déceptions.

Deux études sur 18 mois avec administration systémique d'IFN-γ ont montré son e�cacité sur le

traitement de l'asthme sévère réfractaire aux corticostéroïdes, dont une a montré la réversibilité

du pro�l Th2 dans les cellules mononuclées du sang après traitement chez des patients atteints

d'asthme sévère.

L'IL-10 inhibe l'expression de nombreuse cytokines et chémokines pro-in�ammatoires ; elle repré-

sente la principale cytokine inhibitrice produite par les cellules T régulatrices dans la désensibili-

sation. Une IL-10 humaine recombinant a été développée et est en cours de test dans l'arthrite

rhumatoïde, le psoriasis, l'hépatite C chronique mais reste encore à l'étude pour le traitement de

l'asthme.

L'IL-12 transmet un signal aux cellules T naïves induisant leur di�érenciation en Th1. Sur des

modèles animaux, l'administration d'IL-12 durant la phase de sensibilisation supprime les réponses

Th2 en faveur du développement de réponse Th1 et inhibe l'hypersensibilité des voies aériennes.

L'injection d'IL-12 recombinante humaine chez des patients asthmatiques a entrainé la diminution

du nombre d'éosinophiles circulants après exposition à l'allergène (mais pas des éosinophiles des

57


expectorations) mais a été accompagnée d'e�ets indésirables dont des arythmies cardiaques.

Un anticorps monoclonal spéci�que de l'IL-9 a réduit chez la souris l'in�ammation et l'hy-

persensibilité des voies aériennes. Des études de phase II sont en cours.

• Par analogie avec la vaccination, la désensibilisation ou immunothérapie spéci�que consiste

en l'administration d'extraits allergèniques à posologie croissante, par voie sous-cutanée ou sub-

linguale, les premières doses étant très faible.

Le but de la désensibilisation est de changer une réponse anti-corps de type IgE en une réponse de

type IgG. Ces dernières vont se �xer à l'allergène et empêcher ainsi l'activation des voies e�ectrices

par les IgE. L'administration d'allergènes de structure remaniée réduit leur potentiel indésirable

anaphylactogenique, mais aussi leur capacité à être présentable grâce aux IgE, en faveur d'un mé-

canisme de présentation plus tolérogène. Le calendrier d'injection permet de convertir une réponse

dominée par les cellules Th2, responsables de la production d'IgE, en une réponse dominée par les

cellules Th1 qui réduit la production d'IgE, d'IL-4, d'IL-5, d'IL-13 et augmente le taux d'IFN-γ,

d'IL-10 et de Ly T régulateurs. Ces modalités aboutiraient à la tolérance à l'allergène et/ou à

une réponse humorale avec commutation vers les IgG1 et IgG4 venant contrer les réponses IgE.

Les IgG4 contrent les actions pro allergiques des IgE. On pense qu'un des mécanismes d'action des

IgG4 est l'inhibition de l'activation des mastocytes, des granulocytes basophiles et éosinophiles

par le FcεRI. Les IgG4 libérées se �xent sur l'allergène et peuvent ainsi stimuler par leur partie

Fc des récepteurs de faible a�nité pour les IgG de type inhibiteurs : les FcγRIIB.

On a pontage des FcεRI aux FcγRIIB par l'intermédiaire des IgE et des IgG4 via l'allergène

recouvert d'IgG, ce qui induit l'inhibition de l'activation du FcεRI et inhibe le mastocyte.

Fig. 4.2 � Mécanisme de la désensibilisation

Plusieurs mois après le début du traitement, des anticorps de classe IgG sont généralement pro-

duits, surtout des IgG4 qui atteignent des concentrations dix fois supérieures au taux de départ

et on observe une diminution de la production d'IgE spéci�ques. Ces IgG anti-allergènes s'avèrent

alors capables d'inhiber par compétition l'e�et facilitant des anti-corps résiduels IgE sur la capture

et la présentation de l'allergène.

58


Ce mécanisme peut se compléter d'une e�et inhibiteur direct, par �xation des IgG au récepteur

FcγRIIB du Ly B.

La modi�cation de la balance IgE/IgG4 pourrait être à l'origine d'une moindre dégranulation des

mastocytes.

Les résultats sont plus ou moins probants selon les individus ; Les symptômes diminuent dès le

troisième mois mais en général l'amélioration n'est maximale qu'après 2 ans. On observe souvent

à long terme soit une rechute, soit une sensibilisation envers d'autres allergènes.

3 Action sur les récepteurs aux IgE

• Le récepteur de haute a�nité pour les IgE est aussi une cible pour une intervention thérapeu-

tique. Un compétiteur de la �xation des IgE sur ce récepteur pourrait empêcher la �xation des

IgE à la surface des mastocytes, des basophiles et des éosinophiles.

Parmi les compétiteurs possibles, on trouve des anti-corps monoclonaux anti-IgE humanisés

qui se �xent aux IgE et inhibent ainsi leur �xation au récepteur. Cet anticorps est actuellement

utilisé dans le traitement de patients atteints d'asthme allergique persistant mal équilibré. C'est

le XOLAIR, Omalizumab.

On trouve également des domaines Fc d'IgE modi�és qui peuvent se �xer aux récepteurs mais

qui ne peuvent pas reconnaître l'antigène car ils n'ont pas de région variable.

• Cibler le CD 23 avec unanti-corps monoclonal est une option prometteuse pour traiter les

pathologies allergiques. Le résultat est un blocage du phénomène d'ampli�cation de la réponse

lymphocytaire B à IgE par blocage du CD23 membranaire. Un nouvel agent développé, le Lumil-

iximab, anticorps anti-CD23, a été bien toléré durant des études cliniques de phase I contrôlées

par placebo sur des patients sou�rant d'asthme allergique. Il a permis la down régulation de taux

d'IgE sanguin de 50%. Les e�ets indésirables ont été modérés et on n'a noté aucune relation de

cause à e�et entre la dose de Lumilixilab et la fréquence, la sévérité ou le type d'évènement. Une

diminution soutenue et dose-dépendante de la concentration moyenne en IgE totales sériques a

été notée. La demi-vie sérique du Lumilixilab a augmenté de 2 à 10 jours avec la diminution des

doses. [8]

Bloquer la présentation de l'antigène, prévenir les signaux de co-stimulation, et réduire la pro-

duction des médiateurs pro-in�ammatoires constituent quelques mécanismes potentiels impliqués

dans l'activité de l'anti-CD23. Bien que la sécurité et l'e�cacité clinique du Lumiliximab dans

l'asthme allergique et la rhinite demandent con�rmation, ces études montrent que l'anti CD23

est un candidat prometteur pour le traitement des pathologies allergique.

59


• Les RFc sont responsables de la plupart des activités biologiques des principaux e�ecteurs de

l'immunité humorale. Leurs propriétés activatrices sont néanmoins étroitement contrôlées par des

mécanismes régulateurs, et les réactions immunitaires ne sont normalement pas pathogènes. Ces

mécanismes régulateurs reposent en partie sur la délivrance par les RFc inhibiteurs de signaux

négatifs qui contrebalancent les signaux positifs délivrés par les RFc activateurs.

−→ On peut chercher à modi�er l'expression relative des RFc activateurs et des RFc inhibiteurs sur

les cellules in�ammatoires. C'est, de façon inattendue, ce que réalise l'Omalizumab en diminuant,

de façon indirecte le nombre de FcεRI (récepteur activateur) sur les cellules qui les expriment.

L'Omalizumab exerce donc une action sur l'équilibre entre récepteurs activateurs et récepteurs

inhibiteurs ; [48]

−→ On peut aussi chercher, en modi�ant la qualité de la réponse anticorps, à engager les

RFc inhibiteurs de préférence aux RFc activateurs. C'est entre autres choses ce que fait la

désensibilisation en favorisant la réponse IgG aux dépens de la réponse IgE.

−→ On pourrait imaginer d'augmenter le nombre des FcRIIB sur les mêmes cellules, par

exemple par des cytokines capables de réguler sélectivement l'expression de ces récepteurs. [48]

−→ On peut en�n chercher à co-engager les RFc activateurs avec les RFc inhibiteurs. [48]

Une molécule chimérique a été construite en 2006 dans le but de co-agréger les FcεRI et les

FcεRIIB. Cette molécule est un anticorps bi-spéci�que obtenu en couplant chimiquement un

fragment Fab dérivé d'un anticorps monoclonal anti-IgE humain et un fragment Fab d'un anti-

corps monoclonal anti-FcεRI I humain. L'anticorps anti-IgE choisi est dirigé contre un épitope

de la chaine lourde d'IgE non engagé dans la liaison avec les FcεRI. Contrairement à l'anti-IgE

utilisé pour construire l'Omalizumab, cet anti-corps peut donc reconnaître les IgE �xées sur

les FcεRI. La molécule bi-spéci�que n'induit cependant pas de réaction anaphylactique parce

qu'elle est monovalente pour chacune de ses spéci�cités. La co-agrégation par cet anti-corps des

deux types de récepteurs a pour résultat un e�et négatif. Elle inhibe profondément la libération

d'histamine par les mastocytes ou les basophiles humains sensibilisés par des IgE spéci�ques

induite in-vitro par l'antigène spéci�que. Si elle était humanisée, une telle molécule pourrait

être utilisable en clinique. [48]

• Considérant que les FcεRI sont spéci�ques des cellules concourant à l'allergie et que leur expression

est augmentée chez les allergiques, une approche radicale visant à détruire sélectivement les

cellules exprimant des FcεRI a été proposée. Cette approche expérimentale in vitro repose sur

l'introduction d'une molécule capable de tuer ces cellules en utilisant les FcεRI comme des cibles

et en exploitant leur capacité d'internaliser des ligands extracellulaires. La molécule introduite est

une molécule pro-apoptotique couplée à un peptide correspondant au domaine Cε 3 des IgE. Elle

60


se �xe aux récepteurs par Cε 3 et est lentement internalisée puis déclenche la mort cellulaire par

apoptose. [48]

4 Action sur les Ly B synthétisant les IgE

Les nombreux attributs de l'Omalizumab, soit d'avoir une longue demi-vie, constituer de petits

immuns complexes, de ne pas induire de réponse anticorps, ainsi que les multiples preuves et potentiels

pharmacologiques sont très di�ciles à atteindre avec une autre thérapeutique. Cependant, l'anti-IgE est

très couteux, surtout pour les patients à hauts taux d'IgE, supérieur à 1000 UI/mL. Ainsi une approche

dans le but de cibler directement les cellules B synthétisant l'IgE et d'inhiber la synthèse d'IgE peut etre

envisageable.

L'IgE membranaire est exprimée sur les lymphoblastes et les cellules B mémoires mais sur aucun

autre type de cellules. Ainsi l'IgE membranaire semble être une cible idéale.

Le caractère unique d'un segment de la chaine ε de l'IgE membranaire en fait une cible pour des anticorps.

Parce que l'IgE membranaire est un élément constitutif du récepteur de la cellule B, un anticorps ciblant

l'IgE membranaire par ce segment CεmX pourrait activer la transduction d'un signal d'apoptose en

l'absence de co-stimulation.

Il serait envisageable de combiner l'utilisation de l'anti CεmX avec celle de l'anti-IgE pour traiter des

patients ayant des taux élevés d'IgE.

5 Conclusions sur les di�érentes thérapies envisageables

Parmi les multiples biothérapies envisagées suite au décryptage des mécanismes de l'in�ammation

allergique, c'est �nalement la capture des IgE par un anti-corps humanisé anti-IgE qui s'est avérée la moins

mauvaise tentative thérapeutique, peut-être parce qu'elle est à même d'interrompre le cercle vicieux de

la production asservie de l'IgE.

61


62

Deuxième partie

L'Omalizumab, le rhuMAb-E25

63

Les IgE ont un rôle central dans la genèse ainsi que dans l'entretien de la réaction allergique

comme nous l'avons vu précédemment. Il existe une corrélation positive, chez l'adulte et

chez l'enfant, entre la concentration en IgE totales du sérum et le niveau d'hyper-réactivité

bronchique.

On comprend aisément que la neutralisation ou l'inhibition de la synthèse des IgE représente

une option intéressante dans le traitement des pathologies allergiques.

Vingt ans après la découverte de l'IgE en 1967, le concept "anti IgE" a été inventé en 1987

par Chang et Al et des recherches sur le développement du premier anticorps prototype ont été

initiées. L'Omalizumab est le premier médicament d'une nouvelle classe visant à neutraliser les

AC IgE. [8]


66

Chapitre 5

Propriétés pharmacothérapeutiques de

l'Omalizumab

1 Structure et description du XOLAIR

Xolair, dénommé également IgE 025, Omalizumab, ou rhuMAb-E25 est aujourd'hui commercialisé

par les �rmes Genetech/Novartis et Tanox.

L' Omalizumab ou E-25 est un anticorps monoclonal de souris (IgG1 kappa) dirigé contre le 3ème domaine

constant de la chaine lourde de l'IgE humain, domaine par lequel l'IgE se �xe à ses récepteurs.

Un impératif de cet anti-corps monoclonal est de ne pas générer de réponse immunitaire vis-à-vis des

épitopes murins de cette Immunoglobuline. Cette réponse immunitaire est due au fait que les anticorps

d'origine murine sont reconnus par l'organisme humain comme molécules étrangères. Il faut savoir que

les réponses immunitaires de l'homme aux injections d'anticorps monoclonaux sont en grande majorité

dues à une réaction spéci�que vis-à-vis du fragment Fc qui peut entrainer, d'une part des symptômes

de maladie sérique, et d'autre part une neutralisation de l'anti-IgE et de l'e�et thérapeutique attendu.

Cependant, la longue durée de vie des IgG dans la circulation est essentiellement liée au fragment Fc

qui permet le captage endothélial des molécules d'Ig et leur recyclage dans la circulation. La solution

n'est donc pas d'enlever le fragment Fc qui entrainerait une élimination rapide de la molécule mais la

construction d'anticorps chimériques : une partie humaine (60% de l'anticorps) étant gre�ée sur l'an-

ticorps murin ce qui permet l'élimination d'une grande fraction de séquences murines, non nécessaires à

la reconnaissance des IgE, au pro�t de séquences humaines.

Par la suite il a été construit des anticorps humanisés, où des parties hypervariables (ou complemen-

tary determining région (CDR)) d'anticorps murin sont gre�ées sur une immunoglobuline humaine qui

67


représentent alors au moins 90% de l'anticorps). Ces anticorps humanisés ne comportent qu'une fraction

minime de l'anticorps de souris : ils sont mieux tolérés par l'organisme humain et ont donc une demi-vie

plus longue.

Ces méthodes biotechniques ont permis de générer un anti-IgE chimérique, le CGP51901 (1990,

Tanox/Novartis) et deux anti-IgE humanisés, le TNX-901 (1993, Tanox/Novartis) et l'E-25 (Genetech)

avec une bonne tolérance immédiate chez l'homme et une demi-vie su�samment prolongée (10-14 jours).

L'Omalizumab a été choisi sur la base de son meilleur processus de fabrication pour la poursuite du

développement.

L'Omalizumab est un anticorps chimérique humanisé à 95% ; les 5% restants sont constitués de

composants murins et constituent les zones d'interaction avec le domaine Cε3 des IgE. [5][51][48]. Ainsi

son Fc est entièrement humanisé et seuls les CDR de sa partie Fab restent murins (constituant les 5%).

Après l'injection sous-cutanée, l'Omalizumab di�use dans la circulation et se distribue dans les di�érents

tissus en quelques jours. [8] [9] [13]

2 Propriétés pharmacocinétiques de l'Omalizumab

Après administration sous-cutanée, l'Omalizumab est lentement absorbé avec une biodisponibilité

absolue moyenne de 62%, atteignant des concentrations sériques maximales en 7 à 8 jours en moyenne. [63]

La pharmacocinétique est linéaire aux doses supérieures à 0,5 mg/Kg. Après administrations de doses

répétées d'Omalizumab, les aires sous la courbe de la concentration sérique entre JO et J14 à l'état

d'équilibre ont été jusqu'à 6 fois supérieures à celles observées après l'administration de la première

dose. [74]

Alors que les anti-IgE (qui sont des IgG1) et les IgE sont librement di�usibles à travers les capillaires

vasculaires et s'équilibrent entre l'espace extravasculaire et l'espace vasculaire, les immuns complexes IgE-

anti-IgE formés ne peuvent traverser les capillaires sanguins et se concentrent dans la circulation sanguine

ou localement dans les tissus, en tous cas sur leur lieu de formation. Ainsi ils s'accumulent à de fortes

concentrations dans le sang ou localement dans les tissus comme les voies respiratoires, la muqueuse

nasale.

68

Propriétés pharmacothérapeutiques de l'Omalizumab

demi-vie (L)

IgE 1 à 2 jours

Omalizumab 19 à 22 jours environ

complexes Omalizumab-IgE 20 jours environ

Tab. 5.1 � Demi-vies de l'IgE et de l'Omalizumab

Chez les patients asthmatiques la demi-vie d'élimination sérique de l'Omalizumab est en moyenne

de 26 jours, avec une élimination moyenne apparente de 2,4 mL/Kg/jour. A un poids corporel double

correspond une élimination apparente double. [4]

3 Mode d'action et suivi thérapeutique de l'anticorps anti-IgE Omal-

izumab (Xolair R©)

Le but du développement de l'anti-IgE était de réduire les concentration en IgE du sang et des tissus

(en capturant les IgE libres du sérum) et d'en diminuer la synthèse par les cellules B (en bloquant les

IgE sur la membrane des Ly). L'Omalizumab réduit la réactivité immédiate aux allergènes par les test

cutanés (prick-tests). [2] [4]

L'Omalizumab ou E25 fonctionne comme un bloquant d'IgE spéci�ques. Il se lie à toutes les IgE mem-

branaires, présentes sur les Ly B et cellules B mémoires, et à toutes les IgE libres circulantes, avant

qu'elles ne se �xent sur leurs récepteurs, ceci empêchant toute �xation ultérieure des IgE sur les récepteurs

présents sur les cellules e�ectrices de la phase immédiate (mastocytes, basophiles) et de la phase tardive

(éosinophilies, basophiles, monocytes, macrophages, plaquettes, cellules B et cellules dendritiques) d'une

part, et d'autre part sur le CD23 soluble. [38] [8]

L'Omalizumab tire sa spéci�cité de son mécanisme d'action : il lie les IgE humaines libres avec une a�nité

plus importante que l'a�nité observée entre les IgE et le FcεRI. Cette a�nité est cependant insu�sante

pour déplacer les molécules d'IgE préalablement �xées sur leurs récepteurs spéci�ques FcεRI ou FcεRII

ou CD23s, d'autant plus s'il s'agit de récepteurs à haute a�nité FcεRI, ce qui évite la dégranulation et

l'activation du complément. Il ne se lie pas non plus au récepteur de faible a�nité aux IgE (FcεRII ou

CD23) des cellules B, des granulocytes, monocytes, plaquettes, et de beaucoup d'autres types de cellules

mais il se lie aux IgE membranaires présentes à la surface des cellules B (Ly Bε ). Ces caractéristiques de

�xation autorisent l'Omalizumab à neutraliser la réponse médiée par les IgE sans causer la dégranulation

des basophiles (ce qui aurait pu intervenir si l'Omalizumab se liait directement aux basophiles ou avec un

basophile ayant déjà une IgE �xée). [54] [54] [50]

69


Fig. 5.1 � Anti-IgE prevents binding of free IgE to the high a�nity IgE receptor FcεRI [38] [13]

L'épitope de l'IgE reconnu par l'Omalizumab doit être situé dans la zone d'interaction de la molécule

d'IgE avec son récepteur, c'est-à-dire la Cε3 ; cet épitope ne doit pas se situer dans des zones de la molécule

comme Cε2 ou Cε4, ce qui, malgré la �xation de l'anti-IgE, laisserait la zone Cε3 de l'IgE libre et disponible

pour se �xer sur son récepteur et entrainer une activation cellulaire. Ainsi les sites de �xation de l'IgE

sur FcεRI- FcεRII et les sites de �xation de l'anti-IgE thérapeutique sur l'IgE se chevauchent ou sont

adjacents l'un l'autre sur le domaine CH3 de l'IgE. Ciblé sur le motif d'interaction de l'IgE avec son

récepteur, il peut donc en masquant tout ou partie du motif, avoir un e�et thérapeutique.

Fig. 5.2 � Sites de l'Omalizumab sur les IgE libres sur la région Cε3 et formation des complexes IgE-

anti-IgE [5]

Administrés chez l'homme par voie injectable, les anti-IgE forment avec les IgE des complexes im-

muns solubles de petite taille. Un IgE possède 2 sites antigeniques pour les anti-IgE et peut être lié par

2 anti IgE en même temps. Un anti-IgE a 2 sites de liaisons antigènes et peut lier 2 IgE en même temps.

70


Quand il est présent en excès, l'Omalizumab forme avec les IgE de petits complexes hetero-trimériques,

avec un ratio de 2 IgE pour un anti-corps ou d'un IgE pour 2 anti-corps, et pour la plupart des complexes

hetero-hexamériques de moins de 1000 kDa composés de 3 IgE et 3 anti-corps. [51] [13]

Les complexes immuns IgE-anti-IgE formés sont inertes et dénués de quelconque fonction biologique ;

ils ne se �xent pas sur les cellules sanguines circulantes, ils ne �xent pas le complément et sont lentement

éliminés sans activer le complément. L'élimination de l'Omalizumab fait intervenir le processus d'élim-

ination des IgG ; dégradés par les cellules du système réticulo-endothélial dans les sinus hépatiques ou

éliminés sous forme inchangée dans la bile, dans la moelle osseuse et la rate puis essentiellement par voie

urinaire. Ils sont solubles mais ne précipitent pas dans les reins. [4] [63]

Les taux d'IgE dosés par les méthodes en routine augmentent cependant sous traitement anti-IgE

et le dosage des IgE sériques sous traitement par Omalizumab s'avère délicat.

