Amyloses Cardiaques, Du nouveau dans le diagnostic et le … · 2019-07-01 · Amyloses Cardiaques,...

Amyloses Cardiaques, Du nouveau dans le diagnostic et le traitement

Pr Thibaud DAMY

APHP-CHU Henri Mondor,

Créteil, France

www.reseau-amylose-chu-mondor.org

Amyloidosis : Why should we care?

Better understand a new pathophysiology mechanisms and the

underlyeing disease.

Underestimated and Under and Late Diagnosed

Emergency to treat: Prognosis...

Need to adapt Cardiac Treatment

Anti-Amyloid treaments available

Amyloidosis definition

Amyloid Fibrills and Organs Infiltration

Amyloid fibrills : >20 Proteins

Fibrills stabilized by Serum Amyloid P component (SAP)

Progressive Interstitial Infiltration

Non Immunogenic++++

Associated with Aging-Process

Positive red congo stainging: SAP

Organs consequences…

↗ Stiffness

↗ Thickness

↗ Cellular death

Merlini, NEJM 2003

SAP

Amyloid agregation to its replication :

A dynamic process!

Riek R and Eisengberg, Nature 2016

Peptides unfolded, misfolded or intrinsically disordered

Nucleus (unstable)

Amyloid seed Recruitment Replicative entities

Addition of monomers becomes faster, favouring growth of the aggregate

Replicative entities

Adaptation depending

on the tissue

L’échiquier de Sissa…

1 échiquier : 64 cases

On double à chaque case

Combien de grain de riz à la dernière case?

1+2+4+8+16

Wikipédiia.org

?

L’échiquier de Sissa…

1 échiquier : 64 cases

On double à chaque case

Combien de grain de riz à la dernière case?

1+2+4+8+16

Wikipédiia.org

?

18 446 744 073 709 551 615 grains

64ème nombre de Mersenne

Cardiac phenotype and prognosis

TTR-amyloidosis-Val122Ile homozygote

After Heart and liver transplant

INCREASE CARDIAC STIFFNESS

+

INCREASE LV WALL THICKNESSES

+

DECREASE OF VENTRICULAR CAVITIES SIZE

« HYPERTROPHIC » CARDIOMYOPATHY

+

RESTRICTIVE CARDIOMYOPATHY

SEVERE HEART FAILURE BAD PROGNOSIS

<30-40% Alive at 3 years

Physiopathology

Phenotype

Consequences

Conséquences anatomiques et physiopathologiques de l’infiltration amyloïde myocardique et du SNA

Vasculaire Pericarde Myocarde Endocarde

↗ Epaisseur

↗ Rigidité

Dysfonction diastolique

Dysfonction systolique

Thrombose : (EP/AVC)

Mort cellulaire : ↗ Troponine

IT /IM

Rétrécissement

Aortique = 6 à 16%

Ischémie

Nécrose Epanchement

Péricardique

Tamponnade

Cellules “électriques” Système Nerveux Autonome

Trouble du rythme : Arythmie, Flutter

Trouble de la conduction : BAV1-2-3

↘ Fréquence Cardiaque

Insufffisance Chronotrope à l’effort

Hypotension Orthostatique

French Referral Center Data Prognosis Data : Why we fight against this disease.

MACE Death+AHF

VT-VF :shock

WT-TTR (3)

AL (3) WT-TTR (2)

H-TTR Cardio

H-TTR Neuro

AL (1-2)

WT-TTR (1)

Amyloidosis Classification and Cardiac forms

1 2

3

ACQUIRED HEREDITARY

WT-TTR

Wild type Transthyretin or

Senile Systemic Amyloidosis

AL

Light Chain

AA

Maladies inflammatoires

mTTR

Hereditary TTR

Fibrinogen

Gelsolin

ApoA1

ApoA2

Lysozyme

Cystatin C

AL –CA: Gammopathy and myeloma

2 3 5 7 %

Prevalence of Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance

RA. Kyle et al New Engl J Med 2006

•AL-Amyloidosis: Over production of one type of light chain (Lambda>Kappa) by Lymphocytes •AL-CA with HF symptoms without treatment = DEATH in 6months •AL-CA = EMERGENCY! ; PROGNOSTIC = MAYO STAGING

CLL Lambda>kappa

75% 65% 17%

Lymphocyte Fibrilles amyloïdes

Transthyretin CA Definition and Physiopathology

12

Dissociation

Hereditary : hTTR Autosomal dominant

120 mutations HEART>>>nerve

Senescence or Wild-Type : wtTTR « Cardiac Alzheimer »

¼ of 80yrs old with TTR amyloid deposits in the heart

mTTR-CA: Hereditary TTR-CA

Transthyretin gene (Chromosome

18; 4 exons).

