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Brice Richez, DAR I, maternité

Femme enceinte ≠ femme + 12 kg

Complexité; dyade mère-fœtus

Modifications physiologiques de lagrossesse retentissementpharmacodynamique etpharmacocinétique

Placenta organe2

Présence du fœtus tératogénécité,foetotoxicité, accoutumance et sevrage,prématurité

Ex: distilbène:Œstrogène de synthèseAdministré à des femmes de 1950 à 1977 pour prévenir fausses couches…Fœtus exposés femmes présentent des malformations génitales, fausses couches à répétition, troubles de fertilité, grossesses pathologiques cancers

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Action des agents de l’anesthésie sur lavascularisation utéro-placentaire et sur lemyomètre

Passage des mdt dans le lait maternel

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Femme enceinte exclue des recherchescliniquesExtrapolation à partir des modèlespharmacocinétiques (personnes nonenceintes) impossibleSituations :

Analgésie du travailCésarienneChirurgie non obstétricale chez la femme enceinte

AbsorptionDistributionModèle compartimentalRelation pharmacocinétique/pharmacodynamiqueElimination Intérêt: peu d’étude chez femme

enceinte, pharmaco peut aider à comprendre, anticiper les modifications

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Retard de vidange gastrique: absorption per-os

Absorption retardée du paracétamol entre 12-14 SA

Diminution sécrétion acide: élévation pH

En général, effet faible ou nul sur biodisponibilité (sotalol, propanonol, cefazoline)

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Diminution de la CRF (-20%)Augmentation de la ventilation minute(+40%): du volume courant (+40%)FR non modifiéeAlcalose respiratoire compensée

Implications:Préoxygénation rapide mais faible réserveet désaturation rapide (Augmentationconso O2)TTT asthme: augmentation de l’absorption91.Cristescu. 2004

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Augmentation du débit cardiaque dès le début de la grossesse (+40-50% à terme), encore accru durant le travail volume plasmatique ≈ 40% (1)Diminution des résistances vasculairesDébits sanguins régionaux (2):

Utérus 20-25%Reins 20%Foie : débit relatif, ≈ en L/min débit relatif des muscles squelettiques débit mammaire

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Distribution des médicaments: plus rapide, mdt IVElimination

Sd de compression aorto-cave :Système de dérivation via veines épidurales puis l’azygosEngorgement des veines épidurales

Implications :HypoTA lors des ALRDiminution de l’espace de diffusion des 12

Augmentation du volume distribution:Augmentation vol plasmatiqueAugmentation masse graisseusePour substance hydrophile, lipophile

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HypoalbuminémieDiminution de l’alpha 1 glycoprotéineModification de la fraction libre des mdt,Modifications du volume de distribution et des clairances

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Débit sanguin hépatique peu modifié

Métabolismes:Activité des différents CYP………….Augmentée pour une part et diminuée pour une autreExplique pour une grande part les modifications d’effet pendant la grossesse et les modifications posologiques nécessaires

NB: Activité des pseudocholinestérases16

Augmentation du débit sanguin rénal+ 60-80%Pic au 3e trimestre (1)

Augmentation du débit de filtration glomérulaire de 50%Sécrétion tubulaire inchangée (2)

Implications :Augmentation de la clairance de certains médicaments à élimination rénalePénicillines, digoxine, lithium (3)

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1.Davidson, 19872. Swartjes, 19983. Anger, 2008, Tomson 2007

Modifications:Progressives du 1er T au post-partumRetour à l’état basal plus ou moins long suivant la fonction concernée

Modifications brutales lors du travail et de l’accouchement

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Bolus IVAugmentation Vd, diminution albumineAugmentation clairanceC0, C max non modifiéesFraction liée non modifiéeDemi-vie prolongée

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Augmentation de la demi-vie du thiopental

Récepteurs maternelsUtérus, débit utéro-placentairePassage transplacentaireConséquences foetales

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augmentation de la sensibilité aux agents de l’anesthésie (halogénés (1), anesthésiques locaux (2), morphiniques…anesthésiques IV ?)Diminution dose propofol pour induction en début de grossesseA priori non liée à la progestérone

Diminution sensibilité aux vasoconstricteurs

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1.T Gin, anesthesiology 19942. AC Santos, anesthesiology 19893. E Gerdin, Br J Clin Pharmacol 19924. M Bologa, J Pharmacol Exp Ther 1991

OAP liée à la tocolyse:SalbutamolNicardipineMême atosiban

Physiopathologie non élucidée: association des modifications grossesse, effets 2nd mdt

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Utéro relaxants (halogénés, BZD, béta mimétique, adrénaline faible dose, progestérone, inhibiteur calcique, danrtolène, sulfate de magnésium)