En e�et, au cours du dosage en routine des IgE totales, les IgE sont reconnues et prises en sandwich

entre des anti-IgE marqués et des anti-IgE polyclonaux adsorbés sur le support de cellulose. Les anti-IgE

marqués reconnaissent les IgE du sérum par un site di�érent du Cε3, ce qui implique que ces anti-

IgE marqués reconnaissent à la fois les IgE libres sériques et les IgE complexées à l'Omalizumab d'où

l'obtention d'un taux élevé d'IgE, d'autant plus que la demi-vie du complexe IgE-Xolair est supérieure à

celle des IgE libres.

Cette augmentation du taux d'IgE totales au cours du traitement traduit la persistance dans la circulation

de complexes circulants IgE-Omalizumab biologiquement inactifs et lentement éliminés, en relation avec

l'élimination lente de l'Omalizumab (demi-vie de 2 à 4 semaines). Cette augmentation traduit également

le fait que les complexes formés, en raison de leur masse moléculaire plus importante (340 kDa pour les

dimères et jusqu'à 1000 kDa pour les hexamères), traversent moins facilement l'endothélium vasculaire et

sont retenus à l'intérieur du faible volume de distribution plasmatique. Les complexes (1 IgE humain pour

2 IgG anti IgE) n'étant que progressivement éliminés par le système reticulo-endothélial (2-3 semaines),

les taux d'IgE circulant totaux (libres + complexés) détectés par le dosage immuno-enzymatique habituel

sont augmentés. Par conséquence les IgE dosées comprennent les IgE libres nouvellement synthétisées

plus les IgE détachées de l'Omalizumab (et dont la demi vie est augmentée).

Les concentrations mesurées par les test habituels augmentent sous traitement par Omalizumab et sont

non représentatives de la concentration d'IgE potentiellement active (non liés à l'Omalizumab) car issues

d'un biais de la méthode de dosage des IgE libres. [62]

En revanche, le laboratoire qui a procédé aux essais cliniques de l'Omalizumab a utilisé une autre

technique non disponible en routine pour doser les IgE libres sériques : les IgE du sérum sont toujours

prises en sandwich mais entre, d'une part des anti-IgE polyconaux adsorbés sur le support de cellulose, et

d'autre part, la chaine α marquée du récepteur FcεRI. La chaine α reconnaissant l'IgE uniquement par

71


la zone Cε3 de l'IgE, elle ne peut lier les IgE des complexes IgE-Omalizumab et ainsi le dosage des IgE

libres sériques par cette technique est �able.

En utilisant ce réactif spéci�que (chaine α marquée), une diminution des IgE libres a été démontrée lors

des études cliniques et cette technique de dosage a permis le dosage et le suivi de ces concentrations au

cours des études cliniques. [5] [74]

On a observé avant tout une diminution quasi complète et rapide, dans un délai d'une heure après

l'injection sous-cutanée, du taux d'IgE libres sériques circulantes de plus de 84 à 99%, soit à presque zéro

dans le sang en quelques heures ; ces taux d'IgE sont maintenus à des niveaux très bas 4 à 6 semaines

après une seule injection sous-cutanée. [74] [29]

Tab. 5.2 � Evolution de la concentration sérique d'IgE après injection d'E-25 ou de placebo

Du fait de la forte a�nité existant entre l'anti-IgE et l'IgE, si l'anti-IgE est administré en large excès

par rapport aux IgE libres, le taux d'IgE libres sera réduit de plus de 99% dans les quelques heures à

quelques jours. L'e�et de l'Omalizumab est limité par son aptitude pour une dose donnée à complexer

les IgE libres. De ce fait une concentration sérique trop élevée en IgE est un obstacle au traitement car il

est nécessaire d'administrer l'Omalizumab en excès par rapport aux IgE. Dans les études de phase III, la

diminution maximale d'IgE libres sériques obtenue a été de plus de 96% du niveau basal. Les études chez

des patients sou�rant d'asthme allergique ou de rhinite ont montré un béné�ce clinique avec l'Omalizumab

lorsque le taux d'IgE libre sériques est réduit à moins de 50 ng/mL (20,8 UI/mL). Ainsi, comme nous

l'aborderons plus tard, la capacité de l'Omalizumab à réduire le taux d'IgE libres sériques à des valeurs

semblables dépend de la dose, du poids du patients et du niveau de base des IgE totales sériques. Le taux

ciblé moyen en IgE libres a été établi à 25 ng/mL (10,4 UI/mL) a�n de garantir qu'au moins 95% des

72


patients obtiennent un niveau au maximum de 50 ng/mL. [63]

4 Conséquences cellulaires de l'Omalizumab

Xolair peut agir à la fois sur les phases immédiate et tardive de la réaction allergique en inhibant

son acteur clé, l'IgE. [6]

Fig. 5.3 � Safety and e�cacy have not been established in other allergic conditions

Les e�ets de l'anti-IgE consécutifs à la diminution des IgE libres ont été démontrés expérimentale-

ment par :

� la réduction de la réactivité des mastocytes et des basophiles,

� la réduction de l'activation des cellules de la phase tardive,

� la diminution de la présentation antigenique,

� la diminution des cellules in�ammatoires recrutées pendant la phase tardive,

� l'inhibition de la production des IgE,

� la captation des antigènes au niveau des tissus

� la réduction des Ly B exprimant les IgE sur leur membrane. [4]

73


Fig. 5.4 � Mécanisme d'action de l'Omalizumab

• L'Omalizumab stabilise les mastocytes et des basophiles :

Il y a environ 250 000 récepteurs à IgE par mastocyte et basophile. Les récepteurs de haute (et de

basse) a�nité sont reconnus pour être à l'origine des e�ets biologiques des IgE. Or l'agrégation de 10%

d'entre eux seulement su�t à produire une activation signi�cative des mastocytes (50% de l'activation

maximale). L'occupation de ces 10% de récepteurs FcεRI est assurée par des taux d'IgE très bas (1 à 2

unités/mL de sérum) ce qui impose donc une réduction massive des taux d'IgE pour diminuer la réactivité

des cellules cibles. [2]

Une telle réduction peut sembler illusoire mais c'est sans compter avec le mécanisme naturel de la régu-

lation du nombre de récepteurs FcεRI à la surface des basophiles par les taux d'IgE circulants du sérum

qui a été élucidé pendant la phase de développement des traitements anti-IgE. [38]

La conséquence de la déplétion en IgE libres est la diminution de la liaison de ces IgE à leurs

récepteurs tissulaires activateurs FcεRI tétramérique ce qui les rend instables à la surface des mastocytes

et des basophiles ; il s'en suit une down régulation du nombre de FcεRI notable et ce jusqu'à 100

fois moins sous traitement anti-IgE.

De plus, dans un autre aspect de dynamique des IgE-FcεRI, on sait que les IgE- FcεRI subissent un

renouvellement régulier. Par ce biais l'anti-IgE peut atteindre les IgE déjà �xées à leur récepteur. En e�et,

74


le FcεRI se lie aux IgE avec une a�nité forte mais la constante de dissociation de l'IgE- FcεRI implique

que la liaison IgE-FcεRI perdure environ de 10 jours. Ensuite, l'IgE qui se sépare de son récepteur est

immédiatement capturée par un des anti IgE qui l'entourent car la concentration d'anti-IgE est largement

en excès par rapport à celle de FcεRI lorsqu'un patient est traité par anti-IgE. En�n, les nouveaux FcεRI

synthétisés et disposés à la surface des cellules ne sont pas saturés en IgE, sont instables et par conséquence

dégradés. La densité en IgE-FcεRI diminue graduellement.

Ainsi, on note sur les basophiles une réduction de leur densité de 70% dès 2 semaines de traitement et de

plus de 97% en 3 mois ; un travail réalisé sur des basophiles sanguins a ainsi démontré qu'il existait, après

3 mois de traitement par anti-IgE, une diminution de 220 000 à 8 300 récepteurs FcεRI par basophile,

avec une baisse en rapport de l'activation cellulaire. [50]

Sur les mastocytes on note une réduction en quelques mois aboutissant à moins de 5% de récepteurs [8] ;

la down régulation des FcεRI sur les mastocytes suit celle des basophiles mais plus lentement du fait de

leur demi-vie plus longue que celle des basophiles [8]. En e�et, les mastocytes humains ont une espérance

de vie plus longue que les basophiles, s'étendant de quelques semaines à plusieurs mois : ceux qui sont

au niveau de la peau vivent plus longtemps, et ceux qui sont au niveau des muqueuses respiratoires et

digestives vivent moins longtemps.

La diminution du nombre de FcεRI a pour conséquence le fait que les mastocytes deviennent

davantage stables et moins activables pour dégranuler suite à une stimulation par des IgE (densité

en IgE trop faible).

Quand la densité de IgE-FcεRI diminue à moins d'un certain niveau physiologique, de plus

grandes concentrations d'allergènes sont nécessaires pour sensibiliser les mastocytes et pour

induire une réaction positive au prick test cutané.

La diminution du nombre de FcεRI exprimés sur les basophiles entraine une down-régulation du

nombre de basophiles et une sensibilité moindre de ces cellules : la libération d'histamine in vitro à partir

de basophiles isolés chez des sujets traités par Xolair a été réduite d'environ 90% après stimulation par

un allergène par rapport aux valeurs pré-thérapeutiques.Les basophiles ont une durée de vie de quelques

jours, et ainsi sont remplacés par de continuelles divisions cellulaires avec une densité en FcεRI faible. On

a estimé que la densité des IgE-FcεRI sur les basophiles diminue de 50% en 3 semaines et de 95% en 3

mois. [9] [74] [54]

Finalement, le nombre de cellules portant le FcεRI est diminué signi�cativement dans la sous

muqueuse bronchique des patients asthmatiques allergiques traités par Omalizumab.

Ce phénomène rend les cellules de l'in�ammation, notamment les cellules de la phase immédiate libérant

les médiateurs, insensibles aux stimulations de l'allergène et moins réactives. Ainsi, cette thérapeutique

75


anti-IgE représente une nouvelle classe d'agent stabilisant les mastocytes, réduisant indirectement la

densité des FcεRI sur les mastocytes et les basophiles et les rendant insensibles aux allergènes. Leur acti-

vation est par conséquence inhibée par l'Omalizumab et ils ne libèrent plus de médiateurs ni de cytokines

in�ammatoires. Les cromones sont utilisés depuis 1970 en temps qu'agent stabilisant les mastocytes mais,

contrairement aux anti-IgE qui les rendent insensibles, les rendent seulement "impotents".

• L'Omalizumab inhibe l'activation des cellules de la phase tardive :

En se �xant sur les IgE libres du sang et des �uides interstitiels, l'anti-IgE inhibe leur �xation sur

les récepteurs FcεRII et FcεRI trimériques des cellules recrutées lors de la phase tardive (CPA,cellules

dendritiques, macrophages, monocytes,. . .) et sur les récepteurs CD23 membranaires du Ly B. Cette

inhibition entraine la diminution du nombre de liaisons IgE-récepteur et ainsi la perte de stabilité des

récepteurs.

Ceci a deux conséquences : d'une part on observe l'inhibition de l'activation de ces cellules de la phase

tardive et ainsi la diminution des médiateurs libérés ; d'autre part, ces récepteurs instables vont se trouver

dégradés et l'on observe de la même manière que pour les FcεRI, la diminution progressive du nombre de

cellules portant les récepteurs FcεRI trimériques et CD23.

Ce phénomène est à l'origine de la diminution des cellules dendritiques bronchiques.

L'administration d'Omalizumab induit la désactivation fonctionnelle des deux récepteurs de haute

et de basse a�nité présents (responsables de l'action immunologique des IgE), diminue nettement leur

densité (densité diminuée de plus de 50% en 3 semaines sur les basophiles et de plus de 95% en 3 mois)

et raccourcit leur durée de demi-vie sur la cellule parallèlement à l'e�ondrement du taux d'IgE sériques

(l'expression du récepteur retourne sensiblement à sa valeur de départ quand cesse l'e�et thérapeutique).

• L'Omalizumab réduit le recrutement des cellules in�ammatoires :

Les taux circulant d'interleukines pro-in�ammatoires ( IL-4, IL-5, Il-13, TNFα, IFNα, . . .) dimi-

nuent car les cellules qui les secrètent, cellules de la phase immédiate : notamment (mastocyte, basophiles)

mais également Ly Th2 issus de la présentation de l'allergène voient leur concentration diminuer. Ces

facteurs ne causent pas seulement directement les symptômes mais activent et recrutent également des

types cellulaires variés qui augmentent l'in�ammation. [38] [8]

En prévenant la libération des médiateurs par les mastocytes, l'anti-IgE atténue le recrutement de cellules,

l'in�ammation et le remodelage tissulaire des voies respiratoires.

Ainsi le nombre d'éosinophiles présents dans l'expectoration des patients asthmatiques diminue. On a pu

noter dans une étude que la réduction observée du nombre d'éosinophiles était comparable à celle observée

avec un traitement par corticoïdes inhalés. [12] [8]

76


Dans les bronches des patients atteints d'asthme-allergique, l'Omalizumab réduit le nombre des IgE

et des cellules portant des récepteurs aux IgE ce qui entraine une importante réduction dans les tissus

du nombre d'éosinophiles, ainsi qu'une réduction du nombre de cellules T et B dans la sous muqueuse.

L'ensemble de ces données indique que l'Omalizumab peut être considéré comme un authentique traite-

ment anti-in�ammatoire.

Fig. 5.5 � E�ets de la capture des IgE sur la réponse allergique [68]

• L'Omalizumab induit une diminution de la présentation antigenique :

La down régulation de l'expression des FcεRI trimériques en particulier sur les CPA dont les cellules

dendritiques DC1 et DC2 a une autre conséquence. Dans une étude sur des sujets atopiques, l'Omalizumab

a permis la réduction de l'expression des FcεRI de 83% sur les CD1 sanguins après 7 jours de traitement

[6]. Par cet e�et, l'Omalizumab inhibe le processus de présentation de l'antigène aux cellules T ce qui

mène à une réduction de la di�érenciation et de l'activation des cellules Th2 et à la diminution de synthèse

des cytokines Th2. [12] [8] [6]

De plus, le CD23 membranaire joue de multiples rôles, notamment dans l'induction de la réponse aux

allergènes ; contrairement aux complexes IgE-allergène, le complexe tripartite allergène-IgE-anti IgE ne

peut plus se lier au CD23 des Ly B pour assurer la présentation de l'allergène ce qui a pour conséquence

la suppression de la présentation facilitée de l'antigène. [8]

77


Fig. 5.6 � Mode d'action de l'Omalizumab [12]

• L'Omalizumab possède un e�et inhibiteur sur la production d'IgE :

Un des plus fascinants e�ets de l'anti-IgE reste à être dé�nitivement expliqué : comment l'anti-IgE

peut-t-il moduler l'expression membranaire des IgE sur les Ly B et leur synthèse.

Plusieurs études in-vitro et sur modèle animal montrent que l'anti-IgE peut inhiber la production d'IgE

par les cellules B et entrainer l'apoptose des cellules B exprimant l'IgE.

Dans un système de culture cellulaire où la production d'IgE et l'expression de l'ARNm de la chaine ε

étaient mesurables, l'anti-IgE a induit l'inhibition de la synthèse de la chaine ε et la synthèse d'IgE. [8]

Chez des modèles in vivo sur souris, la présence d'anti-IgE a induit la suppression de la synthèse d'IgE

probablement par l'élimination des cellules B exprimant l'IgE avant qu'elles ne maturent en plasmocytes.

[8]

A la di�érence des modèles in-vitro et animaux où les résultats ont été abondants, on n'a pas pu résolument

démontrer d'e�ets similaires de l'anti-IgE sur l'homme. La possible diminution de la synthèse d'IgE

chez l'homme a été di�cile à observer à cause des plasmocytes à longue durée de vie, situés dans la

moelle osseuse et les autres tissus lymphoïdes, qui expriment une faible quantité d'IgE membranaires ne

constituant pas une cible pour l'anti-IgE, et qui continuent de secréter des IgE. Ainsi même si la génération

de cellules B exprimant des IgE membranaires spéci�ques et de plasmocytes est interrompue, l'e�et est

masqué par la production d'IgE totales. Dans une étude (Lanier 2006), une proportion signi�cative de

patients a eu des taux d'IgE, après 6 mois de traitement, bien plus faibles que leur niveau de base avant

traitement ; dans une autre étude (Berger et Al, 2003) les IgE totales ont progressivement chuté après

16 semaines de traitement ce qui indique qu'au moins chez quelques patients, la génération de nouveaux

78


plasmocytes sécréteurs d'IgE apparait inhibée (Infuhr et Al 2005). [8]

Deux hypothèses ont été avancées quand à la modulation de la synthèse des IgE par les anti-IgE.

Une hypothèse serait l'induction d'un signal inhibiteur par la �xation des anti-IgE par leur Fab sur les

IgE membranaires ou par leur Fc (car ce sont des IgG1) sur le récepteur FcγRIIB exprimé par les Ly

B. Ces Ly B dont l'IgE de membrane est bloquée par l'anticorps entameraient un processus accéléré

d'apoptose. Finalement l'anti-IgE peut se lier aux IgE de membrane des Ly B et des cellules B mémoires

et potentiellement inhiber et down-réguler ces cellules B. [50] [18]

Une autre hypothèse serait l'intervention des anti IgE dans la régulation de la synthèse d'IgE par le CD23,

d'une part en diminuant l'expression du CD23m (instable en l'absence d'IgE) et donc la production de CD

23 soluble et d'autre part en inhibant l'interaction CD23 soluble-IgE membranaire. Normalement le CD23s

se lie à l'IgE membranaire et au récepteur CR2 pour le complément (CD21) ce qui induit une ampli�cation

clonale avec synthèse d'IgE par les Ly B. Une fois produites, les IgE peuvent se �xer sur les récepteurs

FcεRII/CD23 et limiter ainsi leur propre synthèse en inhibant la libération de CD23s. L'intervention des

AC anti-IgE pourrait conduire, dans un tel schéma, à empêcher l'interaction IgE membranaire-CD21 et

ainsi limiter la synthèse des IgE. [50] [8]

L'Omalizumab a permis de réduire la densité en IgE membranaires (Ly B) ainsi que l'expression de

FcεRI en particulier au niveau mastocytaire par rapport à la situation de base et à l'évolution observée

sous placebo.

• L'Omalizumab fournit une protection locale très précocement contre les allergènes

L'e�et thérapeutique du Xolair dans les premières semaines de traitement serait expliqué par sa

faculté à "piéger" les antigènes.

Alors que la down régulation des FcεRI sur les basophiles et les mastocytes est établie, de nombreux autres

mécanismes pharmacologiques restent inconnus : l'accumulation rapide de complexes immuns servirait de

piège à antigènes.

Une étude a permis de démontré que parmi les patients répondeurs au traitement par anti-IgE,

61% avaient noté une amélioration signi�cative des signes cliniques au bout de 4 semaines, et 87% au

bout de 12 semaines. Cependant dans d'autres études, les premières ameliorations sont apparues dans

des délais plus courts. Chez 3 patients atteints de dermatite atopique récalcitrante, tous ont répondu

favorablement dans les 2 premières semaines de traitement ; un patient atteint de mucoviscidose a montré

une amélioration immédiatement après la première injection ; en�n un patient atteint d'urticaire induite

par le froid a connu une amélioration après la seconde injection bi-mensuelle d'Omalizumab. [8] [29]

D'autre part, dans les essais cliniques chez des patients sou�rant de rhinites allergique et d'asthme,

79


l'amélioration des symptômes allergiques a été observée chez la majorité des patients dans les deux

premières semaines suivant l'administration des anti-IgE. Par ailleurs on a noté dans une autre étude

qu'une semaine après l'injection d'Omalizumab les basophiles d'un patient sensibilisé aux pollens

avaient perdu environ 70% de leurs FcεRI de surface. On conçoit que les mastocytes de la muqueuse

nasale de ce patient n'aient pas perdu autant de FcεRI que les basophiles. Cependant, une étude sur des

antigènes nasals indique que la réponse allergique dans les cellules nasales est atténuée dès 7 jours,

suggérant que les mastocytes de cette région ont déjà été désensibilisés. Or à ce stade les FcεRI présents

sur les mastocytes n'ont été que marginalement down-régulés, et les mastocytes des voies aériennes n'ont

pas encore été désensibilisés. La perte de moins de 70% de FcεRI sur les mastocytes peut elle rendre ces

cellules insensibles ? La réponse est non, le fait d'observer la perte de 70% des FcεRI n'est pas su�sant

pour faire perdre aux mastocytes de la muqueuse nasale leur sensibilité aux allergènes inhalés, ce n'est

pas le seul mécanisme rentrant en jeu pour atténuer la réponse allergique et obtenir d'une telle manière

un e�et thérapeutique durant la phase précoce du traitement par anti-IgE. [8]

Un des mécanismes proposés est l'action des complexes immuns IgE-anti-IgE accumulés dans les

tissus.