Autosomal Dominant

>100 mutations

Rapezzi C et al, Eur Heart J 2013

3.6% of Africans-Americans!

VAL122ILE

Genetic

sequencing

Damy et al EHJ 2015

-17 with ATTR mutation -15 with ATTR mutation and CARDIAC AMYLOIDOSIS -2 ATTR Carrier (with LVH/HTA)

-Prevalence of hTTR+CA in HCM = 5,0%

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01623245

23%

33%

6,1% 4,3%

2,4%

Prevalence of hTTR-CA in HCM+>55yrs old = 7.6%

Genotyping of ATTR Val122Ile across Africa

•3.5% Prevalence of ATTR Val122Ile in USA = « Afro-American » •Penetrance is lower in ATTR Val122Ile compared to other mutations

Buxbaum J and al Genetic Medicine 2017

Senile Systemic Amyloidosis : WT-TTR

ATTR Deposits in the heart : 25% of subjects

older > 80y WT-TTR = « Cardiac Alzeihmer

disease »

Physiopathology unknown

Diagnosis : TTR-CA with no TTR gene mutation

History Amyloid Infiltration occurs Several Years before CA in

Carpal Tunnel = Syndrome and Surgery.

Lomber Spinal = Stenosis.

Deafness

Autopsy LV specimens : 109 HFPEF without known Amyloidosis; 131 control subjects.

Mohammed S JACC Heart Failure 2014

Gonzales-Lopez et al EHJ 2015

Prevalence of WT-TTR in HFPEF : 13,3%

Castano A, Eur Heart J 2017

•ATTR-CA Senile : 13% HFPEF Gonzales et al EHJ 2016

•ATTR-CA hereditary : 8% CMH Damy et al EHJ 2016

No ATTR-CA 127

ATTR-CA 24

NYHA I, % 6,3% 0,0

NYHA II/III/IV, % 19/64/11 25/75/0

AS : High gradient, % 82 63

Low flow-low gradient REF, %

11 29

Low-flow-low gradient PEF, %

7 8

NTproBNP 1800 3000

Average Mitral Annular S’<6cm/s

AS –TAVI = 16% ATTR-CA

Summary of Prevalence

HF-PEF AS+TAVI HCM

Wild-type-TTR

13% 6-16% ?

Hereditary-TTR

? ? 7.6%>65y old

AL ? ? ?

Rapezzi C et al, Eur Heart J 2013

Hereditary and Senile TTR Penetrance

CARDIAC SYMPTOMS

Amyloses Cardiaques Signes Cliniques

www.reseau-amylose-chu-mondor.org

The “mimicked” FACE of CA in Cardiology…

Age –Elderly TTR

Gender Ethnicity

Black/ Portuguese, Swedish/ Japanese « Non endemic » ethnicity Ando Y, Orphanet journal of Rare Diseases 2013

Rapezzi C et al, Eur Heart J 2013

Cardiac Amyloidosis ?

HCM RCM

Aortic

Stenosis

Hypertensive

Cardiopathy HFPEF

With Cardiac Hypertrophy

HFREF With Cardiac Hypertrophy

ExtraCardiac Signs?

DYSPNEA + LVH No improvement after treatment ; Aggravate on Betablocker

Atrial Fibrillation

Flutter

AVBlock

Pseudo SCA with

No chest pain

Q waveTropo+

Les atteintes extracardiaques (non exhaustives)

Organes du plus visible au moins visible

Symptômes et signes cliniques Conséquences

Cardiaque Essoufflement, Malaise, Syncope Ins Card, Décès Subit

Nerf périphérique (petites fibres)

Dys-Par-esthésie, déficit sensitif puis moteur, ataxie Douleur, limitation mobilité, chute ↘QDV, complications décubitus

Nerf du Système Nerveux Autonome

hypoTA, Diarrhée, Gastroparésie, impuissance…troubles urinaires et fécaux

↘QDV, chute, dénutrition

Synoviale Canal Carpien Paresthésie, déficit moteur ↘QDV

Ligament Jaune (Canal Lombaire)

Déficit sensitivoMoteur, Ataxie ↘QDV, douleur, limitation mobilité, chute

Synoviale doigt Doigt à ressaut Maladie de Dupuytren

Sphère ORL Perte du goût, dysphonie, surdité Dénutrition, ↘QDV, désociabilisation

Œil Dépôts, glaucome Perte de l’acuité visuelle

Peau Ecchymoses des Paupières, Purpura Esthétique

Langue, muqueuses Macroglossie,…goût, bouche sèche, pateuse Dénutrition, ↘QDV,

Rein Sd Néphrotique Ins Rénale, Dénutrition, infection…thrombose

Foie Cholestase +++

Maladie de Dupuytren

SSA cardiac henotype… A cardiac story!

