Hépatite B comment traiter ? JP ZARSKI Clinique dHépato-Gastroentérologie, Pole Digidune INSERM U-823 CHU de Grenoble

Hépatite B comment traiter ?

JP ZARSKIClinique d’Hépato-Gastroentérologie, Pole Digidune

INSERM U-823CHU de Grenoble

AgHBe + or AgHBe -

QUI TRAITEREASL Guidelines

Surveillance

* 4 log (copies) = 2,000 IUEASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009

ADN VHB < 4 log (copies)*ALAT = N

Pas de PBH

ADN VHB > 4 log (copies)*Et/ou ALAT > N

PBH > A1F1

Traitement

Traitements disponibles

• Interférons pégylés alpha 2a/2b

• Analogues Nucléosidiques : – Lamivudine– Telbivudine– Entécavir

• Analogues Nucléotidiques : – Adéfovir – Ténofovir

01020304050607080

PEG-IFN

LAM ADV ETV LdT TDF

Séronverson Hbe

ADN VHB indétectable

ALT normales

Réponse à un an

% o

f pa

tient

s /

endp

oin

t

% o

f pa

tient

s /

endp

oin

t

Ag HBe Positifs

Ag HBe Négatifs

ETVETV11 LAMLAM1,1,

22

ADVADV44PEG IFNPEG IFN33LdTLdT22

Pati

en

ts

Pati

en

ts ((

%)

%)

années

Patients HBe (+)ADNVHB

1. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354(10):1001-10. , Han SHB et al. Hepatology 2008; 48:705A.2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576-88. Liaw YF et al. Gastroenterology 2009: 136:486-495.3. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352(26):2682-95.4. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348(9):808-165: Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A. J Hepatol 2008; 48; S32, Hepatology 2009; 49: 533A

67%

80%82%

60%

56%

36%40%

14%

21%

40%39%48%

25%

TDFTDF55

76%

80%

Séroconversion HBe chez patients Ag HBe positifs

1

3

5

0%

10%

20%

30%

40%

50%

ETVETV11 LAMLAM1,1,

22


Pati

en

ts

Pati

en

ts ((

%)

%)

années

21%21% 23%23% 18%18%22%22%

31%31% 30%30%

39%39%

32%32%

25%25%26%26%

23%23%28%28%

12%12%

29%29%

43%43%

21%21%

TDFTDF55

1. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354(10):1001-10. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576-88. Liaw YF. et al. Gastroenterology 2009; 136: 486-495.3. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352(26):2682-95.4. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348(9):808-165: Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A. Hepatology 2009; 49: 533A

26%26%

26%26%

Négativation AgHBs

chez patients AgHBe positifs

ETV1 LAM1 LdT2 PEG-IFN3 ADV4 TDF4

NégativationAgHBs à 1an 2% <1% <1% 3% 0% 3%

Négativation

Ag HBs LT

5%

2 ans

6%

2 ans

8%

3 ans

1. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354(10):1001-10. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576-88. 3. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352(26):2682-95.4: Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A. Hepatology 2009; 49:533A

Résistance VHB (Ag HBe+)

ETVETV44LAMLAM11 ADVADV22 LdTLdT33 CLVCLV66

Pati

en

ts

Pati

en

ts ((

%)

%)

années

FTCFTC55

2323

4646

5555

7171

6565

0000

00 00

33

33

2525

<1<10,70,7

1313

1. Lok A. Gastroenterology 2003. 2. Marcellin P, et al. J Hepatol 2005;42 (suppl2):31-32.3. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl):222A. Liaw YF et al. Gastroenterology 2009; 136: 485-4964. Colonno R et al. Hepatology 2006; 44 (suppl): 229A.EASL 2007 5. Shiffman ML et al. Hepatology 2004; 40(suppl):172A. 6. Chung YH. Hepatology 2006; 44 (suppl):698A.7. Heathcote J et al Hepatology 2007; 46 ( suppl 1) 861A.

0,70,7

TDFTDF77

00

0%

20%

40%

60%

80%

100%

1

3

5

ETVETV11 LAMLAM1,1,

22


Pati

en

ts

Pati

en

ts ((

%)

%)

années

90%

94%

88%

82%

72%19%

51%

71%

79%

65%

63%

48%

TDFTDF55

39% 67%

93%

1. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354:1011–1020. Shouval. D et al. J Hepatol 2006; 44(suppl): S21. Shouval D et al Hepatology 20082. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576-88. Liaw YF et al. Gastroenterology 2009; 136: 485-496.3. Marcellin P et al . N Engl J Med 2004; 351: 1206-17. 4. Hadziyannis S, et al. Gastroenterology. 2006;31:1743-17515. Marcellin P et al. Hepatology 2007; 46 (suppl1)290A. , Hepatology 2009; 49: 532A.