L'administration d'anti-IgE lie les IgE libres pour obtenir des concentrations d'IgE libres proches de zéro

en quelques jours. Cependant, les plasmocytes qui secrètent les IgE ont une demi-vie de quelques mois

voire plus et continuent de secréter des IgE qui alimentent pendant ces quelques mois la formation

d' immuns complexes tissulaires. Les anti-IgE (qui sont des IgG) et les IgE sont librement di�usibles

à travers les capillaires vasculaires et s'équilibrent entre l'espace vasculaire et l'espace extra vasculaire ;

en revanche les immuns complexes sont stables et ne peuvent pas traverser les capillaires sanguins : ils

restent dans les tissus dans lesquels ils se sont formés. La persistance de la synthèse d'IgE et le fait que

la synthèse locale d'IgE produise de grandes quantités d'IgE spéci�ques de l'allergène, entrainent une

accumulation rapide, à de fortes concentrations d'immuns complexes IgE-anti IgE dans les

tissus, les muqueuses nasales et les voies respiratoires ; ceci jusqu'à plus de 10 fois le niveau de base des

IgE en 1 à 2 semaines. De plus la demi-vie des IgE libres est de 1à 2 jours, alors que celle des complexes

anti-IgE-IgE est de 20 jours environ ce qui renforce cette accumulation.

Les IgE compris dans l'immun complexe ont leur site de liaison à l'antigène, le Fab, libre pour se

lier aux antigènes. Alors que les allergènes traversent l'épithélium mucosal, ils sont pris en charge par

les immuns complexes, avant d'atteindre les IgE eux-même liés par les FcεRI des mastocytes résidant

dans la région. Ainsi, l'accumulation rapide d'immuns complexes permet de se débarrasser des

allergènes et de ce fait les anti-IgE convertissent les e�ecteurs IgE sensibilisés potentiellement hostiles

en espèces d'IgE favorable bloquant les antigènes.

Ainsi, l'immun complexe IgE-anti-IgE joue probablement un rôle important dans cette première

80


phase de traitement : en plus d'être incapable de se lier aux FcεRI, il peut se lier aux allergènes indésirables,

en analogie aux IgG spéci�ques d'un allergène, et ainsi balayer les allergènes et prévenir leur �xation

aux complexes IgE-FcεRI présents sur les mastocytes et les basophiles ainsi que leur �xation aux IgE

membranaires du Ly B et des cellules mémoires.

Cette explication constitue donc une hypothèse rationnelle : les "IgE-anti-IgE" contribueraient à l'e�et

thérapeutiques des anti-IgE dans les première et seconde semaines après la première injection d'anti-IgE.

Cette neutralisation de l'antigène inhiberait la prise en charge (le transport) de l'allergène, la réponse IgE

et ainsi produirait une atténuation à long terme de la réponse allergique.

Il persiste néanmoins une interrogation : pourquoi le traitement d'anti IgE a-t-il plus d'e�et dans

les 2 premières semaines de traitement chez les patients à haut niveau d'IgE par rapport aux patients à

plus bas niveau d'IgE ?

Ainsi, l'Omalizumab peut potentiellement bloquer les deux phases de la réponse immuno-allergique,

prévenant la sensibilisation des mastocytes et des basophiles, la libération des médiateurs in�ammatoires,

la synthèse d'IgE, la cascade allergique et l'hyperréactivité bronchique. L'e�et de l'anti-IgE visant à

soulager les symptômes allergiques et asthmatiques ainsi que d'autres pathologies allergiques pourraient

être du, en partie, à la propriété qu'ont les anti-IgE de moduler le processus in�ammatoire chronique en

réduisant le taux d'éosinophiles et de cellules IgE+ (mastocytes) aussi bien que les cellules T et B.

Si l'anti-IgE peut conduire à un stade de rémission, il peut probablement causer un shift dans la balance

"réponse médiée par les IgE" et "réponse non-médiée par les IgE" et entrainer un e�et à long terme. [8]

Chez un patient, la génération de cellules mémoires B produisant des IgE est un important résultat �nal

du processus de sensibilisation qui peut prendre quelques années. Ainsi, si les anti-IgE peuvent réguler

ou éliminer les cellules B mémoires synthétisant des IgE, ceci peut entrainer une profonde atténuation à

long terme des e�ets sur l'état de sensibilité aux allergènes. [8]

Sous traitement anti-IgE, quand le patient est exposé aux allergènes, ces derniers peuvent induire d'autres

réponses immunitaires, telle des IgG, protecteurs contre les allergènes. Cette réponse peut, petit à petit,

induire un shift dans la balance réponse IgE-non IgE, aidée par les désensibilisations ce qui peut entrainer

une rémission à long terme.

81


Fig. 5.7 � Cibles d'action de l'Omalizumab sur le mécanisme allergique

82

Chapitre 6

Indications thérapeutiques et posologies de

l'Omalizumab

La première AMM de Xolair (Australie) date de 2002, suivie de l'AMM aux USA en 2003. Entre

juin 2003 et avril 2007, on estime à 63 000 patients, sou�rant d'asthme allergique modéré à sévère per-

sistant mal contrôlé, qui ont été traités par Omalizumab dans le monde. Plus de 5000 patients ont reçu

l'Omalizumab dans le cadre des essais cliniques.

L'ATU nominative de Xolair en France a concerné 147 patients de juillet 2003 à janvier 2006. La Commis-

sion européenne a délivré une autorisation de mise sur le marché valide dans toute l'Union Européenne

pour Xolair à Novartis Europharm Limited le 25 octobre 2005.

Xolair a obtenu son AMM européenne le 26 octobre 2005 (libellé plus sélectif) avec une mise à disposition

dans le cadre de l'AMM au premier semestre 2006 (mise sur le marché en janvier 2006).

1 Libellé d'indication

Xolair est indiqué, en traitement additionnel, pour améliorer le contrôle de l'asthme chez les

adultes et les adolescents de plus de 12 ans atteints d'asthme allergique persistant sévère, ayant un

test cutané positif ou une réactivité in vitro à un pneumallergène perannuel, et qui, malgré un traitement

quotidien par un corticoïde inhalé à forte dose et un béta-2-agoniste inhalé à longue durée d'action,

présentent une réduction de la fonction pulmonaire (VEMS<80% de la valeur théorique), des symptômes

diurnes ou des réveils nocturnes fréquents, et des exacerbations sévères, multiples et documentées de

l'asthme. Le traitement par Xolair ne doit être envisagé que chez les patients présentant un asthme dont

la dépendance aux IgE a été établie sur des critères probants. Seuls les patients ayant un taux d'IgE

83


sériques totales compris entre 30 et 700 UI/mL, un poids compris entre 20 et 150 Kg, ayant des tests

cutanés positifs pour les pneumallergènes (au minimum 1 test positif) et des IgE spéci�ques et ayant

un poids pour lequel la posologie a été établie pourront être mis sous traitement par Omalizumab. [5] [63]

Une limitation de ce traitement est son cout élevé, et il doit être réservé aux asthmes sévères mal contrôlés

par les traitements classiques.

L'Omalizumab s'administre en plus du traitement par corticoïdes inhalés et par béta-2-stimulants

inhalés d'action prolongée, par voie sous-cutanée toutes les deux ou quatre semaines. La réduction des

traitements concomitants associés à des e�ets secondaires potentiels est un objectif important, en priv-

ilégiant la réduction des corticostéroïdes systémiques qui devra être réalisée de façon progressive et sous

surveillance médicale.

L'arrêt brutal de la corticothérapie systémique après l'initiation du traitement par Xolair n'est pas recom-

mandée. [74]

Les e�ets cliniques peuvent être appréciés dès 12 à 16 semaines de traitement. Au vu des résultats

publiés, on ne peut juger de l'e�cacité du traitement avant 3 mois et proposer un traitement initial d'une

durée de 6 mois semble logique. L'e�cacité du traitement devra être réévaluée par le médecin après 16

semaines de traitement avant de poursuivre les injections. La décision de poursuivre Xolair se basera sur

l'observation d'une amélioration signi�cative du contrôle de l'asthme.

2 Impact et population cible

On dispose de deux sources permettant d'estimer la prévalence de l'asthme persistant sévère et

allergique :

� les données du CREDES (2002).

Selon cette source, la prévalence de l'asthme persistant sévère est de 0,4% dans la population des

12-49 ans et de 1% dans la population des 50 ans et plus, ce qui, rapporté à la population française

(données INED 2004), représente 124 000 personnes chez les 12-49 ans et 206 000 personnes chez

les 50 ans et plus, soit un total de 330 000 personnes.

� une étude épidémiologique (étude PREVAS) réalisée par le laboratoire chez 118 pneumologues

et allergologues. En France, selon l'étude PREVAS, on estime à 13 000 asthmatiques persistants

sévères mal contrôlés. Cette étude ne peut être retenue pour l'estimation de la prévalence de

l'asthme sévère en raison de ses insu�sances méthodologiques (faible représentativité des médecins,

taux de réponse faible : 118 réponses sur les 955 médecins interrogés) et de sa non-publication.

84

Indications thérapeutiques et posologies de l'Omalizumab

En conséquence, les données CREDES seront utilisées pour estimer la prévalence de l'asthme

sévère et l'étude PREVAS, en dépit de ses insu�sances sera retenue pour estimer la proportion de

patients mal contrôlés.

Ainsi, l'étude PREVAS estime à 40% la proportion des asthmes persistants sévères mal contrôlés

parmi les asthmes persistants sévères ce qui, extrapolé à la population des asthmes sévères de l'étude

CREDES, correspond à 132 000 personnes. La part des asthmes d'origine allergique est de 70 à 80% chez

les adultes (Programme d'actions, de prévention et de pris en charge de l'asthme, 2002-2005, Ministère de

la solidarité, de la santé et de la famille). La population correspondant aux asthmes allergiques persistants

sévères peut donc être estimée à une fourchette de 92 000 à 105 000 personnes.

L'étude CREDES est fondée sur des données déclaratives et présente un risque important de surestimation.

Sous l'hypothèse que cette surestimation est de l'ordre de 50%, la population correspondant aux asthmes

sévères persistants et allergiques est de l'ordre de 46 000 personnes.

Toutefois, selon les experts, seuls les patients ayant un taux d'IgE sériques totales compris entre 30 et 700

UI/ml et un poids pour lequel la posologie a été établie doivent être retenus.

Sur ces bases, la population cible de XOLAIR serait vraisemblablement de l'ordre de 10 à 20 000

patients. [33]

3 Prescription et coût

Xolair est un médicament inscrit sur liste I qui appartient aux médicaments d'exception. Il relève

d'une prescription initiale hospitalière annuelle. La prescription initiale ainsi que le renouvellement sont

réservés aux spécialistes en pneumologie ou en pédiatrie.

Il est agrée aux collectivités et est disponible en ville.

Le Xolair est inscrit sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux. Il est pris

en charge à hauteur de 65% par la sécurité sociale selon la procédure des médicaments d'exception : la

prescription doit être conforme avec la �che d'information thérapeutique. Les seules indications thérapeu-

tiques ouvrant droit à la prise en charge ou au remboursement par l'assurance maladie sont les indications

de l'AMM (JORF n�275 du 28 novembre 2006 page 17854 texte n�26 )

Le prix du Xolair est de 431,07 euros la boite de 1 �acon de 150 mg + 1 ampoule de solvant de 2

ml. La dépense médicamenteuse mensuelle d'un traitement par Xolair à la dose de 300 mg toutes les deux

semaines (adulte de 70 Kg à 80 Kg avec un taux d'IgE entre 300 et 400 UI/mL) s'élève à 1724,28e. Elle

s'ajoute à la dépense du traitement par corticoïde et bêta-2 stimulant. Le coût de traitement maximum

85


est de 1 293,21 euros toutes les deux semaines. La dose maximale de 375 mg toutes les deux semaines doit

être administrée en 3 injections. En l'absence d'un �acon de 75 mg, 3 �acons de 150 mg seront utilisés. [73]

Compte tenu du cout, sa prescription est soumise à des critères stricts de remboursement avec

justi�catif fourni par un médecin spécialiste en pneumologie.

4 Place dans la stratégie thérapeutique (avis de la commission de trans-

parence, 4 janvier 2006, HAS)

4.1 Stratégie thérapeutique au long cours du traitement de fond de l'asthme per-

sistant sévère selon le GINA (Global initiative for asthma)

Le traitement habituel de l'asthme persistant sévère comporte un corticoïde inhalé à forte dose

associé à un traitement bronchodilatateur continu par bêta-2 agoniste de longue durée d'action inhalé.

En cas de mauvais contrôle de l'asthme malgré la corticothérapie inhalée forte dose associée au béta-

2-agoniste de longue durée d'action inhalé, on a classiquement recours à un traitement additionnel par

corticothérapie orale en cures courtes ou en continu. Il devra alors être procédé à des tentatives régulières

visant à en réduire le niveau ou à la supprimer.

La stratégie de traitement passe par 3 principes :

1. Le traitement est déterminé par le niveau de contrôle de l'asthme ; si l'asthme n'est pas contrôlé on

passe à un niveau de traitement supérieur. Si le contrôle est maintenu pendant 3 mois, on passe au

niveau de traitement inférieur. Lorsque le malade, atteint d'un asthme persistant, n'a pas été traité

antérieurement pour son asthme, on débute au niveau 2 voire 3.

2. Le traitement doit être individualisé pour chaque patient en fonction de ses besoins, de ses co-

morbidités et de sa façon de vivre.

3. On doit toujours rechercher la dose minimum e�cace permettant un contrôle acceptable de la

maladie.

Dans les recommandations 2004, la prise en charge de l'asthme était basée sur la gravité de l'asthme,

faisant une distinction entre 4 stades : "asthme intermittent", "asthme léger persistant", "asthme modéré

persistant" et "asthme grave persistant" ; le traitement d'entretien se faisait en fonction du stade. Un

changement important dans les recommandations GINA 2006 est le fait que la prise en charge se base à

présent sur le niveau de contrôle de l'asthme : en fonction d'un certain nombre de paramètres (symptômes

86


diurnes et nocturnes, limitation des activités journalières, fonction pulmonaire et utilisation de bronchodi-

latateurs), l'état du patient est classi�é comme "contrôlé", "partiellement contrôlé" ou "non contrôlé".

Une telle classi�cation re�ète le fait que non seulement la gravité de l'a�ection, mais aussi la façon dont

le patient réagit au traitement, sont des marqueurs importants de la gravité de l'asthme.

En fonction du niveau de contrôle de l'asthme, une étape de traitement est déterminée pour chaque pa-

tient. En cas de changement dans le niveau de contrôle de l'asthme, le traitement est majoré ou diminué

par étapes : lorsque l'asthme n'est pas su�samment contrôlé, il convient de passer à l'étape suivante ;

lorsque l'asthme est bien contrôlé, on peut essayer de diminuer le traitement et de rechercher la plus faible

dose du médicament qui soit e�cace.

Etapes 1 2 3 4 5

Éducation et Contrôle environnemental

Traitement β 2-agonistes à la demande

à la demande

1er choix : 1er choix : corticoïdes inhalés à Corticoïdes inhalés à dose

corticoïdes faible dose moyenne ou forte Médicaments de

inhalés + + l'étape 4

faible dose bêta-2-agonistes de longue durée β -2-agonistes longue

d'action action +

Traitements Pas de 2nd choix : anti- 2nd choix :

de fond traitement leucotriènes Ajouter éventuellement : Corticoïdes oraux

d'entretien corticoïdes inhalés dose moyenne

ou forte

ou anti-leucotriènes et/ou

corticoïdes inhalés faible dose +

anti-leucotriènes et/ou Anti-IgEou théophylline longue action

corticoïdes inhalés faible dose +

théophylline longue action

Tab. 6.1 � Etapes du traitement en fonction du contrôle de l'asthme chez les adolescents et les enfants

de plus de 5 ans selon GINA 2007

4.2 Place de la spécialité dans la stratégie thérapeutique

L'Omalizumab, anticorps monoclonal anti-IgE, est le premier représentant d'une nouvelle classe

pharmacothérapeutique qui s'insère dans la stratégie thérapeutique comme traitement additionnel chez

les patients atteints d'asthme persistant sévère lorsqu'il est d'origine allergique et mal contrôlé par une

corticothérapie inhalée à forte dose et un β 2 -agoniste de longue durée d'action inhalé. Il appartient à

l'arsenal thérapeutique recommandé pour un niveau 5 dans la classi�cation GINA 2007.

L'Omalizumab est une alternative à la corticothérapie orale.

87


Fig. 6.1 � Indication des anti- IgE chez l'adulte - Présent et futur, Pr Mathieu Molimard,Congrès national

d'asthme et d'allergie,Poumon et Enfance,De l'enfant à l'adulte, mai 2006

5 Posologie mensuelle de Xolair selon l'AMM

Les études pharmacocinétiques ont démontré qu'il n'y avait pas lieu chez l'homme d'ajuster le dosage

ni au sexe, ni à la race, ni à l'age du patient de plus de 12 ans. La dose et la fréquence d'administration

88


adaptées de Xolair sont déterminées en fonction du taux initial d'IgE sériques totales (UI/mL), mesuré

avant le début du traitement, et du poids corporel (Kg).

Le dosage est de 0,016 mg/Kg/IgE en fonction du poids corporel et du taux d'IgE en UI/mL avant le

traitement. Il est administré toutes les deux à quatre semaines par voie sous cutanée.

En fonction de ces mesures, une dose de 75-375 mg de Xolair en 1 à 3 injections pourra être nécessaire

lors de chaque administration. Les doses supérieures à 150 mg seront injectées en plusieurs sites car on

ne peut injecter plus de 150 mg sur le même site d'injection. La dose maximale recommandée est de 375

mg d'Omalizumab toutes les deux semaines. [73]

L'e�et de l'Omalizumab est limité par son aptitude pour une dose donnée, à complexer les IgE libres. De

ce fait, une concentration sérique trop élevée en IgE est un obstacle au traitement.

Les patients dont le taux initial d'IgE ou le poids corporel sont en dehors des valeurs limites �gurant dans

la table de détermination de la dose ne doivent pas être traités par Xolair. [74]

Le but du traitement est d'établir la dose d'Omalizumab su�sante pour réduire le niveau d'IgE

totales à environ 25ng/mL.

Tab. 6.2 � Tableau posologique de l'Omalizumab en fonction du poids corporel et du taux d'IgE total,

adapté d'un document fourni par la �rme pharmaceutique Novartis.

Explication : Administration toutes les 4 semaines ( doses ≤ 300mg), ou administration

toutes les deux semaines (doses > 300mg ; doses divisées en deux et administrées toutes les

2 semaines, par ex. 600 mg au total = 300 mg toutes les 2 semaines). Doses de Xolair (mg

par dose) administrées par injection sous-cutanée toutes les 2 ou 4 semaines.

89


6 Suivi du traitement et ajustements posologiques

L'e�cacité du traitement devra être réévaluée par le médecin après seize semaines de traitement

avant de poursuivre les injections. [73]

La décision de poursuivre Xolair se basera sur l'observation d'une amélioration signi�cative du contrôle de

l'asthme par le médecin. Cette évaluation doit tenir compte du DEP, des symptômes diurnes et nocturnes,

du recours à un traitement de secours, de la spirométrie et des exacerbations.

Il n'existe pas de paramètre biologique permettant un monitoring du traitement. Le suivi des con-

centrations sériques en IgE n'est pas pertinent et ne doit pas être un marqueur dans la surveillance. En

e�et les dosages utilisés en routine ne permettent pas de distinguer les IgE libres et les IgE liées à l'Oma-

lizumab (et donc complexées dans le but d'être éliminées) et ne peuvent pas être utilisés pour déterminer

les doses à administrer. Les taux d'IgE totales dosées peuvent ainsi être élevés au cours du traitement

et peuvent le rester jusqu'à un an après l'arrêt du traitement. Par conséquent, un nouveau dosage du

taux d'IgE au cours de traitement par Xolair ne peut être utilisé pour déterminer les doses à administrer.

Après une interruption de traitement de moins d'un an, la dose à administrer sera déterminée sur la base

du taux d'IgE sériques mesuré lors de la détermination de la dose initiale.

Si le traitement par Xolair a été interrompu pendant un an ou plus, un nouveau dosage du taux d'IgE

sériques totales pourra être réalisé pour déterminer la dose à administrer.

Cependant, un ajustement de dose est nécessaire lors de variations signi�catives du poids du patient.

Dans ce cas, on utilisera les valeurs d'IgE avant traitement et la nouvelle valeur du poids pour recalculer

la dose. [74] [63]

L'e�cacité du traitement devra être réévaluée après quatre mois de traitement avant de décider sa

poursuite.

Un an après l'arrêt du traitement par Xolair, on assiste à un retour des taux d'IgE circulantes au niveau

pré-thérapeutique élevé ainsi qu'au retour des symptômes associés, sans e�et rebond après le sevrage du

médicament.

La nécessité d'une injection (toutes les 4 voire toutes les deux semaines dans les deux bras en même

temps !) et le coût élevé d'un tel traitement constituent des limitations de son utilisation large.

Seuls les patients les plus sévèrement atteints et mal équilibrés par un traitement usuel accepteront un

traitement injectable répété. [74]

90

Chapitre 7

Présentation galénique de Xolair R©

Fig. 7.1 � Présentation galénique de Xolair

1 Composition et reconstitution du produit

Xolair 150 mg poudre et solvant pour solution injectable est présenté dans un �acon à usage unique

et ne contient pas de conservateur anti-bactérien. Il est réservé uniquement à l'administration par voie

sous-cutanée. Le médicament devra être administré par un professionnel de santé.

Il se présente sous la forme d'une poudre (lyophilisée de couleur blanc cassé) et d'un solvant pour solution

injectable : un �acon de poudre en verre transparent incolore et une ampoule en verre transparent incolore

contenant 2 mL d'eau pour préparation injectable.