Utérotonique (kétamine, gamma OH, prostaglandine (PGE2), adrénaline forte dose, AL forte dose)

Action indirecte d’une ALR23

A terme ≈ 700 ml/min

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80-85% placenta

5% myomètre

10-15% endomètre

DUP ≈ (PAM utérine – PV utérine) / RV utérines

DUP dépendant de la PA maternelle

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Facteurs affectant le DUPDiminution de la PA utérine

Augmentation de la pression

veineuse utérine

Augmentation des

résistances vasculaires

utérines-compression aorto-cave-bloc sympathique-hypovolémie-drogues hypotensives

-contraction utérine-hypertonie utérine (ocytocine)-décollement prématuré du placenta-convulsions

-HTA-vasoconstricteurs endogènes (catécholamines, vasopressine)-vasoconstricteurs exogènes (adrénaline, phéniléphrine

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Effet d’une ALR sur le débit sanguin utéro-placentaire

Augmentation du flux sanguin utérin

Diminution du flux sanguin utérin

Analgésie du travailDiminution de l’activité sympathiqueDiminution de l’hyperventilation maternelle

HypotensionInjection IV d’AL adrénalineRésorption systémique des AL

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Baisse DUP >> hypoperfusion fœtale >> SFA

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Débit sanguin utérin (pas autorégulation):Concentration artérielle mdt:

Dose totaleSite d’injectionVitesse d’absorption : débit sanguin local, vasoconstricteur

Interaction mdt et métabolisme

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Propriétés physico-chimiques du médicament :Poids moléculaire (lipophile = 600 Da, hydrophile = 100 Da)Ionisation (fraction non ionisée peut diffuser)Fixation protéique, GB, tissus (forme libre traverse placenta)

Facteurs placentaires :Diffusion passive suivant la loi de Fick

Q/t = K.A.(Cm-Cf)/DQ/t= qtt de mdt transféré par unité de tempsK=constante de diffusionA=surface villositaire (à terme=11m2)Cm=concentration maternelle du mdtCf=concentration fœtale du mdtD=épaisseur de la membrane

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Transport actif: placenta = organeInhomogénéité de la circulation maternelle et fœtale au niveau de la chambre intervilleuseFixation placentaireMétabolisme placentaire

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Evaluation :rapport [veine ombilicale/veine maternelle]

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Propriétés physico-chimiquesLiposolubilitéFixation protéique :

Taux albumine > à celui de la mèreAlpha1 globuline < à celui de la mère

Fraction ionisée du mdt :Equation Henderson-Hasselbalch

pKa = pH + log (cation/base)pH fœtus < pH maternel, forme ionisé coté

fœtal > coté maternelSi acidose fœtale, trapping des bases faibles

(AL)33

Circulation fœtale :3 shunts ; canal d’Arantius, foramen ovale et canal artériel50% du débit cardiaque fœtal vers le placenta sans perfuser les tissus

SNC :Myélinisation inachevéePart relative du débit sanguin cérébral plus importante / adulte

Métabolisme hépatique immature

Filtration glomérulaire, sécrétion et réabsorption tubulaires sont réduites

sensibilité particulière aux agents de34

Toute modification anatomique ou fonctionnelle du produit d’une grossesse à la suite d’un traitement administré au cours de celle-ci

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Balance bénéfice/risque:

Épilepsie, asthme…

Alternative, arrêt ttt possible:

contre-indication

Atteinte fonctionnelle des organes due à une prise médicamenteuse lors de la deuxième partie de grossesse

Rats exposés in utero à isoflurane ont des modifications du comportement

Apoptose neuronale

Pas d’étude possible: éthique

Pas de preuve formelle36

BZD, morphinique: sevrage

Lithium

Prescription:Balance bénéfice-risqueContre-indication absolue: IECSi pas d’alternative: aminosides, diurétiquesUtilisation avec surveillance materno-fœtale: antiépileptiques

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Médecine fœtale:Ttt des TSV fœtales

Maturation pulmonaire foetaleAction neuroprotectrice du MgSO4 sur le fœtus:

Administrée chez la femme à risque de prématurité avant 34 SADiminution du nbr de ramolissement cérébraux et de déficit moteur d’origine cérébrale (cochrane database)

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Absorption:Distribution:Effet:Elimination:Passage placentaire

Modifié dans un sens ou dans l’autre en fonction des moléculesPas de règles universelles

Développer des modèles PK/PD: pour chaque molécule, en fonction du terme… 39

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Compliqué?