ADN VHB indétectable Patients AgHBe négatifs

95%96%

99%

Résistance VHB (Ag HBe-)

12

34

50%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

ETVETV44LAMLAM11 ADVADV22 LdTLdT33 CLVCLV66

Pati

en

ts

Pati

en

ts ((

%)

%)

annéesFTCFTC55

1515

2222

4545

5555

6060

00

33

0000

1111

22

10,810,8<1<1

0,70,7

1313

1. Di Marco V et al. Hepatology 2004; 40:883-891. 2. Hadziyannis S, et al. J Hepatol 2006;44 (suppl2):S184.3. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(suppl):222A . Liaw YF et al. Gastroenterology 2009; 136: 485-496.4. Colonno R et al. Hepatology 2006; 44 (suppl): 229A.5. Shiffman ML et al. Hepatology 2004; 40(suppl):172A. 6. Chung YH. Hepatology 2006; 44 (suppl):698A.7. Marcellin P et al. Hepatology 2007; 46 (suppl1)290A.

1818

2929

0,70,7

00

TDFTDF77

Négativation AgHBs chez patients AgHBe négatifs

ETV1 LAM1 ADV2 TDF3

NégativationAgHBs à 1an 0,3% 0,3% 0% 0%

1. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2006;354(10):1011-20. 2: Hadzyannis SJ. N Engl J Med 2003 :348: 800-073: Marcellin.P et al. N Engl J Med 2008: 359: 2442

Négativation AgHBs chez patients AgHBe négatifs

ETV3

3ans

LAM1

2 ans

ADV2

5 ans

TDF4

3ans

NégativationAgHBs

Long cours1% 1% 5% 0%

1. Rizetto M et al. J Hepatol 2005: 42: 173-9.2: Hadzyannis SJ. Gastroenterology 2006; 131: 1743-513: Shouval D et al. Hepatology 2008 ( abstract 927)4: Marcellin P. Hepatology 2008: abstract 146 , Hepatology 2009; 49: 532A

Négativation AgHBs

Patients AgHBe négatifs: Peg-IFN +/- Lam (1 an)

6 mois 1an 2ans 3 ans

NégativationAgHBs

Long cours

Chez ADN VHB < 400cp/ml

17%

12/69

29%

9/31

42%

13/31

50%

18/36

Marcellin P. Gastroenterology 2009; 136: 2169-79

% o

f p

atie

nts

wit

h i

mp

rove

men

t in

fib

rosi

s

Evolution de la fibrose après 5 ans d’Adéfovir

60% amélioration chez les patients Ag HBe+ à 5 ans

Hadziyannis S et al. Gastroenterology 2006; 131: 1743-5.Marcellin P et al. Hepatology 2008; 48: 750-8.

3 /4 patients avec cirrhose ont une amélioration de 4 points :

régression de la cirrhose

Score de fibroseIshak

1

2

3

4

Entécavir Régression du score Ishak de fibrose si ADN VHB (-)

5

6

manquante

0

N=57

Pat

ien

ts (

N)

10

20

30

40

50

60

Baseline Sem 48 Long-terme*0

* Median time of long-term biopsy: 6 years (range: 3–7 years)

Liaw Y-F, et al. AASLD, October 31 - November 4, 2008, San Francisco, USA. Poster 894. Hepatology 2008;48: 706A.

Amélioration

≥1 point

≥ 2 points

31%

6%

88%

44%

Traitement VHB naïfs

• Traitement court (interféron) – Si pas de cirrhose décompensée– ALAT > 3 x N– ADN VHB < 2x106 log UI/ml – Génotype A

• Traitement long (analogues)– Privilégier efficacité virologique

sérologique

histologique – Bon profil de résistance

• Souhait du patient et évaluation de sa compliance

EntécavirTelbivudine

ou Ténofovir

Cirrhose compensée et décompensée

Compensée Décompensée

Traiter

• Traitement préférentiel • Ténofovir DF*• Entécavir*• L’instauration d’une association

thérapeutique peut être discutée#

• ADN VHB détectable S48 ajouter un analogue sans résistance croisée

Traiter

ADN VHB détectable

*Pas de données dans la cirrhose décompensée#Recommandé par certains experts

Candidat pour transplantation

Recommandation EASL 2009

Pas d’interféron

Suivi du traitement

Suivi du traitement

• Par interféron alpha pégylé– NFS complète et ALAT : suivi mensuel– ADN VHB sérique : à mesurer aux semaines 12 et 24 afin de

vérifier la réponse primaire

• Par NUC– ADN VHB : à mesurer à la semaine 12 afin de déterminer la

réponse virologique puis toutes les 12 semaines – Dans l’idéal, une réduction de l’ADN VHB à un taux indétectable

devrait être obtenue afin d’éviter une résistance

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242.