Un �acon contient 150 mg d'Omalizumab. Après reconstitution, le �acon contient 125 mg/mL d'Omal-

izumab (150 mg dans 1,2 mL).

Les excipients de la poudre sont le saccharose, l'histidine, le chlorhydrate d'histidine monohydraté,

91


le polysorbate 20.

La reconstitution de ce produit est très délicate. Il faut habituellement 15 à 20 minutes pour dissoudre

totalement le produit lyophilisé. La reconstitution passe par l'injection de l'eau PPI fournie dans le �acon

contenant la poudre, dans des conditions aseptiques standards. Tout en maintenant bien droit le �acon, il

convient d'agiter énergiquement par rotations pendant 1 minute. Puis il est préconisé d'agiter doucement

le �acon par rotation pendant 5 à 10 secondes environ toutes les 5 minutes a�n de dissoudre les résidus

solides éventuels et ce jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de particules visibles gélatineuses dans la solution

(20 minutes). Le produit reconstitué doit être limpide ou légèrement opaque ; il peut se former quelques

petites bulles ou un peu de mousse à proximité du bord du �acon. Il ne doit pas être utilisé en présence

de particules.

Ce produit est très visqueux ; l'injection sous-cutanée en est délicate et parfois douloureuse. Elle peut

prendre 5 à 10 secondes. Les injections sont réalisées dans la région deltoïde du bras. En cas d'impossibilité

elles pourront être réalisées dans la cuisse.

Le �acon délivre 1,2 mL (soit 150 mg) de Xolair. Pour une dose de 75mg, prélever 0,6 mL à l'aide de la

seringue et jeter le reste de la solution. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément

à la réglementation en vigueur. [74]

Fig. 7.2 � Preparation and Administration A guide for healthcare professionals, Novartis

2 Conservation

La durée de conservation est de 4 ans. Non reconstitué, le produit se conserve dans son emballage

d'origine au réfrigérateur entre 2�C et 8�C et ne doit pas être congelé.

D'un point de vue micro-biologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. S'il

n'est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de

92

Présentation galénique de Xolair R©

la responsabilité de l'utilisateur et ne devront normalement pas dépasser 8 heures à une température de

2�C à 8�C et 4 heures à 30�C. [74]

3 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. [74]

93


94

Chapitre 8

Sécurité d'emploi et durée du traitement

1 Interactions médicamenteuses

Les enzymes du cytochrome P450, les pompes à e�ux et les mécanismes liés à la �xation protéique

n'interviennent pas dans l'élimination de l'Omalizumab ; le risque d'interactions médicamenteuses est donc

faible. Aucune étude d'interaction avec les médicaments ou les vaccins n'a été e�ectuée avec Xolair. Il n'est

pas attendu de risque d'interactions pharmacologiques avec les médicaments habituellement prescrits dans

le traitement de l'asthme. Lors des études cliniques, Xolair a été fréquemment utilisé en association avec

des corticoïdes inhalés et oraux, des béta-agonistes inhalés à courte durée d'action et à longue durée d'ac-

tion, des anti-leucotriènes, la théophylline et des antihistaminiques oraux. Il n'a pas été mis en évidence

de modi�cation de la tolérance de Xolair en cas d'administration de ces médicaments anti-asthmatiques

d'utilisation courante. On dispose de données limitées sur l'utilisation de Xolair en association avec une

immunothérapie spéci�que (désensibilisation). L'e�cacité du traitement par Xolair administré en associ-

ation avec une immunothérapie spéci�que n'a pas été établie. Les données actuelles suggèrent qu'aucun

ajustement de la dose de Xolair n'est nécessaire chez les patients en cours de désensibilisation.

Lors des études cliniques, on a rapporté 45 cas de grossesse qui ont tous conduit à l'interruption des

essais chez ces femmes. Parmi ces cas rapportés, 27 faisaient parti du groupe traité par l'Omalizumab, et

18 du groupe placebo. Les 27 femmes du groupe traité ont ete suivie tout au long de leur grossesse, et

parmi elles, 17 ont été jusqu'à terme, 4 ont volontairement avorté et 6 ont connu un avortement spontané.

Ces données ne peuvent cependant être utilisées en vue d'une éventuelle application du traitement chez

la femme enceinte. En revanche, une étude d'observation sur l'utilisation et la tolérance de l'Omalizumab

chez la femme enceinte est en cours : étude EXPECT. [61]

Contre-indications : Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients, grossesse, allaite-

95


ment. [74]

2 Tolérance de l'Omalizumab

2.1 Réactions de l'organisme contre cet anticorps exogène

En théorie, comme tous les anticorps monoclonaux humanisés, l'Omalizumab pourrait induire la

formation d'anticorps dirigés contre les composants murins de ce médicament.

Cependant, la majorité des réactions de ce type observées le sont contre la région Fc des anticorps qui,

dans le cas de l'Omalizumab, est entièrement humaine. L'Omalizumab est un anticorps monoclonal murin

humanisé à 95% permettant ainsi d'éviter le développement de réactions immunitaires vis-à-vis d'antigènes

d'origine murine chez les sujets traités.

Chez le singe, des anticorps dirigés contre l'Omalizumab ont été détectés chez certains sujets après admi-

nistrations sous-cutanées réitérées. Il n'a toutefois pas été observé de toxicité apparente telle une maladie

à complexes immuns ou une toxicité dépendante du complément.

Parmi les données collectées à partir de tous les essais cliniques e�ectués jusqu'à présent chez l'homme,

aucun cas de formation d'anticorps anti-rhuMAb-E25 ni de dépôt rénal ou dans d'autres tissus des com-

plexes IgE-anti-IgE n'a été noté chez les patients ayant reçu l'Omalizumab en sous-cutané ou intraveineux ;

cependant, un cas a été décrit chez un patient ayant reçu l'Omalizumab sous forme aérosol. Ceci éliminé

la survenue de phénomènes d'échappement thérapeutique. [63] [10] [53] [74]

En revanche, lors des essais fournisseurs, on a reporté la détection de bas titres d'anti-Omalizumab chez

un patient sur les 1 723 patients traités. Cependant, les investigateurs n'ont pas observé la preuve de

réactions qui seraient considérées comme manifestations de la précipitation de complexes ou l'activation

du complément. [54]

Le but de l'Omalizumab est de bloquer les IgE sur la membrane des Ly et de capturer les IgE libres

du sérum ; l'objectif est atteint avec quasiment pas de risque de choc anaphylactique. Au cours des essais

cliniques, on a reporté 0,1% d'anaphylaxie, soit chez 3 patients parmi les 3507.

2.2 E�ets indésirables

Ses e�ets immuno-dépreseurs conduisent à s'interroger quant à un risque accru d'infections et de

cancers.

L'Omalizumab est de nature murine ce qui laisse prévoir la survenue de réactions d'hypersen-

96


sibilité. Or on ne retrouve pas lors des essais d'IgG anti-Omalizumab, normalement retrouvées lors de

phénomène d'hypersensibilité, ce qui implique que les di�érentes réactions observées seraient liées à la

formulation du produit (visqueux, di�cile à injecter) et à ses excipients plus ou moins bien tolérés.

En e�et on observe une incidence d'e�et indésirables identique entre les groupes Omalizumab et

placebo (étude 1) : 72,2% contre 75,5% sous placebo.Parmi les e�ets les plus couramment retrouvés

on peut citer des infections respiratoires basses ainsi que des nasopharyngites. L'incidence des e�ets

indésirables graves rapportés a été de 4%, sans di�érence statistiquement signi�cative entre les groupes

traités par Omalizumab et ceux traités par placebo.

Les seules di�érences en terme d'incidence des e�ets indésirables entre les groupes traités et les

groupes placebo ont été observées à propos de réactions suspectées d'être en rapport avec les conditions

di�ciles d'administration : 4,9% pour le groupe Omalizumab contre 1,7% pour le groupe placebo. Une

analyse suggère que ces réactions seraient dues à l'excipient Polysorbate plus qu'à la molécule Oma-

lizumab elle-même, cette analyse ne reportant pas d'anti-corps anti-Omalizumab mais un taux élevé de

tryptase circulante qui pourrait suggérer la libération de médiateurs par des mastocytes. [63]

Le pro�l d'e�ets indésirables de l'Omalizumab est dominé par les réactions d'hypersensibilité à court

terme, parfois graves : angio-÷dèmes, ÷dèmes laryngés.

Le plus observé est le mal de tête : a�ectant 1 à 10% des patients.

Les réactions au site d'injection (douleur, gon�ement, érythème, prurit au point d'injection, ÷dème,

in�ammation locale) sont fréquentes, les réactions les plus sévères étant observées chez les sujets recevant

l'Omalizumab. Dans l'étude INNOVATE, on a observé des réactions locales au site d'injection chez 5,3%

des sujets traités par Omalizumab contre 1,3% dans le groupe placebo. La plupart de ces réactions survient

dans l'heure suivant l'injection, se résout dans les 8 jours et devient généralement moins importante avec

les administrations ultérieures. [54] [41]

De rares cas de réactions anaphylactiques, d'urticaires et d'angio-÷dèmes ont été rapportés après

l'injection, justi�ant son administration par un professionnel de santé. Les rares réactions reportées sont

survenues dans les premières 30 minutes suivant l'administration, précédées par de l'urticaire et /ou ÷dème

de la langue. Il est ainsi recommandé de garder les patients sous observations après l'administration de

ce produit. [54] [74] [41] [61]

Lors des essais cliniques, il a été observé un déséquilibre du nombre de cancers dans le groupe traité

par Xolair par rapport au groupe contrôle. Les cas observés ont été peu fréquents (<1/100). Dans les études

contrôlées, il a été observé une di�érence non signi�cative du nombre de néoplasies sous Omalizumab (25

cas sur 5015 sujets traités soit 0,5% ) par rapport au groupe placebo (5 sur 2854 soit 0,18%). Tous types de

cancers et des délais très variables d'apparition de ces tumeurs ont été décrits. Selon des comités d'experts

indépendants, ces néoplasies ne sont pas attribuables au traitement par Omalizumab. La diversité des

97


types de cancers observés, la durée d'exposition relativement courte et les caractéristiques cliniques de

chaque cas rendent improbable une relation de cause à e�et. Le taux d'incidence globale de cancers observé

dans le programme d'essais cliniques de Xolair a été comparable à celui rapporté dans la population

générale. Il n'a pas été établi de relation entre l'incidence de survenue de cancers et les IgE. [54] [74] [61]

La possibilité d'infections parasitaires est considérée comme rare avec une fréquence inférieure à 1

sur 1000 patients qui sont traités par ce produit. Les IgE sont impliquées dans la réponse immunologique

à certaines infestations par les helminthes et, par son mécanisme d'action, l'Omalizumab pourrait in-

terférer dans la protection contre certains parasites. Chez des patients vivant dans une zone d'endémie

parasitaire (Brésil) et exposés de façon chronique au risque d ?infestation par les helminthes, un essai

contrôlé contre placebo a montré une légère augmentation du taux d'infestation dans le groupe traité

par Omalizumab, sans que soit mise en évidence de modi�cation de l'évolution, de la sévérité, ni de la

réponse au traitement. Le taux d'infestation par les helminthes au cours du programme clinique, qui n'a

pas été conçu pour détecter ce type de risque, a été inférieur à 1 pour 1000 patients. Globalement, on n'a

pas noté d'augmentation d'incidence de parasitose ; néanmoins, la prudence est recommandée chez les pa-

tients exposés au risque d'infestation par les helminthes, notamment en cas de séjour en zone d'endémie.

Si les patients ne répondent pas au traitement anti-helminthique recommandé, l'arrêt de Xolair devra

être envisagé. De plus amples données concernant les parasites sont nécessaires pour établir le pro�l de

sécurité de l'Omalizumab à long terme. [53] [61] [66] [74]

Chez le singe traité à très fortes doses (jamais évaluées chez l'homme) on a observé une chute

réversible et dose dépendante du nombre de plaquettes circulantes. Les jeunes singes sont plus sensibles

que les adultes et cet e�et semble être lié aux taux circulants d'Omalizumab libre et non aux complexes

immuns circulants. Il n'y a pas d'argument à ce jour pour une induction de thrombopénie par l'Omal-

izumab dans les essais contrôlés depuis la mise sur le marché de l'Omalizumab aux Etats-Unis. Lors des

essais cliniques, peu de patients ont présenté un nombre de plaquettes inférieur à la limite inférieure de

la normale du laboratoire. Il n'a pas été observé de diminution persistante des plaquettes chez l'homme,

comme il avait été observé chez les primates non humains même si des cas de thrombopénie idiopathique

ont été rapportés après sa mise sur le marché. [74] [5] [61]

2.3 Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. La dose maximale tolérée de Xolair n'a pas été établie. Des

doses intraveineuses uniques allant jusqu'à 4000mg ont été administrées à des patients sans manifestation

de toxicité dose-limitante. La dose cumulée la plus élevée administrée à des patients a été de 44 000 mg

sur une période de 20 semaines et cette dose n'a entrainé aucun e�et indésirable aigu. [74]

98


2.4 Suivi post-AMM de tolérance

Plus de 7 500 patients ont participé aux essais cliniques, la plupart atteints d'un asthme allergique

sévère. Plus de 5300 patients ont été traités par Omalizumab au cours des essais cliniques. Les fréquences

des événements indésirables et des anomalies biologiques ont été similaires chez les patients traités par

Omalizumab et dans les groupes contrôles. Les données de tolérance ont montré que l'Omalizumab a été

très bien toléré par la majorité des patients, les e�ets indésirables les plus fréquemment rapportés étant

des réactions au site d'injection et des céphalées. [74]

Les données issues de trois larges études de tolérance, sur plus d'un an voire plus de 4 ans et incluant

plus de 7500 patients soufrant d'asthme, ont démontré un pro�l de tolérance et de sécurité favorable à

l'Omalizumab. A long terme, une augmentation de la fréquence des cancers ne peut être exclue. Le plan

de gestion du risque validé par l'EMEA fournira des données à long terme. [25] [61]

La Food and Drug administration a maintenu son autorisation à la poursuite des études cliniques

avec l'Omalizumab sur le territoire américain et a autorisé sa commercialisation en 2003. On estime à 57

300 patients traités aux Etats-Unis entre juin 2003 et décembre 2006. Une surveillance attentive n'a

pas mis en évidence une incidence anormalement élevée de cancers chez ces patients. L'expérience post-

AMM de tolérance est bonne : pas de modi�cation du pro�l de tolérance (en particulier pas d'augmentation

des taux de cancer et les réactions d'hypersensibilité restent rares).

Les études post-marketing ont identi�é des phénomènes d'anaphylaxie, estimés à 0,2% des patients traités

(124 cas sur les 57 300 patients traités), qui ont fait l'objet d'une alerte à la FDA en 2007. La plupart de

ces réactions sont survenues dans les 2 heures suivant l'injection d'Omalizumab et après la première, la

seconde ou la troisième injection. Il a donc été recommandé aux cliniciens qui administrent l'Omalizumab

d'être préparés et équipés pour l'identi�cation et le traitement de l'anaphylaxie qui peut survenir, de

surveiller les patients pendant une période appropriée suivant l'injection et de les informer sur les risques

de l'anaphylaxie et de ses signes précurseurs a�n de traiter si besoin (FDA 2007).

Un étude visant à évaluer la sécurité à long terme sur 5 ans du Xolair chez des patients de plus de 12

ans et notamment le risque de développement de cancers à long terme sous ce traitement est actuellement

en cours : étude EXCELS (Epidemiological Study of Xolair Evaluating Clinical E�ectiveness and Long-

Term Safety in Patients with moderate-to-severe Asthma). Il s'agit d'une étude d'observation réalisée sur

5067 patients traités par Xolair et environ 2500 patients d'un groupe contrôle. Les résultats �naux de

l'étude EXCELS ne sont pas attendus avant 2012.

99


16 juillet 2009 : Première communication au sujet d'une révision de sécurité en cours

de l'Omalizumab, la FDA met en garde contre les troubles cardiovasculaires sous

Xolair

Des résultats intermédiaires de l'étude en cours EXCELS indiquent une "augmentation dispro-

portionnée" des troubles cardiovasculaires et cerebrovasculaires chez les patients traités pour un asthme

allergique sévère par rapport aux patients du groupe de contrôle. Ces résultats intermédiaires tirés d'EX-

CELS ont été annoncés le 16 juillet sur le site de la FDA (agence américaine de sécurité sanitaire et du

médicament ).

Pour l'instant, parmi les résultats connus, on peut citer une amélioration du contrôle de l'asthme pour

moins de 50% des patients (45%).

Des données provisoires suggèrent une augmentation disproportionnée de survenue de pathologies car-

diaques ischémiques, d'arythmies, de cardiomyopathies et de faiblesses cardiaques, d'hypertension pul-

monaire, de désordres cerebrovasculaires et de survenue de thromboembolie, d'embolie et de throm-

bophlébite chez les patients traités par le Xolair par rapport au groupe contrôle.

LA FDA n'a tiré aucune conclusion de ces données et, en attendant les résultats complets d'EXCELS,

se limite à cette alerte, invitant patients et médecins à être vigilant quant aux e�ets indésirables et à les

signaler. LA FDA évalue ces données provisoires sur les conditions de sécurité et ne recommande aucune

modi�cation dans la prescription du Xolair ni ne conseille à ce jour aux patients de stopper leur traitement.

L'agence travaille avec Genentech a�n d'obtenir de plus amples informations et continuera de reconsidérer

les points positifs et les limites de ces résultats provisoires. L'agence communiquera toute nouvelle donnée

quand l'analyse de ces données provisoires sera complète.

100

Chapitre 9

Données cliniques sur le traitement de

l'asthme sévère mal contrôlé

En mars 2009, on estime à environ 3 700 le nombre de patients sous traitement par Xolair en

France. [59]

L'Omalizumab a récemment été évalué dans le traitement des maladies allergiques y compris l'asthme

mais c'est dans le traitement de l'asthme sévère que le béné�ce apparait le plus marqué.

L'Omalizumab améliore également l'e�cacité et la tolérance de l'immunothérapie.

La première étude clinique (Casal & Al) publiée en 1997 portait sur l'évaluation de l'Omalizumab

dans la rhinite allergique à l'ambroisie mais les doses utilisées et la durée de traitement (moins de trois

mois) ne permettaient pas d'enregistrer une amélioration signi�cative des symptômes. Un travail similaire,

conduit dans la rhinite allergique perannuelle aux acariens (Chewinsky & Al) en 2003, montrait une

bonne tolérance de ce médicament et une amélioration des symptômes et de la qualité de vie. Néanmoins,

l'utilisation de cette modalité de traitement complexe et couteux dans une a�ection bénigne comme la

rhinite apparaissait disproportionnée.

L'intérêt s'est ensuite porté plus logiquement sur la prise en charge de l'asthme, et en particulier de

l'asthme modéré à sévère. Sept essais ont évalué la réduction du nombre d'exacerbations asthmatiques

sous traitement par Omalizumab (4308 patients sou�rant d'asthme allergique sévère persistant). Dans

cinq d'entre eux, l'Omalizumab était comparé au placebo, alors que les deux études restantes analy-

saient l'ajout de l'Omalizumab au traitement de référence. Un total de 4 308 patients ont participé

à ces études, dont 2 511 ont reçu l'Omalizumab et dont 93% sou�rent d'asthme persistant sévère selon la

classi�cation du GINA 2002. [5]

Xolair a été étudié chez des patients sou�rant d'asthme allergique au cours de cinq études principales

101


versus placebo portant sur 2 299 patients âgés de 12 à 79 ans, dont l'étude INNOVATE de 482 pa-

tients sou�rant d'asthme allergique sévère non contrôlé par les traitements conventionnels. Les e�ets de

Xolair ont été comparés à ceux d'un placebo : ils ont tous deux été administrés en plus du traitement

existant du patient. Les principaux critères d'e�cacité étaient le nombre d'exacerbations et le nombre de

patients ayant sou�ert d'exacerbations asthmatiformes, la qualité de vie du patient (évaluée grâce à des

questionnaires standards) et la réduction de la quantité de corticostéroïdes inhalés nécessaires au patient.

[5] [13] [67]

Une seule étude pivot (randomisée, en double aveugle, multicentrique) a été réalisée chez des patients

correspondant à l'indication validée. C'est l'étude INNOVATE.

1 Étude numéro 1 : L'étude INNOVATE

Cette étude constitue l'essai principal pour l'obtention de l'AMM européenne.

L'e�cacité et la tolérance de Xolair ont été démontrées dans l'étude INNOVATE publiée en 2004

(INvestigatioN of Omalizumab in seVere Asthma TrEatment) sur 28 semaines, en double aveugle, contrôlée

contre placebo, conduite chez 419 patients atteints d'asthme allergique sévère, âgés de 12 à 79 ans, ayant

une réduction de la fonction pulmonaire (VEMS 40-80% des valeurs prédites, réversibilité du VEMS 12%

30 min après administration de Salbutamol), un taux d'IgE sériques totales compris entre 30 et 700 UI/ml

avec test cutané positif à au moins un allergène perannuel, et dont les symptômes de l'asthme étaient

mal contrôlés en dépit d'une corticothérapie inhalée à fortes doses plus un béta-2-agoniste à longue durée

d'action (thérapie de niveau 4 GINA). Xolair ou un placebo a été administré par voie sous-cutanée en

addition à un traitement par plus de 1000 µg de dipropionate de beclométhasone plus un béta-2-agoniste

à longue durée d'action. Les traitements de fond par corticoïde oral, théophylline et anti-leucotriènes

étaient autorisés. [41]

Les critères d'évaluation étaient :

• la diminution de la fréquence des exacerbations de l'asthme (principal critère)

• la réduction des exacerbations sévères (réduction de la fonction pulmonaire à moins de 60% de

la meilleure fonction pulmonaire individuelle et nécessité d'une corticothérapie systémique)

• la réduction des consultations d'urgence dues à l'asthme, l'amélioration de l'évaluation globale

par le médecin de l'e�cacité du traitement, de la qualité de vie liée à l'asthme, des symptômes

de l'asthme et de la fonction pulmonaire.

