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Coïnfection par le VHB et le VHC
JP ZARSKIClinique universitaire d’hépato-gastrentérologiePole DigiDuneCRI INSERM U-823CHU de Grenoble
Epidémiologie
VHB=350 millions VHC=170 millions Co-infectés=?
Porteur chronique de l’Ag HBs:5-30% VHC(+)
Prévalence dans le mondeAg HBs (%) Prévalence estimée
HBV-HCV (%)
Taiwan 10-20 0,26-2,4
Chine 5,3-12 0,6-1,7
Italie 0,9-13,6 0,04-0,95
Thailande 4,6-8 0,12-0,22
Japon 1-5 ?
Espagne 1,0 0,16
Brésil 0,1-5,2 0,1
USA 0,7-2,1 0,09-0,29
Prévalence dans le mondeen cas d’Ag HBs(+)
Pays Prévalence anti-HCV
Taiwan 2,6-12%
Chine 11,4-14,5%
Italie 4,3-7%
Thailande 2,7%
Japon 1-2%
Espagne 13%
USA 14%
Inde 3%
Faible endémicité VHB n=275
Statut sérologique
VIH VHC VHD
Positif 3,3 4,4 1,4
Négatif 64,4 73,4 65,4
Non fait 30,2 21,1 31,3
Non renseigné 2,2 1,1 1,8
Moyenne ou forte endémicité VHB n=892
Statut sérologique
VIH VHC VHD
positif 1,6 2,7 3,1
Négatif 71,0 77,2 67,8
Non fait 23,7 16,6 23,7
Non renseigné 3,7 3,5 5,4
Les co-infections virales en France en fonction de la zone d’endémicité VHB du pays de naissance (N=1167)
Données INVS 2010
Facteurs de risque
Age>42 ans ATCD de transfusion ou toxicomanie IV Origine: Sud du Pays
Gaeta et al, J Hepatol 2003
En Espagne:
Interactions virologiques
Sagnelli et al, Hepatology 2000
648 maladesADN VHB:hybridation
Interactions virologiques Inhibition réciproque des 2 virus1
25 malades coinfectés PCR quantitative temps réel Charge virale VHB:146 fois moindre Charge virale VHC:2,5 fois moindre
Hybridation in situ2
8% des hépatocytes:au moins un marqueur 2 virus: 46% VHB seul:12% VHC seul:42%
1-Jardi et al, Hepatology 2001; 2-Dumoulin et al, Virology 2003
Interactions virologiques Lignées cellulaires HuH-7 Co-transfectées HBV-HCV Transfection du gène codant la protéine
core du VHC Transcription et expression des gènes du VHB Réduction de sécrétion des particules du VHB Répression par la protéine core du VHC des
enhancers I et II du VHB Plus marquée pour le génotype 1b
Role inhibiteur de la protéine NS2?
Shih et al, J Virol 1993
Hépatite aigue
• Coïnfection• Rare (5 malades dans cette étude)• Après piqure accidentelle ou transfusion
sanguine• AgHBs: titre faible et disparition rapide• Activité des ALAT: faible• Evolution vers l’hépatite C chronique (4/5)• 1 seul cas rapporté d’hépatite chronique B
Mimms et al, Br Med J 1993
Hépatite aigue
• Surinfection par le VHC
• Diminution transitoire voire disparition de l’ADN VHB
• Séroconversion HBe, voire HBs possible• Guérison spontanée de l’hépatite C fréquente• Surtout si Ag HBe(+) et ADN VHB fortement (+)• Surinfection aigue C: souvent sévère• Hépatite fulminante:11%• Mortalité globale:10%
Chu et al, Gut 2002; Liaw et al, Gastroenterology 2004
Hépatite aigue Surinfection par le VHB
Situation moins documentée ARN VHC faible ou indétectable Séroconversion HBe plus rapide Bien que cinétique virale VHB identique Evolution vers hépatite chronique B: 1/21(5%) Expression sévère:
Hépatite aigue grave:28% Hépatite fulminante:5%
Sagnelli et al, Hepatology 2002
Hépatite chroniqueProfil virologique
103 malades, Ag HBe(-): 89% Définition:
ARN VHC>600UI/mL ADN VHB>100 000cp/mL
Profil viral: VHC(+)/VHB(-):48% VHC(+)/VHB(+):23% VHC(-)/VHB(+):15%
Suivi longitudinal:1an Modification du profil:1/3 des cas Réactivation ou inactivation
Raimondo et al, Hepatology 2006
Hépatite chroniqueProfil histologique
Etude cas/contrôle 33 coinfectés 69 VHC(+) seul Appariés (age, sexe)
Zarski et al, J Hepatol 1998
C+B(+) C+B(-) C
Hépatite chroniqueProfil histologique
26
1416
10
16
6
0
5
10
15
20
25
30
VHB-VHC VHB VHC
HC sévèresCirrhose
Sagnelli et al, Hepatology 2000
Hépatite chroniqueHistoire naturelle
I ncidence cumulée (Cirrhose)10 ans
9
21
48
0
10
20
30
40
50
60
VHB-VHC VHB-VHD VHB
Cirrhose
Liaw et al, Gastroenterology 200464 malades VHC/VHB64 malades VHB/VHD64 malades VHB seuls
Hépatite B/C/Delta
Hépatite aigue C: Plus sévère Si AgHBs et anti-Delta asymptomatique Décompensation possible
Hépatite aigue HCV-HDV (cosuperinfection) Hépatite fulminante ou subfulminante Toxicomanie IV
Hépatite B/C/Delta
8881
27
12,5
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
ARN VHD AgHBe ADN VHB ARN VHC
Positif
16 patientsFibrose sévèreCirrhose:64%2 patients: Réplication de HCV+HBV+HDV
Mathurin et al, J Viral Hepatitis 2000
Carcinome hépatocellulaire
2 méta-analyses 32 études (cas-témoins) 4560 et 3201 malades RR:
Coinfection:165 et 36 VHC seul: 17 et 8 VHB seul: 23 et 16
Role de la cirrhose?