Définitions de la réponse au traitement

• Non réponse primaire

– INF α et NUC : définie comme une décroissance <1 log10 UI/ml de l’ADN VHB après 3 mois de traitement par rapport à la valeur initiale

• Réponse virologique partielle

– NUC : définie comme une diminution de l’ADN VHB > 1 log10 UI/ml, mais non jusqu’à une valeur indétectable

• Modifier le traitement après 24 semaines pour lamivudine et telbivudine et adéfovir

• Modifier le traitement après 48 semaines pour produits hautement puissants, entécavir, et ténofovir

• Echappement virologique

– NUC : définie comme une augmentation confirmée de l'ADN VHB > 1 log10 UI/ml au dessus du nadir (plus basse valeur sous traitement)


Définition: non réponse à l’IFN

• Ag HBe+ : ADN VHB > 4 log cp/ml S24

• Ag HBe- : absence diminution >1log cp/ml S12

Titre IFN-Peg : Ag HBs à S12

Piratvisuh T et al. EASL 2006Farci P et al. EASL 2005Marcellin P et al. AASLD 2008

Le titre de l’AgHBs à S12 prédit la réponse virologique sous PEG-IFNα-2a chez les sujets AgHBe-

• Étude rétrospective, 156 patients

AASLD 2008 – Marcellin P, Clichy, Abstract 919 actualisé

% d

e m

alad

es a

vec

répo

nse

59

39

7

3931

23

0

10

20

30

40

50

60

70

ADN VHB

< 10 000 c/ml

ADN VHB

< 400 c/ml Ag HBs

Disparition

6 mois post-traitement 4 ans post-traitement

AgHBs < 1 500 UI/ml à S12 AgHBs > 1 500 UI/ml à S12

34

92

128 4

0

10

20

30

40

50

60

70

ADN VHB

< 10 000 c/ml

ADN VHB

< 400 c/ml Ag HBs

Disparition

Échec thérapeutique et recommandations 1/3

• Non réponse primaire (12 sem)– Adéfovir :

→ remplacer par Ténofovir ou Entécavir– Lamivudine, Telbivudine, Entécavir ou Ténofovir :

→vérifier l’observance

→chez les patients observants, rechercher des mutations du VHB conférant une résistance


Échec thérapeutique et recommandations 2/3

• Réponse virologique partielle (24 sem ou 48 sem)→Vérifier l’observance

– Lamivudine, Adéfovir ou Telbivudine (24 sem)

→Remplacer par Ténofovir ou Entécavir Ou →Ajouter (A1)

Ténofovir à Lamivudine Entécavir à Adéfovir

Ténofovir à Telbivudine

– Ténofovir ou Entécavir (48 sem)• Ajout de l’autre antiviral afin de prévenir une résistance (C1)EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ; 50: 227–242.

L’observance aux analogues dans l’hépatite chronique B est à évaluer systématiquement en pratique clinique

• Etude de cohorte française monocentrique (n = 190 ; suivi médian 58 mois)

• Evaluation de l’observance par auto-questionnaire

AASLD 2009 – Sogni P, Paris, Abstract 432, 397 actualisés

ObservanceTotale116 (61%)

ObservanceTotale116 (61%)

Observancemodérée60 (32%)

Observancemodérée60 (32%)

Non-observance14 (7%)

Facteurs associés à la viro-suppression (ADN VHB < 12 UI/ml)

Analyse multivariée OR IC95 p

ADN du VHB initial 0,74 0,64 – 0,98 0,035

Au moins 1 changement d’analogue(s)

3,03 1,19 – 7,69 0,021

non - observance 0,23 0,06 – 0,91 0,036

Combinaison entécavir + ténofovir

• 23 malades avec antigène HBe positif et 16 malades avec antigène HBe négatif multi résistants ou répondeurs partiels à analogues nucléo(t)idiques et présentant une maladie hépatique avancée,

AASLD 2009 – Petersen P., Allemagne, Abstract 405 actualisé

TDF + ETV

Réduction médiane de 3,5 log (0-7 log ; p = 0,0001)

102

105

107

109

1011

AD

N

VH

B

(c/m

l)

Seuil de détection

0(n = 39)

3(n = 37)

6(n = 28)

9(n = 22)

12(n = 19)

15(n = 16)

18(n = 10)

Durée (mois)

1

14

66857

1 16

685

11

135

19 17

41

17

11

16 10

Echappement virologique

– Définie comme une augmentation confirmée de l'ADN VHB > 1 log10 UI/ml au dessus du nadir (plus basse valeur sous traitement) .