102

Données cliniques sur le traitement de l'asthme sévère mal contrôlé

1.1 Critère de jugement principal

Il faut noter que malgré le tirage au sort, les deux groupes (Omalizumab contre placebo) n'étaient

pas similaires lors de l'inclusion, le nombre d'exacerbations antérieures étant plus élevé dans le groupe

Omalizumab. [73]

Amendements apportés au protocole :

En raison de la di�érence constatée, a posteriori, de gravité entre les deux groupes Oma-

lizumab et placebo, une analyse selon le modèle de régression de Poisson avec ajustement

sur le taux d'exacerbations au cours des 14 mois précédant l'inclusion a été e�ectuée pour

l'analyse du critère principal, en plus de l'ajustement prenant en compte le schéma d'ad-

ministration, les centres regroupés par pays et le traitement anti-asthmatique préalable.

Un total de 482 patients avait été initialement inclus dans l'étude. L'analyse des résultats

a porté sur la population en intention de traiter incluse après l'amendement du protocole

le plus important (soit 419 patients) qui a modi�é les critères d'inclusion : modi�cation,

suite à l'actualisation du GINA en 2002, du niveau de dose de corticoïde inhalé justi�ant le

classement des patients au stade persistant sévère.

L'analyse sans ajustement (on ne tient pas compte de cette non-similitude des groupes) sur le taux

d'exacerbations avant traitement n'a pas montré de di�érence signi�cative entre les traitements (0,74

exacerbation/patient sous Omalizumab versus 0,92 sous placebo).

Après ajustement des valeurs en fonction de la fréquence des exacerbations à l'entrée dans l'étude, le taux

d'exacerbations cliniquement signi�catives (aggravation de l'asthme nécessitant le recours à une

corticothérapie par voie orale ou intraveineuse) au cours des 28 semaines de traitement a été signi�cative-

ment plus faible sous Omalizumab que sous placebo (0,68 exacerbation/patient sous Omalizumab versus

0,91 sous placebo soit une di�érence de 0,23 exacerbation/patient). Cette di�érence, correspondant à 1

exacerbation évitée tous les 2 ans, est cliniquement pertinente. [33]

1.2 Critères de jugement secondaires

Le taux d'exacerbations sévères de l'asthme par patient a été signi�cativement réduits au cours

des 28 semaines dans le groupe Omalizumab par rapport au groupe placebo (0,24 versus 0,48 exacer-

bation/patient soit une di�érence de 0,24 exacerbation/patient). Une réduction statistiquement signi-

�cative a été obtenue sur le taux d'exacerbations sévères dé�nies par un DEP ou un VEMS < 60% des

meilleures valeurs personnelles (-0,24 exacerbation sévère/patient, soit une exacerbation sévère évitée tous

les deux ans) et sur le nombre de recours aux soins en urgence (-0,26 recours/patient).

103


Le DEP matinal a été amélioré par rapport au placebo de façon signi�cative, mais non cliniquement

pertinente, avec une di�érence de 11 L/min en faveur de l'Omalizumab en �n d'étude.

Le VEMS a été signi�cativement amélioré par rapport au placebo : 190 ml sous Omalizumab versus 96 ml

sous placebo. Cette di�érence entre les groupes (94 ml) n'est pas cliniquement pertinente. Cependant, le

pourcentage de patients ayant amélioré le VEMS de plus de 200 ml a été plus important sous Omalizumab

(28% vs 13,8%).

Les améliorations observées par rapport au placebo sur le DEP et le VEMS, bien que statistiquement

signi�catives, ne sont pas cliniquement pertinentes (+11 L/min pour le DEP du matin et +94 ml sur le

VEMS).

Le nombre total des recours aux soins d'urgence a été signi�cativement plus faible dans le groupe

Omalizumab que dans le groupe placebo (0,24 recours aux soins d'urgence/patient versus 0,43). Les re-

cours aux soins d'urgence comprennent l'ensemble des hospitalisations, les consultations dans des services

d'urgences et les visites non programmées chez le médecin.

L'évaluation globale de l'e�cacité du traitement a été réalisée par le médecin (car non réalisable

par dosage) en intégrant plusieurs éléments de mesure du contrôle de l'asthme : le DEP, les symptômes

diurnes et nocturnes, le recours à un traitement de secours, la spirométrie et les exacerbations. Une

di�érence signi�cative en faveur de Xolair a été retrouvée en terme d'e�cacité du traitement : les médecins

ont rapporté une amélioration de l'évaluation globale de l'e�cacité. Le DEP matinal était plus important

chez les patients sous Omalizumab ; à la �n de l'étude, le DEP était de 190 mL pour l'Omalizumab contre

96 mL pour le placebo. En terme de symptômes asthmatiques, le score a été meilleur dans le groupe de

l'Omalizumab tout au long du traitement entrainant la consommation de 0,5 bou�ées par jour en moins

de médicament d'urgence par rapport au groupe placebo. [74], [41]

La proportion de patients ayant eu une amélioration statistiquement signi�cative et cliniquement

pertinente (≥ 0,5) du score global de qualité de vie (questionnaire validé de Juniper) a été signi�cative-

ment plus importante sous Omalizumab que sous placebo (60,8% versus 47,8%, p=0,008). [33]

Les patients ainsi que les investigateurs ont considéré l'Omalizumab comme un traitement e�ectif, tant

en terme d'amélioration de la qualité de vie que des symptômes et de la fonction pulmonaire. [41]

104


Tab. 9.1 � Investigator global evaluation (graphe 1) and patient global evaluation (graphe 2)

Ensemble de la population de l'étude 1

Xolair n=209 Placebo n=210

Exacerbations de l'asthme 0,74 0,92

Taux par période de 28 semaines

% de réduction, valeur de p pour le rapport des taux 19,4%, p=0,153

Idem, avec ajustement 0,68 0,91

sur les exacerbations à l'entrée 26,2%, p=0,042

Exacerbations sévères de l'asthme 0,24 0,48



Visites d'urgences 0,24 0,43



Evaluation globale du médecin 60,50% 42,80%

% de répondeurs1

valeur de p2 < 0,001

Amélioration de la qualité de vie 60,80% 47,80%

% de patients ≥ 0,5 d'amélioration

Valeur de p 0,008

Tab. 9.2 � Résultats de l'étude 1, [41]

1Amélioration marquée ou contrôle complet.2Valeur de p pour la distribution globale de l'évaluation.

105


1.3 Conclusion de l'étude INNOVATE Humbert M et al. Allergy 2005

En conclusion de l'étude INNOVATE, nous dirons que chez des patients atteints d'un asthme persis-

tant sévère mal contrôlé par le traitement recommandé pour le stade IV (GINA), le traitement additionnel

par Omalizumab a entraîné un béné�ce cliniquement pertinent :

� diminution signi�cative du taux d'exacerbations de l'asthme ajusté sur les exacerbations à l'entrée.

Finalement, on observe une réduction du taux d'exacerbation annuel de 38,3% ( 0,91 vs 1,47 pour

placebo).

� diminution signi�cative du nombre d'exacerbations sévères et de visites médicales non program-

mées / en urgence. On note une réduction annuelle des visites d'urgence de 47%.

� amélioration signi�cative de la qualité de vie, des symptômes d'asthme et de la fonction pul-

monaire [41]

1.4 Commentaires de la Commission de transparence, janvier 2006 (conclusions pub-

liées au JO 14 nov 2006)

Quoique signi�catifs et cliniquement pertinents, les e�ets de l'Omalizumab peuvent être considérés

comme quantitativement modérés. Par ailleurs, les améliorations observées par rapport au placebo sur

le DEP et le VEMS, bien que statistiquement signi�catives, ne sont pas cliniquement pertinentes (+ 11

L/min pour le DEP du matin et + 94 ml sur le VEMS).

Le maintien de l'e�cacité n'est pas établi au-delà de 28 semaines.

Remarques :

� On peut regretter que la durée de l'étude ait été limitée à 28 semaines. En e�et, étant

donnée la fréquence faible de survenue des exacerbations sévères chez la majorité des

patients (aucune exacerbation sévère au cours de l'étude chez 73,8% des patients sous

placebo), une durée de 12 mois aurait été plus pertinente.

� Par ailleurs, les résultats sur la fréquence des exacerbations sont à interpréter avec pru-

dence dans la mesure où la sévérité de l'asthme était nettement plus importante avant

l'étude pour l'ensemble des patients : en e�et, tous les patients du groupe destiné à recevoir

le placebo avaient eu au moins 1 exacerbation au cours des 14 mois précédant l'étude et

89% des patients avaient eu entre 1 et 3 exacerbations alors que 73,8% n'ont eu aucune

exacerbation pendant l'étude et seulement 22,4% ont eu entre 1 et 3 exacerbations.

On peut souligner que ces remarques ont également été formulées par le National Institute for Health

and Clinical Excellence qui critique en cela la �abilité de l'étude INNOVATE. [27] [47]

106


1.4.1 Avis de la commission de transparence sur le Service médical rendu SMR

Le service médical rendu (SMR) par un médicament correspond à son intérêt clinique, fonction de

son e�cacité, de la pathologie traitée et de son apport en termes de santé publique. La Commission de la

transparence de la HAS évalue le SMR, qui peut être important, modéré, faible ou insu�sant pour être

pris en charge par la collectivité.

L'asthme d'origine atopique est rencontré chez 70% à 80% des adultes asthmatiques et chez 95% des

enfants asthmatiques. L'asthme persistant sévère mal contrôlé expose les patients à la survenue d'exacer-

bations sévères conduisant à des hospitalisations ou au traitement en unité de soins intensifs et pouvant

engager le pronostic vital. Cette spécialité entre dans le cadre d'un traitement de fond.

Il n'existe pas d'alternative au sein de la même classe pharmaco-thérapeutique. Le service médical

rendu par XOLAIR 150 mg est important.

Dans son indication, le rapport e�cacité/e�ets indésirables de XOLAIR est modéré, mais il apporte un

service médical rendu important (niveau 2) en raison de la gravité de l'asthme persistant sévère et de

l'absence d'alternative de la même classe pharmaco-thérapeutique. La commission souhaite donc réévaluer

le service médical rendu de la spécialité au regard des résultats des études prévues dans le plan de gestion

de risque, notamment en ce qui concerne la tolérance à long terme, et de l'étude d'utilisation de XOLAIR

dans les conditions réelles demandée par la commission. [33]

1.4.2 Avis de la commission de transparence sur l'amélioration du service médical rendu

ASMR

L'amélioration du service médical rendu (ASMR) correspond au progrès thérapeutique apporté par

un médicament. La Commission de la transparence évalue le niveau d'ASMR, cotée de I (majeure) à IV

(mineure). Une ASMR de niveau V signi�e : absence de progrès thérapeutique.

L'amélioration du service médical rendu par XOLAIR est mineure (niveau IV) dans la prise en

charge habituelle des patients asthmatiques allergiques sévères mal contrôlés par une corticothérapie

inhalée à forte dose plus un β 2 agoniste de longue durée d'action. [33]

1.4.3 Avis de la commission de transparence en terme d'intérêt de santé publique

En terme de santé publique, le fardeau représenté par l'asthme est important. La sous-population

constituée par les patients pouvant béné�cier de XOLAIR (patients atteints d'asthme persistant sévère

allergique et mal contrôlé) représente un fardeau faible.

Il existe un besoin thérapeutique mais les données disponibles ne permettent pas d'a�rmer que la spécialité

107


Xolair soit capable d'y répondre.

Au vu des données des essais cliniques de l'étude INNOVATE (résultats à la limite de la signi�cativité,

aucune épargne de corticoïdes démontrée) et compte tenu des alternatives disponibles, il n'est pas attendu

d'impact en termes de morbi-mortalité pour cette spécialité.

De plus la transposabilité des résultats des essais n'est pas assurée en raison d'un doute sur le maintien

de ce traitement en sous-cutané voire d'un doute sur la tolérance à long terme. En conséquence, il

n'est pas attendu d'intérêt de santé publique pour la spécialité XOLAIR. [33]

2 Autres études

Les résultats de l'étude INNOVATE ont été con�rmés lors de 6 autres études. [13]

L'étude 2 (ETOPA) a évalué l'e�cacité et la tolérance de Xolair dans une population de 312

patients atteints d'asthme allergique sévère mal contrôlé présentant des caractéristiques proches de celles

de la population de l'étude 1 ; contrairement à l'étude 1, cette étude est réalisée en ouvert, versus thérapie

anti-asthmatique courante et non versus placebo. Elle a été conçue pour évaluer l'utilité de l'Omalizumab

dans la pratique clinique réelle, via l'évaluation de l'impact des dosages et des di�érents paramètres liés

aux comportements de compliance au traitement qui doivent être pris en compte évaluer la thérapie

par rapport aux traitements conventionnels de l'asthme. Des di�érences statistiquement signi�catives en

faveur de l'Omalizumab ont été observées, notamment dans l'utilisation de la médication d'urgence, de la

valeur du FEV du matin, des symptômes de l'asthme et des besoins en corticoïdes inhalés. Le traitement

par Xolair dans cette étude en ouvert a entraîné une réduction de 61% de la fréquence des exacerbations

de l'asthme, réduction cliniquement signi�cative par rapport au traitement anti-asthmatique en cours

administré seul. [32] [30] [54] [74]

Quatre autres larges études secondaires contrôlées contre placebo, d'une durée de 28 à 52 semaines,

conduites chez 1722 adultes et adolescents (études 3, 4, 5, 6) ont évalué l'e�cacité et la tolérance de Xo-

lair chez des patients atteints d'asthme persistant sévère. La plupart des patients étaient insu�samment

contrôlés mais ils recevaient un traitement anti-asthmatique concomitant plus léger que les patients des

études 1 ou 2. Les études 3-5 ont utilisé les exacerbations comme critère principal d'évaluation, tandis

que l'étude 6 a principalement évalué l'épargne en corticoïdes inhalés. [74]

L'étude 3 (SOLAR, Vignola & Al 2004) a testé spéci�quement la possibilité d'amélioration d'une

autre manifestation allergique associée et a ainsi évalué la tolérance et l'e�cacité de l'Omalizumab

chez les patients sou�rant d'asthme allergique persistant modéré à sévère et de rhinite allergique persis-

tante. L'Omalizumab a montré un intérêt supplémentaire, via cette étude, par son action systémique et

108


sa capacité à traiter ou à prévenir d'autres manifestations allergiques chez l'asthmatique fréquemment

porteur de co-morbidités au premier rang desquelles la rhinite persistante. Ainsi bien que l'Omalizumab

ne soit pas indiqué dans le traitement de la rhinite allergique, il peut apporter un béné�ce additionnel chez

les patients sou�rant de rhinite concomitante à leur asthme, et tout particulièrement chez les patients

ayant obtenu une amélioration ou un contrôle complet de leur asthme avec l'Omalizumab. [5] [63] [42]

L'étude 4 (Busse et al. JACI 2001 ; Lanier et al. AAAI 2003) a mis en évidence l'arrêt des corticoïdes

inhalés dans 43% des cas sous Omalizumab, contre 19% sous placebo. On note dans cette étude, pour

les patients traités par Omalizumab, une amélioration des symptômes de l'asthme, des valeurs du débit

de pointe, et du nombre de bou�ées de salbutamol nécessaires. La tolérance est apparue satisfaisante, les

e�ets secondaires étant similaires dans les deux groupes Omalizumab et placebo et correspondant à des

manifestations bénignes. [5]

L'étude 5 (Soler et al. ERJ 2001 ; Buhl et al. ERJ 2002) a évalué la qualité de vie en détail

via un questionnaire dit de "Juniper". Tous les praticiens reconnaissent que l'asthme est une source de

dégradation du bien être psychosocial et physique du patient asthmatique. En conséquence, l' amélioration

de la qualité de vie avec cette pathologie doit être un des objectifs premiers du traitement de l'asthme.

Au cours de cette étude, le pourcentage de patient dont la qualité de vie s'améliore fortement est de 42%

dans le groupe traité par rapport à 27% dans le groupe placebo ; il est encore supérieur quand on évalue

l'item symptômes : 51% contre 31,5%. Cet e�et positif sur les scores de qualité de vie est encore conforté

par l'opinion générale des patients : 60,5% d'avis très favorable (excellent ou bon) contre 38,1% dans le

groupe placebo. De plus la dose quotidienne de corticoïdes inhalés prescrite sous Omalizumab à la �n du

traitement était inférieure de 100 micro-grammes par jour. [5] [36]

Dans les études 3, 4 et 5, les patients traités par Xolair ont présenté une réduction de la fréquence

des exacerbations de l'asthme respectivement de 37,5% (p = 0,027), 40,3% (p < 0,001) et 57,6% (p <

0,001) par rapport au placebo.

Dans l'étude 6, (Holgate et al. Clin Exp Allergy 2004 ), étude sur des patients atteints d'asthme

sévère traités par de fortes doses de corticostéroïdes inhalés, un nombre signi�cativement supérieur de

patients atteints d'asthme allergique sévère traités par Xolair ont pu réduire leur dose de �uticasone à

≤ 500 micro-grammes/jour sans détérioration du contrôle de l'asthme (60,3%) par rapport aux patients

du groupe placebo (45,8%, p < 0,05). Cette étude évaluait spécialement l'épargne corticoïdique en

corticoïdes inhalés. L'Omalizumab a également permis la réduction des exacerbations aiguës, la réduc-

tion du recours aux services d'urgence et d'hospitalisation, la réduction de prise de broncho-dilatateurs

d'urgence et l'amélioration de la qualité de vie. Cette étude a démontré que l'association de cet anti-corps

monoclonal avec les traitements standards chez les patients sou�rant d'asthme sévère mal contrôlé pouvait

109


être d'un réel béné�ce. [5] [74] [31]

L'étude 7 (ALTO) n'a pas été publiée. Elle avait été conduite sur un large éventail de patients de

6 à 75 ans (1555 patients) sou�rant d'asthme modéré à sévère et évaluait l'addition de l'Omalizumab aux

thérapies couramment utilisées (doses modérées de corticoïdes inhalés, et/ou corticoïdes oraux, β-2 ago-

nistes inhalés de longue durée d'action, cromones,. . .). Cette étude évaluait spéci�quement la tolérance

à l'Omalizumab et di�érait des autres études par sa comparaison, non à un groupe placebo, mais à un

groupe traité par les thérapies courantes. Dans cette étude, les taux d'exacerbations ont été plus faibles

dans le groupe Omalizumab mais n'ont pas atteints de valeur statistique signi�catives (p=0,077). Les

résultats n'ont ainsi pas été su�samment signi�catifs pour exploiter cette étude. [30]

Etudes Nb Patients Auteurs Méthodologies Durée

(semaines)

Étude 1 (Étude INNOVATE) 419 Humbert et al. Allergy 2005 Contrôlé vs placebo 28

Étude 2 (Étude ETOPA) 294 Ayres et al. Allergy 2004 ouvert 52

Étude 3 (Étude SOLAR) 364 Vignola et al. Allergy 2004 Contrôlé vs placebo 28

Étude 4 523 Busse et al. JACI 2001 ; Contrôlé vs placebo 52

Lanier et al. AAAI 2003

Étude 5 537 Soler et al. ERJ 2001 Buhl Contrôlé vs placebo 52

et al. ERJ 2002

Étude 6 (épargne corticoïdique) 310 Holgate et al. Contrôlé vs placebo 32

Clin Exp Allergy 2004

Étude 7 (Étude tolérance ALTO) 555 ouvert 24

Tab. 9.3 � Résumé des di�érentes études sur des patients sou�rant d'asthme persistant sévère

110


3 Bilan des études

L'EMEA a statué en mai 2007 dans son rapport public Européen d'évaluation (EPAR) sur

les avantages qu'a apporté le Xolair au cours de ces études [25] :

"Les trois premières études ont montré que les patients recevant Xolair sou�raient d'environ moitiémoins

d'exacerbations de l'asthme sur les 28 ou 52 premières semaines de traitement, avec une réduction de

38% du taux annuel d'exacerbations et un taux d'environ 0,5 exacerbation par an dans le groupe sous

Xolair et d'environ 1 par an dans le groupe sous placebo. On a constaté un nombre inférieur de

patients sou�rant d'exacerbations dans le groupe sous Xolair que dans le groupe sous placebo. Les

patients sous Xolair ont également montré une plus forte amélioration de leur qualité de vie par rapport à

ceux sous placebo avec une réduction de 47% des visites médicales urgentes sous Omalizumab. Au cours

de la quatrième étude, on a observé que les patients sous Xolair utilisaient moins de �uticasone que les

patients sous placebo.

Dans les cinq études, un nombre signi�cativement supérieur de patients traités par Xolair, par rapport

aux patients sous placebo, ont été évalués par le médecin comme ayant obtenu soit une amélioration

marquée soit un contrôle complet de leur asthme. Il a ainsi été démontré sous Omalizumab une

amélioration, chez les patients atteints d'asthme sévère mal contrôlé, à la fois sur les symptômes de

l'asthme car il améliore la tolérance aux expositions à l'environnement et sur les activités quotidiennes

et le mieux-être émotionnel. [74] [25] [41]

Une analyse complémentaire a permis de constater que cette e�cacité n'était pas modi�ée par l'âge des

patients, leur sexe ou la concentration plasmatique d'IgE.