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Modèles fiables existent pour certaines moléculesModèle à 3 compartiments pour amoxicilline

Modèle à établir pour chaque moléculeVariabilité pdt grossesse, au cours du travail, lactation, post-partum

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Définition de la dose:Études pour chaque moléculeEn fonction d’un effet quantifiable:

RachianesthésieTension artérielle

Dosages:LithiumAnticonvulsivantsD’un effet biologique: TCA

Etude des symptômes: 43

44

Anesthésique de référence en obstétrique Vd, fixation protéique =, clairance ½ vie

de la PAS et DUPMais ISR ; IOT entraîne une augmentation de 89% de concentration de NAD avec : 65% de PA et 42% des résistances dans artères utérines de 24% du DUP

Pas tératogène : utilisation ponctuelleEffet sur le nouveau-né :

Dose > 5 mg/kg, diminution du score d’APGAR et des scores neuro- 45

Dose recommandée = 5-7 mg/kg,Délai d’action ≈ 40 sec, durée d’action = 5-8 min

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Délai d’action 30 sec, pic d’action 1 min, durée d’action 15 minDose d’induction = 1-1,5 mg/kgDose antihyperalgésique: analgésie travail, pas d’intérêt en postopératoire de césarienne

PAS et FC lors de laryngoscopie, pas de modification du DUPUtérotonique si dose > 2mg/kg : CI si hypertonie utérine, SFA, chirurgie non obstétricale, HTA Indications préférentielles : allergie, asthme et instabilité hémodynamique

Pas d’effet tératogène connuEffets sur le fœtus et NNé

[VO/VM] = 1,43Score d’APGAR fonction de la dose 47

Peu de données chez la femme enceinteDose = 0,2-0,3 mg/kgStabilité HD maternelle, mais ne prévient pas réaction sympathique de l’intubationAction sur DUP ?Pas d’effet tératogène connuEffets fœtaux et néo-nataux :

[VO/VM] = 0,58APGAR > 9, scores neuro-comportementaux favorables à 30 min et 2 h de vieInhibition sécrétion de cortisol

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Pas d’AMM en obstétrique en France

Dose d’induction de 2-2,5mg/kg ; au dessus, dépression néonatale (score APGAR < thiopental, [VO/VM] = 0,67-0,85), délai 30 secGrande variabilité interindividuelle

2mg/kg en induction9-18 mg/kg/h en entretien

Volume de distribution et ½ vie d’élimination ≈ ceux en dehors de la grossesseClairance est augmentée :

Cl = 39 ml/kg/min métabolisme extra-hépatique (induction enzymatique, ou débit régionaux vers poumon et rein)

PA et FC, vasodilatation artères placentaires, DUP stable (1)

491.Soares de Moura. Int J Obstet Anesth 2010

Peu liposolubles, fortement ionisés faible passage placentaire, et absence de retentissement clinique chez le Nne

Succinylcholine 1 mg/kgRocuronium:

Induction: si 0,6 mg/kg mauvaises conditions d’intubation,0,9 mg/kg, mais curarisation prolongée

Passage transplacentaire des curaresmédicaments Dose [VO/VM]Succinylcholine 1mg/kg Indétectable

Atracurium 0,25mg/kg 0,05 à 0,2

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Tératogénécité dans des conditions particulières d’utilisationVasconstriction utérine, action sur la méthionine synthétaseDiminue le risque de mémorisationSi administration < 20 min, pas d’effets néfastes sur le NNe [VO/VM] = 0,79

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exposition précoce (≈9 SA) et prolongée (>12h)

Diminution de la contractilité utérine de façon dose-dépendante, à faible concentration n’altère pas la réponse du myomètre aux ocytociques

Tératogénécité suspectée, mais jamais démontrée lors d’AG au premier trimestre

Passage placentaire dépend de la liposolubilité[VO/VM]halothane = 0,35 ; [VO/VM]enflurane = 0,60

Coefficient de partition sang-gaz est inférieur chez le NNe élimination rapide

53

CAM diminué de 25-40% pour tous les halogénés

Pas de diminution de la CAM des halogénés (sévoflurane, anesthesiology 2010)

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Induction: ISR, qualité de la laryngoscopie, conditions d’intubation

Entretien: chirurgie, réveil peranesthésique

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Sensibilité accrue aux morphiniquesMolécules liposolubles passent la barrière placentaireModification du rythme cardiaque fœtalDépression respiratoire néo-natale

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57

0

10

20

30

40

50

60

70

0 25 50 75 100 200 300 400 500

Dose morphine IT µg

0

10

20

30

40

50

60

70

0 1,25 2,5 3,75 5

CM Palmer & al Anesthesiology 1999

Dose morphine péridurale mg

[VO/VM]>1, accumulation fœtalePosibilité d’antogonisastion

Sufentanil[VO/VM] = 0,37

Morphinique de choix:Analgésie travail, PCA, APD et RPCRachiAG

0102030405060708090

intrathécal peridural intraveneux

durée d'analgésie (mn)

0123456789

10

EVA moyen1°part.

