Aspects cliniques, diagnostic biologique et traitement … · Ensemble des manifestations cliniques...

Aspects cliniques, diagnostic

biologique et traitement médical du

syndrome carcinoïde

Généralités

Physiopathologie

Circonstances de survenue

Caractéristiques cliniques

Diagnostic biologique

Traitement

Le syndrome carcinoïde (SC)

NE PAS CONFONDRE

1. « Tumeur carcinoïde »

= tumeur ou carcinome endocrine bien différencié(e) , de sièges

primitifs divers, fonctionnelle ou non

2. « Carcinoïde typique et atypique »

= terminologie histo-pathologique

3. Syndrome carcinoïde

Ensemble des manifestations cliniques et paracliniques liées à la

libération par la tumeur endocrine et/ou par ses métastases de

substances biologiquement actives sur divers organes (peau,

intestin, cœur, bronches)

SC- Généralités

Les hormones et peptides libérés en grande

quantité par la tumeur sont variés :

5-HT, 5-HTP

Tachykinines, bradykinines, prostaglandines

Histamine, catécholamines, gastrine, calcitonine…

Triade : flush, diarrhée, cardiopathie

Sévérité corrélée à la masse tumorale fonctionnelle

SC- Généralités

vagues

symptômes

abdominaux

diagnostic

positif

Croissance de la tumeur primitive

métastases

flush

diarrhées

décès

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 ans

Adapté de Vinik A et al. Dig Dis Sci. 1989;34(suppl 89):14S-27S.

Histoire naturelle des tumeurs carcinoïdes GI

Le SC survient tardivement dans

l’évolution de la maladie

748 pts avec SC sur 8876 tumeurs carcinoïdes

Prévalence du SC: 8.4%

Soga, J Exp Clin Cancer Res 1999, 18(2) : 133-141

482

365 330

569

733

1177

15861695

1106

89 103 82 86 81 91 85 8641

18,5

28,2

24,8

15,1

11,1

7,7

5,4 5,13,7

0

500

1000

1500

2000

1954-58 1969-63 1964-68 1969-73 1974-78 1979-83 1984-88 1989-93 1994-98

0

10

20

30total number of patients with carcinoids

number of patients with the syndrome

rate (%) of patients with the syndrome

Incidence et prévalence du SC

Incidence en baisse,

diagnostic précoce des TE

Métabolisme de la sérotonine (5-HT)

Catabolisme

5-HIAA

MAO

ALD-DH

5-HT

et stockage

Plaquettes

TRP

protéique

5-HT Dopa DC

5-HTP

TRP-OH

Granules neurosécrétoires

5-HT Sang veineux porte

TRP

protéique

5-HT

5-HT

5-HIAA

Métabolisme de la 5-HT dans les TE

Dopa DC

Histidine DC 5-HTP

Histamine

MAO

ALD-DH

Circonstances de survenue du SC

Masse tumorale + + N1 rétropéritoine

5-HT

bronches

thymus

Ovaires

testicules

5-HT

MAO M1

Flush

• 3/4 des SC

• Flush + diarrhée : 60%

• Isolé : 5-10%

• Facteurs déclenchants :

émotions, alimentation, alcool

• Erythémateux diffus ( IM)

• Violacé, rouge brique (IA)

• Télangiectasies

Diagnostics différentiels:

- alcool

- ménopause

- mastocytose

- CMT, phéochromocytome

Aspects cliniques du SC

Diarrhée du SC

• 2/3-3/4 des SC

• Diarrhée + flush : 60%

• Isolée : 15%

• Motrice et sécrétoire

• Sd de malabsorption

• Douleurs abdominales

Aspects cliniques du SC

Diarrhée du SC

• 2/3-3/4 des SC

• Diarrhée + flush : 60%

• Isolée : 15%

• Motrice et sécrétoire

• Sd de malabsorption

• Douleurs abdominales

Aspects cliniques du SC

Autres mécanismes de diarrhées ou de

douleurs abdominales dans le cadre des TE

Récidive tumorale - Syndrome sub-occlusif, carcinose

péritonéale

- Entéropathie exsudative, obstruction lymph.

tumorale

- Autre localisation du carcinoïde

- Ischémie mésentérique par fibrose

Complication de chirurgie - Malabsorption de sels biliaires

- Grêle court

- Bride

- Anse borgne

Stéatorrhée sous analogues SMS

Atteintes fibreuses

• Cardiopathie carcinoïde

• Fibrose péritonéale

• Fibrose rétro-péritonéale

• Péricardite constrictive

• Adhérences pleurales

Aspects cliniques du SC

Cardiopathie carcinoïde

Prévalence : 40% des SC

ETT annuelle, suivi spécialisé

Siège

Cœur droit +++ : valves, endocarde, intima sinus coronaire, artères pulmonaires

cœur gauche (exceptionnel) : f.o. perméable ou tumeur endocrine bronchique

Altère le pronostic vital

Survie à 3 ans réduite à 31% (vs 68% sans cardiopathie)

Décès par insuffisance cardiaque terminale

Traitement :