En revanche, toutes études confondues, le traitement était plus e�cace chez les asthmatiques les

plus sévères, caractérisés par une altération plus marquée de la fonction respiratoire de base. Dans une

analyse de sous-groupe, la probabilité de tirer un béné�ce cliniquement signi�catif du traitement par

Xolair a été plus élevée chez les patients avec des taux pré-thérapeutiques d'IgE totales supérieures ou

égales à 76 UI/mL et les patients qui présentent un taux d'IgE totales inférieur à 76 UI/mL étaient

moins susceptibles de tirer béné�ce du traitement. Les patients à taux supérieur à 76 UI/mL ont été plus

nombreux à présenter des réponses cliniquement signi�catives.

Ce fait a été expliqué dernièrement lors du conseil scienti�que pneumo-pédiatrique de juillet 2009 : des IgE

très basses auraient un turn-over élevé avec un risque chez ces patients d'être sous-dosés (car rappelons

que le Xolair doit être en excès) et ainsi on observerait une moindre e�cacité du traitement avec des

taux d'IgE faibles. Il a été remarqué que lorsque l'on augmente la dose de Xolair par rapport aux doses

recommandées dans la table de dosage pour des IgE de moins de 76 UI/mL, on obtient en général de

bons résultats. Ainsi, le taux d'IgE totales sériques avant traitement, utilisé dans la table de dosage, est

prédictif de la réponse à l'Omalizumab.

111


Cependant, on peut penser que si les IgE circulant, plus que les IgE totaux, sont les médiateurs clés

de la pathogénie asthmatique, alors le taux d'IgE spéci�ques devrait pouvoir expliquer pourquoi les

patients ayant un taux faible d'IgE totales retirent moins de béné�ce du traitement. L'étude des résultats

d'INNOVATE ( Wahn et Al, 2009) n'a pas su�t pour répondre à cette problématique et des études

complémentaires sont nécessaires pour déterminer l'éventuelle utilité du taux d'IgE spéci�ques dans la

pratique clinique. [64] [74] [59]

Le traitement de l'asthme allergique sévère par l'Omalizumab représente un acquis indiscutable chez

les patients di�ciles à traiter que sont les patients sou�rant d'asthme sévère persistant mal contrôlé malgré

des doses élevées de corticostéroïdes inhalés et de béta-2 agonistes de longue durée d'action voire d'une

corticotherapie orale au long cours. L'e�cacité est indéniable, tant chez l'adolescent que chez l'adulte

et probablement chez l'enfant, permettant la réduction des exacerbations, une diminution de la charge

thérapeutique et une amélioration de la qualité de vie. Bien que son e�cacité n'ait pas été directement

confrontée à celle des autres traitements additionnels, comme les béta-2 sympatho-mimétiques de longue

durée d'action ou les antileucotrènes, le mode d'action di�érent de l'Omalizumab laisse supposer un e�et

additif original par rapport aux autres traitements". [5]

Une petite étude a démontré qu'un an après l'arrêt d'un traitement d'une durée de 6 ans par

Omalizumab, les signes cliniques des patients étaient similaires à ceux observés pendant le traitement,

témoignant du potentiel de l'Omalizumab à agir sur la maladie. [63]

Le comité des médicaments à usage humain (CHMP) a conclu, en juillet 2005, que dans

l'ensemble, les résultats issus des études sur Xolair montraient une e�cacité dans le traitement de

l'asthme allergique sévère, malgré les résultats de l'étude principale �nale. Par conséquent, le comité

a décidé que le rapport béné�ce/risque de Xolair était favorable en tant que traitement d'appoint

chez l'adulte et l'adolescent de plus de 12 ans sou�rant d'asthme allergique persistant sévère. Le CHMP

a émis un avis favorable à l'octroi d'une autorisation de mise sur le marché de Xolair. [56]

L'Omalizumab est commercialisé dans plusieurs pays d'Europe et la revue Prescrire nuance ces

résultats encourageants dans un article daté du 1er avril 2007 intitulé "traitement de fond de l'asthme

sévère : trop d'inconnues pour Omalizumab" dont voici des extraits accompagnés des conclusions de dif-

férentes équipes qui ont fait la synthèse des données d'évaluation clinique de ce médicament (bulletins

indépendants de l'industrie pharmaceutique, bulletins d'agences du médicament ou de divers autres or-

112


ganismes publics) [73].

• BILAN DES ETUDES PAR LA REVUE PRESCRIRE, France, Avril 2007 :

"L'autorisation de mise sur le marché a pris en compte un seul essai, INNOVATE, qui comporte

deux sources de biais importantes : la non-similitude des groupes lors de l'inclusion, qui a été compensée

par une astuce statistique ; le fait que cet essai a duré seulement 28 semaines et que la comparaison porte

sur un nombre d'événements peu importants, laisse une large marge d'incertitude.

Si l'on regroupe les données de cet essai avec l'analyse globale des 4 autres essais chez des patients un

peu di�érents, on aboutit à l'impression que l'e�cacité de l'Omalizumab semble au mieux modeste : on

éviterait une consultation en urgence en 2,5 ans environ pour un patient en l'ajoutant au traitement

habituel par corticoïdes et béta-2-stimulants inhalés de longue durée d'action.

Le pro�l d'e�ets indésirables connu de l'Omalizumab est dominé par des réactions d'hypersensibilité à

court terme parfois graves. Cela justi�e que les injections soient réalisées par un soignant. A long terme,

le risque de cancer, encore mal cerné, est préoccupant.

Au total cela fait trop de doutes sur une e�cacité au mieux modeste pour des risques graves." [73]

• BILAN DES ETUDES selon une source canadienne :

La revue Prescrire cite une source Canadienne : "(. . .) l'e�et béné�que global net du médicament

n'est pas établi. (. . .) En outre, l'analyse des études comparant le médicament au traitement habituel

et des études contrôlées par placebo met en évidence une hausse de la morbidité globale (. . .). L'écart

entre la morbidité reliée à l'asthme et la morbidité globale peut s'expliquer notamment par le taux accru

d'incidents indésirables graves particuliers, comme les tumeurs malignes (. . .). La volonté croissante de

s'en remettre à de nouveaux traitements pourrait l'emporter sur la prise en compte des conséquences

néfastes potentielles. L'innocuité de l'Omalizumab soulève des préoccupations. (. . .) Qui plus est, seul le

médecin peut administrer le médicament en raison du risque d'anaphylaxie".

• BILAN DES ETUDES selon la revue allemande indépendante Arznei-Telegramm :

"Le béné�ce à en retirer est insu�samment documenté : les études décisives à cet égard sont

méthodologiquement inadéquates ou ne permettent pas d'en reconnaitre le béné�ce. On observe sous

Omalizumab une augmentation des pathologies néoplasiques. Les évaluations étasuniennes débattent

d'une multiplication par deux voire par quatre du risque de tumeurs malignes. Comme pour d'autres

anticorps humanisés, des réactions d'hypersensibilité ont été décrites. Le renchérissement de la thérapeu-

tique de l'asthme va jusqu'à 2 900 euros pour 4 semaines de traitement. Nous déconseillons l'emploi de

cet anticorps coûteux."

113


• BILAN DES ETUDES selon le Panorama actual del medicamento (Espagne)

"On a observé une augmentation de l'incidence de néoplasie (0,5%) chez les 5000 patients étudiés

pour les e�ets indésirables, par rapport aux témoins (2850 patients, 0,18%)"

• BILAN DES ETUDES d'après Drug and therapeutics bulletin (Royaume uni)

"Les données publiées[. . .] ne sont pas convaincantes. "

• BILAN DES ETUDES d'après The medical Letter (États unis) :

"[. . .] courir un risque, bien que faible, d'anaphylaxie ou de cancer pour une si faible amélioration

peut à peine se justi�er �

• BILAN DES ETUDES d'après Pharma-Kritik (Suisse) :

"Des données �ables sur une longue durée seraient nécessaires, non seulement parce que l'Omal-

izumab est un médicament cher pour une maladie chronique, mais aussi parce qu'il faut supprimer la

crainte qu'une inhibition complète des IgE ait de graves inconvénients, telle par exemple une moindre

protection antitumorale."

• Et Prescrire de conclure :

"Chez les patients atteints d'asthme allergique sévère, insu�samment soulagés par l'association

corticoïde + béta-2 stimulant d'action prolongée, l'ajout de l'Omalizumab semble permettre d'éviter

une consultation en urgence tous les 3 ans environ. À court terme, il existe des risques de réactions

anaphylactiques parfois graves. Il persiste des inconnues sur les e�ets indésirables à long terme, notamment

pour ce qui concerne un éventuel risque accru de cancer. Dans l'état actuel des données, il n'est pas

prudent d'utiliser l'Omalizumab. Mieux vaut se concentrer sur la bonne utilisation des traitements déjà

disponibles." [73]

4 Premières applications en France de l'Omalizumab avant AMM : un

avant goût de pratique clinique (Molimard et Al, 2007)

Avant l'obtention de l'AMM en France, des autorisations temporaires d'utilisation nominatives

(ATU) ont été délivrées individuellement, patient par patient, cas par cas, à la demande des praticiens

hospitaliers et basées sur un questionnaire délivré par Novartis Pharma concernant la clinique du patient

l'année précèdent la demande.

114


L'AFSSAPS a délivré 154 ATU nominatives de juillet 2003 à janvier 2006, dont la majorité à des pa-

tients sou�rant d'asthme sévère non contrôlé. Sur les 154 patients traités via l'ATU en France, on dispose

uniquement de données sur 147. Le recueil des données a pris �n en avril 2006.

Parmi ces 147 patient, près d'un tiers ont arrêté le traitement pour cause de manque d'e�cacité ; on

a montré que ces patients étaient en réalité sous-dosés en Omalizumab, ou avaient suivi le traitement

pendant moins de 16 semaines.

Au cours de la période de traitement (qui a duré plus de 5 mois) et comparé à l'année précédente, les

patients ont connu 62% d'exacerbations en moins nécessitant l'usage des corticoïdes oraux, 65% de con-

sultation en urgence en moins, et 29% en moins d'hospitalisation par an. Les e�ets indésirables reportés

sont similaires à ceux des essais cliniques.

Au �nal, l'Omalizumab a été bien toléré, malgré la présence d'e�ets indésirables chez plus d'un quart

des patients traités. Cette première étude concernant l'utilisation "en conditions "réelles" de pratique

clinique" suggère un apport clinique béné�que de l'Omalizumab chez des patients mal contrôlés pour leur

asthme. [76]

115


116

Chapitre 10

Développements attendus et extensions

d'indications à venir

Il existe d'autres indications potentielles de l'Omalizumab, à la condition que les IgE aient un rôle

étiologique dans la pathologie en question. [37]

1 L'Omalizumab chez l'enfant de moins de 12 ans

L'asthme est la maladie chronique la plus courante de l'enfance, a�ectant 10 à 20% des enfants

aux États-Unis, en Europe et en Australie. Environ 78% de ces cas sont associés à des niveaux élevés

d'anticorps immunoglobuline E (IgE), une cause de base dans l'asthme allergique. [72]

Xolair R© est un traitement unique qui bloque l'action de l'IgE. En ciblant le mécanisme sous-jacent de

la maladie, Xolair R© permet d'éviter l'apparition, chez les patients sévèrement a�ectés, de symptômes

débilitants, comme la respiration si�ante et la dyspnée.

Xolair R© est actuellement autorisé pour les adultes et les adolescents ; des soumissions sont prévues dans

le monde entier en faveur du traitement des enfants âgés de six à onze ans. On estime à 1000 enfants

sou�rant d'asthme sévère pouvant tirer béné�ce et être soulagé par l'Omalizumab en France.(Novartis,

[59])

117


1.1 Étude sur le traitement par anti-IgE de l'asthme chez les enfants de 6 à 12 ans

(publiée en 2001)

Il s'agit d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo. Au total 334 enfants

âgés de 6 à 12 ans, ayant un taux d'IgE sériques totales compris entre 30 et 1300 UI/mL et un poids

inférieur à 90 Kg, sou�rant tous d'asthme allergique modéré à sévère bien contrôlé par un traitement par

corticoïdes inhalés, ont participé à cette étude ; 225 enfants ont reçu l'Omalizumab à la dose de 0,016

mg/Kg/IgE toutes les 4 semaines, et 109 le placebo.

La dose de corticoïde initiale (béclomethasone dipropionate) a été maintenue stable pendant 16 semaines,

réduite sur 8 semaines pour obtenir la dose minimum e�cace maintenue constante durant les 4 semaines

�nales.

1.1.1 Étude principale : sur 28 semaines (Milgrom et Al, 2001)

Cette étude a pour but d'évaluer la sécurité, l'épargne corticoïdique induite et l'impact de l'Oma-

lizumab sur les exacerbations dans le traitement de l'asthme chez l'enfant de 6 à 12 ans correctement

contrôlé par les corticoïdes inhalés. [72]

Une proportion signi�cativement plus importante, c'est-à-dire la majorité des patients traités par

l'Omalizumab ont réduits leur dose de stéroïdes inhalés comparé avec les patients du groupe placebo ;

cette réduction a été plus importante dans le groupe Omalizumab : 100% contre 66,7% pour le groupe

placebo.

Le corticoïde a été supprimé complètement chez 55% du groupe Omalizumab, contre 39% dans le

groupe placebo.

Tab. 10.1 � Pourcentage de patients ayant une réduction de leur dose de steroïde inhalé à la �n du

traitement. La di�érence entre le groupe Omalizumab et le groupe placebo est statistiquement di�érente

118

Développements attendus et extensions d'indications à venir

L'incidence et la fréquence des exacerbations nécessitant un traitement (double dose de corticoïdes

inhalés ou corticoïdes systémiques) ont été inférieures dans le groupe Omalizumab, surtout durant la phase

de réduction des corticoïdes au cours de laquelle seulement 18,2% des patients du groupe Omalizumab

ont eu des épisodes d'exacerbation contre 38,5% dans le groupe placebo. Le nombre moyen d'épisode par

patient a été de 0,42 pour l'Omalizumab contre 2,72 pour le placebo.

Le recours aux médicaments d'urgence a été systématiquement plus bas pour le groupe Omalizumab

que les taux de base. A la semaine 28, le nombre moyen de bou�ées prises par jour de médicament

d'urgence était nul dans le groupe Omalizumab et de 0,46 dans le groupe placebo.

Au total, les patients sous Omalizumab ont manqué en moyenne 0,65 jours d'école pour cause d'asthme,

contre 1,21 jours pour le groupe placebo.

Le traitement par Omalizumab a été bien toléré, sans e�ets indésirable sérieux ; la fréquence ainsi que le

type d'e�et indésirable ont été similaires dans le groupe placebo et dans le groupe Omalizumab. Les e�ets

indésirables les plus fréquemment rapportés dans les deux groupes ont été le mal de tête (36% contre 30%

pour le placebo), des pharyngites ( 25,8% vs 23,9% pour le placebo), des infections des voies respiratoires

supérieures ( 34,7% vs 35,8%) et des infections virales ( 24,9% vs 22,9%). Les réactions au site d'injection

sont rarement survenues et ont diminué au cours de la réitération des injections.

Il n'y a pas eu de di�érence signi�cative entre les groupes Omalizumab et placebo sur le plan du poids et

de la taille des patients.

L'évaluation globale de l'e�cacité du traitement de la part des participants et de la part des inves-

tigateurs ont été plus favorables pour l'Omalizumab que pour le placebo. Les investigateurs ont estimé

l'e�cacité à excellente (contrôle complet de l'asthme) pour 31,5% du groupe Omalizumab contre 16,3%

pour le groupe placebo, et bonne (amélioration marquée) pour 44,7% du groupe Omalizumab contre

32,7% du placebo.

Le taux moyen d'IgE libres sériques allant de 133 à 790 UI/mL au départ de l'étude, a chuté

signi�cativement chez tous les patients traités par Omalizumab, jusqu'à 6 à 9 UI/mL durant la période

de traitement. Ceci correspond à une réduction de 95% pour les patients recevant l'Omalizumab toutes

les 4 semaines, et de 99% chez les patients recevant l'Omalizumab toutes les deux semaines. Il n'y a pas

eu de réduction d'IgE libres dans le groupe placebo.

119


Tab. 10.2 � Taux d'IgE sériques durant l'étude des sous-groupes

Le traitement par Omalizumab induit la réduction du taux d'IgE sériques libres tandis que

l'on observe en même temps une augmentation du taux d'IgE totales variant de 167% à 431% du niveau

de base d'IgE sériques, dépendant du niveau de base d'IgE avant traitement et de la dose d'Omalizumab

administrée.

Dans cette études les échantillons de sérum ont été prélevés avant le traitement (niveau de

base) et aux semaines 16 et 24. Le taux sérique d'IgE de base, avant le traitement,

est constitué uniquement du taux d'IgE libres. Le taux sérique total du sérum pendant

le traitement par Omalizumab, comprend le taux d'IgE libres (non liées à l'Omalizumab)

auquel on ajoute le taux d'IgE liées (complexées à l'Omalizumab).

Les concentrations sériques des IgE libres et IgE totales ont été mesurées par un "enzyme-

linked immunoassay" en utilisant des anti-IgE et des récepteurs aux IgG. Il est à noter

que, après le traitement, les valeur d'IgE libres supérieures à 150ng/mL (soit 62UI/mL) ne

peuvent être quanti�ées par cet immunoassay et seront reportées comme étant supérieures à

150ng/mL, ce qui est le cas dans cette étude du taux placebo qui était supérieur à 150 et noté

à la même valeur que la taux mesuré avant traitement. En e�et la détection limite maximale

est de 150ng/mL car la dilution des échantillons entrainerait la dissolution des complexes

IgE-Omalizumab et ainsi une surestimation du taux d'IgE libres. Le dosage des IgE libres

est réalisé avec une méthode spéciale, qui contrairement aux dosages réalisés en routine, ne

dissout pas même sans dilution, les immuns complexes IgE-anti-IgE.

L'augmentation du taux d'IgE total au cours du traitement traduit la persistance dans la

circulation de complexes IgE-Omalizumab biologiquement inactifs et lentement éliminés, en relation avec

l'élimination lente de l'Omalizumab (demi-vie de 2 à 4 semaines). Ces taux élevés d'IgE total sont non

représentatifs de la concentration d'IgE potentiellement active (non liés à l'Omalizumab) car ils sont issus

120


du biais de la méthode de dosage des IgE libres.

Tab. 10.3 � Taux d'IgE sériques totales durant l'étude par dosage des sous-groupes

Cette étude a également évalué l'amélioration de la qualité de vie des enfants via un questionnaire

pédiatrique évaluant la qualité de vie avec asthme distribué avant le traitement ainsi qu'aux semaines 16

et 24.

Avant traitement les résultats étaient comparables dans les groupes Omalizumab et placebo. A la �n de

l'étude, on a noté dans le groupe des patients traités par Omalizumab une amélioration signi�cative des

scores pour les domaines "activités" et "symptômes" par rapport au groupe placebo. Le traitement par

Omalizumab est ainsi associé à une amélioration cliniquement expressive de la qualité de vie des enfants

sou�rant d'asthme allergique. Cette amélioration est visible par le meilleur contrôle de la maladie avec

la diminution de la consommation de corticoïdes inhalés et par la diminution du nombre de jours d'école

manqués. [55]

1.1.2 Après extension de l'étude sur 24 semaines supplémentaires : résultats de la totalité

de l'étude sur un total de 52 semaines, (Berger et Al, 2003)

Cette étude globale consistait à évaluer la sécurité à long terme de l'anti-IgE, chez les enfants,

sur 52 semaines soit 1 an au total. Durant la phase d'extension, et contrairement à l'étude principale,

tous les patients, le groupe Omalizumab déjà traité et le groupe placebo, ont reçu l'Omalizumab en plus

de leur autre médication. [1]

L'incidence des e�ets indésirables chez les patients traités par Omalizumab durant ces 52 semaines a

été similaire à celle reportée chez les patients traités pendant la première étude durant laquelle ils étaient

déjà comparables au groupe placebo. Environ 93% des patients traités par l'Omalizumab durant les 52

121


semaines entières ont rencontré des e�ets indésirables. Parmi ces patients, les e�ets indésirables les plus

fréquents ont été des infections respiratoires hautes ainsi que des maux de tête (respectivement 47,1% et

42,7%) mais ces réactions n'ont pas été considérées comme ayant une relation avec le traitement.

Durant les 52 semaines, 6,7% des patients traités ont eu des e�ets indésirables suspectés d'être dus

à l'Omalizumab ; un de ces e�ets indésirable a été sévère : de l'urticaire qui s'est cependant résolue

spontanément en 20 minutes et n'est plus réapparue au cours des traitements suivants. L'urticaire est

survenue chez 11 patients (4,9% ) ayant reçu l'Omalizumab durant les 52 semaines pleines mais un

seul épisode a été considéré comme sévère. Il a été mis en évidence un lien direct entre l'urticaire et

l'Omalizumab chez seulement 5 patients.

Il n'y a pas eu de réaction anaphylactique ni de formation d'immun complexe. On n'a détecté aucun

anticorps anti-Omalizumab chez ces enfants.

Il n'y a aucune évidence que de plus sérieux ou de nouveaux ou e�ets indésirables surviennent avec

un traitement à long terme.