EVA moyen2°part.

EVAmediane1°part.

EVAmediane2°part.

bupi 0,015% + sufenta 1µg/ml

bupi 0,015% + fenta 2µg/ml

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WR Camann Anesthesiology 1992

Alfentanil

Remifentanil: Pharmacocinétique séduisante pour

analgésie du travail par PCA Césarienne sous AG

Forme non ionisée passe la barrière placentairepH acideSFA trapping de l’AL chez le fœtus et toxicité (dose minimale efficace)

Nécessité de diminuer les dosesSensibilitéEspace de diffusion

Effet sur l’utérus:Lié à la technique d’ALRAugmentation tonus utérin aux fortes concentrations (lidocaine>4-7 µg/ml, vasoconstriction artère utérine si > 20 µg/ml)Effets bénéfiques APDDiminution du taux de catécholamine, modification tonus utérin et RCF (CARO 2006)

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Passage placentaire : [VO/VM] = 0,52-0,69Utilisation intrathécale contre –indiquée (toxicité neurologique, Sd de la queue de cheval)Peu adapté, pour l’analgésie du travail :

Nécessité de nombreuses réinjectionsRisque de bloc moteur (dès 2e injection)Tachyphylaxie

Césarienne +++ en urgences sous APD (5-10-12,5 minutes) 60

[VO/VM] =0,25-0,30Absence d’effets fœtauxBloc dissocié :

Bonne analgésieAbsence de bloc moteur

Pas de tachyphylaxie

Rachi ED 95 10 mg (va à l’encontre des très petites doses)(anesthesiology 2004)Pas de diminution de doses chez l’obèse (anesthesiology 2011)

APD: 0,0625-0,125 mg/ml61

Anesthésiques locaux + Morphiniquesen péridural pour le travai l (2 )

Lyo ns & al Br. J. Anaesth. 1997

0

0,02

0,04

0,06

0,08

0,1

0 1 2 3 4

Fent any l (µg/ml)

Bup

ivac

aîne

co

ncen

trat

ion(

%)

Ef fet d u fen tan yl péridural su r la [C] d e bup i min imale eff icace ch ez 50% fem mes

[VO]/[VM] = 0,15-0,35Pas d’effets notables sur le NNEMoins puissant que bupi: 0,8Moindre toxicité

62

ALR:Analgésie du travail: bloc différentiel, faibles concentrationsConversion rapide en anesthésie: césarienne, lidocainePas d’échec de rachi: dose bupi >= ED 95 10 mg, morphinique obligatoireAnalgésie post-op: morphine IT, APD

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Tératogénécité au 1er trimestre

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Aplatissement des courbes de rythme cardiaque fœtalA la naissance :

Dépression respiratoireSyndrome de sevrageSyndrome extrapyramidal

A éviter si possible

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Pas de restriction particulière chez la femme enceinteUtilisation systématique, épargne morphinique

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Absence d’AMM si allaitement et contre-indiqué chez femme enceinteRisque de FCSPas de tératogénécité chez l’HommeRisque de fermeture du canal artériel :

Avec indométacineAprès 27SA, résolutif à l’arrêtEn cas de ttt > 3j

Diminution du débit urinaire fœtalA priori :

absence de risque avec les autres AINSArrêt du ttt 6-8 semaine avant terme

Efficacité remarquable dans l’analgésie post-césariennePasse peu dans le lait maternel, utilisation post-partumUtilisation ponctuelle au 2e T

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Pas d’AMM si allaitementPrescription ponctuelle

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Ephédrine : responsable de tachycardie maternelle et d’acidose fœtale

Utiliser en 1ere intention dans choc anaphylactique

Néosynéphrine : risque de bradycardie maternelle, mais pas d’acidose fœtale

Adrénaline et NAD : vasoconstriction utérine et ombilicale avec mauvaise tolérance fœtaleA réserver aux urgences thérapeutiquesChoc anaphylactique : éphédrine puis adréPas d’adré comme adjuvant de l’ALR

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AntibiotiquesAnticoagulantsAntiépileptiques…

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Particularités nombreusesImplication :

MaternellesFœtalesDéroulement grossesse

Un ttt mauvais pour la mère estmauvais pour le fœtus (l’inverse n’estpas vrai)

Césarienne = pas d’échec de latechnique

AG diti d’i t b ti72

Moins on en donne…

ALR >> AG

Centre de référence des agents tératogènes: www.lecrat.org/

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