Diurétiques, +/- digitaliques

Remplacement valvulaire avant détérioration irréversible de la fonction

cardiaque

Atteinte de la valve tricuspide

Echographie cardiaque

Atteinte de la valve mitrale

Echographie cardiaque

VALVE PULMONAIRE : atteinte moins fréquente surtout sténose

CŒUR GAUCHE : atteinte rare, plutôt mitrale

Autres symptômes

Bronchospasmes

Spasme laryngé

Tachycardie, palpitations

Instabilité tensionnelle

Oedèmes

Arthrites

Pseudo-pellagre

Crise carcinoïde

Aspects cliniques du syndrome carcinoïde

94

78

53 51

2519 19 18

7 7

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

%

Flush Diarrhée ValvuloP Dl Abdo Télang. BronchoS Oedeme Cyanose Pellagre Arthrite

Adapté de Vinik ,2004

*Meijer, 2000 **Deacon, 1994 *** Nehar, 2004

Diagnostic biologique

Valeur diagnostique Se (%) Sp (%)

Sérotonine sur sang total (0,1- 1,5 µmol/l) 74 91*

5HIAA urines/24h, 3jrs de suite, N < 7mg/24h 80 95-100**

CgA 63 98***

Dosage de sérotonine

Faux Positifs: Tomate, avocat, banane, ananas, kiwi, fruits secs, chocolat

48h de régime

Faux Positifs: Paracetamol, anti-dépresseurs (IMAO, inh recapt. 5-HT)

Faux Négatifs: Aspirine, L-DOPA, Phénothiazines (Largactil)

Dosage de CgA

Faux Positifs: IPP, insuffisance rénale

Suivi biologique

CgA sérique et 5HIAA urinaire

première année: tous les 3-4 mois

années suivantes: tous les 4-6 mois

Analogues de la somatostatine

dans le traitement du SC

Expérience de > 10 ans

Méta-analyse: N > 350 pts, octréotide , lanréotide Réponse clinique: 50-90%

disparition totale des symptômes chez la moitié des répondeurs

Réponse biologique (5HIAA u): 60-80%

rares normalisations

Amélioration de la qualité de vie

Octréotide Lanréotide

Flush 48% 41%

Diarrhée 79% 89%

Efficacité comparée

Octreotide

Octreotide LAR

ou Lanreotide

Prévention Sd Carcinoïde

Crise Carcinoïde

Dose recommandée: 150μg x3/j

(100-600 μg/j sc. en 2-3 fois/j)

1 semaine, puis

20-30 mg LAR IM/4 sem

ou 60-120 mg IM /4sem

Pre-op 100 μg sc 30’ avant intervention

puis 50 μg/h perfusion iv. per-opératoire

continuer post-op. soit sc or iv.

Octreotide iv. 50-100 μg/h

(Si carcinoide gastrique ou bronchique

avec production d’histamine, utiliser anti-

H1 et H2 )

Traitement du SC

Idem si chimio-embolisation hépatique

AVANT

PENDANT

APRES

Echec du traitement par analogues de SMS

Etudes observationnelles:

Echappement thérapeutique

- chez 50 % des patients

- 8 sem-12 mois (médiane 4-6 mois)

Autres causes de diarrhées

Echappement par tachyphylaxie

Progression tumorale

Solutions

Autres causes de diarrhées/douleurs abdo Selon mécanismes de diarrhée: lopéramide, cholestyramine

Questran®, antibiotiques, enzymes pancréatiques

Associer d’autres traitements symptomatiques Anti-histaminiques, cyproheptadine (Periactine®)

Propranolol (flush de mécanisme émotionnel )

Solutions

Echappement par tachyphylaxie

Augmenter la dose d’analogues retard ou rapprocher

les injections

Interdoses d’octréotide s.c.

Interféron alpha : 3-5 Mu sc x 3/sem

pégylé:75-150 µg sc/sem

Solutions

Progression tumorale

Considérer les stratégies anti-tumorales

Chirurgie, chimio-embolisation

Chimiothérapie, radiothérapie métabolique

Perspectives

Som 230 (inh SSTR1, 2, 3, 5) Pasireotide

Inhibiteur mTOR Everolimus

Inhibiteur VEGF Sunitinib

Contrôle du Sd carcinoïde

Modalités Baisse

5-HIAA (%)

Sympto

(%)

Durée

(mois)

Analogues de la SMS 60-80

50-90

50 RC*

6-12

Kvols, 1986…

O’Toole, 2000

Interféron α

40

30-60

4

32

Moertel, 1989

Oberg, 2000

Chirurgie de réduction tumorale

50 RC

90

100

-

65

83

6

10

-

MacEntee, 1990

Bilchik, 1997 (cryo)

Gulec, 2002 (RFA)

Occlusion/Embolisation hépatique

+/- chimioT

82

80 RC

-

80

60 RC

90 (70 RC)

6

7-12

-

Moertel, 1993

Dominguez, 2000

Roche, 2003

Traitement radiométabolique - 83-46 (63) 6 + Waldherr, 2002

*RC réponse complète

Prise en charge du SC

Conclusions

Concerne < 10% des tumeurs carcinoïdes

Tardif, lié aux métastases hépatiques

Triade : flush- diarrhées- fibrose/valvulopathie

Marqueurs Dg et de suivi: 5HIAA urines/24h, CgA sérique

Priorités

Prise en charge cardiologique +++

Analogues de la somatostatine (lithiase VB)

sc, IM, iv

Cytoréduction des métastases hépatiques