Elderly patients with a « cardiac history »

Dyspnea and HF clinical signs

Q waves

Biventricular Hypertrophy with E/A>2

2003 : Rupture du Sus-épineux gauche 2006 Intervention sur canal lombaire étroit 2006 Maladie de Dupuytren 2008 Intervention successive sur les deux canaux carpiens. 2008 CMH découverte à l'échocardiographie. 2009 AcFA paroxystique 2011 Fibrillation atriale faisant découvrir une CMH à l'IRM cardiaque : DTDVG à 45mm; SIV à 23mm Paroi latérale à 21mm, FEVG 52%, contraste intramyocardiques en mottes évoquant des "plages de fibroses cicatricielles. 2011 Juin Coronarographie : pas de sténose coronaire lésion NS de l'IVA 2011 Juillet CEE et mis sous Cardensiel et Cordarone 2012 Juin : Nouvelle Cardioversion après passage en FA, récidive rapide 2012 juin : 3ème Cardioversion 2013 4ème cardioversion : Echec: FA permanente. 2015 Décembre : Décompensation Cardiaque : OAP. 2015 Décembre : Implantation d'un DAI triple 2016 Découverte d'un pic monoclonal IgM Kappa. 2016 Apparition d'une surdité 2017 : Stade II de la NYHA, ETT: SIV 18mm, PP 20mm, FEVG 30% : Suspicion d’amylose TTR ou AL

Fixation cardiaque avec Score Visuel de Perrugini ≥ 2 = Amylose TTR

Absence de Fixation : Ne permet pas d’éliminer une amylose AL

ECHO IRM Scintigraphie ECG

• Microvoltage • Onde Q

Biomarqueurs

• NTproBNP • Troponine

Biomarqueurs, ECG et Imageries Cardiaques

0 1 2 3

• Hypertrophie biventriculaire

• Profil restricitf

• Anomalie du Strain global

• Aspect « apical sparing »

• Réhaussement

Tardif diffus ou

circonferenciel

Scintigraphie Osseuse

Electrophorèse Immunofixation

Dosage Chaines Légères Libres

Protéinurie Bence Jones

ECG example

LBBB

Q WAVE

MICROVOLTAGE

MICROVOLTAGE

Echocardiography

IVS : 20mm

PP : 22mm

LVEF: 45%

CO: 3.4l/m

Echocardiography

Echocardiographic measurement of LV 2D strain

2D Strain in cardiac amyloidosis

Phelan et al, Heart 2012

Relative apical LS = ____Apical LS _

Basal LS+ Mid LS

if >1 = amyloidosis Se : 93%, Sp: 82%.

Buss S, JACC sept 2012

206 pts with AL Amyloidosis, Mean FU: 1207 days

Diagnosis Prognosis

Cardiac scintigraphy with Bone Tracer

Interpretation of Bone Scintigraphy in case of CA suspicion

Rapezzi C et al, Eur Heart J 2013 RA. Kyle et al New Engl J Med 2006

No Gammopathy*

+

Cardiac fixation

CA-TTR Amyloidosis

Genetic Testing

Senile

TTR-CA Hereditary

TTR-CA

Gammopathy*

+

No or Cardiac fixation

CA-AL Amyloidosis?

BIOPSY

No Gammopathy*

+

No Cardiac fixation

CA?

Cardiac MRI

Biopsy?

*Gammopathy work-up : -EPP, Immunofixation, light chain dosage, -Bence Jones proteinuria Gillmore J et al, Circulation 2016

7.7% of AL-CA have Cardiac Fixation

Genetic testing : TTR FAC Identification of the TTR Mutation

Intron1 Intron2 Intron3

1 2 3 4 5’ 3’

Nucleotide substituion

AAT GTG GCC GTG CAT GTG TTC Val30

AAT GTG GCC ATG CAT GTG TTC Met30

TTR diagnosis : Biopsy Extra-cardiac

Cardiac

TTR amyloidosis diagnosis

Take home Message

Dyspnea and LVH : Think Amyloidosis!!