– Un échappement virologique chez un patient observant est lié à une résistance virale.

– La résistance doit être identifiée dès que possible avant un échappement clinique (augmentation d’ALAT) au moyen d’une surveillance de l’ADN VHB

– Le traitement doit être adapté dès la remontée de la charge virale.


Résistance du VHB aux antiviraux : Recommandations de traitement

Résistance Traitement de sauvetage

Lamivudine-R ajouter Ténofovir

Adéfovir-R

Remplacer par Ténofovir et ajouter : - Lamivudine, Entécavir ou Telbivudine si N236T - Entécavir si A181T/V

Remplacer par Ténofovir/Emtricitabine

Telbivudine-R ajouter Ténofovir

Entécavir-R ajouter Ténofovir

Ténofovir-R(non observé à ce jour)

ajout Entécavir, Telbivudine, Lamivudine ou Emtricitabine


Suivi du traitement

• Rein

– Les NUC sont éliminés par voie rénale, et des ajustements posologiques adéquats sont donc recommandés chez les patients dont la clairance de la créatinine est réduite

– De rares cas d’insuffisance rénale ont été décrits chez des patients infectés par le VIH traités par anti-VHB ou chez des patients recevant des médicaments néphrotoxiques en association au Ténofovir ou à l’Adéfovir ; une surveillance adéquate des anomalies rénales et des adaptations posologiques appropriées sont nécessaires


Ténofovir en pratique courante

Patients sous observation (n) :

0

-10,3 ml/min/1,73m2 = -11 %

p = 0,01

Durée du traitement (mois)

Formule MDRD

Cla

iran

ce r

énale

moyen

ne

130

1101009080706050403020100

120

24 36 48 6012

-16 ml/min = -13 %

p = 0,002

Durée du traitement (mois)

Cla

iran

ce r

énale

moyen

ne

Formule Cockroft130

110100908070605040302010

120

0 24 36 48 6012

Fonction rénale (MDRD et Cockroft) sous TDF

5497124 131181 34

Patients sous observation (n) :

5497124 131181 34

AASLD 2009 – Boemmel F, Allemagne, Abstract 221 actualisé

Suivi du traitement

• Os : – De rares cas de diminution de la densité minérale osseuse ont

été rapportés chez des patients infectés par le VIH et traités par Ténofovir

• Carcinogenèse : – Suivi à long terme en cours chez des patients traités par

Entécavir

• Myopathie : – De rares cas ont été rapportés chez des patients atteints

d’hépatite B chronique traités par Telbivudine

• Neuropathie périphérique :– Observée chez des patients traités par Interféron pégylé et

Telbivudine; cette association doit être évitée


Acidose lactique et Entécavir

• 16 patients atteints de cirrhose, entecavir 0,5-1 mg/j

AASLD 2009 – Lange CM, Allemagne, Abstract 217 actualisé

Acidose lactique réversible après arrêt d’entécavir(n = 4)

1 décès(diagnostic différentiel avec une hépatite fulminante)

Score MELD ≥ 22 (22, 25, 28, 29, 38)

Score MELD < 22 (6 – 17)

Acidoselactique(n = 5)

SansAcidoselactique(n = 11)

Peut-on arrêter les analogues ?

Arrêt de l’adéfovir après 5 ansPatients Ag HBe (-)

• 33 patients traités 5 ans par ADV , – ADN VHB < 1000 cp/ml , 85% TaqMan négatif – ALAT nle

• 1 mois post trt : 100% ADN VHB détéctable • 1 an de suivi

– 33% rechute biochimique– 67% remission biochimique

HBV DNA < 1000 cp/ml

HBV DNA < 10.000 cp/ml

HBV DNA > 10.000 cp/ml

Evolution de l’ADN VHB chez les répondeurs biochimiques

AASLD 2006 – D’après SJ Hadziyannis et al.,Athéne, Grèce , abstract 114 actualisé

Facteurs prédictifs de négativation de l’AgHBs Patients AgHBe (-)

• 33 patients AgHBe (-)