La réduction en corticoïdes inhalés observée dans l'étude principale a été maintenue dans la

phase d'extension. Parmi les patients qui avaient réduit leur dose de stéroïdes inhalés à 0 à la �n de l'étude

principale, 90,8% étaient toujours à 0 à la �n de l'étude complémentaire donc quasiment tous les patients

qui avaient arrêté les corticoïdes inhalés en �n d'étude principale étaient toujours sans corticoïde à la �n

de la phase d'extension. Ceci suggère le maintien de l'e�et d'épargne corticoïdique de l'Omalizumab tout

au long de l'étude pour la grande majorité des patients. Ces observations con�rment que le traitement

par Omalizumab peut produire un contrôle à long terme de l'asthme chez les enfants.

Sur les premières 28 semaines, les corticoïdes inhalés avaient été arrêtés chez 55% du groupe Omalizumab ;

81,4% des patients ayant eu ce traitement durant les 52 semaines n'ont pas eu recours à d'autre médication

pour l'asthme.

Le pourcentage de patients qui n'ont pas connu d'épisodes d'exacerbation durant l'extension de l'étude

a été similaire à celui de l'étude principale. Sur l'étude entière, 55% des patients traités par l'Omalizumab

n'ont eu aucune exacerbation d'asthme.

Le traitement par Omalizumab a permis la réduction du taux d'IgE libres sériques de 133-790

UI/mL à 4,5-8,7 UI/mL. Cette importante réduction du taux sérique d'IgE libres suggère que l'e�et

thérapeutique de l'Omalizumab tient de sa capacité à lier les IgE libres et ainsi à interrompre la réponse

allergique.

122


1.2 Étude portant sur l'e�cacité de l'Omalizumab chez deux jumelles monozygotes

sou�rant d'asthme allergique sévère (Just et Al, décembre 2006)

Il s'agit d'une étude réalisée sur deux jumelles monozygotes nées prématurées et ayant développé

une dysplasie broncho-pulmonaire secondaire à une maladie des membranes hyalines. Par la suite les deux

soeurs ont eu la même histoire respiratoire. Malgré un traitement par de fortes doses de corticostéroïdes

inhalés combinés à des béta-2-mimétiques de longue durée d'action, leur asthme restait mal contrôlé.

A l'age de 12 ans, les soeurs ont participé à une étude contre placebo sur 32 semaines, randomisée, en

double aveugle. L'une a reçu l'Omalizumab et l'autre le placebo. La jumelle ayant reçu l'Omalizumab a

pu réduire son traitement à une dose de Fluticasone de 500 µ g/jr, alors que l'autre jumelle avait besoin

de son traitement par Fluticasone à la dose de 1250µ g/jr ainsi que de cures régulières de corticostéroïdes

oraux dues à la persistance des exacerbations.

Ensuite elles furent traitées toutes deux pendant 6 ans par Omalizumab au cours de la phase d'extension

de l'étude. Durant ces 6 années, on a observé une amélioration clinique avec absence d'hospitalisation pour

crise sévère, la disparition de rhinite induite par les pollens, et une amélioration des fonctions respiratoires

accompagnée d'une réduction du traitement de fond par Fluticasone à 500 µ g/jr et administration

occasionnelle de corticostéroïdes oraux.

Les jumelles ont grandi durant cette étude au sein du même environnement.

La taille de la jumelle qui avait reçu la première l'Omalizumab était de 159 cm à la �n de l'étude, contre

156 cm pour l'autre jumelle.

Ces caractéristiques ont permis de conclure à la possibilité de réduction des doses de corti-

costéroïdes inhalés précocement, en particulier chez la jumelle qui a reçu l'Omalizumab dès le début

de l'étude, à la puberté, âge crucial pour la croissance. De plus, un traitement par de fortes doses de

corticostéroïdes, nécessaires pour le contrôle de l'asthme sévère, peut entrainer un retard de croissance.

Ces observations suggèrent l'e�et béné�que du traitement par l'Omalizumab pour un asthme allergique

sévère sur d'une part les fonctions respiratoires et d'autre part sur le maintien du rapport taille/poids

de la courbe de croissance comparé à un traitement prolongé par de fortes doses de corticostéroïdes

inhalés en particulier durant la puberté. [3].

1.3 Une étude montre les bienfaits potentiels du traitement innovant anti-IgE pour

les enfants sou�rant d'un asthme allergique modéré à sévère (BALE, Suisse,

octobre 2008, )

Une nouvelle étude clinique montre que Xolair R© a permis de réduire signi�cativement le nombre

d'exacerbations d'asthme ainsi que l'utilisation de corticostéroïdes oraux chez les enfants âgés de six à

123


onze ans sou�rant d'asthme allergique persistant modéré à sévère mal contrôlé. Il s'agit d'une étude de

phase III, à double insu, contrôlée par placebo évaluant Xolair R© en tant que traitement adjuvant pour les

enfants sou�rant d'asthme allergique modéré à sévère et traités avec des corticostéroïdes inhalés. Cette

étude a évalué l'e�cacité et l'innocuité de Xolair R© chez les enfants âgés de six à onze ans (n = 628)

sou�rant d'un asthme allergique persistant modéré à sévère.

L'étude était constituée d'une phase de 24 semaines avec un stéroïde en dose �xe, suivie par une phase de

28 semaines durant laquelle le dosage de stéroïde pouvait être réduit, puis une période de suivi de sécurité

de 16 semaines. L'étude a montré qu'après 24 semaines de traitement, les enfants traités avec Xolair R©

ont subi 31% moins d'exacerbations signi�catives d'un point de vue clinique que les enfants traités avec

un placebo (p= 0,007). L'étude a par conséquent rempli son critère d'évaluation de base.

Au cours de toute l'étude qui a duré un an, les enfants traités avec Xolair R© ont connu 43% moins

d'exacerbations que ceux traités avec un placebo (P < 0,001).

L'innocuité de Xolair R© était généralement bonne et le médicament a été bien toléré dans l'essai clinique ;

aucune di�érence n'a été observée dans les événements indésirables par rapport aux enfants traités avec

un placebo.

Les résultats de ces études portant sur des enfants concordent avec des essais cliniques antérieurs

menés dans des populations d'adultes et d'adolescents ayant montré une réduction moyenne de 38% des

exacerbations par rapport au groupe placebo (P < 0,001), avec une réduction de moitié des exacerbations

graves et des hospitalisations.

Les résultats de cette étude de phase III portant sur des enfants ont été présentés au cours de la réunion

annuelle de la Société respiratoire européenne (ERS), à Berlin. [57] [58]

1.4 Conclusions des études sur les moins de 12 ans

L' étude réalisée sur 52 semaines montre qu'un traitement à long terme (1 an) par Omalizumab

semble sûr et bien toléré chez les enfants âgés de 6 à 12 ans sou�rant d'asthme allergique. L'observation

de la réduction des IgE libres, l'épargne corticoïdique et la sécurité à long terme démontrés dans cette

étude indiquent que l'Omalizumab o�re une nouvelle option thérapeutique dans le traitement de l'asthme

allergique.

La thérapie anti-IgE constitue un traitement alternatif prometteur pour les enfantsmauvais répon-

deurs aux traitements par corticoïdes qui nécessitent de fortes doses de corticoïdes inhalés ou systémiques,

pour les enfants qui présentent de fréquentes exacerbations ou qui sou�rent d'e�ets indésirables

liés à la corticothérapie.

124


L'Omalizumab, en plus d'être un relai à la corticothérapie systémique, réduit le recours aux corti-

costéroïdes inhalés, classe médicamenteuse pour laquelle il persiste, malgré leur e�cacité, une résistance

dans l'utilisation et tout particulièrement chez les jeunes patients.

A cause des limites sérieuses que constituent l'observance journalière et la technique d'admin-

istration de la corticothérapie inhalée, un traitement de longue durée par Omalizumab administré en

parentéral, chaque administration étant espacée par de longs intervalles, est particulièrement souhaitable

et est d'un développement propice.

D'autres études sont néanmoins nécessaires a�n de réaliser le plein potentiel de ce médicament, qui

peut inclure non seulement le contrôle e�cace des symptômes mais aussi la modi�cation favorable des

désordres médiés par les IgE.

1.5 Extension de l'AMM aux enfants de 6 à 12 ans

Le dépôt du dossier concernant l'extension d'indication pédiatrique aux enfant de 6 à 12 ans a

été e�ectué en décembre 2008 pour la forme lyophilisée. L'extension d'indication a obtenue une opinion

positive de l'EMEA le 25 juin 2009. L'Omalizumab est aujourd'hui utilisé en ATU chez les enfants de 6

à 12 ans dans quelques services en France.

Le 24 aout 2009, Novartis annonce que la Commission européenne a approuvé Xolair R© en tant que

médicament en association pour le traitement de l'asthme allergique persistant chez les enfants âgés

de 6 à 11 ans. L'asthme est une maladie pulmonaire chronique, caractérisée par des crises récurrentes

d'essou�ement, dont on estime qu'elle touche 10% des enfants en Europe. Le groupe pharmaceutique

rappelle que l'asthme dit "sévère" ne peut être contrôlé chez 50% des jeunes patients, entrainant hospi-

talisations, absence de l'école et utilisation de corticostéroïdes par voie orale et souligne que Xolair R© est

pour l'instant le seul traitement de l'asthme autorisé ciblant un mécanisme sous-jacent de l'asthme.

Selon Novartis, Xolair R© s'adresserait à quelque 35.000 enfants dans l'Union européenne présentant

un asthme allergique persistant.

Cette approbation s'appuie sur une récente étude, présentée à la European Respiratory Society Annual

Congress en 2008, qui a démontré que Xolair R© réduisait les symptômes de l'asthme de 31% après 24

semaines traitement et de 43% au bout d'une année d'utilisation, avec un bon pro�l de sécurité et de

tolérance chez les enfants âgés de 6 à 11 ans suivis. Dans une autre étude, utilisé chez les enfants de 6 à

11 ans, Xolair R© a permis de réduire considérablement le besoin de corticoïdes par voie orale. Les enfants

"sous" Xolair R© ont réduit leur absentéisme scolaire de 46%.

Xolair R© est déjà approuvé dans 63 pays et a été utilisé pour traiter plus de 62.000 patients. [60]

125


Le lancement est prévu pour le second trimestre 2010 voire mê me décembre 2009. Le libellé d'indi-

cation pédiatrique ayant obtenu une opinion positive est identique à celui des adultes et adolescents à

l'exception de la notion de VEMS qui est supprimée. Cependant, en pédiatrie les IgE sont souvent à plus

de 1000 UI/mL. [59]

Novartis s'est engagé auprès de l'EMEA sur des mesures post-AMM de suivi de pharmacovigilance "stan-

dards" avec un focus sur la collecte des rapports sur les tumeurs malignes, la surveillance des cancers ainsi

que de réactions infectieuses, respiratoires, cardiaques et neurologiques, la surveillance des anaphylaxies

chez les enfants, les utilisations hors AMM.

2 L'Omalizumab dans l'aspergillose broncho-pulmonaire ABPA (IgE >

1000 UI/mL)

Une indication potentielle de l'Omalizumab pourrait être l'aspergillose broncho-pulmonaire allergi-

que dans laquelle Aspergillus Fumigatus est impliqué, et intervient probablement plus par son potentiel

pro-in�ammatoire que par ses capacités immunogènes.

L'ABPA survient principalement chez les asthmatiques allergiques chroniques ainsi que chez plus

de 15% des patients atteints de mucoviscidose et peut entrainer de sévères aggravations des fonctions

respiratoires chez ces patients. Cette pathologie peut survenir pendant l'enfance mais est surtout rencon-

trée chez les jeunes adultes et se manifeste par des respirations asthmatiques, des in�ltrations pulmonaires

et des bronchiectasies ; un grand nombre de réponses immunologiques aux antigènes d'Aspergillus Fumi-

gatus peut être observé : éosinophiles sanguins périphériques, réactivité cutanée immédiate, élévation du

taux d'IgE totales sériques ( 1000 ng/mL), présence d'anti-corps IgG précipitants, taux élevé d'IgE

spéci�ques sériques et d'anti-corps IgG contre A.Fumigatus. [7]

Le traitement de l'ABPA implique l'atténuation des phénomènes in�ammatoires et immunologiques par

des corticostéroïdes oraux et la réduction de la prolifération des antigènes par des antifongiques. Le traite-

ment entraine, chez ces patients, une dépendance aux corticoïdes avec leurs e�ets indésirables sérieux et

fréquents : retard de croissance, adiposités, ostéoporose.

C'est pour ces raisons que l'Omalizumab a été étudié comme alternative au traitement classique. [7] [16]

La première étude, publiée en janvier 2005, a porté sur une jeune �lle de 12 ans qui a constitué

le premier patient sou�rant de mucoviscidose avec ABPA traité par Omalizumab. On a observé une

amélioration rapide des symptômes respiratoires et des fonctions pulmonaires dans les 2 à 4 h suivant

l'administration d'une dose unique de 300 mg d'Omalizumab : disparition des dyspnées et amélioration

du FEV1 à 98% (volume expiratoire forcé en 1 seconde). Après 2 semaines ses fonctions pulmonaires

ont décliné à nouveau ; 18 jours après la première administration, une seconde dose d'Omalizumab a été

126


injectée. Les mêmes résultats ont été observés. A la �n de l'étude, le patient n'avait plus recours aux

corticoïdes et était cliniquement équilibré.

Pendant le traitement, aucun e�et indésirable n'a été observé. [77]

L'importante amélioration à la fois des symptômes respiratoires et de la FEV1 chez ce patient suggère

que l'Omalizumab peut o�rir une nouvelle approche thérapeutique pour les patients sou�rant d'ABPA.

Néanmoins l'obstacle dans cette pathologie tient aux taux très élevés des immunoglobulines E totales

sériques et IgE anti-aspergillus qui limitent les possibilités d'utilisation d'Omalizumab. [39]

3 L'Omalizumab dans le syndrome d'Hyper-IgE (syndrôme de Job)

Le syndrome d'hyper IgE (HIES) est une immuno-dé�cience rare caractérisée par un niveau élevé

d'IgE sériques, par de l'eczéma, ainsi que par des infections récurrentes. Cette pathologie proviendrait

d'une chimiotaxie anormale des neutrophiles due à la diminution de production d'IFN-γ.

En général, les patients ont des taux d'IgE de plus de 10 fois les valeurs normales (plus de 2 000 UI/mL).

Ces pathologies sont traitées par des antibiotiques, des antifongiques, la ciclosporine, et les IFN-γ recom-

binants. [75] [52]

L'Omalizumab a été étudié chez un jeune patient de 14 ans sou�rant de syndrome d'HIES, avec un taux

d'IgE de 9 408 UI/mL, accompagné de dermatite atopique sévère, d'asthme, de rhinite allergique et de

kérato-conjonctivite atopique sévère. Malgré un taux d'IgE 13 fois plus élevé que la limite de 700 UI/mL,

ce patient a eu une excellente réponse de son asthme, de sa dermatite atopique ainsi que de sa keratocon-

jonctivite atopique, au traitement par Omalizumab à 375 mg administré toutes les 2 semaines.(étude de

février 2008). [15]

4 L'Omalizumab chez les patients asthmatiques dont le taux d'IgE est

supérieur à 700 UI/mL

Une étude en mai 2007 de la "American Thoracic Society International" a évalué le traitement par

Omalizumab sur 6 mois chez 6 patients âgés de 6 à 59 ans atteints d'asthme sévère ayant des taux d'IgE

très élevés (de 729 UI/mL à plus de 5000 UI/mL). Cette étude a démontré que l'Omalizumab améliorait le

contrôle de l'asthme malgré leurs taux très élevés d'IgE sériques. Les traitements allaient de 150 mg toutes

les 4 semaines à 300 mg toutes les 2 semaines. On a observé la diminution de prise de corticoïdes inhalés,

l'amélioration de FEV1, l'amélioration de la qualité de vie et la diminution des symptômes. [46] [22]

127


Une étude publiée en 2008 a comparé deux groupes d'asthmatiques qui initiaient un traitement par

Omalizumab. Il s'agit d'une étude rétrospective conduite sur 49 adultes traités par l'Omalizumab depuis

2003. Avant l'instauration du traitement, on ne notait pas de di�érence entre les deux groupes ni en terme

d'âge, ni en terme de dose moyenne journalière de corticostéroïdes inhalés.

Le premier groupe est dé�ni par un taux d'IgE supérieur à 700 UI/mL avec une valeur moyenne de 12239

UI/mL ; le groupe 2 est dé�ni par des taux d'IgE compris entre 30 et 700 UI/mL avec une moyenne de

212 UI/mL.

Le FEV1 a été meilleur dans le groupe 1 (76,2% contre 61,7%). L'amélioration clinique et la réduction

de la fréquence d'utilisation des médicaments d'urgence ont été similaires dans les deux groupes. Par

contre, on a noté dans le groupe 1 une réduction plus marquée de la prise de corticostéroïdes oraux

lors des exacerbations : 78% contre 58%. [22]

Ces données suggèrent que les résultats des patients sou�rant d'asthme réfractaire modéré à sévère

traités par l'Omalizumab malgré leurs taux d'IgE supérieurs à 700 UI/mL sont comparables à ceux qui

ont des taux d'IgE compris entre 30 et 700 UI/mL. Ainsi la quantité d'IgE ne serait peut-être pas un

facteur limitant au traitement anti-IgE ? Un élément de réponse a été apporté lors du conseil scienti�que

pneumo-pédiatrique de juillet 2009, mettant en évidence que lorsque les taux d'IgE sont très élevés, on

se trouve en situation de catabolisme très lent de ces IgE ce qui expliquerait l'e�cacité de l'Omalizumab

selon la table de dosage actuel même avec des taux d'IgE élevés. [59]

5 L'Omalizumab dans la dermatite atopique (taux d'IgE >1000 UI/mL)

La dermatite atopique est une pathologie in�ammatoire cutanée chronique qui survient dans l'en-

fance et ne persiste que très rarement chez l'adulte : environ 70% des dermatites atopiques surviennent

avant l'âge de 5 ans. Elle se caractérise par des lésions de prurit de la peau souvent associées à de l'al-

lergie respiratoire. Biologiquement elle est caractérisée par un taux élevé d'IgE sériques allant de 1000 à

plus de 10 000 UI/mL et d'éosinophiles. Les patients sou�rant de dermatite atopique montrent souvent

simultanément de multiples sensibilisations (aux aéro-allergènes ou aux aliments) et une exposition à ces

allergènes peut induire des lésions dermiques eczémateuses aiguës. [9] [52]

La dermatite atopique constitue un prémice au développement de l'asthme chez 50% des individus et un

prémices aux rhinites allergiques pour 75% des individus. L'explication proposée à ceci est une sensibil-

isation précoce aux allergènes au sein d'une ambiance locale dermique Th2. Cette sensibilisation évolue

par la suite vers une pathologie chronique orientée Th1 (traitée par les immunosuppresseurs).

128


Fig. 10.1 � La chronologie des maladies allergiques en fonction de l'âge, Guide pratique des infections

respiratoires récidivantes chez l'enfant, Guy Dutau

La majorité des patients sou�rant de dermatite atopique ont un taux d'IgE sériques élevé et leur test

de sensibilité immédiate des IgE spéci�ques sériques est positif. Les données cliniques et expérimentales

suggèrent que l'IgE est un participant actif dans la pathogénicité de la dermatite atopique ainsi que dans

l'urticaire aiguë et nombres de cas d'urticaires chroniques.

Le problème de cette patholoie est l'âge de survenue, souvent précoce (moins de 5 ans), qui pour le

moment contre-indique l'Omalizumab.

5.1 Etude n�1 sur des dermatites atopiques récalcitrantes (Lane et Al, 2006)

Il a été évalué au cours de 3 études en 2005 l'e�cacité de l'Omalizumab chez 3 patients âgés de

10 à 13 ans sou�rant de dermatite atopique réfractaire avec des taux d'IgE excédant largement ceux des

patients asthmatiques. Ces 3 patients ont vu leur thérapeutique conventionnelle échouer. L'essai

d'une thérapie potentiellement plus e�cace était tout à fait indiquée. [21]

� Le premier patient, âgé de 10 ans, présentait un taux sérique d'IgE de 1990 UI/mL et était

positif à 7 aéro-allergènes. Après avoir été traité par des topiques et des thérapies systémiques

sans grande réponse, le patient a reçu un traitement par Omalizumab 300 mg toutes les deux

semaines. La dose a par la suite été augmentée à 450 mg.

� Le deuxième patient, âgé de 13 ans, était positif pour 12 aéro-allergènes et présentait un taux

basal d'IgE sériques de 6120 UI/mL. Il a reçu l'Omalizumab à raison de 150 mg toutes les deux

semaines. La dose a été augmentée à 450 mg.

� Le troisième patient, âgé de 12 ans, était positif pour 15 aéro-allergènes et présentait un taux d'IgE

129


sériques de 2890 UI/mL. Il a reçu l'Omalizumab à la dose de 150 mg toutes les deux semaines

puis cette dose a été augmentée à 300mg.

Ils ont tous maintenus, en parallèle de l'Omalizumab, un traitement à base de trimethoprime-sulfametho-

xazole, triamcinolone, montelukast, hydroxyzine, tacrolimus.

Le premier patient a observé une amélioration signi�cative durant les deux premières semaines de

traitement qui s'est maintenue par la suite.

Concernant le deuxième patient, on a évalué l'amélioration à environ 50%.

Pour le 3ème patient, l'examen cutané a montrée un nette amélioration et ce patient a pu diminuer sa

consommation de corticoïdes inhalés pendant plusieurs années.