Sagelli et al, Infection 2004; Donato et al, Int J cancer 1998
Carcinome hépatocellulaireIncidence
Liaw et al
10 ans
3
14
02468
10121416
VHC-V
HB
VHB-V
HDVH
B
10 ans
Chiaramonte et al
I ncidence6,4
2
3,7
01234567
VHB-V
HCVH
BVH
C
Incidence
Hépatite B « occulte »
Pourrait être fréquente? 30-40% Technique de détection Etude locale:
140 patients PCR temps réel (Sérum et foie) Jamais dans le sérum 5 malades dans le foie
Traitement préventif
Vaccination contre le VHB En cas d’hépatite chronique C Systématiquement Si marqueurs négatifs Résultats décevants:
Expérience locale* Anti-Hbs: 64 vs 94%
*Leroy et al, Eur J Gastroenterol 2002
Traitement curatif IFN monothérapie
RVS HCV:0-44% ADN VHB (-):86-100% Ag Hbe (-):7-15% Ag HBs (-):3-13%
IFN+Ribavirine RVS HCV:43-69% ADN VHB (-):11-35% Ag Hbe (-):0-100% Ag HBs (-):0-14%
Traitement curatifIFN Peg+Ribavirine
19 malades coinfectés G1:10; G2:9 48 semaines ADN VHB (+):5 RVS HCV:74% ADN VHB (-):2/5 Réactivation virale VHB:4 (indétectable
avant traitement)
Pothoff et al, J Hepatol 2008
Interferon Pégylé α-2a+Ribavirine
72
77
83 84
66
68
70
72
74
76
78
80
82
84
G 1 G 2/ 3
VHC-VHBVHC
Liu et al, Gastroenterology 2009
161VHC/VHB161VHC24 ou 48 semSelon Génotype
ADN VHB(+):36,3%Ag HBs (-):11,2%
En pratique Evaluer chez les malades coinfectés:
Le profil virologique Les lésions histologiques Surveillance 6-12 mois si peu sévère:
Stabilité du profil virologique ARN VHC(-) et ADN VHB(+):
Traiter l’hépatite B Surveiller le VHC (réactivation?)
ARN VHC(+) et ADN VHB(-): Traiter l’hépatite C Surveiller le VHB++
ADN VHB: tous les 3 mois pdt le Trt et un suivi de 6 mois, puis tous les 6 mois
Réactivation VHB:>50%
En pratique
ARN VHC(+) et ADN VHB(+) Traitement IFN-Peg+Ribavirine 24 à 48 sem Selon Génotype Rajouter un analogue à 24-48sem (ETV
ou TDF): Si non diminution de l’ADN VHB
Analogue d’emblée si ADN VHB>20 000UI/ml?
Conclusions La coinfection VHB-VHC se caractérise par une inhibition
réciproque des 2 virus Le profil virologique est varié L’évolution clinique et histologique est plus sévère La coinfection VHB-VHC doit etre évoquée devant une
hépatite aigue grave ou fulminante La surinfection par le VHB ou le VHC doit etre évoquée en
cas d’hépatite aigue chez un sujet porteur d’une hépatite chronique B ou C
La vaccination contre le VHB des malades atteints d’hépatite chronique C prévient la surinfection B qui est sévère
Le traitement dépend du profil virologique et doit tenir compte de la survenue possible d’une réactivation du VHB après éradication du VHC