• ADN VHB indétectable

• Suivi ≥ 4 ans après l’arrêt du traitement

• 18 patients (54 %):RVS

• 9 patients (27 %) négativation Ag HBs

• Facteurs prédictifs de RVS et de négativation Ag HBs

– faible quantité AgHBs intra hépatocytaire au début et/ou en fin de traitement

– diminution ≥ 500 fois ADN VHB intra hépatique en fin de traitement

AASLD 2008 – Hadziyannis S, Grèce, Abstract 874 actualisé

AgHBe + et AgHBe -

ANALOGUEentecavir ou tenofovir

telbivudine si ADN<7log

Si ADN + à S24-48Changer analogue

COMMENT TRAITERGuidelines EASL

moins d’1 log à S12

EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 in press

IFN PEG ADN VHB < 7 log

ALAT > 3N

Conclusions

• Le traitement de l’hépatite chronique B repose essentiellement sur un traitement au long cours par des analogues permettant une virosuppression efficace.

• Cela s’accompagne d’un bénéfice histologique et clinique

• Importance de la surveillance à la recherche de mutation de résistance qui sont délétères

Place de la bithérapie IFN-pégylé + analogues ?

semainessemaines

traitementtraitement suivisuivi

AN

D v

iral

B (

log

AN

D v

iral

B (

log

1010 c

p/m

L)

cp

/mL

)

22

33

44

55

66

77

88

00 66 1212 1818 2424 3030 3636 4242 4848 5454 6060 6666 7272

PegasysPegasys®®

+ placebo+ placebo

lamivudinelamivudine

+ lamivudine+ lamivudinePegasysPegasys®®– – 4.14.1

– – 5.05.0

– – 4.24.2

– – 1.61.6

– – 2.42.4– – 2.32.3

ADN VHB au cours de l’étude

Le titre initial d’Ag HBs prédicteur de sa perte sous PEG-INF2a et adefovir

• Analyse intermédiaire: 100 patients (50 HBe+ et 50 HBe-), PEG-INF2a (180 g/sem.) et adefovir (10 mg/j) pendant 48 semaines

Perte de l’Ag HBs Séroconversion Anti-HBs

Fin de Tt (S48) 9/60 (15 %) 8/60 (13 %)

Fin de suivi (S72)

8/55 (15 %) 8/55 (15 %)

Long terme* 11/55 (20 %)** 11/55 (20 %)

• L’ADN VHB initial ne prédit pas la perte de l’Ag HBsL’ADN VHB initial ne prédit pas la perte de l’Ag HBs• Le titre initial d’Ag HBs (Abbott Architect, ≤ 2,25 log U/l) prédit la perte de l’Ag HBs Le titre initial d’Ag HBs (Abbott Architect, ≤ 2,25 log U/l) prédit la perte de l’Ag HBs

chez les AgHBe- avec une VPP de 85 % (p = 0,004), mais pas chez les AgHBe+chez les AgHBe- avec une VPP de 85 % (p = 0,004), mais pas chez les AgHBe+

• L’ADN VHB initial ne prédit pas la perte de l’Ag HBsL’ADN VHB initial ne prédit pas la perte de l’Ag HBs• Le titre initial d’Ag HBs (Abbott Architect, ≤ 2,25 log U/l) prédit la perte de l’Ag HBs Le titre initial d’Ag HBs (Abbott Architect, ≤ 2,25 log U/l) prédit la perte de l’Ag HBs

chez les AgHBe- avec une VPP de 85 % (p = 0,004), mais pas chez les AgHBe+chez les AgHBe- avec une VPP de 85 % (p = 0,004), mais pas chez les AgHBe+

EASL 2009 – Takkenberg B., Hollande, Abstract 15 actualisé

* Jusqu'à deux ans ; ** 12, 24, 48 semaines après la fin du suivi

Tenofovir (TDF) vs Truvada® (TVD) vs Entécavir (ETV) cirrhose décompensée

Efficacité à S48

TDF(n = 45)

TVD(n = 45)

ETV(n = 22)

ADN VHB < 400 copies/ml % 71 88 73

Changement médian MELD

MELD médian S48

-2

8

-2

8

-2

8

Changement moyen Child Pugh

Child Pugh médian S48

-1

6

-1

6

-1

5

Médiane ALAT (U/l) 29 33 31

AASLD 2009 – Liaw YF, Taiwan, Abstract 222 actualisé

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Hépatite B comment traiter ? JP ZARSKI Clinique dHépato-Gastroentérologie, Pole Digidune INSERM U-823 CHU de Grenoble