Aucun patient n'a développé de réaction locale au point d'injection ni aucun autre e�et indésir-

able. L'Omalizumab semble représenter une alternative sécurisante aux thérapies traditionnelles quand la

pathologie ne répond plus aux traitements conventionnels. [21]

Patient 1 Patient 2 Patient 3

Thérapies arrêtées avant Prednisolone, cyclosporine Prednisolone, cyclosporine, prednisolone

traitement par Omalizumab UV-thérapie

J O Omalizumab 300 mg Omalizumab 150 mg Omalizumab 150 mg

Semaine 2 Omalizumab 300 mg Omalizumab 150 mg Omalizumab 150 mg


Semaine 6 Omalizumab 450 mg Omalizumab 300 mg

. . . . . . . . . . . .


Médication poursuivie TMP-SMX, tacrolimus, TMP-SMX, tacrolimus, tacrolimus,

pendant traitement triamcinolone, montelukast, hydroxyzine, triamcinolone, montelukast,

Omalizumab hydroxyzine montelukast, cetirizine hydroxyzine

Tab. 10.4 � Résumé de études sur des cas de dermatite atopique récalcitrante

5.2 Etude n�2 sur des cas de dermatite atopique d'origine alimentaire ou liée au

latex (Ra� et Al, 2006)

Une étude publiée en 2006 a examiné l'e�cacité de l'Omalizumab sur le traitement de la dermatite

atopique. Cette étude a impliqué 14 patients, âgés de 14 à 63 ans et dont le taux moyen d'IgE était de

1577 UI/mL. [43]

Tous les patients ont observé une amélioration signi�cative de leur dermatite atopique, amélioration qui

130


s'est produite dans les 4 premiers mois de leur traitement.

Sur ces 14 patients, 12 ont démontré une origine alimentaire de leur dermatite. Parmi ces 12 patients,

tous ont vu cette amélioration qui s'est maintenue comme en témoigne l'absence de symptômes cliniques

lors de ré-expositions aux aliments sensibilisants.

Sur ces 14 patients, 2 avaient une dermatite liée au latex, et le traitement par Omalizumab a permis le

contrôle de leur dermatite malgré une ré-exposition constante au latex.

Cette étude a montré que l'Omalizumab était e�cace dans le traitement de la dermatite atopique,

en incluant les patients qui réagissent en premier lieu aux aliments. [43]

5.3 Etude n�3 sur des cas de dermatite atopique via l'échelle IGA (Vigo et Al, 2006)

Une autre étude reporte les résultats du traitement par Omalizumab de 7 patients âgés de 7 à 58

ans. Tous sou�rent d'asthme et d'eczéma depuis l'âge de 3 ans et ont des taux élevés d'IgE : 226 à 2020

UI/mL. A 3 et 7 mois, on a coté leur eczéma par une échelle de score (score IGA : 3 pour modéré, 4 pour

sévère et 2 pour moyen. Avant administration l'Omalizumab, leur dermatite n'était pas contrôlée malgré

de nombreux traitements.

Six des 7 patients avaient un score d'au moins 3 sur l'échelle IGA avant le début des injections d'Omal-

izumab. Les améliorations cliniques ont pu être notées dès 8 à 12 semaines de traitement. Après 3 mois

de traitements 5 des 7 patients avaient un score IGA de 2 voire moins. Deux patients ont du suspendre le

traitement pour raisons pécuniaires. Le score IGA a continué sa progression et de plus faibles scores IGA

ont pu être notés au bout du 7eme mois. [35]

Fig. 10.2 � Atopic dermatitis severity score between 0 and 7 months of therapy

131


5.4 Etude des e�ets de l'Omalizumab sur l'in�ammation dermique (via le prick-test)

Dans une étude concernant 20 patients sou�rant de dermatite atopique, l'Omalizumab a réduit le

taux d'IgE dermique et la sensibilité au prick-test. Cependant il n'a pas été observé d'e�et sur l'in�ltrât

in�ammatoire dermique ni d'amélioration clinique de ces patients. Les e�ets de l'Omalizumab sur la peau

semblent moins prononcés que sur les cellules pulmonaires. On attribue cette observation à la di�érence

de pénétration du produit, de l'environnement cellulaire et des mastocytes (par exemple la diminution du

nombre de récepteurs est plus rapide sur les basophiles que sur les mastocytes de la peau). [8]

5.5 Bilan des études sur la dermatite atopique

Les résultats de ces di�érentes études montrent une amélioration des lésions chez des patients

sou�rant de dermatite atopique récalcitrante mettant en évidence l'intérêt de l'Omalizumab dans cette

pathologie. Cependant, ces patients ont tendance à avoir des taux d'IgE trop élevés ce qui limite l'utili-

sation de l'Omalizumab. [4]

6 L'Omalizumab et l'angéite de Churg et Strauss

L'angéite de Churg et Strauss est une vascularite systémique et pulmonaire, dé�nie par son associ-

ation à un asthme grave, à une atteinte rénale et à une hyperéosinophilie sanguine et tissulaire. Elle se

caractérise par l'élévation des IgE sériques observée chez 75% des patients mais peu spéci�que et par la

présence d'ANCA (anticorps dirigés contre les neutrophiles).

L'absence de données cliniques ou de support physiopathologique quant à l'implication des IgE dans

l'angéite de Churg et Strauss n'incite pas à proposer ce traitement dans cette indication.

L'Omalizumab ne constitue donc pas une indication dans le relai des corticoïdes au cours de cette patholo-

gie.

7 Développements en cours de l'Omalizumab et ses autres domaines

d'intérêt

• Extension de l'AMM pour les enfants 6 à 12 ans et nouvelle table de dosage ; aujourd'hui

le Xolair R© est disponible en France, dans cette classe d'âge, soumis à une ATU nominative.

L'AMM pédiatrique est prévue pour le deuxième trimestre 2010, la commission européenne s'étant

prononcée favorablement en août 2009.

132


• Extension de la table de dosage pour des IgE supérieurs à 700 UI/mL y compris dans le

cadre de l'aspergillose broncho- pulmonaire allergique.

La table actuelle de dosage n'est pas modi�ée dans les croisements poids/IgE/dose à administrer.

La nouvelle table permettrait de traiter les patients ayant un poids allant jusqu'à 200 Kgs et

un taux d'IgE à l'état basal de 1500 UI/mL. Des études sont actuellement en cours pour le

traitement de patients ayant des taux d'IgE compris entre 700 et 1500 UI/mL. [63]

Par contre pour les 6-12 ans, l'AMM ne prévoit pas de calcul de dose pour un taux d'IgE supérieur

à 1300 UI/mL.

(NB : les dosages de Xolair R© sont les mêmes à 1300 UI/mL et à 1500 UI/mL, mais l'étude pivot

réalisée pour l'extension d'AMM aux enfant à partir de 6 ans n'a compté que des enfants jusqu'à

1300 UI/mL ce qui explique ce maximum dans la table pédiatrique).

• Lancement de la seringue pré-remplie en février 2010. Le Xolair R© se présenterait sous deux

dosages : 75 mg et 150 mg en solution injectable. La durée de conservation se porterait à 1 an

(contre 4 ans pour la forme actuelle).

• Administration concomitante d'une désensibilisation allergènique spéci�que et des Ac anti-IgE.

• Administration des Ac anti-IgE en cas d'allergie alimentaire (Ac TNX - 901).

• Extensions envisagées : Allergie au latex, urticaire chronique, dermatite atopique et allergies di-

verses : cacahuète, rhinite allergique saisonnière (bouleau, ambroisie)

133


134

Troisième partie

Cas Clinique

135

Chapitre 11

Cas Clinique

Notre cas clinique porte sur une patiente sou�rant d'asthme persistant traité à deux reprises par

Xolair.

1 Histoire de la maladie

Enfant née à 37 semaines, hypotrophique (2,400 Kg) en 1983.

Son asthme est diagnostiqué en novembre 1985, alors qu'elle a 2 ans, au cours d'une hospitalisation

pour hypoglycémie avec cétose comme on en rencontre chez des enfants nés prématurés avec un petit poids

de naissance. Au cours de cette hospitalisation, ses parents signalent la survenue d'épisodes de rhinites, de

toux sèches et de crises d'asthme depuis le mois d'août. Suite à un bilan la numération des éosinophiles se

porte à 134 éléments/mm3, elle présente un taux d'IgE totales de 190 KUI/L (N=45), IgE spéci�ques

cotés classe 3 pour le chien, et classe 2 pour les graminées, la poussière, certaines moisissures et les

dermato-phagoides-pteronyssinus. On note des antécédents d'atopie dans la famille.

Il s'en suit l'instauration d'un traitement antihistaminique (ZADITEN).

Suite à de nombreux épisodes essentiellement nocturnes de toux spasmodique rebelle au traitement

classique et cédant relativement rapidement au CELESTENE, le ZADITEN est associé à la prise quotidien

ne de théophylline. Deux bilan sont e�ectués en 1987 :

137


Bilan Bilan

septembre 1987 novembre 1987

IgE totales 615 UI/mL (N<80UI)

ES3 Epithelia de chien e2 0,91 UI/mL Classe 2 Classe 3

ES Dermatophagoides Pteronyssinus d1 0,01 UI/mL Classe 1

ES Epithelia de chat e1 0,04 UI/mL Classe 1

ES pollen de graminées Phleole des prés Classe 3

éosinophiles 3.00%

Tab. 11.1 � Bilans septembre et novembre 1987

On note l'existence de crises d'asthme nécessitant la prise de dexamethasone.

Une désensibilisation au pollen de graminées est débutée en 1991 à l'âge de 8 ans pour une durée

de 2 ans.

En 1994, l'enfant présente beaucoup moins de crises d'asthme néanmoins les crises nécessitent 8 jours

de corticotherapie. Elle est toujours sous traitement de fond quotidien comprenant un béta-2 agoniste de

longue durée d'action (MAXAIR qui sera remplacé par FORADIL puis par SEREVENT), un corticoï de

inhalé (BECOTIDE qui sera remplacé par PULMICORT puis par FLIXOTIDE), l'antihistaminique H1

sédatif ZADITEN et un antihistaminique H1 non sédatif (CLARYTINE qui sera remplacé par AERIUS).

Ce traitement correspond au palier 4 de la classi�cation GINA 2007.

La survenue de crises récurrentes tout au long de l'année entraine la prise, pendant de courtes

périodes, de corticoïdes oraux (SOLUPRED 80 mg pendant 48h ou CELESTENE 4mg/jr pendant 48h

ou CELESTAMINE 8mg/jr pendant 48h), de théophylline et des adaptations du traitement de fond par

la prise d'une double dose de BECOTIDE et la prise de VENTOLINE.

En 2000, la dose quotidienne de SEREVENT et de FLIXOTIDE est doublée : FLIXOTIDE est pris au

dosage maximum 500 micro-grammes par bou�ée à la dose de 2 bou�ées par jour, SEREVENT est pris

à la dose maximale : 50 micro-grammes deux fois par jour.

Une seconde désensibilisation est instaurée en octobre 1999 et sera arrêtée en octobre 2005.

Trois injections de KENACORT RETARD sont e�ectuées en mai 2001, mai 2002 et juin 2004 pour

la soulager durant la période pollinique.

En août 2005, un bilan allergologique et une exploration fonctionnelle respiratoire sont réalisés ;

l'exploration fonctionnelle est satisfaisante et l'hémogramme ne montre pas d'hyperéosinophilie.

La patiente garde un dysfonctionnement nasal chronique extrêmement invalidant mais par contre

138

Cas Clinique

Bilan Aout 2005 Bilan Décembre 2005

IgE totales 1250 UI/mL 841 UI/mL

ES d1 dermato. pteronyssimus >100 UI/mL Classe 6 69,9 UI/mL Classe 5

ES g1 Flouve odorante 4,24 UI/mL Classe 3

ES g3 Dactyle pelotonné 22,70 UI/mL Classe 4

ES g6 graminées Phleole des prés 2,23 UI/mL Classe 2 14,1 UI/mL Classe 3

ES Phleole recombinant g205 6,86 UI/mL Classe 3

ES pollens bouleau 3,13 UI/mL Classe 2

Tab. 11.2 � Bilans août et décembre 2005

elle va mieux au plan respiratoire. Elle est bien stabilisée par 1 SERETIDE 500 par jour mais garde

ZYRTEC et ZADITEN pour ses problèmes ORL. Elle poursuit depuis bientôt 6 ans une désensibilisation

aux pollens de graminées avec des résultats insu�sants mais certainement intéressants compte tenu de

son extrême sensibilité. La désensibilisation sera arrêtée au mois de septembre.

Un nouveau bilan allergologique est réalisé en janvier 2006.

L'hémogramme ne retrouve pas d'hyperéosinophilie importante.

Depuis la dernière consultation, on note une bonne stabilisation de son état bronchique. Elle gère

très bien son asthme via 2 SERETIDE 500 par jour et utilise peu de VENTOLINE. Elle se dit fatiguée,

avec une somnolence diurne probablement explicable par l'association des deux anti-histaminiques. Le

ZYRTEC est arrêté. On conserve le SERETIDE et le ZADITEN.

Le Professeur Labbe prévoit la mise en place du traitement par anti-IgE a�n de couvrir la saison

pollinique 2006, et dans la mesure où elle reste encore très symptomatique malgré la désensibilisation .

2 Traitement par Xolair

Le traitement par anti-IgE est instauré en mai 2006. Le poids de la patiente est de 56 kg 400. Le

Xolair est administré à 300 mg tous les 15 jours à raison de 150 mg dans chaque bras (soit 2 �acons)

toutes les deux semaines pendant 3 mois. Il est prescrit dans le cadre d'une ATU nominative et est réservé

à l'usage hospitalier.

La reconstitution du produit est réalisée à l'arrivée de la patiente et dure une vingtaine de minutes.

Le produit étant très visqueux, il a provoqué des douleurs lors des injections ainsi que des oedèmes sur

les sites d'injections nécessitant l'utilisation de pansements alcoolisés pendant 24 heures.

Dès la première injection et après un délai de 15 jours suivant cette injection, une amélioration des

139


symptômes a été notée. Cette amélioration a conduit à la diminution des thérapeutiques de fond à 1

SERETIDE 250 par jour et à l'arrêt des antihistaminiques pendant le traitement anti-IgE. La patiente a

observé une stabilisation évidente, immédiate et �agrante de son asthme ainsi que de ses problèmes ORL.

Il persiste en revanche un prurit oculaire notable nécessitant la prise de collyre anti-allergique.

Après l'arrêt de l'Omalizumab, les symptômes ont réapparu, nécessitant la prise de SERETIDE 250

deux fois par jour ou de SERETIDE 500 une fois par jour ainsi que la prise d'antihistaminique (AERIUS).

Un bilan est réalisé en aout 2006 : les IgE totales s'élèvent alors à 2500 UI/mL, ce qui témoigne bien

que le dosage des IgE totales sous traitement Xolair n'est pas �able.

Un second traitement par Xolair a été instauré de la même manière avant la saison pollinique selon

le protocole d'une injection de 300 mg tous les 15 jours d'avril 2007 à juin 2007.

Entre temps ce médicament a obtenu l'AMM et est délivré en o�cine de ville.

Les e�ets indésirables au site d'injections ont été identiques à ceux de l'année précédente. En revanche

l'amélioration clinique a été minime, et n'a pas permis la diminution des prises de l'antihistaminique.

La patiente a maintenu son traitement de fond (AERIUS, SERETIDE 500, ZYRTEC) pendant 3

mois et a pu diminuer progressivement la prise d'anti-histaminique par la suite. En décembre 2007, elle

ne prenait plus que du SERETIDE 250 le matin et seulement une fois par semaine le ZYRTEC et un jour

sur deux l'AERIUS.

En Août 2009, elle n'est plus sous traitement régulier ni d'antihistaminique ni de SERETIDE. Son

asthme est bien équilibré. Elle a eu recours durant l'été à quelques cures de cortisone nasale (AVAMYS)

et de collyre à base de cromoglycate de sodium. Elle prend ponctuellement SERETIDE 250 en cas d'ex-

acerbations mais ne maintien pas à ce jour de traitement continu.

Un bilan est réalisé le 13 septembre 2009 :

IgE totales 649 UI/mL

ES E1 Epithelia de chat >100 UI/mL Classe 6

ES G1 Flouve odorante 11,6 UI/mL Classe 3

ES G3 Dactyle pelotonné 16,1 UI/mL Classe 3

ES G6 Phléole des prés 10,8 UI/mL Classe 3

ES T3 Bouleau 21,6 UI/mL Classe 4

Tab. 11.3 � Bilan septembre 2009

140

Cas Clinique

3 Bilan du cas clinique

Le traitement par Omalizumab a bien fonctionné puisque la patiente n'a plus à ce jour de traitement

de fond pour son asthme. Elle ressent très nettement les biens faits de ce traitement sur sa qualité de vie

et son confort au quotidien malgré un taux d'IgE totales et spéci�ques qui reste élevé.

On ajoutera que deux autres facteurs que sont l'age et les multiples désensibilisations ont pu inter-

venir en faveur de l'amélioration de sa clinique.

141


142

Conclusion

L'incidence des pathologies allergiques et notamment de l'asthme, pathologie in�ammatoire chro-

niques des voies respiratoires, est en progression constante et alarmante. L'étude GOAL (Gaining Optimal

Asthma Control) a montré que 38 à 53% des patients sou�rant d'asthme sévère et traités de façon optimale

ont leur pathologie mal contrôlée. Malgré les nombreux traitements disponibles pour traiter l'asthme, cette

pathologie reste une pathologie chronique caractérisée par des exacerbations, des hospitalisations et les

e�ets indésirables induits par son traitement.

Le rôle causal des IgE dans les pathologies allergiques est bien établi : le processus in�ammatoire est

un processus IgE-dépendant dans lequel les IgE initient la cascade allergique et maintiennent l'in�amma-

tion. [29]

Les anticorps anti-IgE constituent une nouvelle classe thérapeutique de l'asthme sévère et des autres

pathologies allergiques ; en piégeant les IgE libres sériques, l'Omalizumab entraine la réduction de l'ex-

pression de leur récepteur, la réduction de la sensibilisation des cellules, de la réactivité allergique et �nit

par inhiber la synthèse des IgE et le développement de la réaction allergique.

Omalizumab, la molécule la plus étudiée, a prouvé son e�cacité sur la rhinite et l'asthme (stade 5 ou

6 du GINA) comme traitement complémentaire des médicaments habituels. L'Omalizumab a été adopté

avec succès dans la pratique clinique, avec plus de 68 000 patients traités à travers le monde depuis juin

2003. La tolérance semble bonne y compris chez l'enfant. L'e�cacité est optimale quand l'asthme est

sévère, avec une réduction du taux d'exacerbation, une réduction du recours aux traitements d'urgence

et une amélioration de la qualité de vie. Cependant chez l'enfant les données sont encore limitées, parti-

culièrement dans l'asthme sévère. Omalizumab, est déjà autorisé aux États-Unis, au Canada, au Brésil,

en Europe et en Nouvelle-Zélande chez l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans. Une demande d'AMM est

déposée en Europe avec comme indication le traitement de deuxième ligne de l'asthme allergique modéré

à sévère chez l'enfant de 6 à 12 ans après échec des traitements anti-asthmatiques conventionnels. [63] [69]

Dans les années à venir, le rôle de l'Omalizumab et des autres anti-IgE dans la stratégie de traitement

de la rhinite allergique, des allergies alimentaires, de la dermatite atopique, de l'urticaire chronique,

143


de l'ABPA, et leur association avec l'immunothérapie spéci�que va évoluer et prendre de l'importance.

Davantage d'études cliniques de tolérance de haute qualité sont nécessaires pour apprécier pleinement le

potentiel de l'Omalizumab dans le traitement d'autres pathologies allergiques autres que l'asthme. Quoi

qu'il en soit, le coût élevé des thérapies par anticorps laisse envisager que le rôle de l'Omalizumab puisse

rester limité aux patients ayant les pathologies et symptômes les plus sévères perturbant grandement la

qualité de vie de ses patients. [37]

Le Doyen de la Faculté, La Présidente du Jury,

Joseph Fialip Arlette Tridon

144

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Résumé :

Les IgE possèdent un rôle central dans la genèse ainsi que dans l'entretien de la réaction

allergique de type I, aujourd'hui dénommée réaction IgE-médiée. L'Omalizumab, anti-

corps monoclonal anti-IgE, constitue une nouvelle classe thérapeutique pour le traitement

de l'asthme sévère. En piégeant les IgE libres sériques, l'Omalizumab entraine la réduc-

tion de l'expression de leur récepteur, la réduction de la sensibilisation des cellules, de

la réactivité allergique et �nit par inhiber la synthèse des IgE et le développement de la

réaction allergique. L'Omalizumab a été adopté avec succès dans la pratique clinique pour

le traitement de l'asthme allergique persistant sévère chez les plus de 12 ans ayant des

taux d'IgE compris entre 30 et 700 UI/mL et après échec de leur thérapeutique. De nom-

breuses études évaluent son e�cacité chez les moins de 12 ans et dans d'autres pathologies

immuno-allergiques graves chez l'enfant (Dermatite atopique, ABPA,. . .). Nous discutons

les di�érents résultats des études cliniques e�ectuées et concluons par l'exposé d'un cas

clinique illustrant l'Omalizumab en pratique clinique.

MOTS CLES :

� anti-IgE

� asthme persistant sévère

� Hypersensibilité IgE-dépendante

� IgE

JURY :

Président : TRIDON, Arlette

Membres :

� VASSON, Marie-Paule

� Monsieur LABBE, André

� Madame COUDERT, Catherine

� Madame BLANDIN, Françoise

DATE DE SOUTENANCE :

25 septembre 2009

ADRESSE DE L'AUTEUR :

Anne-Lise PERRIN, 7 rue renoir, 63400 Chamalières

Health & Medicine

These anti IgE omalizumab