ETT +/- Cardiac MRI +ECG

Prescribed :

Bone scintigraphy

EPP, Imunofixation, Light Chain, BenceJone proteinuria

Interpret the results...

New Management and Treatment of Cardiac Amyloidosis

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Patient – Specific Biomechanical Modeling of Cardiac Amyloidosis, A case Study D. Chapelle, A. Felder, R; Chabiniok, A. Guellich, J-F Deux and T. Damy

Chapelle et al FIMH 2015

92bpm

63bpm

HR↘=↘CO

CardiacOutput = HeartRate x SV

Low Stroke Volume No preload reserve HR dependency

Cardiac Treatment of CA = CHADS-TOP!

C: Prevent conduction disorders/rhythm : PM/ ICD / CRT?

H: Maintenance of HIGH HEART RATE…even if PM needed

A: Prevent cardiac embolism (PE/Stroke…) : ANTICOAGULATION

D: DIURETIC : adapt the dose to volemia.

S-TOP: betablocker, ivabradine, calcium blocker…(+/-ACE).Digoxin: dangerous?

CHADS-TOP Conduction High Heart Rate Anticoagulation Diuretic S-TOP BB….

Cardiac Amyloidosis Specific Treatments: Stop the infiltration process!

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Anti-Amyloid Treatment

AL-CA ATTR-CA : WT or HEREDITARY

Chemotherapy = Emergency

Cyclophosphamide+

+Dexamethasone

+Bortezomib

Daratumumab..

ATTR-ACT Study

Multicenter, international, phase 3, double-blind, placebo-controlled, randomized trial

441 patients with ATTR-CM were randomized in a 2:1:2 ratio to receive for 30 months:

Tafamidis 80 mg, Tafamidis 20 mg,

Placebo

Maurer M, NEJM 2018

Tafamidis reduces all-cause mortality and cardiovascular-related hospitalizations over 30 months

Maurer M, NEJM 2018

Tafamidis Reduces All-Cause Mortality of 30%

Tafamidis (78/264, 29.5%) vs. Placebo (76/177, 42.9%)

Mortality hazard ratio = 0.70; 95%CI (0.51-0.96), P=0.0259

Maurer M, NEJM 2018

Tafamidis reduces the decline in the 6MWT distance and KCCQ-OS score at 30 months

Maurer M, NEJM 2018

Amyloidosis :

We care!!!!

Better understand a new pathophysiology mechanisms and the underlyeing disease.

Underestimated and Under and Late Diagnosed

Emergency to treat: Prognosis...

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Anti-Amyloid treaments available

Retrouvez les informations sur l’amylose

Youtube : Réseau Amylose

Site web : www.reseau-amylose.org Site web : www.reseau-amylose-chu-mondor.org

www.reseau-amylose-chu-mondor.org

Medicine

Cardiology: T Damy, S Guendouz, N Lellouche,

L Hittinger, JL Dubois-Randé, N Elbaz, D Bodez,

A Galat, S Rouffiac, G Abeshira, S Oghina, P

Issaurat, V Ouazana

Neurology: V Planté-Bordeneuve, S Hayet

Psychology: J Pompougnac

Neuro-muscular disease: J Authier, G Bassez

Nephrology: V Audard, P Rémy, K El Karoui

Haematology: C Haioun, K Belhadj, J Dupuis, F

Le Bras

Internal medicin: M Michel

Hepatology: C Duvoux

Dermatology L Allanore

Genetic: B Funalot

Surgery

Cardiac surgery: T Folliguet, JP Couetil, E

Bergoend,

C Radu, M Hillion

Hepatic surgery : D Azoulay

Orthopedy : A Pidet

Platforms

Haematology : O Wagner-Ballon

Electrophysiology : JP Lefaucheur

Pathology : A Moktefi, E Poullot

Sequencing : B Funalot, P Fanen, B

Hebrard, C Mekki

Immuno-biology: V Frenkel

Radiology: JF Deux

Scintigraphy : E Itti, M Abelisi

Clinical research

Cardiology : M Kharoubi

Administration

Coordination : C Henrion

Secretariat : I Vallat

Plus d’informations …

Tel : 0659498038

thibaud.damy@aphp.fr

7ème JFMA Journées Francophone

Multidisciplinaire de l’Amylose

Vendredi 28 Juin 2018

www.reseau-amylose-chu-mondor.org

2ème Master Class

Amyloses Cardiaques

Jeudi 27 juin 2019